[go: up one dir, main page]

ES2308270T3 - Benzofuranos y benzotiofenos. - Google Patents

Benzofuranos y benzotiofenos. Download PDF

Info

Publication number
ES2308270T3
ES2308270T3 ES04797711T ES04797711T ES2308270T3 ES 2308270 T3 ES2308270 T3 ES 2308270T3 ES 04797711 T ES04797711 T ES 04797711T ES 04797711 T ES04797711 T ES 04797711T ES 2308270 T3 ES2308270 T3 ES 2308270T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alk
thiophene
benzo
quad
benzonitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04797711T
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Moinet
Caroline Leriche
Micheline Kergoat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2308270T3 publication Critical patent/ES2308270T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Los compuestos de la fórmula general (I): (Ver fórmula) en la cual: X = O o S; R1 se selecciona de: - Alk-COOH, - Alk-C(=O)-(O)m-Ar, - Alk-C(=O)-(O)m-Het, - Alk-C(=O)-(O)m-Alk, - Alk-C(=O)-(O)m-cicloalquilo, - Alk-C(=O)NRR'', - Alk-(O)m-Ar, - Alk-O-Alk, - Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het, R2 se selecciona de un -Alk, -Ar y -cicloalquilo; R3, R4, R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente de un H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR'' y un -NO2; en el cual, en las definiciones de R1-R6: cada uno del Alk, que puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -COOH,-NRR'', -C(=O)-(O)mAlk, -Het y un -NO2; cada uno de Ar, que puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH,- CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O) mAlk, -Alk-C (=O)-(O)m-Alk, -NRR'', -Het, -NO2, -S(O)nAr y - un S(O)nAlk; R y R'' se seleccionan independientemente de un H y Alk; m = 0 o 1; y también los estereoisómeros de estos, los racematos de estos y las sales farmacéuticamente aceptables, con la excepción de los compuestos para los cuales: 1) R1 = -CH2-C(=O)Me, R2 = -Me, X = O, R3, R5 = H y cada uno R4, R6 = H o OMe.

Description

Benzofuranos y benzotiofenos.
La presente invención se relaciona de distinto modo con los derivados de benzofurano y benzotiofeno sustituidos, que son útiles en el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina.
WO-99/58519 y F.M. Dean J. Chem. Soc. pp 3112-3123,157 revelan el benzofurano y benzotiofeno. WO-99/58519 también revela el problema de resistencia a la insulina.
La presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula general (I):
1
y también los estereoisómeros de estos, y los racematos y sales farmacéuticamente aceptables de estos,
X=O o S;
R1 se selecciona de:
\quad
- Alk-COOH,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Het,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-cicloalquilo,
\quad
- Alk-C(=O)NRR',
\quad
- Alk-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-O-Alk,
\quad
- Alk-O-Alk-Ar,
\quad
- Alk-O-Het;
R2 se selecciona de un -Alk, -Ar y un -cicloalquilo;
R3, R4, R5 y R6, pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente de un H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF_{3}, -NRR' y -NO_{2};
en el cual, en las definiciones de R1-R6: cada uno de los Alk, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -COOH, -NRR', -C (=O)-(O)mAlk, -Het y -NO_{2};
cada uno de los Ar, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)m-Alk, -NRR', -Het, -NO_{2}, -S(O)nAr y -S(O)nAlk;
R y R' se seleccionan independientemente de un H y Alk;
m = 0 o 1;
con la excepción de los compuestos para los cuales:
1)
R1 = -CH_{2}-C(=O)Me, R2 = -Me, X = O, R3, R5 = H y cada uno R4, R6 = H o OMe;
X = O o S;
R1 se selecciona de:
\quad
- Alk-COOH,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Het,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-cicloalquilo,
\quad
- Alk-C(=O)NRR',
\quad
- Alk-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-O-Alk,
\quad
- Alk-O-Alk-Ar,
\quad
- Alk-O-Het,
R2 representa un -Ar o -cicloalquilo;
R3, R4, R5 y R6, pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente de un H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF_{3}, -NRR' y -NO_{2};
en el cual, en las definiciones de R1-R6:
cada uno de los Alk, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het y -NO_{2}; cada uno de los Ar, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)m-Alk, -NRR', -Het, -NO_{2}, -S(O)nAr y -S(O)nAlk;
R y R' se seleccionan independientemente de un H y Alk;
m = 0 o 1;
X=S;
R1 se selecciona de:
\quad
- Alk-COOH,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Het,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-cicloalquilo,
\quad
- Alk-C(=O)NRR',
\quad
- Alk-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-O-Alk,
\quad
- Alk-O-Alk-Ar,
\quad
- Alk-O-Het,
R2 se selecciona de un -Alk, -Ar y -cicloalquilo;
\global\parskip0.900000\baselineskip
R3, R4, R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente de un H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF_{3}, -NRR' y -NO_{2};
en el cual, en las definiciones de R1-R6:
cada uno de los Alk, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het y -NO_{2}; cada uno de los Ar, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)m-Alk, -NRR', -Het, -NO2, -S(O)nAr y -S(O)nAlk;
R y R' se seleccionan independientemente de un H y Alk;
m = 0 o 1.
Preferiblemente, R3, R4, R5, R6 = H.
Preferiblemente, X = S.
Preferiblemente, R2 = Ar opcionalmente sustituido por un -CN o -COOH; o alquilo opcionalmente sustituido por un -COOH.
Preferiblemente, R2 = fenil opcionalmente sustituido por un -CN o -CO OH, preferiblemente -CN.
Preferiblemente, m = 0.
Preferiblemente, R1 = -CH_{2}-COOH, -CH_{2}-C(=O)-(O)m-Ar, -CH_{2}-C(=O)-(O)m-Het, -CH_{2}-C(=O)-(O)m-Alk,
-CH_{2}-C(=O)NRR', -CH_{2}-(O)m-Ar, -CH_{2}-O-Alk, -CH,-O-Alk-Ar o -CH_{2}-O-Het, en la cual
Ar, preferiblemente el fenil, es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C (=O)-(O)m-Alk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -S(O)n-Ar, -S(O)n-Alk, -O-CF_{3}, -CN y -OH,
en el cual m = 0 o 1, n = 2.
Aún más preferiblemente, R1 = -CH_{2}-C(=O)-Ar, -CH_{2}-C(=O)-Alk o -(CH_{2})m-(O)m-Ar, en la cual
Ar, preferiblemente el fenil, es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C (=O)-(O)m-Alk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -S(O)n-Ar, -S(O)n-Alk, -O-CF_{3}, -CN y -OH,
en el cual m = 0 o 1, m' = 1 o 2, n = 2.
