ES2308205T3 - Derivados de pirrol-2,5-ditiona como moduladores del receptor x del higado. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) en el que: R 1 se selecciona de fenilalquilo (C1-4), en el que el fenilo está sustituido opcionalmente por [alcoxi (C1-4)] carbonilo o un grupo de fórmula NR a R b en que R a y R b representan independientemente H o alquilo (C1-4); heteroaril-alquilo (C1-4) en el que la terminología heteroarilo significa piridilo, furilo o isoxazolilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por alquilo (C1-4) o un grupo de fórmula NR a R b en que R a y R b representan independientemente H o alquilo (C1-4) o un grupo alquilo (C1-6) que está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: flúor, [alcoxi (C1-4)]carbonilo, [alquil (C1-3)]tio o alcoxi (C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; R 2 es fenilo; R 3 se selecciona de: fenilo, indolilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: alcanoilo (C1-3), alcoxi (C1-4) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; [alquil (C1-3)]tio o un grupo de fórmula NR a R b en que R a y R b representan independientemente: H, alquilo (C1-3) o alcanoílo (C1-3) o R a y R b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan morfolino; X es O o S o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
Description
Derivados de
pirrol-2,5-ditiona como moduladores
del Receptor X del hígado.
La presente invención se refiere a ciertos
nuevos derivados de
5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
y 1H-pirrol-2,5-ditiona,
sustituidos, a procedimientos para preparar dichos compuestos, a su
utilidad en la modulación de los receptores nucleares de hormonas
Receptor X del Hígado (LXR, por sus siglas en inglés) \alpha
(NR1H3) y/o \beta (NR1H2) y en el tratamiento de cuadros clínicos
incluyendo enfermedades cardiovasculares tales como ateroesclerosis;
enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, trastornos
lipídicos (dislipidemias) asociados o no a la resistencia a la
insulina, diabetes tipo 2 y otras manifestaciones del síndrome
metabólico, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones
farmacéuticas que los contienen.
Las anormalidades de homeostasis del colesterol
y ácidos grasos, que se reflejan como diversas dislipidemias son la
causa de ateroesclerosis y por consiguiente enfermedad
cardiovascular (CVD, por sus siglas en inglés). Esta enfermedad es
uno de los principales problemas de salud en los países
industrializados y está alcanzando la misma prevalencia en adultos
en países en vías de desarrollo. La mayoría de los estudios muestran
que las estatinas reducen el colesterol de lipoproteínas de baja
densidad (LDL, por sus siglas en inglés) por 25-30%
y el riesgo relativo de procesos coronarios por aproximadamente 30%.
Aunque este efecto beneficioso es significativo, efectivamente el
70% de la cohorte tratada permanece con el mismo riesgo. Esto ha
dado lugar a una intensa investigación para identificar otras
anormalidades comunes del metabolismo lipídico, que si se tratan
eficazmente podía mejorar los resultados del tratamiento CVD
actual.
Los receptores nucleares de hormonas LXR
\alpha y \beta usan oxiesteroles como ligandos naturales.
Parecen actuar como sensores del colesterol con genes diana que se
requieren para la salida del colesterol de macrófagos, como
transportador A1 con casete de unión a ATP (ABCA1) y apoE, así como
productos génicos, como la proteína colesterol éster transferasa
(CETP, por sus siglas en inglés) y la proteína transportadora de
fosfolípidos (PLTP, por sus siglas en inglés), que se requieren
para la función de lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus
siglas en inglés) en el transporte inverso del colesterol. Además,
LXR regula hacia arriba la lipoproteína lipasa en el hígado y los
macrófagos, una función que puede estimular la absorción de ácidos
grasos y macrófagos de muy baja densidad, una función que puede
estimular la absorción de ácidos grasos y el remodelado de
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en
inglés). En el hígado, los ligandos LXR parecen estimular la
secreción hepatobiliar de colesterol, una ruta controlada por el
ABCG5 y ABCG8. Los mismos transportadores de colesterol parecen
reducir la absorción del colesterol en enterocitos, influenciando de
ese modo el equilibrio de colesterol en el cuerpo, total. Estos
efectos de estimulación de LXR podían explicar sus notables
propiedades anti-ateroescleróticas observadas en
modelos
animales.
animales.
Recientemente se refirió que los ligandos LXR
sintéticos GW3965 (Glaxo) y T-0901317 (Tularik)
aumentaban la tolerancia a la glucosa en ratones obesos alimentados
con grasas, que se interpretó que resultaba de la gluconeogénesis
hepática reducida y la absorción aumentada de la glucosa en
adipocitos Lafitte BA et al. (Proc Natl Acad Sci USA. 29 de
Abril de 2.003;100 (9):5.419-24). La activación de
los LXR mejora la tolerancia a la glucosa por la regulación
coordinada del metabolismo de la glucosa en el hígado y tejido
adiposo.
La patente internacional WO00/21927 describe
pirrol-2,5-dionas, que son
inhibidores GSK-3 y se reivindica que son útiles en
el tratamiento de demencias tales como la enfermedad de Alzheimer,
psicosis maníaco-depresiva y diabetes. No se
sugiere que estos compuestos presenten actividad como moduladores
LXR.
La patente internacional WO 01/03705 describe
agonistas LXR y métodos de uso de tales agonistas para elevar los
niveles de colesterol HDL.
La terminología "modulador de LXR" como se
usa en la presente memoria, significa una molécula pequeña que
modula las actividades biológicas de LXR\alpha y/o LXR\beta. Más
específicamente, dicho modulador LXR o mejora o inhibe las
actividades biológicas de LXR. Si dicho modulador mejora parcial o
completamente las actividades biológicas de LXR, es un agonista
parcial o total de LXR, respectivamente. Es el objeto de la
presente invención proporcionar moduladores de LXR. Otro objeto de
esta invención es proporcionar compuestos modulares de LXR que sean
agonistas de LXR.
\newpage
Según un primer aspecto de la presente invención
se proporciona un compuesto de fórmula I:
en el
que:
R^{1} se selecciona de fenilalquilo
(C1-4) en el que el fenilo está opcionalmente
sustituido por [alcoxi (C1-4)]carbonilo o un grupo
de fórmula NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan
independientemente H o alquilo (C1-4);
heteroaril-alquilo (C1-4) en el que
el heteroarilo está opcionalmente sustituido por alquilo
(C1-4) o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que
R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo
(C1-4) o un grupo alquilo (C1-6) que
esté opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: flúor,
[alcoxi (C1-4)]carbonilo, [alquil
(C1-3)]tio o alcoxi (C1-3)
opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de: fenilo, indolilo o
benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de
lo siguiente: alcanoilo (C1-3), alcoxi
(C1-4) opcionalmente sustituido por uno o más átomos
de flúor; [alquil (C1-3)]tio o un grupo de fórmula
NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan
independientemente: H, alquilo (C1-3) o alcanoílo
(C1-3) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos representan morfolino;
X es O o S
o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
La terminología heteroarilo significa piridilo,
furilo o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido por uno o más de lo siguiente: alquilo
(C1-4) o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que
R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo
(C1-4).
Otros valores de R^{1}, R^{2}, R^{3} y X
en compuestos de fórmula I se dan a continuación. Se entenderá que
tales valores se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de
las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas
anteriormente o de ahora en adelante.
En un primer grupo de compuestos de fórmula I, X
es O.
En un segundo grupo de compuestos de fórmula I,
X es S.
En un tercer grupo de compuestos de fórmula
I
R^{1} se selecciona de: metilo, etilo,
propilo, butilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo,
2-metoxietilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo o
6-amino-3-piridilmetilo;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de:
4-metoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo o
4-morfolinofenilo;
X es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
En un cuarto grupo de compuestos de fórmula
I
R^{1} se selecciona de: metilo, etilo,
2,2,2-trifluoroetilo, bencilo,
3-piridilmetilo o
6-amino-3-piridilmetilo;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de:
4-metoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo o
4-morfolinofenilo;
X es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
En un quinto grupo de compuestos de fórmula
I
R^{1} se selecciona de: etilo,
2,2,2-trifluoroetilo, bencilo,
3-piridilmetilo,
6-amino-3-piridilmetilo;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de:
4-metoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo o
4-morfolinofenilo;
X es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
En un sexto grupo de compuestos de fórmula I
R^{1} se selecciona de: metilo, etilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de
4-metoxifenilo;
X es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
En un séptimo grupo de compuestos de fórmula
I
R^{1} se selecciona de
2-metoxietilo o
6-amino-3-piridilmetilo;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de
4-metoxifenilo o
4-difluorometoxifenilo;
X es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I presentan actividad
como medicamentos. En particular los compuestos de fórmula I son
agonistas de LXR.
\vskip1.000000\baselineskip
Específicamente la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado de:
1-(2-Metoxietil)-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
1-(2-Metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona;
4-[(4-Metoxifenil)amino]-3-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-ditiona;
4-[(4-Metoxifenil)amino]-3-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-ditiona;
1-Butil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
1-Butil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona;
4-[(4-Metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2,5-ditiona;
1-Bencil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
1-Bencil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona;
4-[(4-Metoxifenil)amino]-1-metil-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-metil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona;
1-Etil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
1-Etil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona;
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona;
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
y
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona
y una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
Algunos compuestos de la presente invención
pueden existir como tautómeros. Se tiene que entender que la
presente invención incluye a todos esos tautómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
preparar como se indica en líneas generales a continuación. Sin
embargo, la invención no está limitada a estos métodos. También se
pueden preparar los compuestos como se describe para compuestos
estructuralmente relacionados en la técnica anterior. Se pueden
realizar las reacciones según procedimientos clásicos o como se
describe en la sección parte experimental.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar compuestos de fórmula I
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
en que R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definió previamente con un agente sulfurante, por
ejemplo reactivo de Lawesson, opcionalmente en presencia de un
líquido orgánico inerte, por ejemplo, un hidrocarburo aromático,
por ej., tolueno, a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 200ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula I en que X sea O usando un
equivalente aproximadamente molar del agente sulfurante. Se pueden
preparar compuestos de fórmula I en que X sea S usando
aproximadamente dos equivalentes molares del agente
sulfurante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar compuestos de fórmula II
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III
en que R^{2} y R^{3} son como
se definió previamente con un compuesto de fórmula
IV
IVR^{1}OH
en que R^{1} es como se definió
previamente en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo, por
ejemplo, azodicarboxilato de dietilo y una fosfina, por ejemplo
trifenilfosfina, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico
inerte, por ejemplo, un éter, por ej., tetrahidrofurano, a una
temperatura en el intervalo de 0ºC a
200ºC.
