ES2305887T3

ES2305887T3 - Derivados de pirido y pirimidopirimidinas como agentes antiproliferativos.

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Publication number: ES2305887T3
Application number: ES04804852T
Authority: ES
Inventors: Eddy Jean E. Janssen Pharmaceutica N.V. FREYNE; Marc Janssen Pharmaceutica N.V. WILLEMS; Pierre H. Johnson & Johnson Pharm. R&D STORCK; V.S. Johnson & Johnson Pharm. R&D PONCELET; Kristof Janssen Pharmaceutica N.V. VAN EMELEN; P.J.J.A. Janssen Pharmaceutica N.V. BUIJNSTERS; Werner C.J. Janssen Pharmaceutica N.V. EMBRECHTS; Timothy P.S. Janssen Pharmaceutica N.V. PERERA
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-15
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2024-12-15
Also published as: EP1697384B1; EA200601177A1; KR20060126716A; CA2549869A1; MXPA06007017A; US20130231353A1; US7799772B2; HK1099293A1; NZ547794A; US20100173913A1; US20070078132A1; MY146415A; EP1697384A1; IL176357A; TW200528111A; KR101174672B1; DE602004012891D1; DE602004012891T2; WO2005058913A1; EA013904B1

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en el que: a 1 -a 2 =a 3 -a 4 representa un radical divalente seleccionado de N-CH=CH-CH, N-CH=N-CH o CH-CH=N-CH; Z representa O, NH o S; Y representa -alquil C3 - 9-, -alquenil C3 - 9-, -alquiloxi C1 - 5-alquil C1 - 5-, -alquil C1 - 5-NR 13 -alquil C1 - 5-, -alquil C1 - 5-NR 14 -CO-alquil C1 - 5-, -alquil C1 - 5-CO-NR 15 -alquil C1 - 5-, -alquil C1 - 6-CO-NH-, -alquil C1 - 6-NH-CO-, -CO-NH-alquil C1 - 6-, -NH-CO-alquil C1 - 6-, -CO-alquil C1 - 7-, -alquil C1 - 7-CO-, alquil C1 - 6-CO-alquilo C1 - 6; X 1 representa un enlace directo, O, -O-alquil C1 - 2-, CO, -CO-alquil C1 - 2-, NR 11 , -NR 11 -alquil C1 - 2-, NR 16 -CO-, NR 16 -CO-alquil C1 - 2-, -O-N=CH- o alquilo C1 - 2; X 2 representa un enlace directo, O, -O-alquil C1 - 2-, CO, -CO-alquil C1 - 2-, NR 12 , NR 12 -alquil C1 - 2-, NR 17 -CO-, NR 17 -CO-alquil C1 - 2-, Het 20 -alquil C1 - 2-, -O-N=CH- o alquilo C1 - 2; R 1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1 - 6-, alquil C1 - 6-, alcoxi C1 - 6- sustituido con halo, alquilo C1 - 4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R 2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het 16 -carbonil-, alquiloxi C1 - 4 -carbonil-, alquil C1 - 4-carbonil-, aminocarbonil-, mono o di(alquil C1 - 4)aminocarbonil-, Het 1 , formilo, alquil C1 - 4-, alquinil C2 - 6-, cicloalquil C3 - 6-, cicloalquiloxi C3 - 6-, alcoxi C1 - 6-, Ar 5 , Ar 1 -oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C1 - 6- sustituido con halo, alquilo C1 - 4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR 5 R 6 , alquil C1 - 4-carbonil-, en el que dicho alquilo C1 - 4 está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1 - 4-; R 3 representa hidrógeno, alquilo C1 - 4, ciano o alquilo C1 - 4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi C1 - 4-, amino-, mono o di(alquil C1 - 4)amino-, alquil C1 - 4-sulfonil- o fenilo; R 4 representa...

Description

Derivados de pirido y pirimidopirimidinas como agentes antiproliferativos.

Esta invención se refiere a macrociclos derivados de pirimidopirimidina que se ha descubierto que poseen actividad antiproliferativa, tal como actividad anticancerígena, y, por consiguiente, son útiles en procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal, por ejemplo en la preparación de medicamentos para uso en trastornos hiperproliferativos tales como aterosclerosis, reestenosis y cáncer. La invención también se refiere a procedimientos para la preparación de dichos derivados de pirimidopirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la preparación de medicamentos de uso en la producción de efecto antiproliferativo.

En particular, se descubrió que los compuestos de la presente invención inhibían enzimas tirosina-cinasas, también llamadas tirosina-cinasas. Las tirosina-cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal de la adenosina-trifosfato al grupo hidroxilo fenólico de un residuo de tirosina presente en la proteína diana. Se sabe que varios oncogenes que participan en la transformación de una célula en una célula tumoral maligna codifican enzimas tirosina-cinasas, incluyendo ciertos receptores de factores de crecimiento tales como EGF, FGF, IGF-1R, IR, PDGF y VEGF. Esta familia de tirosina-cinasas del receptor, y en particular la familia de EGF de tirosina-cinasas del receptor, están frecuentemente presentes en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cánceres de pulmón de células no pequeñas que incluyen adenocarcinomas y cáncer de pulmón de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, recto o estómago, cáncer de próstata, leucemia y cáncer de ovario, bronquios o pancreático, que son ejemplos de trastornos relacionados con la proliferación celular.

Por consiguiente, se ha reconocido que la inhibición selectiva de tirosina-cinasas será valiosa en el tratamiento de trastornos relacionados con proliferación celular. El respaldo de esta opinión se proporciona por el desarrollo de Herceptin^{TM} (trastuzumab) y Gleevec^{TM} (mesilato de imatinib), los primeros ejemplos de fármacos anticancerígenos basados en dianas. Herceptin^{TM} (trastuzumab) se elige como diana contra Het2/neu, una tirosina-cinasa del receptor que se encuentra que se amplifica hasta 100 veces en aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de mama invasivo. En ensayos clínicos, Herceptin^{TM} (trastuzumab) demostró tener actividad antitumoral contra cáncer de mama (revisado por L.K. Shawer y col., "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy", 2002, Cancer Cell vol. 1, 117) y, por consiguiente, se presentó la prueba del principio para terapia dirigida hacia tirosina-cinasas del receptor. El segundo ejemplo, Gleevec^{TM} (mesilato de imatinib) se elige como diana contra la tirosina-cinasa abelson (BcR-Ab1), una tirosina-cinasa citoplásmica constitutivamente activa presente en prácticamente todos los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) y del 15% al 30% de los pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda. En ensayos clínicos, Gleevec^{TM} (mesilato de imatinib) mostró una eficacia espectacular con mínimos efectos secundarios que llevaron a una aprobación en el plazo de 3 meses desde su presentación. La velocidad de paso de este agente en ensayos clínicos y la revisión reguladora ha sido un caso de estudio en el rápido desarrollo de fármacos (Drucker B.J. & Lydon N., "Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia", 2000, J. Clin. Invest. 105, 3).

También se respalda por la demostración de que los inhibidores de tirosina-cinasas del receptor de EGF atenúan específicamente el crecimiento en ratones lampiños atímicos de carcinomas trasplantados tales como carcinoma mamario humano o carcinoma humano de células escamosas (revisado por T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119). Como consecuencia, ha habido un interés considerable en el desarrollo de fármacos para tratar diferentes cánceres que eligen como diana el receptor de EGFR. Por ejemplo, están sometiéndose a ensayos clínicos varios anticuerpos que se unen al dominio extracelular de EGFR, incluyendo Erbitux^{TM} (también llamado C225, cetuximab), que se desarrolló por Imclone Systems y está en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de varios cánceres. Por tanto, varios fármacos prometedores oralmente activos que son inhibidores potentes y relativamente específicos de la tirosina-cinasa de EGFR están ahora en ensayos clínicos muy avanzados. El compuesto de AstraZeneca ZD1839, que ahora se llama IRESSA^{TM} y se aprobó para el tratamiento de cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas, y el compuesto de OSI/Genentech/Roche OSI-774, que ahora se llama Tarceva^{TM} (erlotinib), han mostrado una eficacia marcada contra varios cánceres en ensayos clínicos humanos (Morin M.J., ``From oncogene to drug: development of small cell tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574).

Además de lo anterior, se ha mostrado que las tirosina-cinasas del receptor de EGF participan en trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Elder y col., Science, 1989, 243; 811). Por tanto, se espera que los inhibidores de tirosina-cinasas del receptor de tipo EGF sean útiles en el tratamiento de enfermedades no malignas de proliferación celular excesiva tales como psoriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis y reestenosis.

En las solicitudes de patente internacional WO96/07657, WO95/19774 y WO97/32880 se describe que las pirimidopirimidinas son útiles como inhibidores de tirosina-cinasas y en particular de las tirosina-cinasas del receptor de tipo EGF. Se descubrió inesperadamente que los derivados de pirimidopirimidina de la presente fórmula (I) que son diferentes en estructura muestran tener actividad inhibidora de tirosina-cinasas.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar más inhibidores de tirosina-cinasas útiles en la preparación de medicamentos en el tratamiento de trastornos relacionados con proliferación celular.

