ES2305350T3 - Prevencion y tratamiento de la osteoporosis inducida por la privacion de androgenos. - Google Patents
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Abstract
El uso del toremifeno en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención, supresión o inhibición de, o para reducir el riesgo de desarrollar: osteoporosis inducida por la privación de andrógenos; pérdida de la densidad mineral del hueso (BMD) inducida por la privación de andrógenos; o fracturas de los huesos inducidas por la privación de andrógenos; en un sujeto masculino que tiene cáncer de próstata.
Description
Prevención y tratamiento de la osteoporosis
inducida por la privación de andrógenos.
Esta invención se refiere a reducir la
incidencia, inhibición, supresión, prevención y tratamiento de la
osteoporosis inducida por la privación de andrógenos y/o las
fracturas de los huesos y/o la pérdida de la densidad mineral del
hueso (BMD) en los hombres que sufren de cáncer de próstata. Más
particularmente, esta invención proporciona un método para tratar,
prevenir, suprimir, inhibir, o reducir el riesgo de desarrollar
osteoporosis inducida por la privación de andrógenos y/o las
fracturas de huesos y/o la pérdida de BMD en hombres que sufren de
cáncer de próstata, que comprende administrar a un sujeto masculino
que sufre de cáncer de próstata un agente antiestrógeno y/o sus
análogos, derivados, isómeros, metabolitos, sales farmacéuticamente
aceptables, productos farmacéuticos, hidratos, N-óxidos, o cualquier
combinación de los mismos.
Está bien establecido que la densidad mineral
del hueso de los hombres disminuye con la edad. La cantidad menor
de contenido mineral del hueso y la menor densidad del hueso se
correlacionan con fuerza del hueso disminuida y predisponen a la
fractura. Los mecanismos moleculares que subyacen los efectos
pleiotrópicos de las hormonas sexuales en los tejidos no
reproductivos se están solo empezando a comprender, pero está claro
que las concentraciones fisiológicas de los andrógenos y estrógenos
juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis
del hueso a través del ciclo vital. Consecuentemente, cuando ocurre
la privación del andrógeno o estrógeno, hay un aumento resultante
en la velocidad de remodelación del hueso que inclina el balance de
la resorción y formación a favor de la resorción, contribuyendo en
conjunto a una pérdida de masa ósea. En los machos, el decline
natural de las hormonas sexuales en la madurez (decline directo de
los andrógenos así como concentraciones más bajas de estrógenos
derivados de la aromatización periférica de los andrógenos) está
asociado con la fragilidad de los huesos. Este efecto se observa
también en machos que han sido castrados.
El cáncer de próstata es uno de los cánceres no
cutáneos más frecuentemente diagnosticados entre hombres en los
Estados Unidos. Una de las aproximaciones para el tratamiento de
cáncer de próstata es la privación de andrógenos. La hormona sexual
del hombre, la testosterona, estimula el crecimiento de las células
prostáticas cancerosas y, por tanto, es el combustible primario
para el crecimiento del cáncer de próstata. El objetivo de la
privación de andrógenos es disminuir la estimulación por
testosterona de las células prostáticas cancerosas. La testosterona
normalmente se produce por los testículos en respuesta a la
estimulación por una señal hormonal de la llamada hormona
luteneizante (LH) que a su vez es estimulada por la hormona que
libera a la hormona luteneizante (LH-RH). La
privación de andrógenos se consigue o quirúrgicamente por la
orquidectomía bilateral o químicamente mediante agonistas de
LH-RH (LHRH) con o sin antiandrógenos no
esteroídicos.
Estudios recientes sugieren que la privación
temprana de andrógenos en pacientes con enfermedad micro metastática
puede realmente prolongar la supervivencia [Messing EM, et
al (1999), N Engl J Med 34, 1781-1788;
Newling (2001), Urology 58 (Suplemento 2A),
50-55]. Además, la privación de andrógenos se está
empleando en numerosos nuevos escenarios clínicos, que incluyen
terapia neoadyuvante antes de la prostactomía radical, la terapia
adyuvante a largo término para pacientes con riesgo alto de
recurrencia después de radiación u operación quirúrgica, terapia
neoadyuvante por radiación, y tratamiento de la recurrencia
bioquímica que sigue a la radiación u operación quirúrgica
[Carroll, et al (2001), Urology 58,
1-4; Horwitz EM, et al (2001), Int J
Radiant Oncol Biol Phi Mar 15; 49(4),
947-56]. De modo que, más pacientes de cáncer de
próstata han llegado a ser candidatos y se están tratando por
ablación de andrógenos. Además, estos pacientes de cáncer de
próstata se están tratando más temprano y por más tiempo que en el
pasado, lo que en algunos casos puede ser por tanto tiempo como 10 ó
más años de terapia de privación de andrógenos.
Desafortunadamente, la privación de andrógenos
está sembrada de efectos secundarios significativos, que incluyen
golpes de calor, ginecomastia, osteoporosis, disminución de masa
muscular magra, depresión y otros cambios de humor, pérdida de la
libido, y disfunción eréctil [Stege R (2000), Prostate
Suppl 10, 38-42]. Consecuentemente, las
complicaciones del bloqueo del andrógeno contribuye ahora
significativamente a la morbilidad, y en algunos casos la
mortalidad, de los hombres que sufren de cáncer de próstata.
Dado que se están tratando hoy más pacientes por
privación a largo término de andrógenos, la osteoporosis ha llegado
a ser un efecto secundario clínicamente importante en los hombres
que sufren de cáncer de próstata tratados con la privación de
andrógenos. La pérdida de densidad mineral del hueso (BMD) ocurre en
la mayoría de los pacientes que están siendo tratados por privación
de andrógenos a los 6 meses.
Nuevas aproximaciones innovativas se necesitan
urgentemente tanto a nivel de ciencia básica como a nivel clínico
para disminuir la incidencia de la osteoporosis inducida por la
privación de andrógenos en hombres que sufren de cáncer de
próstata.
El documento de patente de los Estados Unidos
US-5.610.150-A describe un método de
tratamiento de las enfermedades relacionadas con los andrógenos
tales como el cáncer de próstata en animales macho susceptibles, que
incluye humanos, con antiandrógenos nuevos y/o inhibidores de la
biosíntesis de esteroides sexuales nuevos como parte de una terapia
de combinación. Los inhibidores de la biosíntesis de esteroides
sexuales, especialmente aquellos capaces de inhibir la conversión
de deshidroepiandrosterona (DHEA) o
4-androstenodiona
(.DELTA..sup.4-diona) a esteroide sexual natural (y
testosterona a dihidrotestosterona) en los tejidos periféricos, se
usan en combinación con antiandrógenos normalmente después del
bloqueo de las secreciones hormonales testiculares. Los
antiestrógenos pueden también ser parte de la terapia de
combinación.
El documento de patente internacional
WO-00/07576-A describe métodos
nuevos para tratar o inhibir el desarrollo del cáncer de próstata,
la hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea,
hirsutismo o alopecia androgénica que utiliza inhibidores del tipo
3 3-\alpha-hidroxiesteroide
deshidrogenasa solos o en combinación con otros agentes
farmacéuticos activos tales como inhibidores de tipo de 5
17-\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa. Además, se describen también inhibidores nuevos y
productos farmacéuticos nuevos.
Esta invención se refiere al uso de Toremifeno
en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, suprimir
o inhibir o para reducir el riesgo de desarrollar: osteoporosis
inducida por la privación de andrógenos; pérdida de la densidad
mineral del hueso inducida por la privación de andrógenos (BMD); o
fracturas de hueso inducidas por la privación de andrógenos; en un
sujeto masculino que tiene cáncer de próstata.