\newpage
También se pueden preparar compuestos de fórmula
II haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V
en que R^{1} y R^{2} son como
se definió previamente e Y es un grupo saliente, por ejemplo halo,
por ej., Cl, Br o I, con un compuesto de fórmula
VI
VIR^{3}NH_{2}
en que R^{3} es como se definió
previamente opcionalmente en presencia de un líquido orgánico
inerte, por ejemplo, dimetilformamida y opcionalmente en presencia
de una base, por ejemplo carbonato de potasio, a una temperatura en
el intervalo de 0ºC a
250ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula II
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII
en que R^{2} es como se definió
previamente e Y es un grupo saliente, por ejemplo halo, por ej. Cl,
Br o I, con un compuesto de fórmula
VI
VIR^{3}NH_{2}
en que R^{3} es como se definió
previamente, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico
inerte, por ejemplo dimetilformamida y opcionalmente en presencia
de una base, por ejemplo trietilamina, a una temperatura en el
intervalo de 0ºC a
250ºC.
Los compuestos de fórmula IV y VI están
comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos
conocidos por los expertos en la materia.
Se pueden preparar compuestos de fórmula V
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII
en que R^{2} es como se definió
previamente e Y es un grupo saliente, por ejemplo halo, por ej. Cl,
Br o I, con un compuesto de fórmula
IX
IXR^{1}NH_{2}
en que R^{1} es como se definió
previamente, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico, por
ejemplo ácido acético glacial, a una temperatura en el intervalo de
0ºC a
200ºC.
También se pueden preparar compuestos de fórmula
V haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto
de fórmula XII
XIIR^{1}L
en que R^{1} es como se definió
previamente y L es un grupo saliente, por ejemplo halo, por ej.
bromo, en presencia de un líquido orgánico inerte, por ejemplo
dimetilformamida y opcionalmente en presencia de una base, por
ejemplo carbonato de potasio, a una temperatura en el intervalo de
-78ºC a
200ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula VII
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X
en que R^{2} es como se definió
previamente con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de
oxalilo, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico inerte,
por ejemplo diclorometano y opcionalmente en presencia de una
cantidad catalítica de dimetilformamida, a una temperatura en el
intervalo de 0ºC a
200ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula VIII
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI
en que R^{2} es como se definió
previamente con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de
tionilo, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico inerte,
por ejemplo diclorometano y opcionalmente en presencia de una base,
por ejemplo piridina, a una temperatura en el intervalo de 0ºC a
200ºC.
Los compuestos de fórmula IX, X, XI y XII están
comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos
conocidos por los expertos en la materia.
Algunos compuestos de fórmula III y V son
compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de
fórmula I y se cree que son nuevos y se reivindican en la presente
memoria como compuestos intermedios útiles en la preparación de
compuestos de fórmula I.
Los compuestos de la invención pueden aislarse
de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales.
Los expertos en la materia apreciarán que, para
obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en
algunas ocasionas, más conveniente, las etapas individuales del
procedimiento, mencionadas anteriormente, se pueden realizar en un
orden diferente y/o las reacciones individuales se pueden realizar
en una fase diferente en la ruta global (es decir, se pueden
realizar transformaciones químicas sobre compuestos intermedios
diferentes a los asociados anteriormente con una reacción
particular).
La expresión "líquido orgánico inerte" se
refiere a un líquido que no reacciona con los materiales de partida,
reactivos, compuestos intermedios o productos de una manera que
afecte desfavorablemente al rendimiento del producto deseado.
Los compuestos de la invención se administrarán
normalmente vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular,
subcutánea o en otros medios inyectables, vía bucal, rectal,
vaginal, transdérmica y/o nasal y/o vía inhalación, en forma de
preparaciones farmacéuticas que comprendan el ingrediente activo o
una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato
del mismo o un solvato de dicha sal, en una forma farmacéutica
aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Dependiendo del
trastorno y el paciente que se tenga que tratar y la vía de
administración, las composiciones se pueden administrar en dosis
variables.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de
la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son
aproximadamente 0,0001-100 mg/kg de peso corporal,
preferiblemente 0,01-10 mg/kg de peso corporal.
Se prefieren formulaciones orales
particularmente comprimidos o cápsulas que se puedan formular por
métodos conocidos por los expertos en la materia, para proporcionar
dosis del compuesto activo en el intervalo de 0,7 mg a 700 mg, por
ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg.
Según otro aspecto de la invención se
proporciona así una formulación farmacéutica que incluye cualquiera
de los compuestos de la invención o derivados de los mismos
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, mezclado con
adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables desde el punto de
vista farmacéutico.
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Los compuestos de fórmula I son útiles para la
normalización de la homeostasis del colesterol, disminuyendo la
absorción intestinal de colesterol, aumentando el transporte inverso
de colesterol, mejorando la funcionalidad HDL, aumentando los
niveles de colesterol HDL, disminuyendo los niveles de colesterol
LDL, disminuyendo el contenido de colesterol de lipoproteínas que
contienen apoB, estimulando la salida del colesterol de células
vasculares y/o disminuyendo la respuesta inflamatoria de las células
vasculares. Como consecuencia de estas propiedades se espera que
los compuestos de fórmula I presenten efectos
anti-ateroscleróticos.
Los compuestos de fórmula I son útiles en la
prevención o en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en
un mamífero, en particular un ser humano. Los compuestos de fórmula
I son útiles en la prevención o en el tratamiento de la
ateroesclerosis en un mamífero, en particular un ser humano.
La enfermedad cardiovascular incluye, pero no se
limita a, afecciones asociadas a ateroesclerosis, arterioesclerosis,
hipercolesterolemia y otras clases de dislipidemia que aumentan el
riesgo de enfermedad cardiovascular. En particular los compuestos
de fórmula I son útiles en el tratamiento o en la prevención de una
enfermedad cardiovascular, especialmente las que implican
ateroesclerosis e hipercolesterolemia.
Los compuestos de fórmula I también sirven para
prevenir la acumulación de lípidos en o retirar lípidos de,
depósitos de tejidos tales como placas ateroescleróticas o xantomas
en un paciente con enfermedad ateroesclerótica manifestada por
señales clínicas tales como: angina, claudicación, soplos, uno que
haya padecido un infarto agudo de miocardio o accidente isquémico
transitorio o uno diagnosticado por angiografía, sonografía o
resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés).
Los compuestos de fórmula I también sirven para
prevenir o reducir el riesgo de desarrollo de ateroesclerosis, así
como para detener o reducir la progresión de la enfermedad
ateroesclerótica una vez que se ha puesto de manifiesto
clínicamente, comprendiendo la administración de una cantidad
profilácticamente o terapéuticamente eficaz, cuando sea apropiado,
de un compuesto de fórmula I a un mamífero, incluyendo un ser
humano, que corre el riesgo de desarrollar ateroesclerosis o que ya
presenta enfermedad ateroesclerótica.
Ateroesclerosis incluye vasculopatías y
afecciones que están reconocidas y comprendidas por los médicos en
ejercicio en los campos relevantes de la medicina. La enfermedad
cardiovascular ateroesclerótica que incluye reestenosis siguiendo a
procesos de revascularización, cardiopatía isquémica (también
conocida como arteriopatía coronaria o cardiopatía isquémica),
enfermedad cerebrovascular incluyendo demencia por infarto múltiple
y enfermedad de vasos periféricos incluyendo disfunción eréctil,
son todas manifestaciones clínicas de ateroesclerosis y están
incluidas por lo tanto en las terminologías "ateroesclerosis" y
"enfermedad ateroesclerótica".
Los presentes compuestos de fórmula I también
son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de cuadros
clínicos asociados con la ateroesclerosis tales como
hipercolesterolemia inherente o inducida así como la sensibilidad
reducida inherente o inducida a la insulina (síndrome de resistencia
a la insulina también conocido como síndrome metabólico) y asociada
a trastornos metabólicos. Estos cuadros clínicos incluirán, pero no
estarán limitados a, obesidad general, obesidad abdominal,
hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglucemia, diabetes
tipo 2 y la dislipidemia que aparece de manera característica con
resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, también conocida como
el perfil lipoproteínico aterogénico, se caracteriza por ácidos
grasos no esterificados moderadamente elevados, partículas ricas en
triglicéridos VLDL elevados, altos niveles de ApoB, bajos niveles
de HDL asociados a bajos niveles de apoAI en presencia de partículas
LDL densas, pequeñas, fenotipo B.
Se espera que los compuestos de fórmula I sean
útiles para tratar a pacientes con hiperlipidemias combinadas o
mixtas y dislipidemias, especialmente bajos niveles de HDL con o sin
otras manifestaciones del síndrome metabólico.
Se espera que el tratamiento con los compuestos
de fórmula I disminuyan la morbilidad cardiovascular y la
mortalidad asociadas a ateroesclerosis debido a sus propiedades
antidislipidémicas así como antiinflamatorias. Las afecciones de
enfermedades cardiovasculares incluyen
macro-angiopatías de diversos órganos internos que
causan infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca
congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial
periférica de las extremidades inferiores. También se espera que el
efecto sensibilizante a la insulina de los compuestos de fórmula I
prevenga o retrase el desarrollo de diabetes de tipo 2 a partir del
síndrome metabólico y la diabetes del embarazo. Por lo tanto, se
espera que se retrase el desarrollo de complicaciones a largo plazo
asociadas a hiperglucemia crónica en diabetes sacarina tales como
las micro-angiopatías que causan enfermedad renal,
daño retinal y enfermedad vascular periférica de los miembros
inferiores.