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Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

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las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos en los que:

a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa un radical divalente seleccionado de N-CH=CH-CH, N-CH=N-CH o CH-CH=N-CH;

Z representa O, NH o S;

Y representa -alquil C_{3-9}-, -alquenil C_{3-9}-, -alquiloxi C_{1-5}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-5}-NR^{13}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-5}-NR^{14}-CO-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-5}-CO-NR^{15}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-6}-CO-NH-, -alquil C_{1-6}-NH-CO-, -CO-NH-alquil C_{1-6}-, -NH-CO-alquil C_{1-6}-, -CO-alquil C_{1-7}-, -alquil C_{1-7}-CO-, alquil C_{1-6}-CO-alquilo C_{1-6};

x^{1} representa un enlace directo, O, -O-alquil C_{1-2}-, CO, -CO-alquil C_{1-2}-, NR^{11}, -NR^{11}-alquil C_{1-2}-, NR^{16}-CO-, NR^{16}-CO-alquil C_{1-2}-, -O-N=CH- o alquilo C_{1-2};

X^{2} representa un enlace directo, O, -O-alquil C_{1-2}-, CO, -CO-alquil C_{1-2}-, NR^{12}, NR^{12}-alquil C_{1-2}-, NR^{17}-CO-, NR^{17}-CO-alquil C_{1-2}-, Het^{20}-alquil C_{1-2}-, -O-N=CH- o alquilo C_{1-2};

R^{1} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C_{1-6}-, alquil C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}- sustituido con halo, alquilo C_{1-4} sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo;

R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het^{16}-carbonil-, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-, alquil C_{1-4}-carbonil-, aminocarbonil-, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonil-, Het^{1}, formilo, alquil C_{1-4}-, alquinil C_{2-6}-, cicloalquil C_{3-6}-, cicloalquiloxi C_{3-6}-, alcoxi C_{1-6}-, Ar^{5}, Ar^{1}-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C_{1-6}- sustituido con halo, alquilo C_{1-4} sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-carbonil-, en el que dicho alquilo C_{1-4} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C_{1-4}-;

R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, ciano o alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi C_{1-4}-, amino-, mono o di(alquil C_{1-4})amino-, alquil C_{1-4}-sulfonil- o fenilo;

R^{4} representa hidrógeno, hidroxi, Ar^{3}-oxi, Ar^{4}-alquiloxi C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-, alqueniloxi C_{2-4}- opcionalmente sustituido con Het^{12} o R^{4} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C_{1-4}-, hidroxi, halo, Het^{2}-, -NR^{7}R^{8}, -carbonil-NR^{9}R^{10} o Het^{3}-carbonil-;

R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, Het^{8}, aminosulfonil-, mono o di(alquil C_{1-4})-aminosulfonilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-, hidroxicarbonil-alquil C_{1-4}-, cicloalquilo C_{3-6}, Het^{9}-carbonil-alquil C_{1-4}-, Het^{10}-carbonil-, polihidroxi-alquil C_{1-4}-, Het^{11}-alquil C_{1-4}- o Ar^{2}-alquil C_{1-4}-;

R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, Het^{4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}- o polihidroxi-alquil C_{1-4}-;

R^{11} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, Het^{5}, Het^{6}-alquil C_{1-4}-, alquenil C_{2-4}-carbonil- opcionalmente sustituido con Het^{7}-alquil C_{1-4}-aminocarbonil-, alquenil C_{2-4}-sulfonil-, alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C_{1-4}-;

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R^{12} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-, Het^{17}, Het^{18}-alquil C_{1-4}-, alquenil C_{2-4}-carbonil- opcionalmente sustituido con Het^{19}-alquil C_{1-4}-aminocarbonil-, alquenil C_{2-4}-sulfonil-, alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C_{1-4}-;

R^{13} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, Het^{13}, Het^{14}-alquil C_{1-4}- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C_{1-4}-;

R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, Het^{15}-alquil C_{1-4}- o alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-;

R^{16} y R^{17} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, Het^{21}-alquil C_{1-4}- o alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-;

Het^{1} representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het^{1} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, fenilo, fenil-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-, mono o di(alquil C_{1-4})amino- o amino-carbonil-;

Het^{2} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en el que dicho Het^{2} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquil C_{1-4}-, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-, mono o di(alquil C_{1-4})amino-, mono o di(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-, aminoalquil C_{1-4}-, mono o di(alquil C_{1-4})aminosulfonil-, aminosulfonil-;

Het^{3}, Het^{4} y Het^{8} representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het^{3}, Het^{4} o Het^{8} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquil C_{1-4}-, cicloalquil C_{3-6}-alquil C_{1-4}-, aminosulfonil-, mono o di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo o amino-alquil C_{1-4}-;

Het^{5} representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o polihidroxi-alquil C_{1-4}-;

Het^{6} y Het^{7} representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en el que dicho Het^{6} o Het^{7} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o polihidroxi-alquil C_{1-4}-;

Het^{9} y Het^{10} representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het^{9} o Het^{10} está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, cicloalquil C_{3-6}-alquil C_{1-4}- o amino-alquil C_{1-4}-;

Het^{11} representa un heterociclo seleccionado de indolilo o

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Het^{12} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en el que dicho Het^{12} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquil C_{1-4}-, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-, mono o di(alquil C_{1-4})amino- o mono o di(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-;

Het^{13} representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o polihidroxi-alquil C_{1-4}-;

Het^{14} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o polihidroxi-alquil C_{1-4}-;

Het^{15} y Het^{21} representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en el que dicho Het^{15} o Het^{21} están opcionalmente sustituidos con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o polihidroxi-alquil C_{1-4}-;

Het^{16} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4};

Het^{17} representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o polihidroxi-alquil C_{1-4}-;

Het^{18} y Het^{19} representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en el que dicho Het^{18} y Het^{19} están opcionalmente sustituidos con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o polihidroxi-alquil C_{1-4}-;

Het^{20} representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirazolidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o polihidroxi-alquil C_{1-4}-; y

Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3}, Ar^{4} y Ar^{5} representan cada uno independientemente fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquil C_{1-4}-sulfonil-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino-, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo C_{1-4}, aminosulfonil-, hidroxi-, alquiloxi C_{1-4}- o alquilo C_{1-4}.

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Como se usa en las definiciones anteriores y en lo sucesivo en este documento:

- halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo;

- alquilo C_{1-2} define metilo o etilo;

- alquilo C_{1-3} define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo y similares;

- alquilo C_{1-4} define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares;

- alquilo C_{1-5} define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares;

- alquilo C_{1-6} pretende incluir alquilo C_{1-5} y los homólogos superiores del mismo que tienen 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, hexilo, 1,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo y similares;

- alquilo C_{1-7} pretende incluir alquilo C_{1-6} y los homólogos superiores del mismo que tienen 7 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,2,3-dimetilbutilo, 1,2-metilpentilo y similares;

- alquilo C_{3-9} define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal y ramificada que tienen de 3 a 9 átomos de carbono tales como propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares;

- alquenilo C_{2-4} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo y similares;

- alquenilo C_{3-9} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 3 a 9 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo y similares;

- alquinilo C_{2-6} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que contienen un triple enlace y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo y similares;

- cicloalquilo C_{3-6} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;

- alquiloxi C_{1-4} define radicales de hidrocarburo saturado lineal o ramificado tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y similares;

- alquiloxi C_{1-6} pretende incluir alquiloxi C_{1-4} y los homólogos superiores tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y similares;

- polihidroxi-alquilo C_{1-4} es genérico para un alquilo C_{1-4} como se define anteriormente en este documento que tiene dos, tres o, cuando sea posible, más sustituyentes hidroxi tales como, por ejemplo, trifluorometilo.

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Como se usa en las definiciones anteriores y en lo sucesivo en este documento, el término formilo se refiere a un radical de fórmula -CH(=O). Si X^{1} o X^{2} representa el radical divalente -O-N=CH-, dicho radical está unido con el átomo de carbono al resto cíclico que lleva R^{3}, R^{4}, respectivamente el resto fenilo que lleva R', R^{2} de los compuestos de fórmula (I).

Los heterociclos, como se mencionan en las definiciones anteriores y en lo sucesivo en este documento, pretenden incluir todas las formas isómeras posibles de los mismos, por ejemplo, pirrolilo también incluye 2H-pirrolilo; triazolilo incluye 1,2,4-triazolilo y 1,3,4-triazolilo; oxadiazolilo incluye 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo; tiadiazolilo incluye 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo; piranilo incluye 2H-piranilo y 4H-piranilo.

Además, los heterociclos, como se mencionan en las definiciones anteriores y en lo sucesivo en este documento, pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) mediante cualquier carbono o heteroátomo de anillo según convenga. Por tanto, por ejemplo, si el heterociclo es imidazolilo, puede ser un 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 3-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-imidazolilo; si es tiazolilo, puede ser 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo; si es triazolilo, puede ser 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,3,4-triazol-1-ilo y 1,3,4-triazol-2-ilo; si es benzotiazolilo, puede ser 2-benzotiazolilo, 4- benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo y 7-benzotiazolilo.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en este documento pretenden incluir las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estas últimas pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como haluros de hidrógeno, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en este documento pretenden comprender las formas de sales de adición de base no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales formas de sales de adición de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio y también las sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoácidos, por ejemplo arginina, lisina.

En cambio, dichas formas de sales pueden convertirse mediante tratamiento con una base o ácido apropiado en la forma de ácido o base libre.

El término sal de adición como se usa anteriormente en este documento también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I), además de las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

El término formas estereoquímicamente isómeras como se usa anteriormente en este documento define las posibles diferentes formas isómeras, además de conformacionales, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente y conformacionalmente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura molecular básica. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla entre sí, pretenden englobarse dentro del alcance de la presente invención.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.

Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) pretenden comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para dar el denominado N-óxido.

Un grupo preferido de compuestos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

Z representa NH;

Y representa -alquil C_{3-9}-, -alquenil C_{2-9}-, -alquiloxi C_{1-5}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-5}-NR^{13}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-6}-NH-CO-, -OO-alquil C_{1-7}-, -alquil C_{1-7}-CO- o alquil C_{1-6}-CO-alquilo C_{1-6};

X^{1} representa O, -O-alquil C_{1-2}-, -O-N=CH-, NR^{11} o -NR^{11}-alquil C_{1-2}-; en una realización particular X^{1} representa -NR^{11}-, -O- o -O-CH_{2}-;

X^{2} representa un enlace directo, O, -O-alquil C_{1-2}-, -O-N=CH-, alquilo C_{1-2}, NR^{12} o NR^{12}-alquil C_{1-2}-; en una realización particular X^{2} representa un enlace directo, -O-N=CH-, alquil C_{1-2}-, -O-alquilo C_{1-2}, -O- o -O-CH_{2}-;

R^{1} representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferentemente halo;

R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-, Het^{16}-carbonil-, alquil C_{1-4}-, alquinil C_{2-6}-, Ar^{5} o Het^{1}; en otra realización R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi o Ar^{5};

R^{3} representa hidrógeno;

R^{4} representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi C_{1-4}-, Ar^{4}-alquiloxi C_{1-4} o R^{4} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C_{1-4}- o Het^{2}-;

R^{11} representa hidrógeno, alquil C_{1-4}- o alquiloxi C_{1-4}-carbonil-;

R^{12} representa hidrógeno, alquil C_{1-4}- o alquiloxi C_{1-4}-carbonil-;

R^{13} representa Het^{14}-alquilo C_{1-4}, en particular morfolinil-alquilo C_{1-4};

Het^{1} representa tiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, fenilo, fenil-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-, mono o di(alquil C_{1-4})amino- o amino-carbonil-;

Het^{2} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het^{2} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquil C_{1-4}-; en otra realización Het^{2} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquil C_{1-4}-, preferentemente metilo;

Het^{14} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het^{14} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquil C_{1-4}-;

Het^{16} representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo;

Ar^{4} representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi-, alquiloxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4};

Ar^{5} representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, alquiloxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}.