Preferiblemente, m' = 2 si m = 1.
Favorablemente, R1 = -CH_{2}-C(=O)-Alk, en el cual, preferiblemente, Alk = -CMe_{3}.
Favorablemente, R1 = -CH_{2}-C(=O)-fenil o -CH_{2}-fenil en el cual el fenil es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -CN, -SO_{2}-Alk y -Alk.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden seleccionar especialmente de:
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(4-clorofenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-feniletanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2-metoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-bifenil-4-iletanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-p-toliletanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(4-metoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(4-fluorofenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(3-metoxifenil)etanona;
metil 2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-3-metoxipropionato;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2-benziloxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(4-benziloxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(3,4-dimetoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-fenilpropan-1-ona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona;
1-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-naftalen-2-iletanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2,3-dicloro-4-metoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(4-benziloxi-3-metoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2-benziloxi-5-fluorofenil)etanona;
(3-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)fenilmetanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)acetamida;
{3-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]benzo[b]tiofen-2-il}fenilmetanona;
(3-fenetiloxibenzo[b]tiofen-2-il)fenilmetanona;
metil 3-{4-[2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)etoxi]fenil}propionato;
{3-[2-(naftalen-1-iloxi)etoxi]benzo[b]tiofen-2-il}fenilmetanona;
{3-[2-(2-metoxifenoxi)etoxi]benzo[b]tiofen-2-il}fenilmetanona;
1-{4-[2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)etil]fenil}etanona;
etil 2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-4-fenilbutirato;
[3-(3-fenoxipropoxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
[3-(4-tert-butilbenziloxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
[3-(2-benzenesulfonilmetilbenziloxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
metil 4-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloximetil)benzoato;
fenil[3-(4-trifluorometoxibenziloxi)benzo[b]tiofen-2-il]metanona;
[3-(bifenil-2-ilmetoxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
[3-(4-metilbenziloxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
(3-benziloxibenzo[b]tiofen-2-il)fenilmetanona;
[3-(2,3-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
sodio 2-(4-cianobenzoil)benzo[b]tiofen-3-olato;
4-[3-(2-cloro-4-fluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3,4-diclorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3-trifluorometilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2-cianobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3-cianobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-cianobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3,5-bis-trifluorometilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
metil 4-[2-(4-cianobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloximetil]benzoato;
4-[3-(4-fluoro-2-trifluorometilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-(3-pentafluorofenilmetoxibenzo[b]tiofeno-2-carbonil)benzonitrilo;
4-[3-(2,6-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-trifluorometilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2-clorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(bifenil-2-ilmetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-bromo-2-fluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2-metilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2,6-diclorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3-clorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2-bromobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-bromobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-(3-benziloxibenzo[b]tiofeno-2-carbonil)benzonitrilo;
4-[3-(3-bromobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2,5-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3,4-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3,5-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2,4-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2,3-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-metanosulfonilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-iodobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-{3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-[3-(2-oxo-2-feniletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrito;
4-{3-[2-(2-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-[3-(2-bifenil-4-il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2-oxo-2-p-toliletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-{3-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-[3-(2-adamantan-1-il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-{3-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-{3-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-{3-[2-(2-benziloxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-{3-[2-(4-benziloxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-{3-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-{3-[2-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-[3-(2-naftalen-2-il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-{3-[2-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-benzonitrilo;
4-{3-[2-(2-benziloxi-5-fluorofenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-benzonitrilo;
(3-hidroxibenzofuran-2-il)fenilmetanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(4-clorofenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(2-metoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-bifenil-4-iletanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-p-toliletanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(4-metoxifenil)etanona;
1-adamantan-1-il-2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(4-fluorofenil)etanona;
metil 2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-3-metoxipropionato;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(2-benziloxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(4-benziloxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(3,4-dimetoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-naftalen-2-iletanona;
y también las formas estereoisoméricas y los racematos de estos, y las sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) preferiblemente se seleccionan de:
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(4-clorofenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2-metoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona;
1-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona;
4-[3-(2-cianobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3-cianobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2,6-diclorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-(3-benziloxibenzo[b]tiofeno-2-carbonil)benzonitrilo;
4-[3-(4-metanosulfonilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2-oxo-2-feniletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-{3-[2-(2-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-[3-(2-oxo-2-p-toliletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
y también las formas estereoisoméricas y los racematos de estos, y las sales farmacéuticamente aceptables.
Aún más preferiblemente, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de:
1-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona;
y también las formas estereoisoméricas y los racematos de este, y las sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, el radical -Alk representa un radical alquilo, i.e. un radical basado en hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada saturado, de 1 a 20 átomos de carbono y preferiblemente de 1 a 5 átomos de carbono.
Si son lineales, se puede hacer mención especialmente de los radicales metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, octil, nonil, decil, dodecil, hexadecil y octadecil.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Si son ramificados o sustituidos por uno o más radicales alquilo, se puede hacer mención especialmente de los radicales isopropil, ter-butil, 2-etilhexil, 2-metilbutil, 2-metilpentil, 1-metilpentil y 3-metilheptil.
Entre los átomos de halógeno, indicados como Hal, se hace mención más particularmente de los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor.
El radical cicloalquilo es un radical basado en hidrocarburo mono-, bi- o tricíclico, saturado o parcialmente insaturado, no-aromático de 3 a 10 átomos de carbono, tal como, especialmente, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil o adamantil, y también los anillos correspondientes que contienen una o más insaturaciones.
Ar indica un radical arilo, i.e. un sistema aromático basado en hidrocarburo mono o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono.
Entre los radicales arilo, se puede hacer mención especialmente del radical fenil o naftil, más particularmente sustituido por un al menos un átomo de halógeno.
Entre los radicales -AlkAr (-alquilaril), se puede hacer mención especialmente del radical bencil o fenotil.