También pueden ser útiles los compuestos de
fórmula I para la prevención o el tratamiento de la inflamación y
enfermedades neurodegenerativas o trastornos neurológicos. De
acuerdo con esto, esta invención también proporciona un método para
prevenir o tratar la inflamación en el SNC y un método para prevenir
o tratar enfermedades o trastonos neurodegenerativos caracterizados
por la degeneración de las neuronas, lesión de las neuronas o
plasticidad dañada o inflamación en el SNC. Las enfermedades
neurodegenerativas o afecciones caracterizadas por la degeneración
de las neuronas e inflamación incluirán, pero no se limitarán a,
apoplegía, enfermedad de Alzheimer, demencias
fronto-temporales (taupatías), neuropatía
periférica, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy,
corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis
múltiple.
Los compuestos de fórmula I son útiles para
prevenir o tratar afecciones o enfermedades inflamatorias. Estas
enfermedades o afecciones incluirán, pero no se limitarán a,
enfermedades ateroescleróticas tales como angina de pecho e infarto
agudo de miocardio así como enfermedades o afecciones del intestino
inflamado tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y
proctitis distal. También se pueden usar compuestos de fórmula I en
otras afecciones inflamatorias del pulmón incluyendo: asma, síndrome
disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
y neumonía bronquitis.
Además los compuestos de fórmula I pueden ser
útiles en el tratamiento de diversas afecciones fuera del sistema
cardiovascular asociadas o no con la resistencia a la insulina, como
síndrome de Stein-Leventhal, obesidad y cáncer.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o
prevenir dislipidemias, el síndrome de resistencia a la insulina y/o
trastornos metabólicos (como se definió anteriormente), que
comprende la administración de un compuesto de fórmula I a un
mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o
prevenir diabetes de tipo 2, que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o
prevenir una enfermedad cardiovascular, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I
a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del
mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o
prevenir la ateroesclerosis, que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o
prevenir la hipercolesterolemia, que comprende la administración de
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el
transporte inverso de colesterol, que comprende la administración
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero
(en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones asociadas a una necesidad de disminuir la
absorción intestinal de colesterol, que comprende la administración
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero
(en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones asociadas a una necesidad de aumentar los
niveles de colesterol HDL, que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones asociadas a una necesidad de disminuir los
niveles de colesterol LDL, que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones inflamatorias, que comprende la administración
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero
(en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir la enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero
(en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir la arteriosclerosis que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones asociadas a una necesidad de mejorar la función
HDL, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano)
con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones hiperlipidémicas, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I
a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del
mismo.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como
medicamento.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones
dislipidémicas.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis del
síndrome de resistencia a la insulina y/o trastornos
metabólicos.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedad cardiovascular.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
ateroesclerosis.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
hipercolesterolemia.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte
inverso de colesterol.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorción
intestinal de colesterol.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones asociadas a una necesidad de aumentar los niveles de
colesterol HDL.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de
colesterol LDL.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones inflamatorias.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la
enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
arteriosclerosis.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
tipo 2.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones
asociadas a una necesidad de mejorar la función HDL.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones hiperlipidémicas.
Los compuestos de la invención se pueden asociar
con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de
trastornos asociados al desarrollo y progreso de la ateroesclerosis,
tales como: hipertensión arterial, hiperlipidemias, dislipidemias,
diabetes, inflamación y obesidad. Los compuestos de la invención se
pueden asociar con otro agente terapéutico que disminuya la
relación de LDL:HDL o un agente que cause una disminución en los
niveles circulantes de colesterol LDL. En pacientes con diabetes
sacarina también se pueden asociar los compuestos de la invención
con agentes terapéuticos usados para tratar complicaciones
relacionadas con micro-angiopatías.
En otro aspecto de la presente invención, se
puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, asociado a inhibidores de la biosíntesis del
colesterol o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico,
solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos. Los
inhibidores de la biosíntesis de colesterol, adecuados, incluyen
inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la síntesis de
escualeno e inhibidores de la escualeno epoxidasa. Un inhibidor de
la síntesis de escualeno, adecuado, es la escualestatina 1 y un
inhibidor de la escualeno epoxidasa, adecuado, es
NB-598.
En este aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un inhibidor de la HMG CoA reductasa o sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos
de dichas sales o profármacos del mismo. Convenientemente, el
inhibidor de la HMG CoA reductasa o sales aceptables desde el punto
de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o
profármacos del mismo, son estatinas bien conocidas en la técnica.
Se seleccionan estatinas particulares del grupo que consiste en:
atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, lovastatina,
mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina y simvastatina o
una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
especialmente sodio o calcio, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco de los mismos. Una estatina particular es la
atorvastatina o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los
mismos. Una estatina más particular es la atorvastatina - sal de
calcio. Una estatina preferida en particular es, sin embargo, la
rosuvastatina o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los
mismos. Una estatina preferible, particular, es la rosuvastatina -
sal de
calcio.
calcio.
En la presente solicitud, la terminología
"inhibidores de la biosíntesis del colesterol" también incluye
modificaciones químicas de los inhibidores de la HMG CoA reductasa,
inhibidores de la síntesis del escualeno e inhibidores de la
escualeno epoxidasa, tales como ésteres, profármacos y metabolitos,
activos o inactivos.
En otro aspecto de la presente invención, se
puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, asociado a un inhibidor del sistema de
transporte de ácido biliar ileal (inhibidor IBAT) o sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas
sales o profármacos del mismo.
Se han descrito compuestos adecuados que poseen
actividad inhibidora IBAT, véanse por ejemplo los compuestos
descritos en las patentes internacionales WO 93/16055, WO 94/18183,
WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO
98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO
98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO
00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, la patente alemana
DE 19825804, las patentes internacionales WO 00/38725, WO 00/38726,
WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO
02/32428, WO 02/50051, las patentes europeas EP 864 582, EP 489 423,
EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595 y EP 624
596 y se incorporan en la presente memoria los contenidos de estas
solicitudes de patente por referencia.
Se han descrito otros compuestos adecuados que
poseen actividad inhibidora IBAT, en las patentes internacionales
WO 94/24087, WO 98/56757, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO
00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 01/68637, WO 02/08211, WO
03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232,
WO 03/106482, la patente japonesa JP 10072371 la patente de EE.UU.
5070103, las patentes europeas EP 251 315, EP 417 725, EP 869 121,
EP 1 070 703 y EP 597 107 y se incorporan en la presente memoria los
contenidos de estas solicitudes de patente por referencia Las
clases particulares de inhibidores IBAT adecuados para uso en la
presente invención son las benzotiazepinas y se incorporan en la
presente memoria por referencia los compuestos descritos en las
reivindicaciones, en particular la reivindicación 1, de las patentes
internacionales WO 00/01687, WO 96/08484 y WO 97/33882. Otras
clases adecuadas de inhibidores IBAT son las
1,2-benzotiazepinas,
1,4-benzotiazepinas y
1,5-benzotiazepinas. Otra clase adecuada de
inhibidores IBAT son las
1,2,5-benzotiadiazepinas.
Un compuesto adecuado, particular, que posee
actividad inhibidora de IBAT es el ácido (3R,
5R)-3-butil-3-etil-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il-\beta-D-glucopiranosidurónico
(patente europea EP 864 582). Otro compuesto adecuado que posee
actividad inhibidora de IBAT es S-8921 (patente
europea EP 597 107).
En otro aspecto de la presente invención, se
puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, asociado a un antagonista de la absorción de
colesterol o sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico,
solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por
ejemplo azetidinonas tales como ezetrol (zetia, ezetimibe) y los
descritos en la patente de EE.UU. 5.767.115 que se incorporan en la
presente memoria por referencia. Se han descrito compuestos
adecuados que poseen actividad antagonista de la absorción de
colesterol, véanse por ejemplo los compuestos descritos en las
patentes internacionales WO 02/50027, WO 02/66464, WO 04/005247, WO
04/000803, WO 04/000804 y WO 04/000805 que se incorporan en la
presente memoria por referencia.
En otro aspecto de la presente invención, se
puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, asociado a un secuestrante de ácido biliar o
sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos,
solvatos de dichas sales o profármacos del mismo. Los secuestrantes
de ácido biliar, adecuados, incluyen: colestiramina, colestipol e
hidrocloruro de cosevelam.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un agente modulador receptor activado por el
proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés). Los
agentes de modulación de PPAR incluyen, pero no se limitan a, un
agonista alfa y/o gamma y/o delta PPAR o sales aceptables desde el
punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o
profármacos de los mismos. Los agonistas adecuados de PPAR alfa y/o
gamma y/o delta, sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de
los mismos, son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los
compuestos descritos en las patentes internacionales WO 01/12187, WO
01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO
01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO
03/051821, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/40172, J
Med Chem, 1.996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10
(5), 623-634 (en particular los compuestos descritos
en las solicitudes de patente enumeradas en la página 634) y J Med
Chem, 2.000, 43, 527 que se incorporan en la presente memoria por
referencia. En particular un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta
se refiere a muraglitazar (BMS 298585), rivoglitazona
(CS-011), netoglitazona (MCC-555),
balaglitazona (DRF-2593, NN-2344),
clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato,
pioglitazona, rosiglitazona, AVE-0847,
AVE-8134, CLX-0921,
DRF-10945, DRF-4832,
LY-518674, LY-818,
LY-929, 641597, GW-590735,
GW-677954, GW-501516,
MBX-102 ONO-5129,
KRP-101, R-483 (BM131258),
TAK-559 o TAK-654. En particular, un
agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta se refiere a tesaglitazar
(ácido
(S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfonil-oxifenil}etoxi)fenil]propanoico)
y sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico del mismo.