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Otro grupo de compuestos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

Z representa NH;

Y representa -alquil C_{3-9}-, -alquil C_{1-5}-NR^{13}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-6}-NH-CO- o -CO-NH-alquil C_{1-6}-;

X^{1} representa -O- o -NR^{11}-;

X^{2} representa un enlace directo, -alquil C_{1-2}-, -O-alquilo C_{1-2}, -O- o -O-CH_{2}-;

R^{1} representa hidrógeno o halo;

R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxicarbonil-, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-, Het^{16}-carbonil- o Ar^{5};

R^{3} representa hidrógeno;

R^{11} representa hidrógeno;

R^{12} representa hidrógeno, alquil C_{1-4}- o alquiloxi C_{1-4}-carbonil-;

\newpage

Het^{2} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het^{2} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquil C_{1-4}-;

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En otra realización, Het^{2} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquil C_{1-4}-, preferentemente metilo;

Het^{14} representa morfolinilo;

Het^{16} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o pirrolidinilo;

Ar^{4} representa fenilo;

Ar^{5} representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano.

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Z representa NH;

Y representa -alquil C_{3-9}-, -alquenil C_{2-9}-, -alquiloxi C_{1-5}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-5}-NR^{13}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-5}-NR^{14}-CO-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-6}-NH-CO-,-CO-alquil C_{1-7}-, -alquil C_{1-7}-CO- o alquil C_{1-6}-CO-alquilo C_{1-6};

X^{1} representa O, -O-alquil C_{1-2}-, -O-N=CH-, NR^{11} o -NR^{11}-alquil C_{1-2}-; en una realización particular X^{1} representa un enlace directo, alquil C_{1-2}-, -O-alquilo C_{1-2}, -NR^{11}-, -O- o -O-CH_{2}-;

X^{2} representa un enlace directo, O, -O-alquil C_{1-2}-, -O-N=CH-, NR^{17}-CO-, NR^{17}-CO-alquil C_{1-2}-, alquilo C_{1-2}, Het^{20}-alquil C_{1-2}-, NR^{12} o NR^{12}-alquil C_{1-2}-; en una realización particular X^{2} representa un enlace directo, alquil C_{1-2}-, -O-alquilo C_{1-2}, NR^{17}-CO-, NR^{17}-CO-alquil C_{1-2}-, Het^{20}-alquil C_{1-2}-, -O- o -O-CH_{2}-;

R^{1} representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferentemente halo;

R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-, Het^{16}-carbonil-, alquil C_{1-4}-, alquinil C_{2-6}-, Ar^{5} o Het^{1}; en otra realización R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi o Ar^{5}; en una realización más particular R^{2} representa hidrógeno o halo;

R^{3} representa hidrógeno;

R^{11} representa hidrógeno, alquil C_{1-4}- o alquiloxi C_{1-4}-carbonil-;

R^{12} representa hidrógeno, alquil C_{1-4}- o alquiloxi C_{1-4}-carbonil-;

R^{13} representa hidrógeno o Het^{14}-alquilo C_{1-4}, en particular morfolinil-alquilo C_{1-4};

R^{14} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{17} representa hidrógeno, alquil C_{1-4}-, Het^{21}-alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; en particular R^{17} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

Het^{20} representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo o piperidinilo;

Het^{21} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het^{21} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquil C_{1-4}-;

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Z representa NH;

Y representa -alquil C_{3-9}-, -alquil C_{1-5}-NR^{13}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-5}-NR^{14}-CO-alquil C_{1-5}-,-alquil C_{1-6}-NH-CO- o -CO-NH-alquil C_{1-6}-;

X^{1} representa un enlace directo, -alquil C_{1-2}-, -O-alquilo C_{1-2}, -O-, -O-CH_{2}- o -NR^{11}-;

X^{2} representa -O-, -O-alquilo C_{1-2}, -NR^{12}-, NR^{12}-alquilo C_{1-2}, -NR^{17}-CO-, NR^{17}-CO-alquilo C_{1-2} o Het^{20}-alquil C_{1-2}-;

R^{1} representa hidrógeno o halo;

R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxicarbonil-, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-, Het^{16}-carbonil- o Ar^{5}; en particular R^{2} representa hidrógeno o halo;

R^{3} representa hidrógeno;

R^{11} representa hidrógeno;

R^{12} representa hidrógeno, alquil C_{1-4}- o alquiloxi C_{1-4}-carbonil-;

R^{13} representa hidrógeno o Het^{14}-alquilo C_{1-4}, en particular hidrógeno o morfolinil-alquilo C_{1-4};

R^{14} representa hidrógeno;

R^{17} representa hidrógeno;

Het^{14} representa morfolinilo;

Het^{16} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o pirrolidinilo;

Het^{20} representa pirrolidinilo o piperidinilo;

Ar^{4} representa fenilo;

Ar^{5} representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano.

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Otro grupo especial de compuestos son:

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa N-CH=CH-CH;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa N-CH-N-CH;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa CH-CH=N-CH;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que -X^{1}- representa -O-;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que -X^{1}- representa -NR^{11}-, en particular-NH-;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que -X^{2}- representa -NR^{17}-CO-alquil C_{1-2}-, en particular -NH-CO-alquil C_{1-2}-;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que X^{2}- representa -NR^{12}-alquilo C_{1-2}, en particular -NH-alquil C_{1-2}-;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que -Y- representa -alquil C_{1-5}-NR^{14}-CO-alquil C_{1-5}-, en particular -alquil C_{1-5}-NHCO-alquil C_{1-5}-;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es flúor, cloro o bromo;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es flúor, cloro o bromo;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} y R^{2} representan halo, en particular aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} representa flúor y R^{2} representa cloro;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es Het^{1}, en particular tiazolilo opcionalmente sustituido con metilo;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es alquinil C_{2-6}-, en particular etilino;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es Ar^{5}, en particular fenilo opcionalmente sustituido con ciano;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es ciano;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} representa metoxi y en los que dicho metoxi está en la posición 7 de la estructura de fórmula (I);

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido con un sustituyente seleccionado de alquiloxi C_{1-4}- o Het^{2}-, en particular propiloxi sustituido con morfolinilo;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{12} es hidrógeno o alquil C_{1-4}-, en particular metilo, o en los que R^{12} es alquiloxi C_{1-4}-carbonil-, en particular t-butil-oxi-carbonil-;

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que Het^{2} representa morfolinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, preferentemente morfolinilo unido mediante el átomo de nitrógeno al resto de los compuestos de fórmula (I);

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que Het^{3} representa morfolinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, preferentemente morfolinilo unido mediante el átomo de nitrógeno al resto de los compuestos de fórmula (I);

- aquellos compuestos de fórmula (I) en los que Het^{12} representa morfolinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, preferentemente morfolinilo unido mediante el átomo de nitrógeno al resto de los compuestos de fórmula (I).

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En otra realización de la presente invención, el sustituyente R^{1} está en la posición 4', el sustituyente R^{2} está en la posición 5', el sustituyente R^{3} está en la posición 2 y el sustituyente R^{4} en la posición 6 de la estructura de fórmula (I). Un grupo particular de compuestos según la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el fragmento de anilina está sustituido con un sustituyente R^{2} en la posición 5' y un sustituyente R^{1} en la posición 4' y en el que dicho sustituyente R^{1} representa halo, en particular flúor, y en el que dicho sustituyente R^{2} se selecciona del grupo que está constituido por halo, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-, Het^{16}-carbonil-, hidroxicarbonil-, ciano o Ar^{5}; en particular dicho R^{2} se selecciona de cloro, bromo, metoxicarbonilo, pirrolidino-carbonilo, morfolino-carbonilo, hidroxicarbonilo, ciano o fenilo.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante cualquiera de los varios procedimientos de síntesis habituales comúnmente usados por aquellos expertos en la materia de química orgánica y descritos, por ejemplo, en las siguientes referencias; "Heterocyclic Compounds" - vol. 24 (parte 4) pág. 261-304 Fused pyrimidines, Wiley - Interscience; Chem. Pharm. Bull., vol 41 (2) 362-368 (1993); J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 130-137.

En resumen, para aquellos compuestos de fórmula (I) en los que -X^{1}- representa -NH-, dichos compuestos se preparan generalmente haciendo reaccionar las 4-cloro-6-fluoro-piridopirimidinas o 4,6-dicloro-piridopirimidinas de fórmula (II) con una anilina (III) apropiada usando condiciones de reacción conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, usando una base tal como trietilamina, N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (DIPEA) y parecidas o una base inorgánica tal como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y parecidas en un disolvente polar adecuado tal como propan-2-ol, 1-butanol, acetonitrilo y parecidos a temperaturas elevadas (60-90ºC o temperaturas de reflujo). Los anilinopiridopirimidenos (IV) así obtenidos se sustituyen en otra etapa con una amina adecuada de fórmula (VII) para dar el producto intermedio de fórmula VIII. Esta segunda reacción de sustitución se realiza bajo condiciones de reacción conocidas tales como, por ejemplo, agitando los reactivos a una temperatura elevada (70-100ºC), opcionalmente en un disolvente apropiado tal como propan-2-ol, 1-butanol o DMSO, en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (DIPEA) y parecidas. Los compuestos según la invención se obtienen finalmente después de la desprotección y cierre de anillo usando condiciones conocidas en la técnica. El cierre de anillo se realiza normalmente en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-carbonildiimidazol (CDI), POCl_{3}, TiCl_{4}, clorofluoruro de azufre (SO_{2}ClF) o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) en presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt).

Esquema 0

3

P_{1} y P_{2} representan cada uno independientemente grupos funcionales opcionalmente protegidos tales como, por ejemplo, una amina primaria o secundaria, hidroxilo, hidroxicarbonilo o halo (Cl, Br o I) que con la reacción producen junto con los sustituyentes Y_{1}, respectivamente Y_{2}, a los que están unidos el radical divalente Y como se define para los compuestos de fórmula (I) anterior en este documento. X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como para los compuestos de fórmula (I) anterior en este documento.