La presente invención se comprenderá y apreciará
más completamente de la descripción detallada a continuación
considerada en conjunción con las figuras del apéndice que se
muestran:
Figura 1: Efecto de toremifeno sobre el
telopéptido C del colágeno I de la rata (ELISA de RatLaps).
Figura 2: Efecto de toremifeno en los niveles de
osteocalcina del suero. A) 10 y 30 días; B) 60 y 120 días.
Esta invención proporciona: el uso de toremifeno
en la manufactura de un medicamento para 1) tratar la osteoporosis
inducida por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que
padece de cáncer de próstata, 2) prevenir la osteoporosis inducida
por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece de
cáncer de próstata; 3) suprimir o inhibir la osteoporosis inducida
por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece de
cáncer de próstata; 4) reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis
inducida por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que
padece de cáncer de próstata; 5) tratar la pérdida de BMD inducida
por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece de
cáncer de próstata; 6) prevenir la pérdida de BMD inducida por la
privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de
próstata; 7) suprimir o inhibir la pérdida de BMD inducida por la
privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de
próstata; 8) reducir el riesgo de desarrollar la pérdida de BMD
inducida por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que
padece cáncer de próstata; 9) tratar las fracturas de hueso
inducidas por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que
padece cáncer de próstata; 10) prevenir las fracturas de hueso
inducidas por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que
padece cáncer de próstata; 11) suprimir o inhibir las fracturas de
hueso inducidas por la privación de andrógenos en un sujeto
masculino que padece cáncer de próstata; 12) reducir el riesgo de
desarrollar fracturas de hueso inducidas por la privación de
andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata.
Como se explica aquí, los resultados demuestran
que la administración de toremifeno, es protector de los huesos.
Esto se determina midiendo las concentraciones de los marcadores
específicos del hueso en el suero que indican la resorción y
formación de hueso. Además, esta invención demuestra que Toremifeno
(y/o 17-2\beta-Estradiol),
incrementa la densidad mineral del hueso.
El antiestrógeno que trata, previene, suprime,
inhibe o reduce el riesgo de desarrollar osteoporosis inducida por
la privación de andrógenos y/o pérdida de BMD es el toremifeno.
Toremifeno es un ejemplo de un compuesto
trifenilalquileno descrito en los documentos de patente de los
Estados Unidos Nos. 4.696.949 y 5.491.173 por Toivola et al.
La administración parenteral y tópica a mamíferos de las
formulaciones que contienen toremifeno están descritas en el
documento de patente de los Estados Unidos Nº 5.571.534 por Jalonen
et al. y en el documento de patente de los Estados Unidos Nº
5.605.700 por Gregorio et al.
La osteoporosis es una enfermedad sistémica del
esqueleto, caracterizada por la baja masa ósea y el deterioro del
tejido óseo, con el consiguiente aumento en la fragilidad ósea y la
susceptibilidad a la fractura. En los pacientes de osteoporosis, la
fuerza del hueso es anormal con un aumento por consiguiente del
riesgo de fractura. La osteoporosis disminuye ambos el calcio y la
proteína colágeno normalmente encontrados en el hueso, originando o
una calidad del hueso anormal o una densidad ósea disminuida. Los
huesos que están afectados por la osteoporosis pueden fracturarse
con solamente una caída menor o daño que normalmente no sería causa
de la fractura del hueso. La fractura puede ser tanto en la forma de
rotura (como en una fractura de cadera) o de colapso (como en una
fractura de compresión de la espina dorsal). La espina dorsal, las
caderas, y las muñecas son las áreas comunes de las fracturas de
hueso de la osteoporosis, aunque las fracturas pueden también
ocurrir en otras áreas del esqueleto.
BMD es un cálculo medido de la verdadera masa
del hueso. La cantidad absoluta de hueso como se mide por la
densidad mineral del hueso (BMD) generalmente correlaciona con la
fuerza del hueso y su habilidad para soportar peso. Mediante la
medida de BMD, es posible predecir el riesgo de fractura de la misma
manera que la medida de la presión sanguínea puede ayudar a
predecir el riesgo de accidente vascular.
BMD en una realización puede medirse por
técnicas conocidas de mapeo del contenido mineral del hueso. La
densidad ósea de la cadera, espina dorsal, muñeca, o calcáneo puede
medirse por una variedad de técnicas. El método preferido de medida
de BMD es la densitometría de rayos X de energía dual (DXA). La BMD
de la cadera, la espina dorsal antero posterior (AP), la espina
dorsal lateral, y la muñeca pueden medirse usando esta
tecnología.
La medida en uno cualquiera de los sitios
predice el riesgo total de fractura, pero la información sobre un
lugar específico es el mejor predictor de la fractura en este lugar.
La tomografía computarizada cuantitativa (QCT) se utiliza también
para medir BMD de la espina dorsal. Véase por ejemplo, "Nuclear
Medicine: Quantitative Procedures" por Wahner H W, Dunn W L,
Thorsen H C, et al, publicado por Toronto Little, Brown &
Co., 1983 (véase páginas 107-132). Un artículo
titulado "Assessment of Bone Mineral Part 1" apareció en el
Journal of Nuclear Medicine, páginas 1134-1141,
(1984). Otro artículo titulado "Bone Mineral Density of The
Radius" apareció en el volumen 26, Nº 11, (1985) Nov. Journal of
Nuclear Medicine en las páginas 13-39. Los resúmenes
sobre el uso de las cámaras gamma para las medidas del contenido
mineral de los huesos son (a) S. Hoory et al, Radiology,
Vol. 157 (P), página 87 (1985), y (b) C. R. Wilson et al,
Radiology, Vol. 157 (P), página 88 (1985).
La presente invención proporciona una forma
segura y eficaz de tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir el
riego de desarrollar la osteoporosis inducida por la privación de
andrógenos y/o pérdida de BMD y es particularmente útil para tratar
sujetos masculinos que padecen cáncer de próstata que tienen un
riesgo elevado de desarrollar osteoporosis inducida por privación
de andrógenos. En una realización, el sujeto masculino es un
mamífero. En otra realización, el sujeto masculino es un sujeto
humano.
Además, los antiestrógenos presentados aquí son
eficaces para tratar, suprimir o inhibir la osteopenia acompañada
por la pérdida de hueso. "Osteopenia" se refiere a la
calcificación disminuida o densidad disminuida del hueso. Este es
un término que comprende todos los sistemas esqueléticos en los que
tal condición se aprecia.
Como se contempla aquí, la presente invención se
refiere al uso de toremifeno para tratar, prevenir, suprimir,
inhibir o reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis inducida por
privación de andrógenos y/o la pérdida de BMD.
En una realización, la composición farmacéutica
de la presente invención comprende toremifeno, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se usa para
tratar y/o prevenir la osteoporosis inducida por privación de
andrógenos y/o la pérdida de BMP; para suprimir o inhibir la
osteoporosis inducida por privación de andrógenos y/o la pérdida de
BMD; y/o para reducir el riesgo de desarrollar la osteoporosis
inducida por privación de andrógenos y/o la pérdida de BMD en un
sujeto masculino que padece de cáncer de próstata.
Como se usa aquí, "composición
farmacéutica" significa una "cantidad terapéuticamente
eficaz" del ingrediente activo, por ejemplo toremifeno, junto
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una
"cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa aquí se refiere
a aquella cantidad que proporciona un efecto terapéutico para una
condición dada y un régimen de administración.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
toremifeno son para administrarse a un sujeto por cualquier método
conocido por una persona con conocimientos de la técnica, tal como
por vía parenteral, paracanceral, transmucosa, transdérmica,
intramuscular, intravenosa, intradérmica, subcutánea,
intraperitoneal, intraventricular, intracraneal, intravaginal o
intratumoral.