En otro aspecto más de la invención, se puede administrar el
compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal,
asociado a un inhibidor de la piruvato dehidrogenasa cinasa (PDK,
por sus siglas en inglés) o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo o moduladores de receptores nucleares tales como el
receptor retinoide X (RXR, por sus siglas en inglés) o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de
dicha sal o un profármaco de los mismos.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un inhibidor de la proteína de transferencia
de colesteril éster (CETP, por sus siglas en inglés) o sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos
de dichas sales o profármacos del mismo, por ejemplo los referidos
y descritos en la patente internacional WO 00/38725, página 7, línea
22 - página 10, línea 17, que se incorporan en la presente memoria
por referencia.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un inhibidor de la proteína microsómica de
transferencia (MTP, por sus siglas en inglés) o sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas
sales o profármacos del mismo, por ejemplo implipatida y los
descritos en las patentes internacionales WO 03/004020, WO
03/002533, WO 02/083658 y WO 00/242291 y se incorporan en la
presente memoria los contenidos de estas solicitudes de patente por
referencia o los descritos en Science, 282, 751-54,
1.998 que se incorporan en la presente memoria por referencia.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un derivado de ácido nicotínico o sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos
de dichas sales o profármacos del mismo, incluyendo productos de
liberación lenta y de asociación, por ejemplo, ácido nicotínico
(niacina), acipimox, nicofuranosa, NIASPAN® y niceritrol.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a una acil coenzima A: inhibidor de la
colesterol O-aciltransferasa (ACAT, por sus siglas
en inglés) o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico,
solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por
ejemplo CS-505, eflucimibe
(F-12511) y SMP-797.
En otro aspecto más de la invención, el
compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, se puede
administrar asociado con moduladores de receptores nucleares tales
como receptor X de farnesoid (FXR) o sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
de los mismos.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un compuesto de fitosterol o sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas
sales o profármacos del mismo, por ejemplo estanoles.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a otros tratamientos para el tratamiento de
síndrome metabólico o diabetes de tipo 2 y sus complicaciones
asociadas, éstos incluyen fármacos de biguanida, por ejemplo
metformina, fenformina y buformina, insulina (análogos de insulina
sintéticos, amilina) y antihiperglucémicos orales (éstos se dividen
en reguladores de la glucosa prandial e inhibidores de la
alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de la
alfa-glucosidasa es la acarbosa o voglibosa o
miglitol. Un ejemplo de un regulador de la glucosa prandial es
repaglinida o nateglinida.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a una sulfonilurea por ejemplo: glimepirida,
glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida, gliquidona,
cloropropamida, tolbutamida, acetohexamida, glicopiramida,
carbutamida, glibonurida, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol,
glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida y
tolazamida. Preferiblemente la sulfonilurea es glimepirida o
glibenclamida (gliburida). Más preferiblemente la sulfonilurea es
glimepirida. Por lo tanto, la presente invención incluye la
administración de un compuesto de la presente invención junto con
uno, dos o más tratamientos existentes descritos en este párrafo.
Las dosis de los otros tratamientos existentes para el tratamiento
de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas serán las
conocidas en la técnica y aprobadas para uso por cuerpos reguladores
por ejemplo la FDA y se pueden encontrar en el Libro Naranja
publicado por la FDA. Alternativamente, se pueden usar dosis más
pequeñas como resultado de los beneficios procedentes de la
asociación.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un
inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina (ACE, por sus
siglas en inglés), un antagonista de los receptores de angiotensina
II, un bloqueante andrenérgico, un bloqueante alfa andrenérgico, un
bloqueante beta andrenérgico, un bloqueante alfa/beta andrenérgico
mixto, un estimulante andrenérgico, un bloqueante de los canales
del calcio, un bloqueante AT-1, un salurético, un
diurético o un vasodilatador o sales aceptables desde el punto de
vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos
del mismo. Los inhibidores de ACE particulares o sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvato de dichas
sales o profármacos del mismo, incluyendo metabolitos activos, que
se pueden usar en asociación con un compuesto de fórmula I
incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos:
alacepril, alatriopril, ancovenin, benazepril, hidrocloruro de
benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril,
captopril-cisteína,
captopril-glutatión, ceranopril, cilazapril,
cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril,
enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymitina, fosfenopril,
fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico,
fosinoprilat, ácido fosinoprílico, hemorfin-4,
imidapril, indolapril, indolaprilat, lisinopril, lyciumin A,
lyciumin B, moexipril, moexiprilat, muracein A, muracein B,
muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril,
pivopril, quinapril, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat,
ramipril, ramiprilat, espirapril, hidrocloruro de espirapril,
espiraprilat, espiropril, hidrocloruro de espiropril, temocapril,
hidrocloruro de temocapril, teprotida, trandolapril,
trandolaprilat, zofenopril y zofenoprilat. Los inhibidores de ACE
preferidos para uso en la presente invención son: ramipril,
ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat. Inhibidores de ACE
más preferidos para usos en la presente invención son ramipril y
ramiprilat. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II,
preferidos, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico,
solvatos, solvato de dichas sales o un profármaco de los mismos,
para uso en asociación con un compuesto de fórmula I incluyen, pero
no se limitan a, los compuestos: candesartán, candesartán
cilexetilo, losartán, valsartán, irbesartán, telmisartán y
eprosartán. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II,
preferidos, en particular o derivados de los mismos, aceptables
desde un punto de vista farmacéutico, para uso en la presente
invención son candesartán y candesartán cilexetilo.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un compuesto anti-obesidad o
sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos,
solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por ejemplo un
inhibidor de lipasa pancreática, por ej. orlistat (patente europea
EP 129.748) o una sustancia controladora del apetito (saciedad) por
ejemplo sibutramina (patente británica GB 2.184.122 y patente de
EE.UU. 4.929.629), un antagonista cannabinoide 1 (CB1) o agonista
inverso o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico,
solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por
ejemplo rimonabant (patente europea EP 656.354) y como se describe
en la patente internacional WO 01/70700 o un antagonista de la
hormona concentradora de melanina (MCH) o sales aceptables desde el
punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o
profármacos del mismo, por ejemplo como se describe en la patente
internacional WO 04/004726.
En otro aspecto de la invención, se pueden
administrar los compuestos de fórmula I o una sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un agente anti-inflamatorio
tal como: glucocorticoides, agentes antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) o agentes antiinflamatorios intestinales o sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas
sales o profármacos de los mismos. Los glucocorticoides adecuados
incluirán, pero no se limitarán a, betametasona, dexametasona,
metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona,
hidrocortisona, cortisona y budesonida. Los agentes
antiinflamatorios no esteroideos, adecuados, incluirán, pero no se
limitarán a, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno así como ácido
acetilsalicílico. Los agentes antiinflamatorios intestinales,
adecuados, incluirán, pero no se limitarán a, aminosalicilatos
tales como: sulfasalazina, mesalazina, olsalazina y balsalazida.
En otro aspecto de la invención, se pueden
administrar los compuestos de fórmula I o una sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico o solvato de los mismos o un solvato
de dicha sal, asociados a un inhibidor de la colinesterasa o un
antagonista de los receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA, por sus siglas en inglés) o sales aceptables desde el punto
de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o
profármacos de los mismos, tales como: donapezil, rivastigmina o
galantamina o memantina.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos
metabólicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a
dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una
sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del
mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea,
secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros
compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de
dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de dislipidemia en
un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de
dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis del síndrome de
resistencia a la insulina en un animal de sangre caliente, tal como
el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico
o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración
simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno
de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o
una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato,
solvato de dicha sal o un profármaco del mismo.
Por lo tanto, en una característica adicional de
la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene
que usar en el método para el tratamiento y/o la profilaxis de la
diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada con
una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta
sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del
mismo.
Por lo tanto, en una característica adicional de
la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene
que usar en el método de tratamiento y/o prevención de afecciones
hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico
o solvato del mismo o un solvato de dicha sal en administración
simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno
de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o
una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato,
solvato de dicha sal o un profármaco del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad cardiovascular en
un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de
dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de ateroesclerosis
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad
de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de
hipercolesterolemia en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o
solvato del mismo o un solvato de dicha sal en administración
simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno
de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o
una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato,
solvato de dicha sal o un profármaco del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la prevención de afecciones
asociadas con una necesidad de mejorar el transporte inverso de
colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con
necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho
animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la prevención de afecciones
asociadas a una necesidad de disminuir la absorción intestinal de
colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con
necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho
animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con
una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta
sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del
mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la prevención de afecciones
asociadas a una necesidad de aumentar los niveles de colesterol HDL
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad
de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la prevención de afecciones
asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de colesterol
LDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con
necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho
animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal en administración simultánea, secuencial o
separada con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del
mismo.
mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones
inflamatorias en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a
dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una
sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del
mismo o un solvato de dicha sal en administración simultánea,
secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros
compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de
dicha sal o un profármaco del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de
Alzheimer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con
necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho
animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo
o un solvato de dicha sal en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de ateroesclerosis
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad
de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la prevención de afecciones
asociadas a una necesidad de mejorar la función HDL en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con
una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta
sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del
mismo.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de
los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o una
sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato,
solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, asociado a un
diluyente o portador aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un estuche que comprende un compuesto de fórmula I o
una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del
mismo o un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismo.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un estuche que comprende:
- a)
- un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en una primera forma farmacéutica unitaria;
- b)
- uno de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma farmacéutica unitaria y
- c)
- medio de envase para contener dicha primera y segunda forma farmacéutica.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un estuche que comprende:
- a)
- un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, junto con un diluyente o portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en una primera forma farmacéutica unitaria;
- b)
- uno de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma farmacéutica unitaria y
- c)
- medio de envase para contener dicha primera y segunda forma farmacéutica.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de trastornos metabólicos en un animal
de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de dislipidemia en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de síndrome metabólico o diabetes tipo
2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente,
tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones hiperlipidémicas en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad cardiovascular en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de ateroesclerosis en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de hipercolesterolemia en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una
necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una
necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una
necesidad de aumentar los niveles de colesterol HDL en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a la necesidad
de disminuir los niveles de colesterol LDL en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones inflamatorias en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los otros compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una
necesidad de mejorar la función HDL en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un tratamiento asociado que comprende la administración
de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo
o un solvato de dicha sal, opcionalmente junto con un diluyente o
portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la
administración simultánea, secuencial o separada, de una cantidad
eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de
asociación o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del
mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptable
desde el punto de vista farmacéutico, a un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento
terapéutico.