Como se ilustra adicionalmente en la parte experimental de la descripción, el grupo de compuestos de fórmula (I) en el que -X^{1}- representa -O-, denominado en lo sucesivo compuestos de fórmula (I'), se prepara generalmente usando el siguiente esquema de síntesis. Los compuestos de esta invención pueden prepararse acoplando la 4-cloro-6-cloropirimidopirimidina (II) conocida con anilinas sustituidas (III) adecuadas, que a su vez pueden prepararse según los esquemas de reacción 3-7, proporcionando los compuestos intermedios (IV). La sustitución bajo condiciones conocidas en la técnica del grupo 6-cloro con un alcóxido apropiado, tal como por ejemplo óxido de bencilo, metóxido, 2-trimetilsililetanol, debe dar con la desprotección, respectivamente hidrogenación catalítica, TMSCl, Na_{2}S, TFA, el precursor de Mitsunobu deseado de fórmula (VI) (esquema 1). A continuación, el cierre de anillo bajo condiciones de Mitsunobu da los compuestos (I') objetivo.

Esquema 1

4

V = hidrógeno o un grupo protector tal como, por ejemplo, grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo; R representa bencilo o metilo; y a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4}, Y, X^{2}, R', R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como para los compuestos de fórmula (I).

Aquellos compuestos de fórmula (I') en los que X^{2} representa -O- y a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa N-C=N-C se preparan acoplando la 8-cloro-2(metiltio)-pirimido[5,4-d]pirimidina (XXVII) conocida con derivados de 2-aminofenol de fórmula (XXVIII) para dar los compuestos intermedios de fórmula (XXIX). A continuación, después de la protección del fenol y oxidación del metiltio, la pirimidopirimidina de fórmula (VIII) se convierte en el producto intermedio de fórmula (IX) usando el alcóxido apropiado. Después de la desprotección, seguida por el cierre de anillo bajo condiciones de Mitsunobu, debe dar los compuestos objetivo de fórmula (I'').

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Esquema 2

5

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V = hidrógeno o un grupo protector tal como, por ejemplo, grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo; y Y, X^{2}, R', R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como para los compuestos de fórmula (I).

Alternativamente, aquellos compuestos de fórmula (I') en los que X^{2} representa -O- y a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa C-C=CN, dichos compuestos se preparan acoplando las 4-cloro-6-fluoropiridopirimidinas (II) conocidas con derivados de 2-aminofenol de fórmula (XXVIII) para dar los compuestos intermedios de fórmula (VII). A continuación, después de la protección del fenol, la piridopirimidina de fórmula (VIII) se convierte en el producto intermedio de fórmula (IX) usando el alcóxido apropiado. Después de la desprotección, seguida por el cierre de anillo bajo condiciones de Mitsunobu, debe dar los compuestos objetivo de fórmula (I'').

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Esquema 3

6

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V = hidrógeno o un grupo protector tal como, por ejemplo, grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo; y Y, R', R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como para los compuestos de fórmula (I).

Para aquellos compuestos en los que X^{2} representa -O-, las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (III^{a}) se preparan generalmente a partir de los nitrofenoles (X) comercialmente disponibles y los alcoholes halogenados \alpha,\omega-protegidos (XI) bajo condiciones alcalinas en un disolvente inerte de reacción, por ejemplo, usando dimetilacetamida (DMA) en presencia de K_{2}CO_{3}. El derivado de nitrofenilo (XII) resultante se reduce posteriormente según condiciones habituales, por ejemplo, usando hierro/ácido acético, para dar las anilinas sustituidas de fórmula (III^{a}) (esquema 4).

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Esquema 4

7

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X representa un halógeno tal como, por ejemplo, Cl, Br y I.

V representa un grupo protector tal como, por ejemplo, metilcarbonilo.

Para aquellos compuestos en los que X^{2} representa -NR^{12}- o -NR^{12}-alquil C_{1-2}-, las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (III^{b}) se preparan generalmente a partir de los 2-nitro-benzaldehídos (XIII) comercialmente disponibles y los alcoholes sustituidos con amina (XIV) mediante aminación reductora bajo condiciones habituales, por ejemplo, usando NaBH_{4} e isopropóxido de titanio (IV) como agentes reductores en etanol como disolvente, para dar en una primera etapa las nitrobencilaminas de fórmula (XV).

A continuación, el alcohol libre primario se protege usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, usando una reacción de esterificación con anhídrido acético en presencia de piridina.

El producto intermedio así obtenido de fórmula (XVI) se reduce posteriormente según condiciones habituales, por ejemplo, usando hierro/ácido acético para dar las anilinas sustituidas de fórmula (III^{b}) (esquema 5).

Esquema 5

8

V representa un grupo protector tal como, por ejemplo, metilcarbonilo, m = 0 ó 1 y n = 1 ó 2.

Para aquellos compuestos en los que X^{2} representa -O-N=CH-, las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (III^{c}) se preparan generalmente según el esquema de reacción 5.

En una primera etapa, los 2-nitrobenzaldehídos (XIII) conocidos se convierten en la oxima (XVII) correspondiente usando, por ejemplo, la reacción de condensación conocida con hidroxilamina.

A continuación se permite que dicha oxima de fórmula XVII reaccione, por ejemplo, con un acetato de alquilo halogenado bajo condiciones alcalinas, por ejemplo, usando K_{2}CO_{3} en DMSO o con un grupo protector sililo más fuerte como TBDMS o TBDPS, y NaH en THF para las condiciones de reacción, seguido por reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hierro/ácido acético para proporcionar la anilina sustituida adecuada de fórmula (III^{c}).

Esquema 6

9

X representa un halógeno tal como, por ejemplo, Cl, Br o I.

Para aquellos compuestos en los que X^{2} representa un enlace directo y Y representa alquil C_{1-6}-NH-CO-, las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (III^{d}) se preparan generalmente según el esquema de reacción 7.

En una primera etapa, los ácidos 2-nitrobenzoicos (XX) conocidos se amidan para dar los productos intermedios de fórmula (XXII) bajo condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo, usando una amina hidroxilada de fórmula (XXI) que se añade gota a gota a una mezcla de (XX) en CH_{2}Cl_{2} en presencia de 1,1'-carbonil-bis-1H-imidazol.

El producto intermedio así obtenido de fórmula (XXIII) se reduce posteriormente según condiciones habituales, por ejemplo, usando hierro/ácido acético para dar las anilinas sustituidas de fórmula (III^{d}).

Esquema 7

10

V representa un grupo protector tal como, por ejemplo, metilcarbonilo.

Para aquellos compuestos en los que X^{2} representa un enlace directo, las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (III^{c}) se preparan generalmente según el esquema de reacción 7. En una primera etapa, los 2-nitrobenzaldehídos (XIII) conocidos se alquenilan para dar los productos intermedios de fórmula (XXV) bajo condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo, usando la reacción de Wittig con la sal de fosfonio apropiada de fórmula (XXIV). Tras la esterificación del ácido carboxílico libre bajo condiciones habituales, por ejemplo, usando etanol bajo condiciones ácidas, el producto intermedio de fórmula (XXVI) se reduce para dar las anilinas sustituidas deseadas de fórmula (III^{e}).

Esquema 8

11

Y_{1} representa un alquilo C_{1-7}.

Como se ilustra adicionalmente en la parte experimental de la descripción, el grupo de compuestos de fórmula (I) en los que -X^{1}- representa -NR''- y a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa N-CH=N-CH, denominados en lo sucesivo compuestos de fórmula (I'''), se preparan generalmente usando el siguiente esquema de síntesis (esquema 9). Dichos compuestos pueden prepararse acoplando la 8-cloro-2(metiltio)-pirimido[5,4-d]pirimidina conocida con derivados de 2-aminofenol de fórmula (XXVIII) para dar los compuestos intermedios de fórmula (XXIX).

A continuación, la pirimido[5,4-d]pirimidina de fórmula (XXIX) se amina usando un alcohol aminado (XXX) bajo condiciones conocidas en la técnica, seguido por cierre de anillo bajo condiciones de Mitsunobu para dar los compuestos objetivo de fórmula (I''').

Esquema 9

12

Alternativamente, para aquellos compuestos de fórmula (I) en los que -X^{1}- representa -NR^{11}- y a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa N-CH=CH-CH, los compuestos se preparan acoplando los 4,6-dicloro- (XXVII') conocidos con los derivados de 2-aminofenol de fórmula (XXVIII) para dar los compuestos intermedios de fórmula (XXIX').

A continuación, la pirido[3,2-d]pirimidina de fórmula (XXIX') se amina usando un alcohol aminado (XXX) bajo condiciones conocidas en la técnica, seguido por cierre de anillo bajo condiciones de Mitsunobu para dar los compuestos objetivo de fórmula (I'''') (esquema 10).

Esquema 10

13

Cuando sea necesario o se desee puede realizarse una cualquiera o más de las siguientes etapas adicionales en cualquier orden:

(i) eliminar cualquier grupo protector restante;

(ii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;

(iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;

(iv) convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;

(v) convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;

(vi) cuando el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), resolver la mezcla para obtener el enantiómero deseado.

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Los compuestos de fórmula (I), N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas isómeras estereoquímicas pueden convertirse en otros compuestos según la invención usando procedimientos conocidos en la técnica.

Se apreciará por aquellos expertos en la materia que en los procedimientos descritos anteriormente los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden necesitar ser bloqueados por grupos protectores.

Los grupos funcionales que puede desearse proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (por ejemplo terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo C_{(1-6)} o bencilo.

La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de una etapa de reacción.

Adicionalmente, los átomos de N en compuestos de fórmula (I) pueden metilarse mediante procedimientos conocidos en la técnica usando CH_{3}-I en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 2-propanona, tetrahidrofurano o dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse entre sí siguiendo procedimientos de transformación de grupos funcionales conocidos en la técnica de los que se mencionan algunos ejemplos en lo sucesivo.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo t-butilhidroperóxido. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Las formas puras estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros pueden separarse mediante procedimientos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución en contracorriente, cromatografía líquida y similares.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas puras estereoquímicamente isómeras de dichos compuestos y dichos productos intermedios pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse mediante procedimientos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución en contracorriente, cromatografía líquida y procedimientos similares. Los enantiómeros pueden obtenerse a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; luego separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía líquida y procedimientos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas puras estereoquímicamente isómeras también pueden obtenerse a partir de las formas puras estereoquímicamente isómeras de los productos intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervienen se produzcan estereoespecíficamente.