En una realización, las composiciones
farmacéuticas son para ser administradas por vía oral, y son así
formuladas en una forma adecuada para administración oral, por
ejemplo como un sólido o una preparación líquida. Formulaciones
orales sólidas adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras,
gránulos, pelets y similares. Formulaciones orales líquidas
adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones,
emulsiones, aceites y similares. En una realización de la presente
invención, los compuestos de toremifeno se formulan en una cápsula.
De acuerdo con esta realización, las composiciones de la presente
invención comprenden, además del compuesto activo toremifeno y el
vehículo o diluyente inerte, una cápsula de gelatina dura.
Además, en otra realización, las composiciones
farmacéuticas son para ser administradas mediante inyección de una
preparación líquida por vía intravenosa, intraarterial, o
intramuscular. Las formulaciones líquidas adecuadas incluyen
soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y
similares. En una realización, las composiciones farmacéuticas son
para ser administradas por vía intravenosa, y son así formuladas en
una forma adecuada para la administración intravenosa. En otra
realización, las composiciones farmacéuticas son para ser
administradas por vía intraarterial, y son así formuladas en una
forma adecuada para la administración por vía intraarterial. En
otra realización, las composiciones farmacéuticas son para ser
administradas por vía intramuscular, y son así formuladas en una
forma adecuada para la administración intramuscular.
Además, en otra realización, las composiciones
farmacéuticas son para ser administradas por vía tópica en la
superficie del cuerpo, y son así formuladas en una forma adecuada
para la administración tópica. Formulaciones tópicas adecuadas
incluyen geles, ungüentos, cremas, lociones, gotas y similares. Para
administración tópica, el toremifeno se prepara y aplica como
soluciones, suspensiones, o emulsiones en un diluyente
fisiológicamente aceptable con o sin vehículo farmacéutico.
Además, en otra realización, las composiciones
farmacéuticas son para ser administradas como un supositorio, por
ejemplo un supositorio rectal o un supositorio uretral. Además, en
otra realización, las composiciones farmacéuticas son para ser
administradas por implantación subcutánea de una pelet. En además
otra realización la pelet proporciona la liberación controlada del
agente antiestrógeno en un periodo de tiempo.
En otra realización, el compuesto activo puede
ser administrado en una vesícula, en particular en un liposoma
(véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat
et al., en Liposomes in the Therapie of Infectious Disease
and Cancer, Lopez Berestein y Fidler (editores), Liss, Nueva York,
páginas 353-365 (1989);
Lopez-Berestein, ibid., páginas
317-327; véase generalmente ibid).
Como se usa aquí "vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables" son bien conocidos para aquellos
con conocimientos de la técnica. El vehículo o diluyente puede ser
un vehículo sólido o diluyente para formulaciones sólidas, un
vehículo líquido o diluyente para formulaciones líquidas, o mezclas
de los mismos.
Vehículos/diluyentes sólidos incluyen, pero no
están limitados a, una goma, un almidón (por ejemplo almidón de
maíz, almidón pregelatinizado), un azúcar (por ejemplo, lactosa,
manitol, sacarosa, dextrosa), un material celulósico (por ejemplo
celulosa microcristalina), un acrilato (por ejemplo
polimetilacrilato), carbonato cálcico, óxido de magnesio, talco, o
mezclas de los mismos.
Para las formulaciones líquidas, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones, emulsiones o aceites. Ejemplos de disolventes
no acuosos son glicol de propileno, glicol de polietileno, y
ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los
vehículos acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas,
emulsiones o suspensiones, que incluyen solución salina y medios
tamponados. Ejemplos de aceites son los originados del petróleo, de
origen animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de
cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de oliva, aceite
de girasol, aceite de hígado de pescado.
Los vehículos parenterales (para inyección
subcutánea, intravenosa, intraarterial, o intramuscular) incluyen
solución de cloruro sódico, solución de dextrosa de Ringer, solución
de dextrosa y solución de cloruro sódico, solución de Ringer
lactalizada y aceites fijos. Los vehículos intravenosos incluyen
fluidos y suplementadores de nutrientes, suplementadores de
electrolitos tales como aquellos basados en dextrosa de Ringer, y
similares. Ejemplos son los líquidos estériles tales como agua y
aceites, con o sin la adición de un tensioactivo y otros adyuvantes
farmacéuticamente aceptables. En general, agua, solución salina,
dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y glicoles
tales como glicoles de propileno o glicoles de polietileno son
vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones
inyectables. Ejemplos de aceites son aquellos originados del
petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo,
aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de
oliva, aceite de girasol, aceite de hígado de pescado.
En adición, las composiciones pueden además
comprender aglutinantes (por ejemplo acacia, almidón de maíz,
gelatina, carbomer, celulosa de etilo, goma de guar,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona),
agentes desintegrantes (por ejemplo almidón de maíz, almidón de
patata, ácido algínico, dióxido de silicona, croscarmelosa sódica,
crospovidona, goma de guar, glicolato de almidón sódico), tampones
(por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) de varios
pH y fuerza iónica, aditivos tales como albúmina o gelatina para
prevenir la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo,
Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácido biliar),
inhibidores de proteasa, tensioactivos (por ejemplo laurilsulfato
sódico), aumentadores de la permeabilidad, agentes solubilizantes
(por ejemplo, glicerol, glicerol de polietileno), antioxidantes (por
ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito sódico, hidroxianisol
butilado, estabilizadores (por ejemplo hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa), agentes aumentadores de la viscosidad
(por ejemplo, carbomer, dióxido de silicona coloidal, etilcelulosa,
goma de guar) edulcorantes (por ejemplo aspartamo, ácido cítrico),
preservantes (por ejemplo, Timerosal, alcohol bencílico,
parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato
magnésico, glicol de polietileno, laurilsulfato sódico),
fluidificantes (por ejemplo dióxido de silicona coloidal),
plastificantes (por ejemplo ftalato de dietilo, citrato de
trietilo), emulsificantes (por ejemplo carbomer,
hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato sódico), recubrimientos
poliméricos (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes de
recubrimiento y formadores de película (por ejemplo etilcelulosa,
acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.
En una realización, las composiciones
farmacéuticas proporcionadas aquí son composiciones de liberación
controlada, por ejemplo composiciones en las que el compuesto de
toremifeno se libera a lo largo de un periodo de tiempo después de
la administración. Composiciones de liberación controlada o
sostenida incluyen formulaciones en depósitos lipófilos (por
ejemplo ácidos grasos, ceras, aceites). En otra realización, la
composición es una composición de liberación inmediata, por ejemplo
una composición en la que todo el compuesto de toremifeno se libera
inmediatamente después de la administración.
En todavía otra realización, la composición
farmacéutica puede administrarse en un sistema de liberación
controlada. Por ejemplo, el agente puede administrarse usando
infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche
transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una
realización, se puede emplear una bomba (véase Langer, supra;
Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et
al., Surgery 88:507 (1980; Saudek et al., N. Eng. J.
Med. 321:574 (1989). En otra realización, pueden usarse materiales
poliméricos. En todavía otra realización, un sistema de liberación
controlada puede ser colocado en la proximidad de la diana
terapéutica, por ejemplo, el cerebro, requiriendo así solamente una
fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en
Medical Applications of Controlled Release, supra, volumen 2,
páginas 115-138 (1984). Otros sistemas de
liberación controlada se describen en la revisión de Langer (Science
249:1527-1533 (1990).
Las composiciones pueden también incluir la
incorporación del material activo dentro de o en preparaciones en
partículas de compuestos poliméricos tales como ácido poliláctico,
ácido poliglicólico, hidrogeles, etc., o en liposomas, micro
emulsiones, micelas, vesículas unilamelares o multilamelares,
eritrocitos fantasma o esferoplastos. Tales composiciones influirán
el estado físico, la solubilidad, estabilidad, velocidad de la
liberación in vivo, y la velocidad de aclaramiento in
vivo.