Het representa un radical heteroarilo, i.e. un sistema aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 átomos de carbono, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Entre los radicales heteroarilo, se puede hacer mención del pirazinil, tienil, oxazolil, furazanil, pirrolil, 1,2,4-tiadiazolil, naftiridinil, piridazinil, quinoxalinil, ftalazinil, imidazo[1,2-a]piridil, imidazo[2,1-b]tiazolil, cinnolinil, triazinil, benzofurazanil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienil, tienopiridil, tienopirimidinil, pirrolopiridil, imidazopiridil, benzazaindolil, 1,2,4-triazinil, benzotiazolil, furanil, imidazolil, indolil, triazolil, tetrazolil, indolizinil, isoxazolil, isoquinolil, isotiazolil, oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, purinil, quinazolinil, quinolil, isoquinolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, triazinil, isotiazolil y carbazolil, y también los grupos correspondientes derivados de su fusión o de la fusión con el núcleo fenil. Los grupos heteroaril preferidos incluyen tienil, pirrolil, quinoxalinil, furanil, imidazolil, indolil, isoxazolil, isotiazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, quinazolinil, quinolinil, tiazolil, carbazolil y tiadiazolil, y los grupos derivados de la fusión con un núcleo fenil, y más particularmente quinolinil, carbazolil y
tiadiazolil.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácido orgánico y mineral relativamente no-tóxicas, y las sales de adición de base, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos. En particular, las sales de adición de ácido se pueden preparar por reacción individualmente del compuesto purificado en su forma purificada con un ácido orgánico o mineral y el aislamiento de la sal así formada. Entre los ejemplos de las sales de adición de ácido son el hidrobromuro, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metilenobis-b-hidroxinaftoatos, ácido gentísico, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, benzenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexil sulfamatos y quinatos-laurilsulfonato, y análogos. (Ver por ejemplo S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: pp. 1-19 (1977) que se incorpora aquí por referencia). Las sales de adición de ácido también se pueden preparar, haciendo reaccionar individualmente el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o mineral y el aislamiento de la sal así formada. Las sales de adición de ácido incluyen sales de amina y sales metálicas. Las sales metálicas apropiadas incluyen sales de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Las sales de sodio y potasio se prefieren. Las sales de adición de base mineral apropiadas se preparan a partir de bases metálicas, incluyendo hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio e hidróxido de zinc. Las sales de adición de base de amina apropiadas se preparan a partir de aminas cuya basicidad es suficiente para formar una sal estable, y preferiblemente incluyen aminas que se utilizan en la química farmacéutica debido a su baja toxicidad y su aceptabilidad para uso médico: amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, N-bencil-fenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil) aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetil amina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo lisina y arginina, y diciclohexilamina, y análogos.
Los compuestos de la invención de la fórmula (I) como se definen anteriormente que contienen una función suficientemente ácida o una función suficientemente básica, o ambas, pueden incluir las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables de un ácido orgánico o mineral o de una base orgánica o mineral.
Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de cualquier método conocido per se y/o dentro de la capacidad de alguien de habilidad en el oficio, especialmente aquellos descritos por Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, o por la aplicación o adaptación de los procesos descritos en los ejemplos a continuación.
De acuerdo con otro argumento, la invención también se relaciona con la preparación de los compuestos de la fórmula (I) descritos anteriormente, de acuerdo con la metodología descrita de ahora en adelante.
Los compuestos de la fórmula general (I) especialmente se pueden preparar de acuerdo con la ruta sintética:
2
1- Adición de un derivado del ácido (tio)salicílico de la fórmula (II)
3
en la cual R3-R6 y X son como se definen anteriormente, y R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, para un derivado de la 2-halo etanona de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y R2 es como se define anteriormente, en un solvente polar, tal como etanol, a una temperatura a partir de -20 a 200ºC, más particularmente 0-20ºC, seguido por la ciclización en un solvente polar, tal como metanol, agua, DMF, NMP, DMSO o iPrOH, preferiblemente DMF a una temperatura a partir de -20 a 200ºC,más particularmente 0-200ºC, preferiblemente en la presencia de acetato de sodio,
2- Acoplamiento del derivado resultante (IV)
5
Con un derivado halo de la fórmula (V):
(V)Hal-R1
sobre una base equimolar, en un solvente polar, tal como etanol, metanol, agua, DMF, NMP, DMSO o iPrOH, preferiblemente DMF, a una temperatura a partir de -20 a 200ºC, más particularmente 0-200ºC.
El modo de adición de un ácido salicílico a un derivado de la 2-bromoacetofenona se describe especialmente por Gayral, Buisson et al. in Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; FR; 20; 2; 1985; 187-189. La etapa de acoplamiento ha sido descrita especialmente por Blicke in J. Am. Chem. Soc.; EN; 71; 1949; 2856-2858.
El citado proceso también puede opcionalmente incluir la etapa que consiste en el aislamiento del producto obtenido.
En las reacciones descritas de ahora en adelante, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo hidroxilo, amino, imino, tio o grupos carboxilo, si se desea en el producto final, para evitar su indeseada participación en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica estándar; para ejemplos, ver T.W. Green and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley y Sons, 1991; J.F.W. McOmie in Protective Groups *in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
El compuesto así preparado se puede recuperar a partir de la mezcla de reacción a través de los medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos se pueden recuperar por destilación del solvente a partir de la mezcla de reacción o, si es necesario, después de destilar completamente el solvente de la mezcla de la solución, vertiendo el remanente en agua, seguido por la extracción con un solvente orgánico inmiscible en agua, y destilando el solvente a partir del extracto. Además, el producto también se puede purificar, si así se desea, por varias técnicas, tal como re cristalización, re precipitación o varias técnicas cromatográficas, especialmente cromatografía de columna o cromatografía preparativa en capa delgada.
Se apreciará que los compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden ser, independientemente, de configuración R o S. Será apreciable por alguien de habilidad en el oficio que ciertos compuestos que son útiles de acuerdo con la invención también pueden mostrar isomerismo geométrico. Se debería entender que la presente invención incluye isómeros geométricos individuales y estereoisómeros, y mezclas de estos, incluyendo mezclas racémicas, de los compuestos de la fórmula (I) anterior. Estos isómeros se pueden separar de sus mezclas por aplicación o adaptación de procesos conocidos, por ejemplo técnicas por cromatografía o técnicas o por recristalización, o se preparan individualmente a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios.
Para los propósitos del presente texto, se entiende que las formas tautoméricas se incluyen en la citación de un grupo dado, por ejemplo tio/mercapto u oxo/hidroxil.
Las sales de adición de ácido se forman con los compuestos que son útiles de acuerdo con la invención en los cuales una función básica, tal como un grupo amino, alquilamino o dialquilamino se presenta. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, i.e. no-tóxicas, se prefieren. Las sales seleccionadas opcionalmente se seleccionan como para ser compatibles con los vehículos farmacéuticos usuales y apropiados para la administración oral o parenteral. Las sales de adición de ácido de los compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante la reacción de la base libre con el ácido apropiado, por la aplicación o adaptación de procesos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención se pueden preparar ya sea disolviendo la base libre en agua o en una solución acuosa basificada o solventes apropiados que comprenden el ácido apropiado, y el aislamiento del solvente por evaporación de la solución, o mediante la reacción de la base libre y el ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por la concentración de la solución. Entre los ácidos que son apropiados para utilizar en la preparación de estas sales están el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, varios ácidos orgánicos carboxílico y sulfónico, tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácidos grasos, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecil sulfato, bisulfato, butirato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, hidroyuduro, 2-hidroxietanosulfonato, glicerofosfato, picrato, pivalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, tiocianato, 2-naftalenosulfonato, undecanoato, nicotinato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, camforato, camforsulfonato y similares.