Un modo alternativo de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) y productos intermedios implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral.

Algunos de los productos intermedios y materiales de partida como se usan en los procedimientos de reacción mencionados anteriormente en este documento son compuestos conocidos y pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la técnica. Sin embargo, en la síntesis de los compuestos de fórmula (I), la presente invención proporciona además los productos intermedios de fórmula (III)

14

las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en los que:

V representa hidrógeno o un grupo protector preferentemente seleccionado del grupo que está constituido por metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo;

Y representa -alquil C_{3-9}-, -alquenil C_{3-9}-, -alquiloxi C_{1-5}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-5}-NR^{13}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-5}-NR^{14}-CO-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-5}-CO-NR^{15}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-6}-CO-NH-, -alquil C_{1-6}-NH-CO-, -alquil C_{1-7}-CO-, alquil C_{1-6}-CO-alquilo C_{1-6};

X^{2} representa un enlace directo, O, -O-alquil C_{1-2}-, CO, -CO-alquil C_{1-2}-, NR^{12}, -NR^{12}-alquil C_{1-2}-, -CH_{2}-, -O-N=CH- o alquilo C_{1-2};

R^{1} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C_{1-6}-, alquil C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}- sustituido con halo, alquilo C_{1-4} sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; y

R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het^{16}-carbonil-, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-, alquil C_{1-4}-carbonil-, aminocarbonil-, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonil-, Het^{1}, formilo, alquil C_{1-4}-, alquinil C_{2-6}-, cicloalquil C_{3-6} -, cicloalquiloxi C_{3-6}-, alcoxi C_{1-6}-, Ar^{5}, Ar^{1}-oxi-, dihidroxiborano , alcoxi C_{1-6}- sustituido con halo, alquilo C_{1-4} sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-carbonil- en el que dicho alquilo C_{1-4} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C_{1-4}-;

Het^{1} representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het^{1} está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, fenilo, fenil-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}- mono o di(alquil C_{1-4})amino- o amino-carbonil-;

Het^{15} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o polihidroxi-alquil C_{1-4}-;

Het^{16} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}; y

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En particular, los productos intermedios de fórmula (III) en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

i) Y representa -alquil C_{3-9}-, -alquiloxi C_{1-5}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-5}-NR^{13}-alquil C_{1-5}-, -alquil C_{1-6}-NH-CO-;

ii) X^{2} representa un enlace directo, O, -O-alquil C_{1-2}-, NR^{12}, -NR^{12}-alquil C_{1-2}-, -CH_{2}-, -O-N=CH- o alquilo C_{1-2};

iii) R^{1} representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferentemente halo;

iv) R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-, Het^{16}-carbonil-, alquil C_{1-4}-, alquinil C_{2-6}-, Ar^{5} o Het^{1}; en otra realización R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, alquinil C_{2-6}- o Het^{1}; en particular R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi o Ar^{5};

v) R^{12} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-carbonilo;

vi) R^{13} representa Het^{14}-alquilo C_{1-4}, en particular morfolinil-alquilo C_{1-4};

vii) Het^{1} representa tiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, fenilo, fenil-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-, mono o di(alquil C_{1-4})amino- o amino-carbonil-;

viii) Het^{16} representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo.

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También es un objeto de la presente invención proporcionar el uso de un producto intermedio de fórmula (III) en la síntesis de un inhibidor macrocíclico de cinasas tal como, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) y los productos intermedios de fórmula (XXXI) de la presente invención son útiles porque poseen propiedades farmacológicas. Por tanto, pueden usarse como medicinas.

Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a los productos intermedios de fórmula (XXXI)

15

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en los que:

a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa un radical divalente seleccionado de N-CH=CH-CH o N-CH=N-CH;

R^{1} representa hidrógeno o halo;

R^{4} representa hidroxi, alquiloxi C_{1-4}-, Ar^{4}-alquiloxi C_{1-4} o R^{4} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C_{1-4}- o Het^{2}-;

R^{11} representa hidrógeno;

Het^{14} representa morfolinilo;

Het^{16} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o pirrolidinilo;

Ar^{4} representa fenilo;

Ar^{5} representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano; además del uso de un producto intermedio de fórmula (XXXI) en la síntesis de un inhibidor macrocíclico de cinasas tal como, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I).

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Como se describe en la parte experimental más adelante en este documento, el efecto inhibidor del crecimiento y la actividad antitumoral de los presentes compuestos y algunos de los productos intermedios se ha demostrado in vitro en ensayos enzimáticos en la tirosina-cinasa del receptor EGFR. En un ensayo alternativo, el efecto inhibidor del crecimiento de los compuestos se probó en la línea celular de carcinoma de ovario SKOV3 usando ensayos de citotoxicidad conocidos en la técnica tales como LIVE/DEAD (Molecular Probes) o MTT.

Por consiguiente, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) y los productos intermedios de fórmula (XXXI) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras farmacéuticamente aceptables para uso en terapia. Más particular, en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por proliferación celular. Los compuestos de fórmula (I), los productos intermedios de fórmula (XXXI) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isómeras farmacéuticamente aceptables pueden denominarse en lo sucesivo compuestos según la invención.

Los trastornos para los que son particularmente útiles los compuestos según la invención son aterosclerosis, reestenosis, cáncer y complicaciones diabéticas, por ejemplo retinopatía.

En vista de la utilidad de los compuestos según la invención, se proporciona un procedimiento para tratar un trastorno proliferativo celular, tal como aterosclerosis, reestenosis y cáncer, comprendiendo el procedimiento administrar a un animal en necesidad de tal tratamiento, por ejemplo un mamífero incluyendo seres humanos, que padece un trastorno proliferativo celular una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la presente invención.

Dicho procedimiento comprende la administración sistémica o tópica de una cantidad eficaz de un compuesto según la invención, a animales, incluyendo seres humanos. Un experto en la materia reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz de los inhibidores de EGFR de la presente invención es la cantidad suficiente para inducir el efecto inhibidor del crecimiento y que esta cantidad varía, entre otros, dependiendo del tamaño, el tipo de la neoplasia, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica y la condición del paciente. Generalmente, un médico práctico determinará caso por caso una cantidad de inhibidor de EGFR que va a administrarse como agente terapéutico para tratar trastorno proliferativo celular, tal como aterosclerosis, reestenosis y cáncer.

Generalmente, una dosis adecuada es una que da como resultado una concentración del inhibidor de EGFR en el sitio de tratamiento en el intervalo de 0,5 nM a 200 \muM, y más normalmente 5 nM a 10 \muM. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, a un paciente en necesidad de tratamiento probablemente se le administrará entre 0,01 mg/kg y 300 mg/kg de peso corporal, en particular de 10 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Como se indica anteriormente, las cantidades anteriores pueden variar de caso a caso. En estos procedimientos de tratamiento, los compuestos según la invención se formulan preferentemente con anterioridad al ingreso. Como se describe más adelante en este documento, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos usando componentes muy conocidos y fácilmente disponibles.

Debido a su alto grado de selectividad como inhibidores de EGFR, los compuestos de fórmula (I) y los productos intermedios de fórmula (XXXI) como se definen anteriormente también son útiles para marcar o identificar el dominio cinasa dentro de los receptores de tirosina-cinasas del receptor. Para este fin, los compuestos de la presente invención pueden marcarse, en particular reemplazando, parcialmente o completamente, uno o más átomos en la molécula por sus isótopos radiactivos. Ejemplos de compuestos marcados interesantes son aquellos compuestos que tienen al menos un halo que es un isótopo radiactivo de yodo, bromo o flúor; o aquellos compuestos que tienen al menos un átomo de ^{11}C o átomo de tritio.

Un grupo particular está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) y productos intermedios de fórmula (XXXI) en las que R^{1} es un átomo de halógeno radiactivo. En principio, cualquier compuesto según la invención que contenga un átomo de halógeno es propenso a radiomarcarse reemplazando el átomo de halógeno por un isótopo adecuado. Radioisótopos de halógeno adecuados para este fin son yoduros radiactivos, por ejemplo ^{122}I, ^{123}I, ^{125}I, ^{131}I; bromuros radiactivos, por ejemplo ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br y ^{82}Br, y fluoruros radiactivos, por ejemplo ^{18}F. La introducción de un átomo de halógeno radiactivo puede realizarse mediante una reacción de intercambio adecuada o usando uno cualquiera de los procedimientos que se describen anteriormente en este documento para preparar derivados de halógeno de fórmula (I).

Otra forma interesante de radiomarcado es sustituyendo un átomo de carbono por un átomo de ^{11}C o la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de tritio.

Por tanto, dichos compuestos radiomarcados según la invención pueden usarse en un procedimiento para marcar específicamente sitios del receptor en material biológico. Dicho procedimiento comprende las etapas de (a) radiomarcar un compuesto según la invención, (b) administrar este compuesto radiomarcado a material biológico y posteriormente (c) detectar las emisiones del compuesto radiomarcado.

El término material biológico pretende comprender cualquier tipo de material que tenga un origen biológico. Más en particular, este término se refiere a muestras de tejido, plasma o fluidos corporales, pero también a animales, especialmente animales de sangre caliente, o partes de animales tales como órganos.

Cuando se usan en ensayos in vivo, los compuestos radiomarcados se administran en una composición apropiada a un animal y la localización de dichos compuestos radiomarcados se detecta usando técnicas de obtención de imágenes tales como, por ejemplo, tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET) y similares. De este modo puede detectarse la distribución de los sitios particulares del receptor por todo el cuerpo y los órganos que contienen dichos sitios del receptor pueden visualizarse mediante técnicas de obtención de imágenes mencionadas anteriormente en este documento. Este procedimiento de obtención de imágenes de un órgano mediante la administración de un compuesto radiomarcado de fórmula (I) y detección de las emisiones del compuesto radiactivo también constituye una parte de la presente invención.

En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de los compuestos según la invención en la preparación de un medicamento para tratar cualquiera de los trastornos o indicaciones proliferativos celulares anteriormente mencionados.

Por supuesto, la cantidad de un compuesto según la presente invención, también denominado en este documento el principio activo, que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y la condición del receptor y el trastorno o enfermedad particular que va a tratarse. Una dosis diaria adecuada sería de 0,01 mg/kg a 300 mg/kg de peso corporal, en particular de 10 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Un procedimiento de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en una pauta de entre una y cuatro ingestas por día.