- DMF
- N, N-dimetilformamida;
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- THF
- tetrahidrofurano;
- UV
- ultravioleta
- h
- hora
- min.
- minutos
- ta
- temperatura ambiente
- a
- ancho
- s a
- singlete ancho
- t a
- triplete ancho
- d
- doblete
- dd
- doblete de dobletes
- m
- multiplete
- c
- cuartete
- s
- singlete
- t
- triplete
La cromatografía de columna por desorción súbita
empleó columnas de gel de sílice de fase normal 60
(0,040-0,063 mm, Merck) o IST Isolute®SPE, gel de
sílice de fase normal. Se realizaron purificaciones o en un sistema
HPLC preparativa Gilson con un colector de fracción operante con
UV, equipado con una columna ACE C8, 5 \mum, 250 mm x 20 mm o en
un sistema HPLC preparativa Waters equipado con una columna ACE C8,
5 \mum, 250 mm x 50 mm o una columna ACE C8, 5 \mum, 250 mm x
20 mm. Se obtuvieron espectros de RMN de ^{1}H en un Varian Unity
Plus, 400 MHz, que funcionaba a 9,3 T, equipado con una sonda
conmutable, de 5 mm, con un serpentín X interno, para disoluciones
en CDCl_{3} [CHCl_{3} residual (\delta_{H} 7,23 ppm) como
patrón interno] o DMSO-d_{6} [DMSO residual
(\delta_{H} 2,50 ppm) como patrón interno] a 300 K. Los
desplazamientos químicos se dan en ppm. Se realizó calentamiento en
microondas usando calentamiento en nodo único en un Smith Creator
de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia. El reactivo de Lawesson es
2,4-Bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro.
A una disolución enfriada en hielo de anhídrido
fenilmaleico (5,74 mmoles; 1,0 g) en cloruro de tionilo (6,0 ml) se
añadió gota a gota piridina (11,4 mmoles; 0,9 g). Se agitó la mezcla
de reacción durante 60 min, a 0ºC, seguido por calentamiento a
75ºC, durante 20 min. Se enfrió la mezcla de reacción a ta y se
retiró el cloruro de tionilo a vacío. Se suspendió el residuo bruto
en tolueno (10 ml), se hizo hervir a reflujo durante 10 min.,
seguido por filtración de la mezcla caliente. Se concentró el
líquido filtrado para dar 1,15 g (96%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,05-8,00 (m, 2H); 7,59 - 7,51 (m, 3H).
Se calentó una disolución de
3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona
(0,20 mmoles, 42 mg) y 2-metoxietilamina (0,20
mmoles, 15 mg) en ácido acético glacial (1 ml), en un reactor de
microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se
evaporó el disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto
sin purificación.
Se disolvieron
3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,20 mmoles, 53 mg) y 4-metoxianilina (0,48
mmoles, 59 mg) en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de
microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se
purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de
amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 15 mg (21%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (s a, 1H); 7,13-7,04
(m, 3H); 7,00-6,96 (m, 2H);
6,61-6,50 (m, 4H); 3,80 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,67 (s,
3H); 3,62 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,36 (s, 3H).
Se calentó una disolución de
3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona
(1,00 mmoles, 209 mg) y 3-(aminometil)piridina (1,00 mmol,
26 mg) en ácido acético glacial (4 ml), en un reactor de microondas,
a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto sin
purificación.
A una disolución de
3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,50 mmoles, 149 mg) en DMF (1 ml) se añadió
4-metoxianilina (1,10 mmoles, 135 mg). Se calentó la
mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, durante 5 min. Después
de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de
tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow
100% de CH_{3}CN) para dar 77 mg (40%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,71 (d, J= 1,8 Hz,
1H); 8,54 (dd, J_{1}= 4,7 Hz, J_{2}= 1,6 Hz, 1H); 7,80 -7,75
(m, 1H); 7,35 (s a, 1H); 7,26 (dd, J_{1}= 7,8 Hz, J_{2}= 4,7 Hz,
1H); 7,15-7,05 (m, 3H); 6,98-6,94
(m, 2H); 6,62-6,50 (m, 4H); 4,78 (s, 2H); 3,68 (s,
3H).
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,50 mmoles, 147 mg), 4-hidroximetilpiridina (0,75
mmoles, 82 mg), azodicarboxilato de dietilo (0,75 mmoles, 131 mg) y
trifenilfosfina (0,75 mmoles, 197 mg) en THF seco (2 ml) en un
reactor de microondas, a 120ºC, durante 5 min. Después de enfriar,
se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 56 mg (29%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59 (s a, 2H);
7,35-7,29 (m a, 2H); 7,25 (s a, 1H);
7,17-7,06 (m, 3 H); 7,01 -6,96 (m, 2H); 6,63 -6,53
(m, 4H); 4,77 (s, 2H); 3,70 (s, 3H).
A una disolución de
3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona
(24,0 mmoles; 5,0 g) en ácido acético glacial (60 ml) se añadió
gota a gota butilamina (24,0 mmoles; 1,75 g) durante un periodo de
10 min. y se calentó para hacer hervir a reflujo la mezcla de
reacción, durante 60 min. Se concentró la mezcla de reacción y se
repartió entre agua y EtOAc y se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de la eliminación del disolvente,
se purificó el aceite residual usando columna de SiO_{2}
preempacada (2x70 g), se eluyó con heptano (300 ml), heptano:EtOAc
(95:5, 450 ml) y finalmente heptano:EtOAc (9:1, 450 ml) para dar
2,67 g (42%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,96-7,90 (m, 2H);
7,51-7,45 (m, 3H); 3,63 (t, J=7,2 Hz, 2H);
1,68-1,58 (m, 2H); 1,41-1,30 (m,
2H); 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H).
A una disolución de
1-butil-3-cloro-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(10,1 mmoles; 2,7 g) en EtOH absoluto (30 ml) se añadió
p-metoxianilina (20,2 mmoles; 2,49 g) en una porción
y se calentó para hacer hervir a reflujo la mezcla, durante 4 h. Se
enfrió la mezcla a ta, se separó por filtración el precipitado y se
lavó con varias porciones de EtOH enfriado en hielo y se secó
finalmente el producto sólido sobre CaCl_{2} para dar 2,37 g
(80%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,18 (s a, 1H); 7,13 -7,05 (m, 3H);
7,01-6,96 (m, 2H); 6,62-6,52 (m,
4H); 3,69 (s, 3H); 3,61 (t, J=7,2 Hz, 2H); 1,71-1,60
(m, 2H); 1,44 -1,32 (m, 2H); 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Preparado según el procedimiento de la
bibliografía: C. S. Rooney, et al; J. Med. Chem., Vol. 26
(1.983) págs. 700-714.
A una suspensión de
3-hidroxi-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(25,0 g; 0,13 moles) en diclorometano (600 ml) en atmósfera de
nitrógeno, se añadió DMF (36 ml). Se enfrió la suspensión a la
temperatura del hielo y se trató con cloruro de oxalilo (40,0 g;
0,32 moles). Con posterioridad se calentó para hacer hervir a
reflujo la mezcla de reacción, durante la noche. Después de dejar
enfriar a temperatura ambiente se añadió gel de sílice y se evaporó
a sequedad la mezcla de reacción y se sometió a cromatografía por
desorción súbita (hexano:EtOAc 80:20). La trituración con
diclorometano, filtración y secado dio 17,6 g (64%) del compuesto
del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,96-7,89 (m, 2H); 7,88-7,77 (s a,
1H); 7,55-7,45 (m, 3H).
A una disolución de
3-cloro-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(4,84 mmoles; 1,0 g) en DMF seco (5 ml) se añadió
4-metoxianilina (4,87 mmoles; 600 mg) y se sometió
la mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo único,
150ºC, 15 min, seguido por 150ºC, 10 min. Se evaporó el disolvente y
se repartió la mezcla bruta entre diclorometano y agua. Se secó la
fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentró y se
purificó el residuo en SiO_{2} (Heptano:EtOAc, 3:1 \rightarrow
2:1) para dar 457 mg (32%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 1H); 9,27
(s, 1H); 7,09-6,99 (m, 3H);
6,87-6,83 (m, 2H); 6,65-6,60 (m,
2H); 6,52-6,47 (m, 2H); 3,58 (s, 3H).
Se preparó una disolución de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(2,11 mmoles, 620 mg), azodicarboxilato de dietilo (2,11 mmoles,
367 mg) y trifenilfosfina (2,11 mmoles, 553 mg) en THF seco (2 ml),
en un recipiente de reacción cerrado. Se añadió
2,2,2-trifluoroetanol (2,11 mmoles, 211 mg). Se
agitó la mezcla a 40ºC, durante 19 h. Se añadió acetonitrilo hasta
que precipitó algo de óxido de trifenilfosfina. Se filtró la mezcla
de reacción y se purificó por HPLC (95% de tampón de acetato de
amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 260 mg (33%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (s a, 1H); 7,18-7,06
(m, 3 H); 7,01-6,96 (m, 2 H);
6,64-6,52 (m, 4 H); 4,23 (c, J=8,8 Hz, 2H); 3,70 (s,
3H).