Las sales de adición de ácido de los compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención se pueden regenerar de las sales por la aplicación o adaptación de procesos conocidos. Por ejemplo, los compuestos patrón que son útiles de acuerdo con la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de ácido mediante el tratamiento con un álcali, por ejemplo solución acuosa de bicarbonato de sodio o solución acuosa de amoniaco.
Los compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención se pueden regenerar de sus sales de adición de base por la aplicación o adaptación de los procesos conocidos. Por ejemplo, los compuestos patrón que son útiles de acuerdo con la invención se pueden regenerar de sus sales de adición de base por el tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico.
Las sales de adición de base se pueden formar si el compuesto que es útil de acuerdo con la invención contiene un grupo carboxílico, o un bioisostere suficientemente ácido: Las bases que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de base preferiblemente incluyen aquellos que se producen, si se combinan con un ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, i.e. sales cuyos cationes no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de tal manera que los efectos inhibidores beneficiosos intrínsecos con la base libre no se niegan por los efectos laterales atribuibles con los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo aquellos derivados de las sales metálicas alcalinotérreas, dentro del alcance de la presente invención incluyen aquellos derivados de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenediamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Los compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención se pueden preparar fácilmente, o formar durante el proceso de la invención, en la forma de solvatos (por ejemplo hidratos). Los hidratos de los compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención se pueden preparar fácilmente por re cristalización de una mezcla solvente orgánico/acuoso, utilizando solventes orgánicos, tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.
Los productos básicos o los intermedios se pueden preparar por la aplicación o adaptación de los procesos conocidos, por ejemplo los procesos como se describen en los Ejemplos de Referencia o equivalentes químicos obvios de estos.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad hipoglucémica. Pueden reducir la hiperglucemia, más particularmente la hiperglucemia de la diabetes no dependiente de la insulina.
La resistencia a la insulina se caracteriza por una reducción en la acción de la insulina (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (No 14), 671-677) y se involucra en un gran número de condiciones patológicas, tal como diabetes y más particularmente diabetes no insulina dependiente (diabetes tipo II o NIDDM), dislipidemia, obesidad y ciertas complicaciones microvasculares y macrovasculares, por ejemplo aterosclerosis, hipertensión arterial, procesos inflamatorios, macroangiopatía, microangiopatía, retinopatía y neuropatía.
En esta consideración, se hará referencia, por ejemplo, a Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and Its Complications, 1998, 12, 110-119 o Horm. Res., 1992, 38, 28-32.
En particular, los compuestos de la invención muestran fuerte actividad hipoglucémica.
Los compuestos de la fórmula (I) son de esta manera útiles en el tratamiento de las patologías relacionadas con la hiperglucemia.
La presente invención de este modo también se relaciona con las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto de acuerdo con la invención.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden presentar en formas destinadas a la administración parenteral, oral, rectal, permucosa o percutánea.
De este modo, se presentará en la forma de soluciones inyectables o suspensiones o botellas multi-dosis, en la forma de tabletas lisas o recubiertas, tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas en capas, cápsulas de gelatina, píldoras, cápsulas, polvos, supositorios o cápsulas rectales, soluciones o suspensiones, para uso percutáneo en un solvente polar, o para uso permucosa.
Los excipientes que son apropiados para dichas administraciones son los derivados de celulosa o celulosa microcristalina, carbonatos de metal alcalinotérreo, magnesio fosfato, almidones, almidones modificados y lactosa para formas sólidas.
Para uso rectal, la mantequilla de cacao o los estearatos de polietilenglicol son los excipientes preferidos.
Para uso parenteral, el agua, soluciones acuosas, soluciones isotónicas y salina fisiológica, son los vehículos utilizados más adecuadamente.
La dosificación puede variar dentro de amplios rangos (0.5 mg a 1000 mg) de acuerdo con la indicación terapéutica y la ruta de administración, y también con la edad y peso del paciente.
En el caso de la diabetes no dependiente de la insulina, en hombres, la hiperglucemia es el resultado de dos defectos principales: un deterioro en la secreción de la insulina y una reducción en la eficacia de la insulina en tres sitios (hígado, músculos y tejido adiposo).
Mediante el incremento de la secreción de la insulina por las células pancreáticas beta, los compuestos de la presente invención son, de este modo capaces de mejorar la glucemia de pacientes diabéticos no-dependientes de la insulina.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención, no obstante, sin limitarla.
I. Preparación de los compuestos de la fórmula (I)
Las materias primas utilizadas son productos conocidos o se preparan de acuerdo con procesos conocidos.
A- Ejemplo de la preparación de un compuesto de la fórmula (I) Preparación de la (3-hidroxibenzo[b] tiofen-2-il)fenilmetanona
32.250 g (0.162 mol) de la 2-bromoacetofenona y 13.290 g (0.162 mol) de acetato de sodio se adicionaron a 25 g (0.162 mol) de ácido tiosalicílico C_{7}H_{6}O_{2}S en 200 ml de metanol. La reacción se agita por una hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua y el compuesto se filtra completamente, se lava con agua y se seca para dar 44.0 g (0.160 mol, 99.1%) de un sólido de color blanco (utilizado sin otra purificación para la próxima etapa).
26.580 g (0.324 mol) de acetato de sodio se adicionaron a 44 g (0.162 mol) del producto crudo en 200 ml de DMF. La reacción se somete a reflujo por 30 min. La mezcla se diluye con agua y el precipitado formado se lava con agua y se seca bajo vacío para dar 36.1 g de un sólido de color blanco (0.141 mol, 88%) del compuesto C_{5}H_{10}O_{2}S ciclado.
Preparación de la 1-(2-benzoilbenzo[b] tiofen-3-iloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona
188.72 mg (4.718 mmol) de NaH (60% suspensión) se adicionaron a 1 g (3.932 mmol) C_{5}H_{10}O_{2}S en 5 ml de DMF. La mezcla se agita por 10 minutos a temperatura ambiente y luego se adicionan 581.840 ml (4.325 mmol) de 1-bromopinacolona. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 20 horas, y se diluye con agua. El producto se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y con solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentran para dar 1.38 g (3.915 mmol, 99%) de un polvo de color blanco.