También está comprendido en la invención
composiciones en partículas recubiertas con polímeros (por ejemplo
poloxámeros o poloxaminas) y el compuesto acoplado a anticuerpos
dirigidos a receptores específicos de los tejidos, ligandos o
antígenos o acoplados a ligandos de receptores específicos de los
tejidos.
También está comprendido en la invención
compuestos modificados por la unión covalente de polímeros solubles
en agua tales como glicol de polietileno, copolímeros de glicol de
polietileno y glicol de polipropileno, carboximetilcelulosa,
dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o poliprolina.
Se sabe que los compuestos modificados exhiben semividas
sustancialmente más largas en sangre después de una inyección
intravenosa que los correspondientes compuestos no modificados
(Abuchowski et al, 1981; Newmark et al., 1982; y Katre
et al., 1987). Tales modificaciones pueden también aumentar
la solubilidad del compuesto en solución acuosa, eliminar la
agregación, aumentar la estabilidad física y química del compuesto,
y reducir grandemente la inmunogenicidad y reactividad del
compuesto. Como resultado, la actividad biológica deseada in
vivo puede conseguirse por la administración de tales complejos
de polimero-compuesto menos frecuentemente o en
dosis menores que con el compuesto sin modificar.
La preparación de las composiciones
farmacéuticas que contienen un componente activo es bien comprendida
en la técnica, por ejemplo por procedimientos de mezclar, granular
o formar comprimidos. El ingrediente terapéutico activo se mezcla a
menudo con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y
compatibles con el ingrediente activo. Para la administración oral,
el toremifeno se mezcla con los aditivos acostumbrados para este
propósito, tales como vehículos, estabilizantes, o diluyentes
inertes, y se convierten por los métodos acostumbrados en formas
adecuadas para la administración, tales como comprimidos,
comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Para la administración
parenteral, el toremifeno se dispensa en una solución, suspensión,
o emulsión, si se desea con las sustancias acostumbradas y adecuadas
para este propósito, por ejemplo, solubilizantes u otros.
Puede formularse un componente activo en la
composición como formas salinas neutralizadas farmacéuticamente
aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las
sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libres de
la molécula de polipéptido o anticuerpo), que se forman con ácidos
inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o fosfórico,
o ácidos orgánicos tales como el ácido acético, oxálico, tartárico,
mandélico y similares. Las sales formadas con los grupos
carboxílicos libres pueden también derivarse de bases inorgánicas
tales como, por ejemplo, los hidróxidos de sodio, potasio, amonio,
calcio o férrico, y tales bases orgánicas como isopropilamina,
trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina,
procaína, y similares.
Para su uso en medicina, las sales de toremifeno
son sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin
embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos según la
invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales
farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta
invención incluyen las sales de adición de ácido que pueden, por
ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto según la
invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable
tal como el ácido clorhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fumárico, maleico, succínico, acético, benzoico, oxálico, cítrico,
tartárico, carbónico o fosfórico.
Como se define aquí, "poner en contacto"
significa que el toremifeno de la presente invención se introduce
en una muestra que contiene la enzima en un tubo de ensayo, frasco,
cultivo de tejido, chip, matriz, placa, microplaca, capilar o
similar, y se incuba a una temperatura y tiempo suficiente para
permitir la unión del antiestrógeno a la enzima. Los métodos para
poner en contacto las muestras con el toremifeno u otros componentes
de unión específicos son conocidos por aquellos versados en la
técnica y pueden seleccionarse dependiendo del tipo de protocolo de
ensayo que se vaya a realizar. Los métodos de incubación son también
estándares y son conocidos por aquellos versados en la técnica.
En otra realización, el término "poner en
contacto" significa que el toremifeno de la presente invención se
introduce en un sujeto que recibe el tratamiento y se permite que
el toremifeno se ponga en contacto con el receptor andrógeno in
vivo.
Como se usa aquí, el término "tratamiento"
incluye el tratamiento preventivo así como el tratamiento de
remisión del trastorno. Como se usan aquí, los términos
"reducir", "suprimir" e "inhibir" tienen su
significado de comprensión común de disminuir o minorizar. Como se
usa aquí, el término "progresión" significa un aumento en el
alcance o severidad, avance, crecimiento o empeoramiento. Como se
usa aquí, el término "recurrencia" significa la vuelta de una
enfermedad después de una remisión.
Como se usa aquí, el término
"administración" se refiere a poner en contacto a un sujeto con
un compuesto antiestrógeno de la presente invención. Como se usa
aquí, la administración puede realizarse in vitro, por
ejemplo en un tubo de ensayo, o in vivo, por ejemplo en
células o tejidos de seres vivos, por ejemplo, seres humanos. En
una realización, la presente invención incluye administrar los
compuestos de la presente invención a un sujeto.
En una realización, la presente invención
comprende el uso de toremifeno que debe administrarse como el único
ingrediente activo. Sin embargo, se incluyen también dentro del
alcance de la presente invención métodos para terapia hormonal,
para tratar el cáncer de próstata, para ralentizar la progresión del
cáncer de próstata, y para prevenir y/o tratar la recurrencia del
cáncer de próstata, que comprenden administrar los compuestos
antiestrógenos en combinación con uno o más agentes terapéuticos.
Estos agentes incluyen, pero no están limitados a: análogos de
LHRH, antiandrógenos reversibles (tales como la bicalutamida o
flutamida), antiestrógenos adicionales, fármacos anticancerosos,
inhibidores de la 5-alfa reductasa, inhibidores de
la aromatasa, progestinas, moduladores selectivos del receptor
andrógeno (SARMS) o agentes que actúan a través de otros receptores
hormonales nucleares.
Así, en una realización, la presente invención
incluye usar composiciones y composiciones farmacéuticas que
comprenden toremifeno, en combinación con un análogo de LHRH. En
otra realización, la presente invención incluye usar composiciones
y composiciones farmacéuticas que comprenden toremifeno, en
combinación con un antiandrógeno reversible. En otra realización,
la presente invención incluye usar composiciones y composiciones
farmacéuticas que comprenden toremifeno, en combinación con un
antiestrógeno adicional. En otra realización, la presente invención
incluye usar composiciones y composiciones farmacéuticas que
comprenden toremifeno, en combinación con un fármaco anticanceroso.
En otra realización, la presente invención incluye usar
composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden
toremifeno, en combinación con un inhibidor de la
5-alfa reductasa. En otra realización, la presente
invención incluye usar composiciones y composiciones farmacéuticas
que comprenden toremifeno, en combinación con un inhibidor de la
aromatasa. En otra realización, la presente invención incluye usar
composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden
toremifeno, en combinación con una progestina. En otra realización,
la presente invención incluye usar composiciones y composiciones
farmacéuticas que comprenden toremifeno, en combinación con un
SARM. En otra realización, la presente invención incluye usar
composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden
toremifeno, en combinación con un agente que actúa a través de otros
receptores hormonales nucleares.
Se contemplan varias realizaciones de intervalos
de dosis en esta invención. La dosis puede estar en el intervalo de
1-80 mg/día. La dosis puede estar en el intervalo de
5-80 mg/día. En otra realización la dosis está en
el intervalo de 35-66 mg/día. En otra realización la
dosis está en el intervalo de 20-60 mg/día. En otra
realización la dosis está en un intervalo de 40-60
mg/día. En otra realización la dosis está en un intervalo de
45-60 mg/día. En otra realización la dosis está en
un intervalo de 15-25 mg/día. En otra realización la
dosis está en un intervalo de 55-65 mg/día. En una
realización, la dosis es 20 mg/día. En otra realización, la dosis
es 40 mg/día. En otra realización, la dosis es 60 mg/día.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar más completamente las realizaciones preferidas de la
invención. No deberían entenderse, sin embargo, como limitantes de
un amplio alcance de la invención.