Aunque es posible administrar el principio activo solo, se prefiere presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la presente invención, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la composición y no ser perjudicial para los receptores de la misma.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prepararse mediante cualquier procedimiento muy conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, usando procedimientos tales como aquellos descritos en Gennaro y col. Remington's Pharmaceutical Sciences (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o forma de sal de adición, como principio activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se desean en forma farmacéutica unitaria adecuada, preferentemente para administración sistémica tal como administración por vía oral, percutánea o parenteral; o administración tópica tal como mediante inhalación, un aerosol nasal, colirio o mediante una crema, gel, champú o similares. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones: o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Las disoluciones inyectables pueden prepararse, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente promotor de la penetración y/o un agente humectable adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no producen ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse en diversas formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una unción puntual o como una pomada.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma unitaria de dosificación como se usa en la memoria descriptiva y reivindicaciones en este documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, envases de polvo, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharillas de café, cucharadas y similares, y múltiples segregados de las mismas.

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Parte experimental

En lo sucesivo, el término 'ADDP' significa 1,1'-(azodicarbonil)bis-piperidina, 'DMF' significa N,N-dimetilfor-
mamida, "THF" significa tetrahidrofurano, "DMSO" significa dimetilsulfóxido.

A. Preparación de los productos intermedios Ejemplo A1 a) Preparación de fenol, 4-cloro-2-[(6-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino]- (producto intermedio 1)

Una mezcla de 4,6-dicloro-pirido[3,2-d]pirimidina (0,00255 mol) y 4-cloro-2-aminofenol (0,00446 mol) en isopropanol (30 ml) se agitó a 50ºC durante 2 h 30, luego se llevó hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en éter, se filtró y se secó, dando l g (100%) del producto intermedio 1.

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b) Preparación de fenol, 4-cloro-2-[[6-[(6-hidroxihexil)amino]pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]amino]- (producto intermedio 2)

Una mezcla del producto intermedio 1 (0,00255 mol) y 6-amino-1-hexanol (0,0255 mol) se agitó a 100ºC durante 3 horas, luego se llevó hasta temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 70-200 \mum), dando 0,71 g (72%) del producto intermedio 2, punto de fusión 260ºC.

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Ejemplo A2 Preparación de fenol, 4-cloro-2-[[6-[(4-hidroxibutil)amino]pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]amino]- (producto intermedio 3)

Una mezcla del producto intermedio 1 (0,0013 mol) y 4-amino-1-butanol (0,026 mol) se agitó a 100ºC durante 4 horas, luego se llevó hasta temperatura ambiente y se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro sódico. La mezcla se extrajo mediante DCM, se decantó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1; 70-200 \mum). El residuo (81 mg, 17%) se cristalizó en acetonitrilo y éter dietílico. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, dando 69 mg (15%) del producto intermedio 3, punto de fusión 227ºC.

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Ejemplo A3 Preparación de fenol, 4-cloro-2-[[6-[(5-hidroxipentil)amino]pirido[3,2-d]pirimidin-4-il]amino]- (producto intermedio 4)

Una mezcla del producto intermedio 1 (0,0013 mol) y 5-amino-1-pentanol (0,0195 mol) se agitó a 100ºC durante 4 horas, luego se llevó hasta temperatura ambiente y se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro sódico. La mezcla se extrajo mediante DCM, se decantó y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0,45 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1; 70-200 \mum). El residuo (66 mg, 14%) se cristalizó en acetonitrilo y éter dietílico. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, dando 59 mg (12%) del producto intermedio 4, punto de fusión 240ºC.

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Ejemplo A4 a) Preparación de fenol, 4-cloro-2-[[6-(metiltio)pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il]amino]- (producto intermedio 5)

Una mezcla de 8-cloro-2-(metiltio)-pirimido[5,4-d]pirimidina (0,0047 mol) y 2-amino-4-clorofenol (0,0094 mol) en dioxano (5 ml) se agitó a 80ºC durante 1 hora, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y luego con éter dietílico y se secó a vacío, dando 1,2 g (80%) del producto intermedio 5.

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b) Preparación de fenol, 4-cloro-2-[[6-[(6-hidroxihexil)amino]pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il]amino]- (producto intermedio 6)

Una mezcla del producto intermedio 1 (0,00172 mol) en 6-amino-1-hexanol (0,0022 mol) se fundió a 100ºC después de 8 horas. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}
OH 97/3/0,1; 35-70 \mum) dando 0,170 g de sólido. Se añadió éter. El sólido se eliminó por filtración y se secó a vacío, dando 135 mg (20%) del producto intermedio (6).

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Ejemplo A5 a) Preparación de pirido[3,2-d]pirimidina, 4,6-dicloro- (producto intermedio 7)

Se añadió DMF (3 gotas) a una mezcla de 6-cloro-pirido[3,2-d]pirimidin-4(1H)-ona [171178-33-9] (0,00275 mol) y cloruro de tionilo (0,179 mol). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo (a 80ºC) durante 90 minutos. El disolvente se evaporó. Se añadió algo de diclorometano y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano. La disolución orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}, luego se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó, dando 0,49 g (89%) del producto intermedio (7). (HPLC: 85% de pureza).

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b) Preparación del éster etílico del ácido 4-[2-(6-cloro-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenoxi]-butírico (producto intermedio 8)

El producto intermedio (7) (0,00245 mol) se disolvió en 2-propanol (20 ml) (no muy soluble). Se añadió éster etílico del ácido 4-(2-aminofenoxi)butanoico (0,00416 mol), seguido por adición de N,N-dietiletanamina (0,00490 mol). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en éter dietílico. El precipitado se eliminó por filtración y se secó (bomba), dando 1,48 g de fracción (1) (sólido verdoso, 92% de pureza mediante HPLC-EM; presencia de algún material de partida B). Esta fracción (1) se purificó como se describe más adelante.

La reacción se repitió.

El producto intermedio (7) (0,0055 mol) se disolvió en 2-propanol (40 ml) (no muy soluble). Se añadió éster etílico del ácido 4-(2-aminofenoxi)butanoico (0,00935 mol), seguido por la adición de N,N-dietiletanamina (0,0110 mol). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se combinó con la fracción (1) y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc 3/1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó, dando 3,04 g del producto intermedio (8) (sólido verdoso en rendimiento cuantitativo, se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación).

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c) Preparación del éster etílico del ácido 4-{2-[6-(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino]-fenoxi}-butírico (producto intermedio 9)

Se mezclaron el producto intermedio (8) (0,00026 mol) y éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3-aminopropil)carbámico (0,00288 mol) durante 3 horas a 100ºC en un reactor cerrado, dando la fracción (1) (57% de pureza mediante HPLC + 35% de la amida).

Esta fracción (1) se purificó como se describe más adelante.

La reacción se repitió.

Se mezclaron el producto intermedio (8) (0,00026 mol) y éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3-aminopropil)carbámico (0,00288 mol) durante 2,5 horas a 100ºC en un matraz de reacción abierto (no en un reactor cerrado como se describe anteriormente). La mezcla se combinó con la fracción (1). Se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc 3/1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó, dando el producto intermedio (9) (HPLC: 92% de pureza).

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d) Preparación del éster etílico del ácido 4-{2-[6-(3-amino-propilamino)-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino]-fenoxi}-butírico (producto intermedio 10)

El producto intermedio (9) (0,00019 mol) se disolvió en diclorometano (4,00 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (0,05192 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente y el ácido restante se evaporaron en el rotavapor. El residuo resultante (aceite) se secó (bomba de alto vacío), dando el producto intermedio (10) (HPLC: 93% de pureza; rendimiento cuantitativo; se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación).

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e) Preparación de ácido 4-{2-[6-(3-amino-propilamino)-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino]-fenoxi}-butírico (producto intermedio 11)

El producto intermedio (10) (0,00019 mol; 1 equiv) se disolvió en tetrahidrofurano (8,00 ml). Se añadió agua (1,00 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,0019 mol) como sólido. Se añadió más hidróxido de litio monohidratado hasta que se alcanzó un pH básico (hasta entonces era ácido debido a los restos de CF_{3}COOH). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a 65ºC. El disolvente se evaporó en el rotavapor, dando el producto intermedio (11). (HPLC: 78% de pureza; rendimiento cuantitativo; se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación).

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Ejemplo A6 a) Preparación de 4-cloro-6-fluoro-pirido[3,4-d]pirimidina, (producto intermedio 12)

Se añadió DMF (5 gotas) a una mezcla de 6-fluoro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (0,00605 mol) y cloruro de tionilo (0,39 mol). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo (a 80ºC) durante 7 horas. El disolvente se evaporó, dando 1,254 g del producto intermedio (12) (rendimiento cuantitativo impuro; se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación).

b) Preparación del éster etílico del ácido 4-[2-(6-fluoro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenoxi]-butírico (producto intermedio 13)

El producto intermedio (12) (0,00605 mol) se disolvió en 2-propanol (40 ml). Se añadió clorhidrato del éster etílico del ácido 4-(2-aminofenoxi)-butanoico [112290-16-1] (0,01028 mol), seguido por la adición de N,N-dietiletanamina (0,01210 mol). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc 3/1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó, dando 0,922 g del producto intermedio (13) (41% de rendimiento en dos etapas; sólido amarillento; 97% de pureza mediante HPLC).

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c) Preparación del éster etílico del ácido 4-{2-[6-(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-fenoxi}-butírico (producto intermedio 14)

El producto intermedio (13) (0,00027 mol) se disolvió en DMSO (c.s.p) en un reactor. Se añadieron éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3-aminopropil)carbámico [75178-96-0](0,07 ml) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina [7087-68-5] (0,10 ml). El reactor se cerró y la mezcla se calentó durante 7 días a 80ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se evaporó, dando la fracción 1 del producto intermedio (14).

Otras dos fracciones del producto intermedio 14 se prepararon del siguiente modo:

El producto intermedio (13) (0,00027 mol) y el éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3-aminopropil)carbámico [75178-96-0] (0,00299 mol) se mezclaron en un reactor (cerrado) y se calentó a 100ºC durante 3 horas, dando la fracción 2 del producto intermedio (14).

El producto intermedio (13) (0,00008 mol) y el éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3-aminopropil)carbámico [75178-96-0] (0,0009 mol) se mezclaron en un matraz de reacción abierto y se calentó a 80ºC durante 3 días, dando la fracción 3 del producto intermedio (14).

Las fracciones 1, 2 y 3 del producto intermedio 14 se combinaron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.