A modo de ejemplo, los compuestos enumerados en la tabla A se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente. La Tabla A recoge las fórmulas y características de los compuestos de la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA A Hewlett Packard LC/MSD (Simple Quad)- Orthogonal Spray Source APCI, HP Series 1100 line con arreglo de diodos
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
A modo de ejemplo, los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente:
Ácido (2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)acético
Ácido [2-(4-clorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]acético
Ácido [2-(2,2-dimetilpropionil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]acético
Ácido 4-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)butírico
Ácido 4-[2-(4-clorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]butírico
\global\parskip0.920000\baselineskip
Ácido 4-[2-(2,2-dimetilpropionil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]butírico
Ácido 5-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)pentanóico
Ácido 5-[2-(4-clorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]pentanóico
Ácido 5-[2-(2,2-dimetilpropionil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]pentanóico
Ácido 6-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)hexanoico
Ácido 6-[2-(4-clorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]hexanoico
Ácido 6-[2-(2,2-dimetilpropionil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]hexanoico
Ácido 2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-3-metoxipropiónico
Ácido 3-{4-[2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)etoxi]fenil}propiónico
Ácido 3-(4-{2-[2-(2,2-dimetilpropionil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]etoxi}fenil)propionico
Ácido 2-[2-(4-clorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]butírico
Ácido 2-[2-(2,2-dimetilpropionil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]butírico
Ácido 2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)pentanóico
Ácido 2-[2-(4-clorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]pentanóico
Ácido 2-[2-(2,2-dimetilpropionil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]pentanóico
Ácido (4-{2-[2-(2,2-dimetilpropionil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]etoxi}fenil)acético
Ácido 4-[2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)etoxi]benzoico
Ácido 4-{2-[2-(2,2-dimetilpropionil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]etoxi}benzoico
Ácido 3-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloximetil)benzoico
3-[2-(4-clorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloximetil]Ácido benzoico
4-[2-(4-clorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloximetil]Ácido benzoico
Ácido 2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)butírico
1-[2-(2,2-dimetilpropionil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona
1-[2-(4-clorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona
1-[2-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona
1-(2-benzoil-5-fluorobenzo[b]tiofen-3-iloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona
1-[5-fluoro-2-(4-metoxibenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona
1-[5-fluoro-2-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona
1-[2-(4-metoxibenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona
Ácido 4-[2-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]butírico
Ácido 5-[2-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]pentanóico
Ácido 6-[2-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]hexanoico
Ácido 2-[2-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]-3-metoxipropiónico
Ácido 2-[2-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]butírico
Ácido 2-[2-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]pentanóico
Ácido 4-[2-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloximetil]benzoico
Ácido (2-acetilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)acético
Ácido 5-(2-acetilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)pentanóico
Ácido 6-(2-acetilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)hexanoico
Ácido 2-(2-acetilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-3-metoxipropiónico
Ácido 3-{4-[2-(2-acetilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)etoxi]fenil}propiónico
Ácido 2-(2-acetilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-4-fenilbutírico
Ácido 2-(2-acetilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)butírico
Ácido 2-(2-acetilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)pentanóico
Ácido {4-[2-(2-acetilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)etoxi]fenil}acético
Ácido [2-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]acético
\vskip1.000000\baselineskip
II. -Resultados biológicos
La prueba de secreción de la insulina de acuerdo con el método descrito en Endocrinology, 1992 vol. 130 (1) pp. 167-178.
Las actividades que secretan la insulina se confrontan en la Tabla B. Los compuestos de acuerdo con la invención se probaron a una concentración de 10^{-5} M.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA B Sec INS corresponde al % de secreción de la insulina
28 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Estudio de la actividad en islotes de rata aislados
Efecto de los compuestos químicos sobre la secreción de la insulina como una función de la concentración de la glucosa, in vitro, en islotes aislados de Langerhans en incubación estática (Tabla C):
Los islotes de Langerhans obtenidos por la digestión del tejido pancreático exocrino con colagenasa, y luego se purifica en gradiente Ficoll, se incuban por 90 minutos en la presencia de dos concentraciones de glucosa, (2.8 mM o 8 mM), en la presencia o ausencia del compuesto químico. La secreción de la insulina se ensayó por RIA en el medio de incubación.
El potencial de los diversos compuestos químicos para estimular la secreción de la insulina se estima calculando el factor de estimulación*.
Un compuesto estimula la secreción de la insulina si este factor es mayor que o igual a 130% para una dosis dada de glucosa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
o G = secreción de insulina (pmol/min. islote) en la presencia de glucosa sola
o G+producto = secreción de insulina (pmol/min. islote) en la presencia de la misma concentración de glucosa y del compuesto químico de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA C Factor de estimulación de la secreción de la insulina 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención son por lo tanto secretores de insulina en respuesta a la glucosa. De este modo hace posible evitar el riesgo de la hipoglucemia; lo que es en contraste con los compuestos de hipoglucemia simple, el efecto hipoglucémico del cual es independiente de la concentración de la glucosa en el cuerpo.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de la actividad antidiabética en ratas NOSTZ
Efecto/Dosis del compuesto 15, in vivo, en el caso de ratas diabéticas N0STZ (Tabla D): ratas N0STZ, hechos diabéticos por inyección de steptozotocina en el día de nacimiento (Portha et al.; 1974), se trataron, vía oral, diariamente por administración de 50 - 100 - 200 mg/kg de peso corporal del compuesto 15, de 200 mg/kg de metformina (referencia de agente antidiabético) o de metilcelulosa (controles). Las muestras de sangre se toman del animal anestesiado dos horas después del cuarto tratamiento. La glucemia se mide a través del método colorimétrico utilizando glucosa deshidrogenasa.
TABLA D Efecto en la glucemia de la administración de una dosis diaria repetida por 4 días del compuesto 15 (50 - 100 - 200 mg/kg/día) o de metformina 200 mg/kg/día, en ratas diabéticas NOSTZ 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad antidiabética de los compuestos de la fórmula (I) vía oral se determinó sobre un modelo experimental de diabetes no dependiente de la insulina, inducido en ratas con steptozotocina.
El modelo de diabetes no dependiente de la insulina se obtiene en las ratas por medio de una inyección neonatal de steptozotocina.
Las ratas diabéticas utilizadas son de ocho semanas de edad. Los animales se alojaron, a partir del día de nacimiento hasta el día del experimento, en una casa para animales a una temperatura regulada de 21 a 22ºC y se sometieron a un ciclo fijo de luz (de 7 a.m. a 7 p.m.) y oscuridad (de 7 p.m. a 7 a.m.). Su alimento consistió de una dieta de mantenimiento, y agua y alimento se dieron "a voluntad", con la excepción de ayuno dos horas antes de las pruebas, durante el cual el alimento se retira (estado pos-absorbente).