Se trataron en un ensayo clínico fase IIa con 60
mg/día de toremifeno durante 4 meses, 18 hombres con neoplasia
intraepitelial de grado alto (HGPIN) a fin de determinar si el
toremifeno tiene actividad quimiopreventiva contra el cáncer de
próstata. En el día 120 hubo una reducción significativa comparada
con la línea de base en el calcio del suero (media -0,12, p=0,005)
y tanto en el día 60 como en el día 120 la fosfatasa alcalina
estuvo disminuida significativamente comparada con la línea de base
(media -18,7 en el día 60 y -21,0 en el día 120, y p<0,001 en
ambas visitas).
Estos datos clínicos demuestran que el
antiestrógeno toremifeno mostró efectos estrógenos en hueso
afectando favorablemente los marcadores de reemplazamiento óseo en
hombres.
El compuesto de prueba, control positivo y
placebo se dosificaron con bombas ALZA fabricadas por Durect
Corporation (Cupertino, CA). Se implantaron las bombas en una bolsa
subcutánea usando técnicas quirúrgicas apropiadas. Las bombas
empleadas en este estudio dosifican a una velocidad continua de
fármaco durante un periodo de 30 días con el toremifeno formulado
para liberar 1,8 mg/día (bomba de 2 ml) mientras que el
17-\beta-estradiol (control
positivo) se libera a 70 \mug/día. Los datos proporcionados por el
fabricante de las bombas validan la velocidad constante de
liberación del fármaco durante un periodo de 28 días, y sugieren que
la constancia de la velocidad puede esperarse durante varios días
adicionales. Se anestesiaron los animales y se realizó el
reemplazamiento de la bomba para cada grupo de dosificación en los
días 31, 61 y 91 a fin de proporcionar la administración del
fármaco durante un periodo de 120 días. Cada animal del estudio tuvo
una pelet implantada a fin de controlar las variables potenciales
de confusión asociadas con la cirugía de la implantación.
Se usaron en estos experimentos ratas adultas
macho Sprague-Dawley (de 14 semanas de edad al
principio del estudio), que pesaban aproximadamente 0,35 kg. Este
estudio empleó cinco grupos de prueba de 12 ratas. Los grupos de
tratamiento representan el placebo de control (castradas y operadas
como placebo), 17-\beta-estradiol
(castradas) y toremifeno (castradas y operadas como placebo). Se
sacrificaron 5 animales de cada grupo de tratamiento en los días 60
y 120 y se midieron los marcadores del metabolismo óseo y se tomaron
muestras de los huesos para las pruebas de la fuerza biomecánica y
de la densidad.
Observaciones clínicas: se realizaron y
registraron observaciones sobre las jaulas una vez a la semana (en
los chequeos diarios de las jaulas se anotó cualquier excepción). Se
observaron los efectos sobre las funciones vitales. A cualquier
animal al que se encontró moribundo o presentando signos de
toxicidad aguda se le anestesió con una inyección intramuscular de
quetamina/xilazina (87/13) y se les realizó la eutanasia por
sangrado de la aorta abdominal.
Pesos corporales: se tomaron los pesos
corporales por triplicado y se tomó la media una vez a la
semana.
Las ratas se sacrificaron en los días 60 y 120.
Cada sacrificio se hizo con 5 ratas de cada grupo de tratamiento, y
2 ratas en los días 30, 60, 90 y 120 para verificar el fármaco en el
plasma (remítase a la tabla 1 para las clasificaciones en cuanto a
tratamiento y sacrificio). Se anestesiaron los animales con una
inyección de quetamina/xilazina (87/13) y se les sacrificó por
sangrado de la aorta abdominal. Se procesó la sangre recogida
durante el sangrado para obtener el suero.
Se estimó la remodelación ósea con los
marcadores del suero a fin de analizar la resorción ósea y la
formación de hueso en las ratas del tratamiento. Las pruebas que se
listan en la tabla 2 indican la categoría de remodelación ósea y
las cantidades de suero requeridas para el análisis. Se realizaron
los análisis de química sérica de concentraciones de calcio,
fósforo, bilirrubina y creatinina en sangre, y fosfatasa alcalina
específica del hueso en AniLytics, Inc. (Gaithersburg, MD).
\vskip1.000000\baselineskip
La toma de muestras incluyó huesos femorales
además de sangre. Se procesó la sangre para obtener el suero. Se
tomaron alícuotas del suero y se congelaron a -80ºC hasta su
análisis. Se realizaron las pruebas del suero en GTx, Inc. para las
concentraciones de osteocalcina (marcador de la formación ósea) y
telopéptido C (marcador de la resorción ósea). Después que se tomó
el fémur de cada animal, se le quitó el tejido no propio, y se
almacenó a -20ºC hasta el análisis de la fuerza biomecánica y la
densidad mineral ósea.
Antes del estudio, se formaron al azar 10 grupos
de tratamiento, después se encargaron sesenta (60) ratas de 12
semanas de edad, se marcaron en la oreja y se pesaron por el
encargado del animalario. A continuación se tomaron al azar los
sesenta animales para los 10 grupos de tratamiento de 6 animales
cada uno. Se realizó un ANOVA para establecer la presencia o
ausencia de diferencias significativas en el peso corporal (dentro
del 10% del peso corporal medio es aceptable). La población ya era
restringida y no podía restringirse adicionalmente. Si había una
diferencia significativa, se anotó debidamente, pero no se hicieron
cambios en la asignación. Los parámetros óseos no se normalizaron
al peso corporal. Los valores de los parámetros óseos se dan como
absolutos y se evalúan basados en las medias de los grupos
comparados con los controles apropiados.
Artículo de prueba 1:
- Identificación:
- toremifeno
- Descripción:
- polvo blanco cristalino, que se extrae de los comprimidos de toremifeno como ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Artículo de prueba 2 (control positivo):
- Identificación:
- 17-\beta-estradiol (Sigma Aldrich, para uso en investigación de laboratorio).
El propósito de este estudio es determinar si la
administración de toremifeno a ratas macho maduras conserva los
huesos como puede actualmente medirse por las concentraciones de
marcadores del suero específicos para los huesos que indican la
resorción de hueso y la formación de hueso (donde se usa
17-\beta-estradiol como control
positivo). Se midió también el efecto de toremifeno (y
17-\beta-estradiol) en la pérdida
de hueso inducida por la privación de andrógenos a través de las
pruebas de densidad del hueso y fuerza mecánica.
Se ha establecido bien que la densidad mineral
del hueso de los machos, de forma similar a la de las hembras,
disminuye con la edad. Cantidades menores de contenido mineral del
hueso y densidad del hueso se correlacionan con una fuerza del
hueso disminuida, y predisponen a las fracturas. Los mecanismos
moleculares que subyacen los efectos pleiotrópicos de las hormonas
sexuales en los tejidos no reproductivos se están solo empezando a
comprender, pero está claro que las concentraciones fisiológicas de
los andrógenos y estrógenos juegan un papel importante en el
mantenimiento de la homeostasis del hueso a través del ciclo vital.