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,17 mmoles, 50 mg), alcohol bencílico (0,17 mmoles, 18 mg),
azodicarboxilato de dietilo (0,17 mmoles, 30 mg) y trifenilfosfina
(0,17 mmoles, 45 mg) en THF seco (1 ml) en un reactor de
microondas, a 150ºC, durante 6 min. Después de enfriar, se purificó
la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio
0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar
32 mg (49%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,46 -7,42 (m, 2H); 7,39-7,27
(m, 3H); 7,17 (s a, 1H); 7,14-7,05 (m, 3 H); 7,00
-6,96 (m, 2H); 6,61 -6,51 (m, 4H); 4,77 (s, 2H); 3,69 (s, 3H).
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,17 mmoles, 50 mg), metanol (0,17 mmoles, 5 mg),
azodicarboxilato de dietilo (0,17 mmoles, 30 mg) y trifenilfosfina
(0,17 mmoles, 45 mg) en THF seco (1 ml), en un reactor de
microondas, a 150ºC, durante 6 min. Después de dejar enfriar, se
purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de
amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 34 mg (65%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (s a, 1H); 7,16-7,05
(m, 3H); 7,00-6,96 (m, 2H);
6,62-6,52 (m, 4H); 3,69 (s, 3H); 3,12 (s, 3H).
Se calentó una mezcla de
3-cloro-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(3,00 mmoles, 623 mg), ioduro de etilo (3,30 mmoles, 515 mg) y
carbonato de potasio (3,30 mmoles, 456 mg) en acetonitrilo (10 ml),
para hacerla hervir a reflujo durante 3,5 h. Se evaporó la mezcla a
sequedad. Se absorbió el residuo en acetato de etilo, se lavó con
disolución de carbonato de potasio 1 M y salmuera. El secado con
sulfato de sodio y la evaporación a presión reducida dio 587 mg
(83%) del producto deseado. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,97-7,89 (m, 2H);
7,51-7,45 (m, 3H); 3,68 (c, J=7,1 Hz, 2H); 1,25 (t,
J=7,1 Hz, 3H).
Se disolvió
3-cloro-1-etil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(1,34 mmoles, 315 mg), 4-metoxianilina (1,47 mmoles,
181 mg) y trietilamina (147 mmoles, 149 mg) en acetonitrilo (4 ml).
Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, hasta
que terminó la reacción. Después de dejar enfriar, se concentró la
mezcla de reacción y se filtró. La purificación por HPLC (95% de
tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow
100% de CH_{3}CN) dio 310 mg (72%) del compuesto del título. RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (s a, 1H);
7,15-7,06 (m, 3H); 7,01-6,97 (m,
2H); 6,63-6,55 (m, 4H); 3,69 (s, 3H); 3,67 (c, J=7,2
Hz, 2H); 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H).
\newpage
Preparado según el procedimiento de la
bibliografía: patente internacional WO0066557 Linschoten, M. et
al, Astrazeneca AB, 9 de Nov. de 2.000.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-cloro-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(1,55 g; 7,47 mmoles) en DMF (25 ml), en atmósfera de nitrógeno y
se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
[5-(bromometil)piridin-2-il]carbamato
de terc-butilo (2,14 g; 7,47 mmoles) seguido por carbonato
de potasio anhidro (1,03 g; 7,47 mmoles). La mezcla se agitó durante
1,5 h, después de lo cual se retiró el baño de enfriamiento y se
agitó la mezcla durante otras dos h y después se neutralizó con HCl
al 1%. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3). Se combinaron los extractos, se
lavaron con agua (100 ml x 2), se secaron con sulfato de magnesio,
se filtró y se evaporó. Se usó el producto bruto (3,41 g) en la
siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32 (d, J=2 Hz, 1H);
7,92-7,89 (m, 3H); 7,83 (a s, 1H); 7,72 (dd, J=9,2
Hz, 1H); 7,49-7,47 (m, 3H); 4,71 (s, 2H) y 1,52 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de
{5-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato
de terc-butilo (0,70 g; 1,7 mmoles) y
4-(difluorometoxi)anilina (0,54 g; 3,4 mmoles) en DMF (4 ml),
en un reactor de microondas, a 150ºC, durante 8 min. Se evaporó el
disolvente y se purificó el residuo en una columna de SiO_{2}
preempacada (Isolute® SI, 10 g/70 ml), usando CH_{2}Cl_{2} y
después CH_{3}OH/ CH_{2}Cl_{2} (1:99, 2:98 y después 5:95)
como eluyente, para dar 0,4 g (54%) del compuesto del título. RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (s a, 1H);
7,67-7,62 (m, 2H); 7,14-7,04 (m,
3H); 6,91 (d, J =8 Hz, 2H); 6,78 (d, J=8 Hz, 1H); 6,72 (d, J=9 Hz,
2H); 6,63 (d, J=9 Hz, 2H); 6,33 (t, J=74 Hz, 1H) y 4,60 (s,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de
{5-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato
de terc-butilo (0,85 g; 2,06 mmoles) y 4=morfolinoanilina
(0,73 g; 4,12 mmoles) en DMF (4 ml) en un reactor de microondas, a
150ºC, durante 10 min. La purificación usando HPLC preparativa (C18,
50x250 mm, 60% de tampón de acetato de amonio 0,1M: 40% de
CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) dio 0,39 g (42%) del
compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,14 (s a, 1H); 7,55 (dd, J= 8,2 Hz, 1H); 7,28-7,23
(a, 1H); 7,13 -7,04 (m, 3H); 6,95 (dd, J= 8, 2 Hz, 2H);
6,57-6,51 (m, 4H); 6,44 (d, J= 8 Hz, 1H); 4,62 (s,
2H); 4,62 -4,53 (a, 2H); 3,81-3,79 (m, 4H) y
3,01-2,98 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se calentó una mezcla de
1-(2-metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,071 mmoles, 25 mg) y reactivo de Lawesson (0,071 mmoles, 29 mg)
en tolueno (2,5 ml) en un reactor de microondas, a 140ºC, durante
15 mi.. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 16 mg (61%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (s a, 1H);
7,13-6,96 (m, 5H); 6,65-6,60 (m,
2H); 6,56-6,51 (m, 2H); 4,16 (t, J=5,9 Hz, 2H); 3,72
(t, J=5,9 Hz, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,39 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se calentó una mezcla de
1-(2-metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,071 mmoles, 25 mg) y reactivo de Lawesson (0,14 mmoles, 58 mg)
en tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 180ºC, durante
60 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 14 mg (37%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (s a, 1H);
7,13-6,93 (m, 5H); 6,64-6,57 (m,
2H); 6,48-6,42 (m, 2H); 4,58 (t, J=6,2 Hz, 2H); 3,75
(t, J=6,2 Hz, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,40 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
3
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,065 mmoles, 25 mg) y reactivo de Lawesson (0,065 mmoles, 26 mg)
en tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 140ºC, durante
15 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 19 mg (73%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,76 (s a, 1H); 8,53 (d, a,
1H); 7,82-7,78 (m, 1H); 7,75 (s a, 1H);
7,28-7,23 (m, 1H); 7,14-7,03 (m,
3H); 7,00-6,95 (m, 2H); 6,63-6,59
(m, 2H); 6,55-6,50 (m, 2H); 5,13 (s, 2H); 3,68 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,065 mmoles, 25 mg) y reactivo de Lawesson (0,14 mmoles, 58 mg)
en tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 180ºC, durante
60 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 23 mg (85%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,74 (d a, 1H);
8,53-8,50 (m, 1H); 7,81-7,76 (m,
1H); 7,41 (s a, 1H); 7,26-7,22 (m, 1H);
7,13-7,02 (m, 3H); 6,98-6,93 (m,
2H); 6,63-6,57 (m, 2H); 6,48-6,42
(m, 2H); 5,59 (s, 2H); 3,67 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,073 mmoles, 28 mg) y reactivo de Lawesson (0,073 mmoles, 29 mg)
en tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 140ºC, durante
15 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 9 mg (31%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,57 (s, a, 2H); 7,76 (s, a,
1H); 7,32 (d, a, 2H); 7,14-7,05 (m, 3H);
7,01-6,97 (m, 2H); 6,65-6,60 (m,
2H); 6,56-6,51 (m, 2H); 5,11 (s, 2H); 3,69 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,073 mmoles, 28 mg) y reactivo de Lawesson (0,14 mmoles, 59 mg)
en tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 180ºC, durante
60 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 4 mg (13%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (dd, J_{1}= 6,1 Hz,
J_{2}= 4,4 Hz, 2H); 7,41 (s a, 1H); 7,28 (dd, J_{1}= 6,1 Hz,
J_{2}= 4,4 Hz, 2H); 7,14-7,03 (m, 3H);
7,00-6,95 (m, 2H); 6,65-6,59 (m,
2H); 6,49 -6,43 (m, 2H); 5,58 (s, 2 H); 3,67 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se calentó una mezcla de
1-butil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,12 mmoles, 42 mg) y reactivo de Lawesson (0,14 mmoles, 58 mg) en
tolueno (1,7 ml), en un reactor de microondas, a 120ºC, durante
cinco min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. La
purificación por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M5%
de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) dio 28 mg (64%) del
compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,79 (s a, 1H); 7,12 -7,04 (m, 3H); 7,01-6,96 (m,
2H); 6,51-6,46 (m, 4H); 3,94 (t, J=7,5 Hz, 2H);
3,69 (s, 3H); 1,77-1,68 (m, 2H); 1,45 -1,35 (m, 2H);
0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo
8
Se calentó una mezcla de
1-butil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,12 mmoles, 42 mg) y reactivo de Lawesson (0,26 mmoles, 107 mg)
en tolueno, en un reactor de microondas, a 160ºC, durante 25 min.