Las ratas se trataron vía oral por uno (D1) o cuatro (D4) días con el producto de prueba. Dos horas después de la administración final del producto y 30 minutos después de anestesiar los animales con pentobarbital sódico (Nembutal®), una muestra de sangre de 300 ml se toma del final de la cola.
A modo de ejemplo, los resultados obtenidos se confrontan en la Tabla D. Estos resultados muestran la eficacia de los compuestos de la fórmula (I) en la reducción de la glucemia en el caso de animales diabéticos. Estos resultados se expresan como un cambio de porcentaje en la glucemia en los D1 y D4 (número de días de tratamiento) en relación con el D0 (antes del tratamiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Documentos de Patentes citados en la descripción
\bullet WO 0076984 A [0006]
\bullet EP 0286242 A2 [0002]
\bullet WO 9958519 A [0002] [0002]
Literatura no-patente citada en la descripción
\bullet F. M. Dean J. Chem. Soc., vol. 157, 3112-3123 [0002]
\bullet S. M. BERGE et al. Pharmaceutical Salts. J. Pharm. Sci, 1977, vol. 66, 1-19 [0006]
\bulletLAROCK. Comprehensive Organic Transformations. VCH Pub, 1989 [0008]
\bulletGAYRAL, BUISSON et al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; FR, 1985, vol. 20 (2), 187-189 [0021]
\bulletBLICKE. J. Am. Chem. Soc.; EN, 1949, vol. 71, 2856-2858 [0021]
\bullet T. W. GREEN; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Chemistry. John Wiley y Sons, 1991 [0023]
\bullet J. F. W. MCOMIE. Protective Groups *in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973 [0023]
\bulletPresse Médicale, 1997, vol. 26 (14), 671-677 [0034]
\bulletDiabetes, 1988, vol. 37, 1595-1607 [0035]
\bulletJournal of Diabetes y Its Complications, 1998, vol. 12, 110-119 [0035]
\bulletHorm. Res., 1992, vol. 38, 28-32 [0035]

Claims (29)

1. Los compuestos de la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
X = O o S;
R1 se selecciona de:
\quad
- Alk-COOH,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Het,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-cicloalquilo,
\quad
- Alk-C(=O)NRR',
\quad
- Alk-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-O-Alk,
\quad
- Alk-O-Alk-Ar,
\quad
- Alk-O-Het,
R2 se selecciona de un -Alk, -Ar y -cicloalquilo;
R3, R4, R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente de un H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF_{3}, -NRR' y un -NO_{2};
en el cual, en las definiciones de R1-R6:
cada uno del Alk, que puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -COOH,-NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het y un -NO_{2};
cada uno de Ar, que puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH,- CN, -OAr, -CF_{3}, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C (=O)-(O)m-Alk, -NRR', -Het, -NO_{2}, -S(O)nAr y - un S(O)nAlk;
R y R' se seleccionan independientemente de un H y Alk;
m = 0 o 1;
y también los estereoisómeros de estos, los racematos de estos y las sales farmacéuticamente aceptables,
con la excepción de los compuestos para los cuales:
1)
R1 = -CH_{2}-C(=O)Me, R2 = -Me, X = O, R3, R5 = H y cada uno R4, R6 = H o OMe.
\global\parskip0.940000\baselineskip
2. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, en la cual:
X = O o S;
R1 se selecciona de:
\quad
- Alk-COOH,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Het,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-cicloalquilo,
\quad
- Alk-C(=O)NRR',
\quad
- Alk-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-O-Alk,
\quad
- Alk-O-Alk-Ar,
\quad
- Alk-O-Het,
R2 representa un -Ar o -cicloalquilo;
R3, R4, R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente de un H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF_{3}, -NRR' y un -NO_{2};
en el cual, en las definiciones de R1-R6:
cada uno de los Alk, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het y -NO_{2};
cada uno de los Ar, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)m-Alk, -NRR', -Het, -NO_{2}, -S(O)nAr y -S(O)nAlk;
R y R' se seleccionan independientemente de un H y Alk;
m = 0 o 1,
y también los estereoisómeros de estos, los racematos de estos y las sales farmacéuticamente aceptables.
3. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, en la cual:
X=S;
R1 se selecciona de:
\quad
- Alk-COOH,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Het,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-cicloalquilo,
\quad
- Alk-C(=O)NRR',
\quad
- Alk-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-O-Alk,
\quad
- Alk-O-Alk-Ar,
\quad
- Alk-O-Het,
R2 se selecciona de un -Alk, -Ar y un -cicloalquilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R3, R4, R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente de un H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF_{3}, -NRR' y un -NO_{2};
en el cual, en las definiciones de R1-R6:
cada uno de los Alk, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -COOH,-NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het y un -NO_{2}; cada uno de los Ar, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH,- CN, -OAr, -CF_{3}, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C (=O)-(O)m-Alk, -NRR', -Het, - NO_{2}, -S(O)nAr y un -S(O)nAlk;
R y R' se seleccionan independientemente de un H y Alk;
m = 0 o 1;
y también los estereoisómeros de estos, los racematos de estos y las sales farmacéuticamente aceptables.
4. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual R3, R4, R5, R6 = H.
5. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual X = S.
6. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual R2 = Ar opcionalmente sustituido por un -CN o -COOH, o alquilo opcionalmente sustituido por un -COOH.
7. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual R2= fenil opcionalmente sustituido por un -CN o -COOH.
8. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual R2 = fenil sustituido por un -CN.
9. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual m = 0.
10. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual R1 = -CH_{2}-COOH, -CH_{2}-C (=O)-(O)_{m}-Ar, -CH_{2}-C(=O)-(O)_{m}-Het, -CH_{2}-C(=O)-(O)m-Alk, -CH_{2}-C(=O)NRR', -CH_{2}-(O)m-Ar, - CH2-O-Alk, -CH_{2}-O-Alk-Ar o -CH_{2}-O-Het, en la cual
Ar es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C(=O)-(O)m-Alk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -S(O)n-Ar, -S(O)n-Alk, -O-CF_{3}, -CN y -OH,
en la cual m = 0 o 1, n = 2.
11. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual R1 = -CH_{2}-C(=O)-Ar, -CH_{2}-C (=O)-Alk o -(CH_{2})m'-(O)m-Ar, en la cual
Ar es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, O-Alk-Ar, -C(=O)-(O)m-Alk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -S(O)n-Ar, -S(O)n-Alk, -O-CF_{3}, -CN y -OH,
en la cual m = 0 o 1, m' = 1 o 2, n = 2.
12. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual m' = 2 si m = 1.
13. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual R1 = -CH_{2}-C(=O)-Alk.
14. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 13, en la cual Alk = -CMe_{3}.
15. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual Ar = fenil.
16. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en la cual R1 = -CH_{2}-C(=O)-fenil o -CH_{2}-fenil en la cual el fenil es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -CN, -SO2-Alk y un -Alk.
\newpage
17. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, seleccionados de:
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(4-clorofenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-feniletanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2-metoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-bifenil-4-iletanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-p-toliletanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(4-metoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(4-fluorofenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(3-metoxifenil)etanona;
metil 2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-3-metoxipropionato;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2-benziloxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(4-benziloxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(3,4-dimetoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-fenilpropan-1-ona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona;
1-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-naftalen-2-iletanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2,3-dicloro-4-metoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(4-benziloxi-3-metoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-1-(2-benziloxi-5-fluorofenil)etanona;
(3-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)fenilmetanona;
2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)acetamida;
{3-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]benzo[b]tiofen-2-il}fenilmetanona;
(3-fenetiloxibenzo[b]tiofen-2-il)fenilmetanona;
metil 3-{4-[2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)etoxi]fenil}propionato;
{3-[2-(naftalen-1-iloxi)etoxi]benzo[b]tiofen-2-il}fenilmetanona;
{3-[2-(2-metoxifenoxi)etoxi]benzo[b]tiofen-2-il}fenilmetanona;
1-{4-[2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)etil]fenil}etanona;
etil 2-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-4-fenilbutirato;
[3-(3-fenoxipropoxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
[3-(4-tert-butilbenziloxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
[3-(2-bencenosulfonilmetilbenziloxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
metil 4-(2-benzoilbenzo[b]tiofen-3-iloximetil)benzoato;
\newpage
fenil[3-(4-trifluorometoxibenziloxi)benzo[b]tiofen-2-il]metanona;
[3-(bifenil-2-ilmetoxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
[3-(4-metilbenziloxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
(3-benziloxibenzo[b]tiofen-2-il)fenilmetanona;
[3-(2,3-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofen-2-il]fenilmetanona;
sodio 2-(4-cianobenzoil)benzo[b]tiofen-3-olato;
4-[3-(2-cloro-4-fluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3,4-diclorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3-trifluorometilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2-cianobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3-cianobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-cianobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3,5-bis-trifluorometilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
metil 4-[2-(4-cianobenzoil)benzo[b]tiofen-3-iloximetil]benzoato;
4-[3-(4-fluoro-2-trifluorometilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-(3-pentafluorofenilmetoxibenzo[b]tiofeno-2-carbonil)benzonitrilo;
4-[3-(2,6-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-trifluorometilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2-clorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(bifenil-2-ilmetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-bromo-2-fluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2-metilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2,6-diclorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3-clorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2-bromobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-bromobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-(3-benziloxibenzo[b]tiofeno-2-carbonil)benzonitrilo;
4-[3-(3-bromobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2,5-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3,4-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(3,5-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2,4-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2,3-difluorobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-metanosulfonilbenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(4-iodobenziloxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-{3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-[3-(2-oxo-2-feniletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-{3-[2-(2-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-[3-(2-bifenil-4-il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-[3-(2-oxo-2-p-toliletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-{3-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-[3-(2-adamantan-1-il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-{3-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-{3-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-{3-[2-(2-benziloxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-{3-[2-(4-benziloxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-{3-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-{3-[2-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}benzonitrilo;
4-[3-(2-naftalen-2-il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carbonil]benzonitrilo;
4-{3-[2-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-benzonitrilo;
4-{3-[2-(2-benziloxi-5-fluorofenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-benzonitrilo;
(3-hidroxibenzofuran-2-il)fenilmetanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(4-clorofenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(2-metoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-bifenil-4-iletanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-p-toliletanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(4-metoxifenil)etanona;
1-adamantan-1-il-2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(4-fluorofenil)etanona;
metil 2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-3-metoxipropionato;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(2-benziloxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(4-benziloxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(3,4-dimetoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona;
2-(2-benzoilbenzofuran-3-iloxi)-1-naftalen-2-iletanona;
y también los estereoisómeros de estos, los racematos de estos y las sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
18. El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, que comprende la etapa que consiste en el uso del compuesto de la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
sobre un derivado halo (V):
Hal-R1
en la cual, en las fórmulas (IV) y (V), X y R1-R6 son como se definieron en cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en una cantidad equimolar, en un solvente polar, a una temperatura entre -20 y 200ºC.
19. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 18, para el cual el citado compuesto de la fórmula (IV) se prepara mediante la adición del derivado correspondiente de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R3-R6 y X son como se definieron en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16, y R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, para un derivado 2-halo etanona de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Hal representa un átomo de halógeno, y R2 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en un solvente polar, a una temperatura a partir de -20 a 200ºC, seguido por la ciclización en un solvente polar a una temperatura a partir de -20 a 200ºC.
20. El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 18 o 19, para los cuales el dicho solvente polar se selecciona de: etanol, metanol, agua, DMF, NMP, DMSO, iPrOH.
21. Las composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
X = O o S;
R1 se selecciona de:
\quad
- Alk-COOH,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Het,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-cicloalquilo,
\quad
- Alk-C(=O)NRR',
\quad
- Alk-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-O-Alk,
\quad
- Alk-O-Alk-Ar,
\quad
- Alk-O-Het,
R2 se selecciona de un -Alk, -Ar y -cicloalquilo;
R3, R4, R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferente, se seleccionan independientemente de un H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF_{3}, -NRR' y -NO_{2};
en la cual, en las definiciones de R1-R6:
cada uno de los Alk, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het y un -NO_{2};
cada uno de los Ar, que pueden ser idénticos o diferentes, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)m-Alk, -NRR', -Het, -NO_{2}, -S(O)nAr y -S(O)nAlk;
R y R' se seleccionan independientemente de un H y Alk;
m = 0 o 1;
y también los estereoisómeros de estos, los racematos de estos y las sales farmacéuticamente aceptables.
22. La composición de acuerdo con la Reivindicación 21, en la cual, en el compuesto de la fórmula (I), X y R1-R6 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17.