Consecuentemente, cuando la privación del andrógeno y/o estrógeno
ocurre, hay un aumento resultante en la velocidad de remodelación
del hueso que inclina el balance de la resorción y formación a favor
de la resorción, contribuyendo en conjunto a una pérdida de masa
del hueso. En los machos, el decline natural de las hormonas
sexuales en la madurez (decline directo de los andrógenos así como
concentraciones más bajas de estrógenos derivados de la
aromatización periférica de los andrógenos) está asociada con la
fragilidad de los huesos. Este efecto se observa también en machos
que han sido castrados. Estudios anteriores demuestran en los
ratones que la terapia farmacológica con compuestos moduladores
selectivos del receptor de los estrógenos (SERM) en machos con
deficiencia de andrógenos tiene un efecto positivo en la densidad
mineral del hueso y que pueden mantenerse los huesos o incluso
aumentarse (Broulik, Horm Metab Res, 2000; 32:
181-184). Se sugiere que en los seres humanos, esta
intervención detendría la aparición de la osteoporosis o al menos
reduciría su severidad. Importantemente, datos humanos recientes
indican que la pérdida de estrógenos en varones humanos mayores es
más crítica para los cambios del hueso a corto plazo que la pérdida
de andrógenos. Se cree que el modulador selectivo del receptor de
estrógenos toremifeno (el nombre comercial es Acapodeno^{TM} y el
nombre genérico es toremifeno) tendrá propiedades de construcción
del hueso similares cuando se le compara con otros antiestrógenos no
esteroídicos (por ejemplo tamoxifeno, (Broulik, Horm Metab
Res, 2000; 32: 181-184), y será un fármaco
clínicamente útil para prevenir la osteoporosis y mantener la
densidad del hueso en varones envejecidos. El modelo usado aquí es
un modelo de orquidectomía, que es un modelo experimental usado
para mimetizar el tipo de privación de andrógenos que sería causado
por, por ejemplo, la terapia con agonistas de LHRH en el cáncer de
próstata.
Se usaron ratas macho
Sprague-Dawley (Harlan Sprague Dawley) en el estudio
con 14 semanas de edad. Se tomaron al azar y se dividieron en cinco
grupos de tratamiento: sólo vehículo (placebo o P) después de la
operación de placebo, sólo vehículo después de la orquidectomía
(Orx), toremifeno (5 mg/kg/día) después de la operación de
placebo, y toremifeno después de la orquidectomía, y
17-\beta-estradiol (0,5 mg/kg/día)
después de la orquidectomía. Se dosificaron los artículos de la
prueba subcutáneamente con bombas Alzet. Se reimplantaron las
bombas cada 30 días hasta el final del estudio. Se sacrificaron de
cinco a seis animales de cada grupo después de 60 y 120 días de
tratamiento, y se tomaron los fémures, se les limpió de tejido
blando y músculo, y se almacenaron individualmente en viales de
polipropileno a -80ºC hasta los análisis de densidad del hueso y
prueba de fuerza mecánica. Además, se recogió suero en los días 15,
30, 60, 90 y 120, para medir los marcadores de metabolismo del hueso
y realizar la química del suero.
Después de su recogida, se dividió el suero en 3
alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta el análisis. 125 \mul para
la bioquímica del suero realizada por AniLytics, Gaithesburg, MD
(fosfatasa alcalina específica del hueso, calcio, fósforo,
creatinina y bilirrubina). 100 \mul Para la determinación del
ELISA de la osteocalcina del suero de la rata y del ELISA del suero
de RatLaps para la determinación de telopéptidos
C-terminal. El resto del suero recogido se dejó para
pruebas de repetición si fuera necesario.
Los huesos se limpiaron de tejido blando y
músculo y se almacenaron individualmente en viales de 15 ml a -80ºC
hasta el análisis.
Se realizó la prueba por duplicado, cada uno de
20 \mul de suero así como los estándares y controles. Brevemente,
se incubaron 100 \mul de antígeno biotinilado RatLaps durante 30
minutos en cada pocillo, se lavaron las tiras y se añadieron 20
\mul de estándares, controles y muestras desconocidas a los
pocillos adecuados, seguido de 100 \mul de anticuerpo primario
(anticuerpo policlonal obtenido de un péptido sintético EKSQDGGR
específico para una parte de la cadena alfa 1 del C terminal del
telopéptido de colágeno tipo I de rata). Después de una incubación
durante la noche a 4ºC, se lavaron los pocillos y se añadieron 100
\mul de anticuerpo IgG de cabra anti conejo conjugado con la
peroxidasa a cada pocillo y se incubaron 60 minutos. Después de
lavar las tiras se añadieron 100 \mul de solución de sustrato
cromogénico a cada pocillo, y después de 15 minutos se detuvo la
reacción y se midió la absorbancia a 450 nm. Se calcularon las
medias de los duplicados de la determinación de la absorbancia, y
se construyó una curva estándar usando un ajuste de curva logística
de 4 parámetros. Se determinaron las concentraciones de RatLaps de
las muestras por interpolación.
Esta prueba es específica para la osteocalcina
de la rata y se reconocen tanto la osteocalcina carboxilada de la
rata como la descarboxilada. Se une un anticuerpo monoclonal de la
región N terminal de la osteocalcina a los pocillos de
poliestireno. La prueba se realizó por duplicado. Se añadieron 100
\mul de estándares, controles y muestras diluidas 1 a 20 a los
pocillos adecuados y se incubaron durante la noche a 4ºC. Después
de lavar las tiras, se añadieron 100 \mul de anticuerpo policlonal
de cabra de especificidad alta para el C terminal de la
osteocalcina de rata y se incubó 60 minutos a 37ºC. Después de
lavarlo, se añadieron 100 \mul de anticuerpo IgG de burro anti
cabra conjugado a peroxidasa y se incubó 60 minutos a 22ºC. Se
lavaron los pocillos y se añadió una mezcla de TMB y solución de
peróxido y se incubaron 30 minutos a 22ºC en la oscuridad. Se
detuvo la reacción, y se midió la absorbancia a 450 nm. Se construyó
una curva estándar usando un ajuste de curva logística de 4
parámetros. Se determinaron las concentraciones de osteocalcina de
las muestras por interpolación.
Se sometieron los fémures derechos a análisis
por pQCT usando un Stratec XCT-RM con el software
asociado (Stratec Medizintechnik GMBH, Pforzheim, Germany. Versión
de software 5.40 C). Se escanearon los fémures en dos lugares, en
el 20% y 50% de la longitud femoral total medida desde el distal del
fémur. Se verificó la posición usando la función vistas de
explorador, y se registraron los resultados del escaneo de dos
secciones de 0,5 mm perpendiculares al eje largo del tronco del
fémur.
Se realizaron dos tipos de pruebas mecánicas en
los fémures derechos usando un Material Testing System (modelo
5501R Instron Corp., Canton. MA). Se recogieron las curvas de carga
y extensión con el software de la máquina (Merlin, Il, Instron
Corp.). Todas las pruebas se realizaron usando una célula de carga
de 5 kN a una velocidad de carga constante de 6 mm/min. Las
aplicaciones generales de las pruebas son como se describen en
Turner y Burr (Bone, 1993; 14: 595-608) y Ke
et al (Bone, 1998; 23: 249-255).
Se usó una prueba de compresión para determinar
las propiedades mecánicas del fémur distal. Se obtuvo el espécimen
de prueba del fémur distal recogiendo un segmento de 3 mm
directamente próximo al cóndilo distal usando una sierra de
diamante de baja velocidad con irrigación salina constante. Se usó
un calibrador electrónico para medir el diámetro medio
anterior/posterior (a), diámetro medial/lateral (b), y altura (h)
del hueso. Los parámetros extrínsecos, carga máxima (F_{u}),
rigidez (S) y energía (W) se obtuvieron de la curva de carga y
extensión. Se calcularon los siguientes parámetros intrínsicos a
partir de los valores medidos: área transversal (CSA) = (\pi * a
* b)/4; fuerza final (\sigma) = F_{u}/CSA; módulo elástico
(E)=S/(CSA/h); Dureza (T) = W/(CSA * h).
Se ha demostrado que los marcadores del
reemplazamiento óseo son una herramienta eficaz, validada para la
monitorización de la actividad ósea por el científico clínico. Al
final, los datos de mayor consecuencia en la evaluación de
compuestos terapéuticos nuevos dirigidos al tratamiento y prevención
de la osteoporosis es una mejoría demostrada de la calidad del
hueso mismo. Sin embargo, ya que los cambios en los marcadores del
suero de reemplazamiento óseo se correlacionan bien con las pruebas
de la fuerza del hueso, en el presente estudio analizamos las
concentraciones de telopéptido C y osteocalcina en el análisis
intermedio y como datos suplementarios para apoyar la eficacia del
tratamiento.