Se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación por
HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% CH_{3}CN
\rightarrow 100% CH_{3}CN) dio 28 mg (61%) del compuesto del
título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (s a,
1H) 7,12-7,02 (m, 3H); 6,98-6,93 (m,
2H); 6,63-6,57 (m, 2H); 6,47-6,43
(m, 2H); 4,36-4,30 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 1,80 -1,70
(m, 2H); 1,48-1,37 (m, 2H); 0,97 (t, J=7,7 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,053 mmoles, 20 mg) y reactivo de Lawesson (0,053 mmoles, 21 mg)
en tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 140ºC, durante
15 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 12 mg (58%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (s, a, 1H);
7,15-7,05 (m, 3H); 7,02-6,97 (m,
2H); 6,67-6,61 (m, 2H); 6,57-6,52
(m, 2H); 4,59 (c, J=8,6 Hz, 2H); 3,69 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,053 mmoles, 20 mg) y reactivo de Lawesson (0,11 mmoles, 43 mg)
en tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 180ºC, durante
60 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 11 mg (51%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (s, a, 1H);
7,15-7,02 (m, 3H); 6,99-6,93 (m,
2H); 6,64-6,59 (m, 2H); 6,48-6,43
(m, 2H); 5,08 (c, J=8,4 Hz, 2H); 3,68 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se calentó una mezcla de
1-bencil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,075 mmoles, 29 mg) y reactivo de Lawesson (0,075 mmoles, 31 mg)
en tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 140ºC, durante
15 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 18 mg (57%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (s a, 1H);
7,50-7,46 (m, 2H); 7,36 -7,25 (m, 3H);
7,14-7,04 (m, 3H); 7,02-6,97 (m,
2H); 6,64-6,59 (m, 2H); 6,56-6,50
(m, 2H); 5,13 (s, 2H); 3,69 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se calentó una mezcla de
1-bencil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,075 mmoles, 29 mg) y reactivo de Lawesson (0,15 mmoles, 61 mg)
en tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 180ºC, durante
60 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 18 mg (57%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 -7,41 (m, 2H); 7,40 (s,
a, 1H); 7,34 -7,22 (m, 3H); 7,13-7,02 (m, 3H);
7,00-6,95 (m, 2H); 6,63-6,57 (m,
2H); 6,48-6,42 (m, 2H); 5,59 (s, 2H); 3,67 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-1-metil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,088 mmoles, 27 mg) y reactivo de Lawesson (0,088 mmoles, 35 mg)
en tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 140ºC, durante
15 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 20 mg (70%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (s, a, 1H);
7,13-7,03 (m, 3H); 7,00-6,96 (m,
2H); 6,64-6,60 (m, 2H); 6,56-6,51
(m, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,40 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-1-metil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,088 mmoles, 27 mg) y reactivo de Lawesson (0,17 mmoles, 71 mg)
en tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 180ºC, durante
60 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 26 mg (87%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (s, a, 1H);
7,13-7,02 (m, 3H); 6,99-6,93 (m,
2H); 6,63-6,57 (m, 2H); 6,48-6,42
(m, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,67 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se calentó una mezcla de
1-etil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,40 mmoles, 128 mg) y reactivo de Lawesson (0,40 mmoles, 161 mg)
en tolueno (2,0 ml), en un reactor de microondas, a 160ºC, durante
15 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% CH_{3}CN \rightarrow 100%
CH_{3}CN) para dar 95 mg (71%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80 (s a, 1H);
7,13-7,04 (m, 3H); 7,01-6,97 (m,
2H); 6,65-6,60 (m, 2H); 6,56 -6,51 (m, 2H); 4,01 (c,
J=7,1 Hz, 2H); 3,69 (s, 3H); 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se calentó una mezcla de
1-etil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,09 mmoles, 29 mg) y reactivo de Lawesson (0,18 mmoles, 73 mg) en
tolueno (2,5 ml), en un reactor de microondas, a 180ºC, durante 60
min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se volvió a
disolver el residuo en THF y se purificó por HPLC (95% de tampón de
acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 15 mg (48%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (s a, 1H);
7,12-7,02 (m, 3H); 6,98-6,93 (m,
2H); 6,63-6,57 (m, 2H); 6,47 -6,42 (m, 2H); 4,41 (c,
J=7,1 Hz, 2H); 3,67 (s, 3H); 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se calentó una mezcla de
1-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(128 mg, 0,29 mmoles) y reactivo de Lawesson (119 mg, 0,29 mmoles)
en tolueno (4 ml), en un reactor de microondas, a 150ºC, durante 35
min. Se evaporó la mezcla a sequedad. La cromatografía del residuo
en una columna (Isolute® FLASH SI, 70 g/150 ml), usando
CH_{2}Cl_{2} y después CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (2:98,
después 4:96) como eluyente, dio una mezcla. Cromatografiar de
nuevo la mezcla en una columna (Isolute® SI, 5 g/25 ml), usando
CH_{2}Cl_{2} y después CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2} (10:90 y
después 20:80) como eluyente, dio 51 mg (38%) del compuesto del
título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (d, J=2
Hz, 1H); 7,73 (s a, 1H); 7,59 (dd, J =8,5; 2 Hz, 1H);
7,15-7,06 (m, 3H); 6,99-6,96 (m,
2H); 6,77-6,73 (m, 2H); 6,66-6,62
(m, 2H); 6,44 (d, J=8,5 Hz, 1H); 6,33
\hbox{(t, J=74 Hz, 1H);
4,98 (s, 2H) y 4,46 (s a, 2H).}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se calentó una mezcla de
1-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(128 mg, 0,29 mmoles) y reactivo de Lawesson (119 mg; 0,29 mmoles)
en tolueno (4 ml), en un reactor de microondas, a 150ºC, durante 35
min. Se evaporó la mezcla a sequedad. La cromatografía del residuo
en una columna (Isolute® FLASH SI, 70 g/150 ml), usando
CH_{2}Cl_{2} y después CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (2:98,
después 4:96) como eluyente, dio una mezcla oleosa. Cromatografiar
de nuevo el aceite en una columna (Isolute® SI, 5 g/25 ml), usando
CH_{2}Cl_{2} y después CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (10:90, y
después 20:80) como eluyente, dio dos productos. Uno de ellos se
purificó además por cromatografía de columna (Isolute® SI 1 g/6 ml,
se eluyó con CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2} (10:90)) para dar 5 mg
(4%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,25 (d, J=2 Hz, 1H); 7,60 (dd, J =8,5; 2 Hz, 1H);
7,33(s a, 1H); 7,13-7,03 (m, 3H);
6,95-6,92 (m, 2H); 6,68-6,62 (m,
4H); 6,43 (d, J=8,4 Hz, 1H); 6,31 (t, J=74 Hz, 1H); 5,44 (s, 2H) y
4,41 (s a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se calentó una mezcla de
1-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(130 mg; 0,28 mmoles) y reactivo de Lawesson (115 mg; 0,28 mmoles)
en tolueno (50 ml), en atmósfera de nitrógeno, se hizo hervir a
reflujo durante 3 días y después se evaporó a sequedad. La
cromatografía del residuo en una columna (Isolute® FLASH SI, 50
g/150 ml), usando CH_{2}Cl_{2} y después
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (2:98, después 4:96 y después 8:92)
como eluyente, dio una mezcla. Cromatografiar de nuevo la mezcla en
una columna (Isolute® SI, 20 g/70 ml), usando
CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2} (20:80, después 50:50) como eluyente,
dio 47 mg (35%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (d, J= 2 Hz, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,58
(dd, J= 8, 2 Hz, 1H); 7,09-7,03 (m, 3H);
6,97-6,94 (m, 2H); 6,58-6,49 (m,
4H); 6,42 (d, J= 8 Hz, 1H); 4,97 (s, 2H); 4,47 (s a, 2H);
3,81-3,78 (m, 4H) y 2,99-2,97 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se calentó una mezcla de
1-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(140 mg; 0,31 mmoles) y reactivo de Lawesson (249 mg; 0,61 mmoles)
en tolueno (4,5 ml), en un reactor de microondas, a 150ºC, durante
20 min. y después se evaporó a sequedad. La cromatografía del
residuo en una columna (Isolute® FLASH SI, 50 g/150 ml), usando
CH_{2}Cl_{2} y después CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (2:98,
después 4:96 y después 8:92) como eluyente, dio una mezcla que
contenía
1-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
y cantidad traza del producto deseado. Esta mezcla se trató con
reactivo de Lawesson (30 mg) en tolueno (4 ml) y se calentó en un
reactor de microondas, a 160ºC, durante 30 min., y después se
evaporó a sequedad. La cromatografía del residuo en una columna
(Isolute® FLASH SI, 20 g/70 ml), usando CH_{2}Cl_{2} y después
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (2:98, y después 4:96) como eluyente,
dio 4 mg de producto Cromatografiarlo de nuevo en una columna
(Isolute® FLASH SI, 20 g/70 ml), usando CH_{2}Cl_{2} y
CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2} (25:75, después 50:50) como eluyente,
dio 3 mg de producto Cromatografiarlo de nuevo una vez más en una
columna (Isolute® SI, 1 g/6 ml), usando CH_{2}Cl_{2} y después
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (1:99) como eluyente, dio 2 mg (1%) del
compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,25 (d, J= 2 Hz, 1H); 7,63 (dd, J= 8,5; 2,2 Hz, 1H); 7,44 (s a,
1H); 7,10-7,01 (m, 3H); 6,95-6,92
(m, 2H); 6,57-6,53 (m, 2H);
6,44-6,41 (m, 3H); 5,44 (s, 2H); 4,44 (s a, 2H);
3,81-3,78 (m, 4H) y 2,99-2,96 (m,
4H).