\newpage
23. Uso de un compuesto de la fórmula (I):
37
en la cual:
X = O o S;
R1 se selecciona de:
\quad
- Alk-COOH,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Het,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
\quad
- Alk-C(=O)-(O)m-cicloalquilo,
\quad
- Alk-C(=O)NRR',
\quad
- Alk-(O)m-Ar,
\quad
- Alk-O-Alk,
\quad
- Alk-O-Alk-Ar,
\quad
- Alk-O-Het,
R2 se selecciona de un -Alk, -Ar y -cicloalquilo;
R3, R4, R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferente, se seleccionan independientemente de un H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF_{3}, -NRR' y -NO_{2};
en la cual, en las definiciones de R1-R6:
cada uno de los Alk, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het y -NO_{2};
cada uno de los Ar, puede ser idéntico o diferente, es opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de un -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)m-Alk, -NRR', -Het, -NO_{2}, -S(O)nAr y -S(O)nAlk;
R y R' se seleccionan independientemente de un H y Alk;
m = 0 o 1,
y también los estereoisómeros de estos, los racematos de estos y las sales farmacéuticamente aceptables.
para la preparación de un medicamento para reducir hiperglucemia.
24. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 23, para el cual el citado medicamento es para el tratamiento de la diabetes.
25. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 23 o 24, para los cuales el citado medicamento es para el tratamiento de la diabetes no dependiente de la insulina.
26. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 23, 24 y 25, para el cual el citado medicamento es para el tratamiento de la dislipidemia y/o obesidad.
27. Uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 23 a 26, para las cuales el citado medicamento es para el tratamiento de las complicaciones microvasculares y macrovasculares relacionadas con la diabetes.
28. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 27, para el cual las complicaciones microvasculares y macrovasculares se seleccionan de aterosclerosis, hipertensión arterial, procesos inflamatorios, macroangiopatía, microangiopatía, retinopatía y neuropatía.
29. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 23 a 28, para el cual, en el compuesto de la fórmula (I), X y R1-R6 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17.
ES04797711T 2003-11-20 2004-11-08 Benzofuranos y benzotiofenos. Expired - Lifetime ES2308270T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0313615 2003-11-20
FR0313615A FR2862646B1 (fr) 2003-11-20 2003-11-20 Nouveaux composes antidiabetiques contenant des derives benzofuranes, benzothiophenes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2308270T3 true ES2308270T3 (es) 2008-12-01

Family

ID=34531152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04797711T Expired - Lifetime ES2308270T3 (es) 2003-11-20 2004-11-08 Benzofuranos y benzotiofenos.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7371774B2 (es)
EP (1) EP1685122B1 (es)
JP (1) JP4819692B2 (es)
KR (1) KR20060101492A (es)
CN (1) CN1882562A (es)
AR (1) AR046645A1 (es)
AT (1) ATE400566T1 (es)
AU (1) AU2004295036B9 (es)
BR (1) BRPI0416790A (es)
CA (1) CA2546651C (es)
DE (1) DE602004014966D1 (es)
ES (1) ES2308270T3 (es)
FR (1) FR2862646B1 (es)
MX (1) MXPA06005591A (es)
WO (1) WO2005054226A1 (es)
ZA (1) ZA200605022B (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2862645B1 (fr) * 2003-11-20 2007-06-22 Merck Sante Sas Composes antidiabetiques contenant des derives benzofuranes, benzothiophenes
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
CN101830872A (zh) * 2010-04-14 2010-09-15 南方医科大学 一种3-羟基苯并呋喃类衍生物的合成方法
NZ743651A (en) 2015-12-09 2023-07-28 Univ Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulators
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
TWI823845B (zh) 2017-01-06 2023-12-01 美商G1治療公司 用於治療癌症的組合療法
AU2018217809A1 (en) 2017-02-10 2019-08-22 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1084290A (es) * 1963-12-02 1900-01-01
SE351639B (es) * 1964-11-11 1972-12-04 Haessle Ab
JPH10175970A (ja) * 1996-12-19 1998-06-30 Mitsui Chem Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品
AU3791799A (en) * 1998-05-12 1999-11-29 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
WO2002024672A2 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Warner-Lambert Company Llc Branched chain amino acid-dependent aminotransferase inhibitors and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
CA2527934A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Tetrazol benzofurancarboxamides with p13k activity as therapeutic agents
FR2862645B1 (fr) * 2003-11-20 2007-06-22 Merck Sante Sas Composes antidiabetiques contenant des derives benzofuranes, benzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200605022B (en) 2007-10-31
AU2004295036B2 (en) 2010-12-23
ATE400566T1 (de) 2008-07-15
CA2546651A1 (en) 2005-06-16
KR20060101492A (ko) 2006-09-25
EP1685122A1 (en) 2006-08-02
BRPI0416790A (pt) 2007-03-06
CA2546651C (en) 2012-12-18
FR2862646B1 (fr) 2006-02-24
US7371774B2 (en) 2008-05-13
AR046645A1 (es) 2005-12-14
AU2004295036A1 (en) 2005-06-16
CN1882562A (zh) 2006-12-20
EP1685122B1 (en) 2008-07-09
AU2004295036B9 (en) 2011-02-03
JP2007511556A (ja) 2007-05-10
JP4819692B2 (ja) 2011-11-24
FR2862646A1 (fr) 2005-05-27
MXPA06005591A (es) 2006-08-11
DE602004014966D1 (de) 2008-08-21
WO2005054226A1 (en) 2005-06-16
US20070066680A1 (en) 2007-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6603293B2 (ja) ピルビン酸キナーゼ活性化剤の使用方法
FR2823209A1 (fr) Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
HUP0202938A2 (hu) N-aril-2-(szulfonil-amino)-benzamidok mint foszfát-transzport inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ES2308270T3 (es) Benzofuranos y benzotiofenos.
EP2681209B1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
HUP0302234A2 (hu) Foszfát-transzport inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
WO2012170209A2 (en) Benzofuran-2 carboxamide compounds
ES2308263T3 (es) Compuestos antidiabeticos que comprenden derivados de benzotiofeno.
PT90212B (pt) Processo aperfeicoado para a preparacao de derivados de 3-fenoloxi-3-fenil-propanaminas
ES2369510T3 (es) Moduladores del receptor de la vitamina d.
JP4604147B2 (ja) クマリン誘導体
ES2965684T3 (es) Derivados de 6-hidroxi-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida para inducir condrogénesis para el tratamiento del daño articular
JP5349800B2 (ja) 肝線維症および肝硬変に対する阻害活性を示す新規ベンゾピラン誘導体とその医薬的用途
WO2023064368A1 (en) Novel rhodanine derivatives and uses thereof
AU2005315975A1 (en) Use of substituted cyclopropane acid derivatives for producing drugs for use in the treatment of metabolic syndrome