Como se demuestra en la figura 1, las
concentraciones de telopéptido C en animales orquidectomizados
estuvieron ligeramente aumentadas en 22 y 9,5% comparadas con los
grupos placebo en los días 15 y 30, respectivamente, indicando que,
después de la castración, la actividad de resorción ósea aumenta y
el colágeno tipo I está siendo degradado, y fragmentos que
contienen las moléculas entrecruzadas están siendo liberados en la
sangre. Además, el tratamiento de animales orquidectomizados con
toremifeno y el control positivo,
17\beta-estradiol, redujo las concentraciones de
telopéptido C hasta o por debajo de los valores de los controles (o
sea, animales no orquidectomizados, tratados con placebo), en el
día 30 de tratamiento tendiendo a significativo para el grupo de
17\beta-estradiol.
Ya que el toremifeno y el
17\beta-estradiol disminuyen las concentraciones
séricas de telopéptido C, los datos indican que estos agentes están
actuando previniendo la resorción de hueso inducida por la privación
de andrógenos.
De forma similar a la bibliografía, los
solicitantes encontraron que las concentraciones de osteocalcina
estaban aumentadas por la castración. El toremifeno redujo de forma
significativa las concentraciones de osteocalcina en animales
castrados hasta las concentraciones de los controles intactos
(p<0,05 a los 15 días y p<0,02 a los 30 días, figura 2A). El
aumento de las concentraciones de osteocalcina fue más pronunciado
15 días después de la castración, aunque el toremifeno y el
17\beta-estradiol continuaron reduciendo de forma
significativa las concentraciones de osteocalcina hasta ser
inferiores a las de las ratas control intactas durante hasta 120
días (figura 2B). Estos resultados indican que la velocidad de
formación ósea en los machos está regulada en aumento después de la
orquidectomía para compensar la actividad de resorción aumentada. El
17\beta-estradiol, y el modulador selectivo del
receptor de estrógeno toremifeno, estabilizan los procesos de
resorción y formación ósea, de esta manera disminuyendo las
concentraciones totales de osteocalcina que son detectables en el
suero.
La deficiencia de andrógenos, inducida por
castración, se ha usado como un modelo de osteoporosis masculina.
En este modelo, la mayor parte de la pérdida de hueso ocurre en el
hueso canceloso. Para entender mejor los efectos del toremifeno en
la densidad mineral del hueso y la fuerza mecánica, se recogieron
huesos después de completar la fase con animales vivos del estudio
y se mandaron a Skele Tech (Bothell, WA) para su análisis. Todos
los huesos fueron descongelados en solución salina fisiológica antes
del análisis. El análisis estadístico se realizó usando software de
SAS (SAS Institute, Cary, NC). Se realizó un análisis de varianza
(grupo) de una vía. Las diferencias individuales de los grupos se
establecieron por el procedimiento de Dunnet usando el grupo de
tratamiento 2 (castrados + placebo) como grupo de referencia. Se
consideró un valor de p<0,05 como significativo. Cuando es
apropiado, se anota un valor de p<0,1 como una tendencia
(cuando los resultados del tratamiento están en la dirección del
control positivo).
El contenido mineral total del hueso y la
densidad del hueso fueron más bajos, aunque no fue estadísticamente
significativo, en los animales Orx cuando se les comparó con los
animales de la operación de placebo. Tanto el tratamiento con
toremifeno como con
17-\beta-estradiol pareció reducir
el área ósea total y aumentar la densidad mineral del hueso total.
El contenido mineral del hueso canceloso y la densidad del hueso
canceloso en los animales Orx fue 34% menos que la de los animales
de la operación de placebo. El toremifeno previno parcialmente
esta disminución mientras que el
17-\beta-estradiol fue capaz de
prevenir completamente esta pérdida de hueso canceloso. Ninguno de
los parámetros produjo diferencias estadísticamente significativas
con el grupo Orx debido al tamaño pequeño de la muestra y las
grandes variaciones de los resultados medidos. Los resultados se
resumen en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se probó la fuerza mecánica en el fémur distal,
un lugar rico en hueso canceloso. La carga máxima, rigidez, fuerza
última y módulo elástico fueron más bajos en los animales Orx cuando
se les comparó a los animales de la operación de placebo. El
tratamiento con toremifeno de los animales Orx mejoró varios
parámetros hasta un nivel que fue mejor que el de los animales con
la operación de placebo. El tratamiento con
17-\beta-estradiol mostró mejoras
estadísticamente significativas en los valores de estos parámetros.
El área de la sección transversal estuvo disminuida en los animales
Orx tratados con toremifeno y
17-\beta-estradiol como se
esperaría de los datos de pQCT. Los resultados se resumen en la
tabla 4.
El modelo de deficiencia de andrógenos produjo
animales que tenían concentraciones aumentadas de telopéptido C
marcador de la resorción del hueso así como de osteocalcina en el
suero. El tratamiento con toremifeno y
17-\beta-estradiol redujo de forma
significativa las concentraciones de estos marcadores del suero
después de la castración. Además, la deficiencia en andrógenos
produjo un 34% de pérdida del contenido mineral y la densidad de
hueso canceloso. Es importante que el uso del toremifeno previniera
parcialmente esta pérdida. Como se había predicho, el estrógeno fue
muy eficaz para prevenir la pérdida del hueso canceloso debido a la
deficiencia de andrógenos. Adicionalmente, la prueba de compresión
del fémur distal mostró parámetros de fuerza mejorados en los
grupos orquidectomizados tratados con toremifeno, y mejoras
estadísticamente significativas con el tratamiento con estrógenos.
Estas medidas se correlacionan parcialmente con la densidad mineral
del hueso total en ese lugar. En conclusión, los datos presentados
aquí sugieren que el modulador selectivo del receptor de estrógeno
toremifeno tendría un efecto positivo en la mejora de los huesos en
hombres que están en una terapia de privación de andrógenos para el
cáncer de próstata.
Se apreciará por una persona versada en la
técnica que la presente invención no está limitada por lo que se
ha mostrado y descrito particularmente aquí anteriormente.
Claims (19)
1. El uso del toremifeno en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento, prevención, supresión o inhibición
de, o para reducir el riesgo de desarrollar:
- osteoporosis inducida por la privación de andrógenos;
- pérdida de la densidad mineral del hueso (BMD) inducida por la privación de andrógenos; o
- fracturas de los huesos inducidas por la privación de andrógenos;
en un sujeto masculino que tiene
cáncer de
próstata.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para tratar la osteoporosis inducida por la
privación de andrógenos en un sujeto masculino que tiene cáncer de
próstata.
3. El uso según la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para prevenir la osteoporosis inducida por la
privación de andrógenos en un sujeto masculino que tiene cáncer de
próstata.
4. El uso según la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para suprimir o inhibir la osteoporosis inducida por
la privación de andrógenos en un sujeto masculino que tiene cáncer
de próstata.
5. El uso según la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para reducir el riesgo de desarrollar la osteoporosis
inducida por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que
tiene cáncer de próstata.
6. El uso según la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para tratar la pérdida de densidad mineral del hueso
(BMD) inducida por la privación de andrógenos en un sujeto masculino
que tiene cáncer de próstata.
7. El uso según la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para prevenir la pérdida de densidad mineral del
hueso (BMD) inducida por la privación de andrógenos en un sujeto
masculino que tiene cáncer de próstata.
8. El uso según la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para suprimir o inhibir la pérdida de densidad
mineral del hueso (BMD) inducida por la privación de andrógenos en
un sujeto masculino que tiene cáncer de próstata.