Se produjo el Dominio de Unión al Ligando (LBD,
por sus siglas en inglés) de LXRalfa humano (aminoácido
205-447) y LXRbeta (aminoácido
216-461) por técnicas recombinantes en E
coli. Se produjo un fragmento del Co-Activator
de los Receptores de Esteroides 1 (SRC-1) humanos,
como péptido sintético. Se usó un
anti-6His-anticuerpo acoplado con
Europio (Eu^{3+}) para reconocer el His-tag en el
LXR-LBD y se usó Aloficocianina (APC) acoplada a
estreptavidina para reconocer el SRC-1 biotinilado.
Un agonista que se une a LXRalfa o LXI2beta mejora la afinidad de
LXR por SRC-1 y pone cerca de ese modo Eu^{3+} y
APC. El Eu^{3+} se excita a 337 nm y emite luz a 620 nm. Esta
emisión, cuando están cerca, excita a la APC para emitir luz a 665
nm.
Se diluyeron además placas de dilución con
compuestos en DMSO, en tampón de
{[Tris(hidroximetil)aminometano] 20 mM, pH 7,5, CHAPS
{ 1-propanosulfonato de
3-[(3-colamidopropil) dimetilamonio]} al 0,125%, DTT
(Ditiotreitol) 2 mM y BSA (Albúmina de Suero Bovino) al 0,05%} para
reducir la concentración de DMSO, 0,5 \mul a 13,5 \mul. A esto
se añaden 6 \mul de mezcla de análisis y se incubaron las placas
(placas de surco en V de 384 pozos) a temperatura ambiente, durante
60 a 80 min. La mezcla de análisis presenta las siguientes
concentraciones finales; mezcla LXRalfa: 0,06 \mug/ml de
anti-6x His Ab marcado con Eu, 1,15 \mug/ml de
Estreptavidina APC, péptido SRC-1 30 nM y 0,9
\mug/ml de LXRalfa en tampón y mezcla de LXRbeta; 0,06 \mug/ml
de anti-6x His Ab marcado con Eu, 1,15 \mug/ml de
Estreptavidina APC, péptido SRC-1 90 nM y 0,2
\mug/ml de LXRbeta en tampón. Se hicieron lecturas de
fluorescencia resuelta en el tiempo en una lectora Wallac Victor a
665 nm, seguido por lectura a 615 nm. Se usó el ligando LXR,
Hidroxicolesterol 22-R a 50 \muM como el control
al 100%.
Se prepararon vectores de expresión insertando
el dominio de unión al ligando ADNc (ADN complementario) de LXRalfa
humano (aminoácido 205-447) y LXRbeta (aminoácido
216-461) en el marco con, 3' al dominio de unión al
ADN del factor de transcripción GAL4 de la levadura y la señal de
localización nuclear del antígeno T del Virus del Polioma en el
vector de expresión eucariótico pSG5 (Stratagene). Se usaron los
vectores de expresión resultantes pSGGAL-LXRalfa y
pSGGAL-LXRbeta en experimentos de cotransinfección
junto con el plásmido informador de luciferasa pGL3 que contiene un
activador SV40 mínimo y cinco copias del sitio de reconocimiento de
UAS GAL4. Se mezclaron 2,5 \mug de pSGGAL-LXRalfa
o beta con 25 \mug de pGL3 5xUAS y 22,5 \mug de pBluscript en
0,95 ml de PBS enfriado con hielo que contenía aprox.
4-9 milj. de células de osteosarcoma U2/OS. Después
de cinco minutos de incubación en hielo, se electroporó la mezcla de
célula/ADN, en cubetas de 0,4 cm, a 960 \muF, 230 V usando un
electroporador BioRad y se diluyó a 0,32 milj células/ml en medio
DMEM completo (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) (Gibco
31966-021). Se combinaron células de al menos dos
electroporaciones para evitar variaciones entre diferentes
electroporaciones. Se sembraron 25 \mul de células electroporadas,
diluidas, en placas de 384 pozos (0,8 x 10^{4} células/pozo) y se
permitió que las células se adhirieran durante 2 h, a 37ºC,
CO_{2} al 5%, en una incubadora de cultivos celulares. Se
diluyeron además las placas de dilución con compuestos en DMSO, en
DMEM w/o rojo de fenol (Gibco 11880-028) incluyendo
FBS (Suero Fetal Bovino) al 10%, PEST (Penicilina Estreptomicina)
al 1%, Hepes 20 mM, L-Glutamina 2 mM y Glucosa al
0,36% (2,5 \mul a 97,5 \mul) para reducir la concentración de
DMSO. Se añadieron 7 \mul de ésto a las células electroporadas en
placas de 384 pozos y se continuó la incubación, durante 48 h, en
una incubadora de cultivos celulares, después de lo cual se lisaron
las células por adición de 32 \mul/pozo de substrato de luciferasa
LucLite. Se midió la actividad de la luciferasa usando el
"protocolo 384 de Luminiscencia" en la lectora Wallac Victor
después de 15 min. de incubación, a temperatura ambiente. Se usó el
ligando LXR, Tularik T0901317 a 1 \muM como el control al
100%.
Los compuestos de fórmula I presentan un
EC_{50} menor que 50 \mumoles/l para LXRalfa y/o beta en ensayos
de selección de coactivador y/o ensayos de genes informadores. Por
ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 7 y 18 tuvieron EC_{50}
de 0,09 \mumoles/l y 0,14 \mumoles/l en ensayos de selección de
coactivador, respectivamente.
Además los compuestos de la presente invención
presentan propiedades físicas y/o químicas y/o DMPK (Metabolismo de
Fármacos y Farmacocinética, por sus siglas en inglés), mejoradas,
por ejemplo presentan estabilidad metabólica in vitro
mejorada y/o presentan efectos farmacológicos in vivo
favorables. Los compuestos también presentan un perfil toxicológico
prometedor.
Claims (27)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Un compuesto de Fórmula I:9 en el que:- \quad
- R^{1} se selecciona de fenilalquilo (C1-4), en el que el fenilo está sustituido opcionalmente por [alcoxi (C1-4)]carbonilo o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo (C1-4); heteroaril-alquilo (C1-4) en el que la terminología heteroarilo significa piridilo, furilo o isoxazolilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por alquilo (C1-4) o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo (C1-4) o un grupo alquilo (C1-6) que está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: flúor, [alcoxi (C1-4)]carbonilo, [alquil (C1-3)]tio o alcoxi (C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor;
- \quad
- R^{2} es fenilo;
- \quad
- R^{3} se selecciona de: fenilo, indolilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: alcanoilo (C1-3), alcoxi (C1-4) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; [alquil (C1-3)]tio o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan independientemente: H, alquilo (C1-3) o alcanoílo (C1-3) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan morfolino;
- \quad
- X es O o S
o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal. - 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es O.
- 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es S.
- 4. Un compuesto según cualquier reivindicación previa, en que R^{1} se selecciona de: metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, 4-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 6-amino-3-piridilmetilo.
- 5. Un compuesto según cualquier reivindicación previa, en que R^{3} es: 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo o 4-morfolinofenilo.
- 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{1} se selecciona de: metilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, 3-piridilmetilo o 6-amino-3-piridilmetilo;
- \quad
- R^{2} es fenilo;
- \quad
- R^{3} se selecciona de: 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo o 4-morfolinofenilo;
- \quad
- X es O o S.
- 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{1} se selecciona de: etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, 3-piridilmetilo o 6-amino-3-piridilmetilo;
- \quad
- R^{2} es fenilo
- \quad
- R^{3} se selecciona de: 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo o 4-morfolinofenilo;
- \quad
- X es O o S.
- 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{1} se selecciona de: metilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo;
- \quad
- R^{2} es fenilo;
- \quad
- R^{3} se selecciona de 4-metoxifenilo;
- \quad
- X es O o S.
- 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{1} se selecciona de: 2-metoxietilo o 6-amino-3-piridilmetilo;
- \quad
- R^{2} es fenilo;
- \quad
- R^{3} se selecciona de 4-metoxifenilo o 4-difluorometoxifenilo;
- \quad
- X es O o S.
- 10. Un compuesto de Fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de uno o más de los siguientes:1-(2-Metoxietil)-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;1-(2-Metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona;4-[(4-Metoxifenil)amino]-3-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-ditiona;4-[(4-Metoxifenil)amino]-3-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-ditiona;1-Butil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;1-Butil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol- 2,5-ditiona;4-[(4-Metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2,5-ditiona;1-Bencil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;1-Bencil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona;4-[(4-Metoxifenil)amino]-1-metil-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-metil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona;1-Etil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;1-Etil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona;1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona;1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditionao una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
- 11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron en la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
10 en el que R^{2} y R^{3} son como se definió en la reivindicación 1, con un agente sulfurante en presencia de un líquido orgánico inerte, a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 200ºC.\global\parskip1.000000\baselineskip
- 12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, mezclado con adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
- 13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para uso como medicamento en el tratamiento.
- 14. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedad cardiovascular.
- 15. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de ateroesclerosis.
- 16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipercolesterolemia.
- 17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte inverso del colesterol.
- 18. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol.
- 19. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de aumentar los niveles de colesterol HDL.
- 20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de colesterol LDL.
- 21. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones inflamatorias.
- 22. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
- 23. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis.
- 24. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes de tipo 2.
- 25. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos lipídicos (dislipidemia) asociados o no a la resistencia a la insulina.
- 26. Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de modulación de los receptores nucleares de hormonas LXR \alpha y/o \beta, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, como ingrediente activo, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
- 27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, asociado a otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de afecciones o trastornos asociados con el desarrollo y progreso de la ateroesclerosis tales como: hipertensión arterial, dislipidemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, diabetes tipo 2, inflamación, obesidad, así como afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol y/o disminuir la absorción intestinal del colesterol.
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