El producto intermedio 14 también se preparó del siguiente modo:

El producto intermedio (13) (0,00027 mol) se disolvió en DMF (3 ml). Se añadieron éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3-aminopropil)carbámico [75178-96-0] (0,00040 mol) y carbonato de cesio (0,00135 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 100ºC, luego durante la noche a 115ºC. El exceso de carbonato de cesio se eliminó mediante filtración. El filtrado se evaporó, dando el producto intermedio (14).

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d) Preparación del éster etílico del ácido 4-{2-[6-(3-amino-propilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-fenoxi}-butírico (producto intermedio 15)

El producto intermedio (14) (0,00055 mol) se disolvió en diclorometano (11,00 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (0,143 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente y el ácido restante se evaporaron en el rotavapor. El residuo resultante (aceite) se secó (bomba de alto vacío), dando el producto intermedio (15) (HPLC: 91% de pureza; rendimiento cuantitativo; se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación).

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e) Preparación de ácido 4-{2-[6-(3-amino-propilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-fenoxi}-butírico (producto intermedio 16)

El producto intermedio (15) (0,00055 mol) se disolvió en tetrahidrofurano (16,00 ml). Se añadió agua (2,00 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,0055 mol) como sólido. Se añadió más hidróxido de litio monohidratado hasta que se alcanzó un pH básico (hasta entonces era ácido debido a los restos de CF_{3}COOH). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65ºC. El disolvente se evaporó en el rotavapor, dando el producto intermedio (16) (HPLC: 88% de pureza; rendimiento cuantitativo; se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación).

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Ejemplo A7 a) Preparación de alil-(4-cloro-5-fluoro-2-nitro-bencil)-metil-amina (producto intermedio 17)

Se añadió N-metil-2-propen-1-amina (1,1 equiv) a una disolución de 4-cloro-5-fluoro-2-nitrobenzaldehído (1 equiv) en 1,2-dicloroetano (207 ml), luego se añadió MgSO_{4} (2 cucharadas) y la disolución obtenida se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió NaBH(OAc)_{3} (3 equiv) en 5 porciones (una porción por hora) y la mezcla de reacción se lavó con K_{2}CO_{3}. Después de la extracción con CH_{2}Cl_{2}, las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto intermedio (17).

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b) Preparación de 2-[(alil-metil-amino)-metil]-5-cloro-4-fluoro-fenilamina (producto intermedio 18)

Se disolvió una disolución del producto intermedio nitroderivado (17) (1 equiv) en una disolución de H_{2}O (120 ml) y NH_{4}Cl (5 equiv) a temperatura ambiente en tolueno (120 ml), luego se añadió lentamente polvo de hierro (5 equiv) y la mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo a 105ºC. El bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida. Las fracciones de producto deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para proporcionar 4,8 g del producto intermedio (18).

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c) Preparación de {2-[(alil-metil-amino)-metil]-5-cloro-4-fluoro-fenil}-(6-cloro-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina (producto intermedio 19)

Se añadió trietilamina (3 equiv) a una disolución de 4,6-dicloro-pirido[3,2-d]pirimidina (1 equiv) en acetonitrilo (secado sobre Al_{2}CO_{3}) (9 ml). Se desprendió HCl y la mezcla de reacción se purgó con N_{2} durante 10 a 15 minutos. Se añadió el producto intermedio (18) (1,7 equiv) y luego la mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, de la mezcla precipitó un sólido ligeramente amarillo. El producto se recogió y se secó a alto vacío para dar el producto deseado. Se añadió EtOAc a la fase de cristalización y luego precipitó un sólido blanco. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el concentrado obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc 9/1). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se evaporó para dar el producto deseado. Las dos fracciones del producto deseado se recogieron para dar 0,750 g del producto intermedio (19).

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d) Preparación de N^{6}-alil-N^{4}-{2-[(alil-metil-amino)-metil]-5-cloro-4-fluorofenil}-pirido[3,2-d]pirimidin-4,6-diamina (producto intermedio 20)

Una disolución del producto intermedio (19) (1 equiv) en 2-propenilamina (9,8 equiv) se calentó durante la noche en un tubo herméticamente cerrado a 100ºC, luego la disolución resultante se concentró y se secó a alto vacío para obtener 0,487 g (115%) de un semisólido que se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2}. Entonces, la disolución se filtró y el filtrado se concentró de nuevo para proporcionar 0,412 g (100%) del producto intermedio (20).

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e) Preparación de 4,6-etanodiilidenpirimido[4,5-b][1,4,6,11]benzotetraazaciclotetradecina, 16-cloro-15-fluoro-7,8,11,12,13,18-hexahidro-12-metil-, (9E)- (producto intermedio 21)

Se agitó una mezcla del producto intermedio (20) y catalizador de Grubbs de segunda generación (0,2 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) y se sometió a reflujo durante 6 horas, luego la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente y se sometió a reflujo de nuevo. Se añadió una cantidad adicional de B (20%) y luego la mezcla resultante se agitó y se sometió de nuevo a reflujo durante 6 horas. De nuevo se añadió más B (20%) y la mezcla se sometió de nuevo a reflujo durante la noche. Después de la concentración, el residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: acetato/hexano 1/1). Se recogió la fracción deseada y el disolvente se evaporó para dar 0,025 g (38%) del producto intermedio puro (21).

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B. Preparación de los compuestos Ejemplo B1 Preparación de 7H,19H-4,6-etanodiilidenpirimido[4,5-b][13,1,4,6]benzoxatriazaciclopentadecina, 17-cloro-8,9,10,11,12,13-hexahidro- (compuesto 1)

En dos embudos de goteo separados se añadieron lentamente simultáneamente una disolución de tributilfosfina (0,00268 mol) en THF (20 ml) y una disolución de ADDP (0,00155 mol) en THF (20 ml) a una disolución del producto intermedio 2 (0,00103 mol) en THF (20 ml) y DMF (2 m) fría a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se vertió en una disolución 1 N de ácido clorhídrico acuoso y, después de 1 hora, la mezcla se diluyó con DCM. El precipitado se eliminó por filtración, la fase orgánica se repartió con una disolución acuosa al 10% de carbonato de potasio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El sólido residuo se sonicó en isopropanol caliente, se eliminó por filtración, se lavó con éter seco y se secó a vacío, dando 0,16 g (44%) del compuesto (1).

Ejemplo B2 Preparación de 6,4-(nitrilometen)pirimido[4,5-b][13,1,4,6]benzoxatriazaciclopentadecina, 17-cloro-7,8,9,10,11,12,13,19-octahidro- (compuesto 2)

En dos embudos de goteo separados se añadieron lentamente simultáneamente una disolución de ADDP (0,00102 mol) en THF (2 ml) y una disolución de tributilfosfina (0,00177 mol) en THF (2 ml) a una disolución del producto intermedio 6 (0,000681 mol) en THF (10 ml) y DMF (1,4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces, una disolución de ADDP (0,000340 mol) en THF (0,7 ml) y una disolución de tributilfosfina (0,000592 mol) en TBF (0,7 ml) se añadieron simultáneamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se hidrolizó y el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua, luego con isopropanol y éter dietílico y se secó a vacío, dando 0,124 g (49%) del compuesto (2), punto de fusión >260ºC.

Ejemplo B3 Preparación de 7H,21H-4,6-etanodiilidenpirimido[4,5-b][15,1,4,6,10]benzoxatetraazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 8,9,10,11,14,15-hexahidro- (compuesto 3)

Se disolvió 1-[bis(dimetilamino)metilen]-3-óxido-1H-benzotriazolio, hexafluorofosfato(1-) [94790-37-1] (0,00057 mol) en DMF (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente. El producto intermedio (11) (0,00019 mol) se disolvió en DMF (10 ml) y se añadió N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,00114 mol). Esta disolución se añadió lentamente durante un periodo de 2 horas a la primera disolución. La disolución verde clara se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente (DMF) se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto (3).

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Ejemplo B4 Preparación de 7H,21H-6,4-(nitrilometen)pirimido[5,4-m][1,6,10,15]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 8,9,10,11,14,15-hexahidro- (compuesto 4)

Se disolvió 1-[bis(dimetilamino)metilen]-3-óxido-1H-benzotriazolio, hexafluorofosfato(1-) [94790-37-1] (0,00165 mol) en DMF (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente. El producto intermedio (16) (0,00055 mol) se disolvió en DMF (20 ml) y se añadió N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0033 mol). Esta disolución se añadió lentamente durante un periodo de 2 horas a la primera disolución. La disolución verde clara se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente (DMF) se evaporó, dando compuesto (4).

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Todos los otros compuestos pueden prepararse según estos procedimientos con la observación de que los compuestos en los que Y es alquilo C_{1-5} y X^{2}/X^{1} NH se ciclan bajo condiciones de metátesis de cierre de anillo usando catalizadores de Grubbs de segunda generación de los dienos (véase a continuación el ejemplo B5).

Ejemplo B5 Preparación de 4,6-etanodiilidenpirimido[4,5-b][1,4,6,11]benzotetraazaciclotetradecina, 16-cloro-15-fluoro-7,8,9,10,11,12,13,18-octahidro-12-metil- (compuesto 5)

El producto intermedio (21) (1 equiv) se disolvió en una mezcla de metanol/dioxano (4/1), luego se añadió catalizador Pt/C (0,3 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas bajo atmósfera de H_{2}. La mezcla resultante se filtró sobre una almohadilla de celite corta y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo obtenido se secó a alto vacío para proporcionar 0,029 g (60%) del compuesto puro (5).

Identificación de compuestos

Los compuestos se identificaron mediante EM/CL usando un sistema de elución en gradiente en una HPLC de fase inversa. Los compuestos se identifican por su tiempo de retención específico y su pico del ion molecular protonado MH^{+}. El gradiente de HPLC se proporcionó por un sistema Waters Alliance HT 2790 con un calentador de columna regulado a 40ºC. El flujo de la columna se dividió en un detector de matriz de fotodiodos (PDA) Waters 996 y un espectrómetro de masas Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización por electropulverización que operaba en modo de ionización positivo y negativo. La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente del 100% de A al 50% de B y 50% de C en 6,5 minutos, al 100% de B en 1 minuto, 100% de B durante 1 minuto y reequilibrar con 100% de A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 \mul.