9. El uso según la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para reducir el riesgo de desarrollar pérdida de
densidad mineral del hueso (BMD) inducida por la privación de
andrógenos en un sujeto masculino que tiene cáncer de próstata.
10. El uso según la reivindicación 1, en donde
el medicamento es para tratar las fracturas de los huesos inducidas
por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que tiene
cáncer de próstata.
11. El uso según la reivindicación 1, en donde
el medicamento es para prevenir las fracturas de los huesos
inducidas por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que
tiene cáncer de próstata.
12. El uso según la reivindicación 1, en donde
el medicamento es para suprimir o inhibir las fracturas de los
huesos inducidas por la privación de andrógenos en un sujeto
masculino que tiene cáncer de próstata.
13. El uso según la reivindicación 1, en donde
el medicamento es para reducir el riesgo de desarrollar fracturas
de los huesos inducidas por la privación de andrógenos en un sujeto
masculino que tiene cáncer de próstata.
14. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, en donde el medicamento es
una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
15. El uso según la reivindicación 14, en donde
la composición farmacéutica está en forma líquida para inyección
intravenosa, intraarterial, o intramuscular a dicho sujeto.
16. El uso según la reivindicación 14, en donde
la composición farmacéutica está contenida en una pelet para la
implantación subcutánea en el sujeto.
17. El uso según la reivindicación 14, en donde
la composición farmacéutica está en forma líquida o sólida para la
administración oral al sujeto.
18. El uso según la reivindicación 14, en donde
la composición farmacéutica es para aplicación tópica a la
superficie de la piel del sujeto.
19. El uso según la reivindicación 14, en donde
la composición farmacéutica es una formulación de pelet, comprimido,
cápsula, solución, suspensión, emulsión, elixir, gel, crema,
supositorio o parenteral.
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|---|---|---|---|---|
| US20040176470A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-09-09 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| US20040092602A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-05-13 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| US7645898B2 (en) * | 2000-08-24 | 2010-01-12 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof |
| US7622503B2 (en) * | 2000-08-24 | 2009-11-24 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US7855229B2 (en) * | 2000-08-24 | 2010-12-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators |
| US7919647B2 (en) | 2000-08-24 | 2011-04-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US20070197664A1 (en) * | 2001-11-29 | 2007-08-23 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20050080143A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-04-14 | Steiner Mitchell S. | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20080249183A1 (en) * | 2001-11-29 | 2008-10-09 | Steiner Mitchell S | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20040214898A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-10-28 | Steiner Mitchell S. | Methods for treating hot flashes |
| US20060269611A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US7524866B2 (en) * | 2001-11-29 | 2009-04-28 | Gtx, Inc. | Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis |
| US20070161608A1 (en) * | 2001-12-06 | 2007-07-12 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting |
| US8853266B2 (en) * | 2001-12-06 | 2014-10-07 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
| US7332525B2 (en) * | 2003-01-17 | 2008-02-19 | Castle Erik P | Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof |
| US9884038B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof |
| US9889110B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
| US20110237664A1 (en) * | 2004-06-07 | 2011-09-29 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
| US20060019989A1 (en) * | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Steiner Mitchell S | Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors and SERMs and methods of use thereof |
| MX2007002606A (es) * | 2004-09-03 | 2007-05-15 | Hormos Medical Ltd | Uso de un modulador del receptor selectivo a estrogeno para la elaboracion de una preparacion farmaceutica para uso en un metodo para el tratamiento o prevencion de la deficiencia de androgenos. |
| US20060270641A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| BRPI0618510A2 (pt) * | 2005-11-09 | 2011-09-06 | Hormos Medical Ltd | formulação medicamentosa lìquida ou semi-sólida |
| EA018066B1 (ru) * | 2005-11-28 | 2013-05-30 | Джи Ти Икс, ИНК. | Агент, связывающийся с ядерными рецепторами |
| US8546451B2 (en) * | 2005-11-28 | 2013-10-01 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| US8637706B2 (en) | 2005-11-28 | 2014-01-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| US9409856B2 (en) | 2005-11-28 | 2016-08-09 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| US8158828B2 (en) * | 2005-11-28 | 2012-04-17 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| WO2008099060A2 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| WO2008099059A1 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
| US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
| US8354446B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-01-15 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof |
| US9624161B2 (en) | 2009-02-23 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| US9427418B2 (en) | 2009-02-23 | 2016-08-30 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| CN110840870A (zh) | 2012-07-13 | 2020-02-28 | Gtx公司 | 选择性雄激素受体调节剂在治疗转移性和难治性乳癌中的应用 |
| US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
| US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
| US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| EP3094323A4 (en) | 2014-01-17 | 2017-10-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| HUE051442T2 (hu) * | 2014-07-24 | 2021-03-01 | Aspen Park Pharmaceuticals Inc | Androgén-megvonásos terápia indukálta hõhullámok és csontveszteség kezelése cisz-klomifén alkalmazásával |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2464203A (en) | 1943-05-21 | 1949-03-15 | Boots Pure Drug Co Ltd | Manufacture of dienoestrol |
| US2465505A (en) | 1944-12-05 | 1949-03-29 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of 3, 4-di-(p-hydroxy-phenyl)-hexadiene-2, 4 |
| US2914562A (en) | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Amine derivatives of triphenylethanol |
| GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| US5491173A (en) | 1982-06-25 | 1996-02-13 | Orion-Yhtyma Oy | Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| AU5851690A (en) * | 1989-07-07 | 1991-02-06 | Endorecherche Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| GB9126209D0 (en) | 1991-12-10 | 1992-02-12 | Orion Yhtymae Oy | Drug formulations for parenteral use |
| GB9207437D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
| US5468488A (en) * | 1993-06-24 | 1995-11-21 | Wahi; Ashok L. | Electrostatically charged nasal application product and method |
| TW303299B (es) * | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli | |
| DE19526146A1 (de) * | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Schering Ag | Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| IL120262A (en) * | 1996-02-28 | 2001-01-28 | Pfizer | Droloxifene and derivatives thereof for use in increasing serum testosterone levels |
| US5859045A (en) * | 1996-05-08 | 1999-01-12 | Novo Nordisk A/S Novo Alle | Crystalline -! 3R 4R-trans-7 methoxy 2,2-dimethyl1-3-phenyl 1-4 4-12 pyrrolidin-1 -Y1!ethoxyl 1!chromane hydrogen fumarate |
| US6413533B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6413535B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6632447B1 (en) | 1998-05-07 | 2003-10-14 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| EP1003496B1 (en) | 1998-05-07 | 2004-11-24 | The University Of Tennessee Research Corporation | Medicament for treating prostate intraepithelial neoplasia |
| OA11569A (en) * | 1998-06-16 | 2004-07-01 | Pfizer Prod Inc | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues(GHS) for treating musculoskeletal frailty. |
| EP1004306A3 (en) * | 1998-08-06 | 2000-06-07 | Pfizer Products Inc. | Estrogen agonists/antagonists |
| JP2002522380A (ja) * | 1998-08-07 | 2002-07-23 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | タイプ３３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害 |
| ES2255294T3 (es) * | 1998-08-07 | 2006-06-16 | Chiron Corporation | Derivados de isoxazol sustituidos como moduladores del receptor de estrogenos. |
| WO2000074684A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | The General Hospital Corporation | Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use |
| CN1281598C (zh) * | 1999-12-30 | 2006-10-25 | 信号药品公司 | 调节雌激素受体的化合物和方法 |
| GB0012291D0 (en) * | 2000-05-23 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| US20030158160A1 (en) * | 2000-07-05 | 2003-08-21 | Barrington Furr | Pharmaceutical combination of an anti-androgen and tamoxifen for providing an anti-androgenic effect and aromatase inhibition |
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