Los espectros de masas se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 1 s usando un tiempo de muestreo de 0,1 s. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. El voltaje del como fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

TABLA Tiempo de retención (Tr en minutos) y peso molecular como MH^{+}

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C. Ejemplos farmacológicos Ejemplo C.1 Inhibición in vitro de EGFR

La inhibición in vitro de EGFR se evaluó usando o la tecnología Flash Plate o la tecnología de filtros de fibra de vidrio como se describe por Davies, S.P. y col., Biochem J. (2000), 351; pág. 95-105. La tecnología Flash Plate se describe generalmente por B.A. Brown y col. en High Throughput Screening (1997), pág. 317-328. Editor(es): Devlin, John P. Publisher: Dekker, Nueva York, N. Y.

En el ensayo de reacción de cinasas de EGFR con Flash Plate, un sustrato de cinasa que está constituido por poli(ácido L-glutámico-L-tirosina) biotinilado (poli(GT)biotina) se incuba con la proteína anteriormente mencionada en presencia de ATP radiomarcado con (^{33}P). La fosforilación de (^{33}P) del sustrato se mide posteriormente como energía luminosa emitida usando Flash Plate recubierta con estreptavidina (PerkinElmer Life Sciences) mediante retención y cuantificación de la unión del sustrato marcado con biotina y radiomarcado.

Descripción detallada

La reacción de cinasas de EGFR se realiza a 30ºC durante 60 minutos en una Flash Plate de microtitulación de 96 pocillos (PerkinElmer Life Sciences). Para cada uno de los compuestos probados se ha realizado una respuesta a dosis completa 1\cdot10^{-6} M a 1\cdot10^{-10} M. Se usaron IRESSA^{TM} y Tarceva^{TM} (erlotinib) como compuestos de referencia. El volumen de reacción de 100 \mul contiene Tris HCl 54,5 mM a pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 100 \muM, ATP sin marcar 5,0 \muM, DTI 1 mM, BSA al 0,009%, 0,8 \muCi de AT^{33}P, 0,35 \mug/pocillo de poli(GT)biotina y 0,5 \mug de dominio cinasa de EGFR/pocillo.

La reacción se detiene aspirando la mezcla de reacción y lavando la placa 3x con 200 \mul de tampón de lavado/parada (PBS + EDTA 100 mM). Después de la etapa final de lavado se añadieron 200 \mul de tampón de lavado/parada a cada pocillo y la cantidad de (^{33}P)-poli(GT)biotina fosforilada se determinó contando (30 s/pocillo) en un contador de centelleo para placas de microtitulación.

En el ensayo de reacción de cinasas de EGFR con la tecnología de filtros de fibra de vidrio, un sustrato de cinasa que está constituido por poli(ácido L-glutámico-L-tirosina) (poli(GT)) se incuba con la proteína anteriormente mencionada en presencia de ATP radiomarcado con (^{33}P). La fosforilación de (^{33}P) del sustrato se mide posteriormente como radiactividad unida a un filtro de fibra de vidrio.

Descripción detallada

La reacción de cinasas de EGFR se realiza a 25ºC durante 10 minutos en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Para cada uno de los compuestos probados se ha realizado una respuesta a dosis completa 1\cdot10^{-6} M a 1\cdot10^{-10} M. Se usaron IRESSA^{TM} y Tarceva^{TM} (erlotinib) como compuestos de referencia. El volumen de reacción de 25 \mul contiene Tris HCl 60 mM a pH 7,5, MgCl_{2} 3 mM, MnCl_{2} 3 mM, Na_{3}VO_{4} 3 \muM, 50 \mug/ml de PEG20000, ATP sin marcar 5,0 \muM, DTT 1 mM, 0,1 \muCi de AT^{33}P, 62,5 ng/pocillo de poli(GT) y 0,5 \mug de dominio cinasa de EGFR/pocillo.

La reacción se detiene añadiendo 5 \mul de una disolución de ácido fosfórico al 3%. Entonces, 10 \mul de la mezcla de reacción se colocan en puntos en un filtro Filtermat A (Wallac) y se lavan 3 veces durante 5 min en ácido fosfórico 75 mM y 1 vez durante 5 min en metanol antes del secado y la cuantificación en Typhoon (Amersham) usando una pantalla de almacenamiento de fósforo.

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Ejemplo C.2 Ensayo de proliferación privado de suero en las células de carcinoma de ovario SKOV3

Se usó la línea celular de carcinoma de ovario (SKOV3) en un ensayo de proliferación celular estimulado por factor de crecimiento epidérmico para evaluar el efecto inhibidor de los compuestos en EGF en células completas.

En una primera etapa, las células SKOV3 se incubaron durante 24 horas en presencia de suero SBF al 10%. En la segunda etapa, las células se incubaron con los compuestos que van a probarse en una condición sin suero (37ºC y 5% (v/v) de CO_{2}) y posteriormente se estimularon durante 72 horas con EGF a una concentración final de 100 ng/ml. El efecto de los compuestos en la estimulación de EGF se evaluó finalmente en un ensayo de viabilidad celular habitual con MTT.

La siguiente tabla proporciona los valores de -log(CI_{50}) de los compuestos según la invención, obtenidos usando los ensayos de cinasas anteriormente mencionados.

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D. Ejemplos de composición

Las siguientes formulaciones ilustran composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para administración sistémica a sujetos animales y humanos según la presente invención.

"Principio activo" (P.A.) como se usa en todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), (XXXI) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

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Ejemplo D.1 Comprimidos recubiertos con película Preparación del núcleo del comprimido

Se mezcló bien una mezcla de P.A. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g) y después se humedeció con una disolución de dodecil sulfato de sodio (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamizó, se secó y se tamizó de nuevo. Entonces se añadió celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Todo se mezcló bien y se prensó en comprimidos, dando 10.000 comprimidos, comprendiendo cada uno 10 mg del principio activo.

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Recubrimiento

A una disolución de metilcelulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se añadió una disolución de etilcelulosa (5 g) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Entonces se añadieron CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y 1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Se fundió polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). Esta última disolución se añadió a la anterior y luego se añadieron octadecanoato de magnesio (2,5 g), polivinilpirrolidona (5 g) y suspensión colorante concentrada (30 ml) y todo se homogeneizó. Los núcleos de los comprimidos se recubrieron con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula

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las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en el que:

Z representa O, NH o S;

R^{2} representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het^{16}-carbonil-, alquiloxi C_{1-4} -carbonil-, alquil C_{1-4}-carbonil-, aminocarbonil-, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonil-, Het^{1}, formilo, alquil C_{1-4}-, alquinil C_{2-6}-, cicloalquil C_{3-6}-, cicloalquiloxi C_{3-6}-, alcoxi C_{1-6}-, Ar^{5}, Ar^{1}-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C_{1-6}- sustituido con halo, alquilo C_{1-4} sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-carbonil-, en el que dicho alquilo C_{1-4} está opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C_{1-4}-;

Het^{6} y Het^{7} representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en el que dicho Het^{6} y Het^{7} están opcionalmente sustituidos con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o polihidroxi-alquil C_{1-4}-;

Het^{11} representa un heterociclo seleccionado de indolilo o

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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Z representa NH;

R^{1} representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferentemente halo;

R^{3} representa hidrógeno;

R^{11} representa hidrógeno, alquil C_{1-4}- o alquiloxi C_{1-4}-carbonil-;

R^{12} representa hidrógeno, alquil C_{1-4}- o alquiloxi C_{1-4}-carbonil-;

R^{14} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

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3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Z representa NH;

X^{1} representa -O-, -NR^{11}-, -NR^{16}-CO- o -NR^{16}-CO- alquil C_{1-2}-;

X^{2} representa un enlace directo, alquil C_{1-2}-, -O-alquilo C_{1-2}, -O-, -O-CH_{2}- o Het^{20}-alquil C_{1-2}-;

R^{1} representa hidrógeno o halo;

R^{3} representa hidrógeno;

R^{11} representa hidrógeno;

R^{12} representa hidrógeno, alquil C_{1-4}- o alquiloxi C_{1-4}-carbonil-;

Het^{14} representa morfolinilo;

Het^{16} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o pirrolidinilo;

Het^{20} representa pirrolidinilo o piperidinilo;

Ar^{4} representa fenilo;

Ar^{5} representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano.

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4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el sustituyente R^{1} está en la posición 4', el sustituyente R^{2} está en la posición 5', el sustituyente R^{3} está en la posición 3 y el sustituyente R^{4} en la posición 7 de la estructura de fórmula (I).

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa N-CH=CH-CH.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa N-CH=N-CH.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa CH-CH=N-CH.

8. Un producto intermedio de fórmula

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las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo en el que a^{1}-a^{2}=a^{3}-a^{4} representa un radical divalente seleccionado de N-CH=CH-CH o N-CH=N-CH;

R^{1} representa hidrógeno o halo;

R^{11} representa hidrógeno;

R^{13} representa Het^{14}-alquilo C_{1-4};

Het^{14} representa morfolinilo;

Het^{16} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o pirrolidinilo;

Ar^{4} representa fenilo;

Ar^{5} representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano.

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9. Un inhibidor de cinasas de fórmula (I) o fórmula (XXXI).

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como una medicina.

11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares tales como aterosclerosis, reestenosis y cáncer.

12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad inhibidora eficaz de cinasas de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

13. Un producto intermedio según la reivindicación 8 para uso como medicina.

14. Uso de un producto intermedio según la reivindicación 8 en la preparación de un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares tales como aterosclerosis, reestenosis y cáncer.

15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad inhibidora eficaz de cinasas de un producto intermedio según la reivindicación 8.

16. Un procedimiento para preparar un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:

a) acoplar derivados de 2-acetoxi-8-cloropirimido[5,4-d]pirimidina (II) con anilinas sustituidas (III) adecuadas para proporcionar los productos intermedios de fórmula (IV) y desproteger los productos intermedios de fórmula (IV) seguido por cierre de anillo bajo condiciones adecuadas

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o

b) acoplar la 8-cloro-2(metiltio)-pirimido[5,4-d]pirimidina conocida con derivados de 2-aminofenol de fórmula (XXI) para dar los compuestos intermedios de fórmula (XXII). A continuación, la pirido[3,2-d]pirimidina de fórmula (XXII) se amina usando un alcohol aminado (XXIII) bajo condiciones conocidas en la técnica, seguido por cierre de anillo bajo condiciones de Mitsunobu para dar los compuestos objetivo de fórmula (I'')

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