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ES2302925T3 - Composiciones de nanoparticulas de inhibidores de proteina quinasa activada por mitogeno (map). - Google Patents

Composiciones de nanoparticulas de inhibidores de proteina quinasa activada por mitogeno (map). Download PDF

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ES2302925T3
ES2302925T3 ES03723782T ES03723782T ES2302925T3 ES 2302925 T3 ES2302925 T3 ES 2302925T3 ES 03723782 T ES03723782 T ES 03723782T ES 03723782 T ES03723782 T ES 03723782T ES 2302925 T3 ES2302925 T3 ES 2302925T3
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ES
Spain
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less
map kinase
composition
inhibitor
agents
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES03723782T
Other languages
English (en)
Inventor
William H. Bosch
Greta G. Cary
Douglas C. Hovey
Rajeev A. Jain
Laura J. Kline
Elaine Merisko-Liversidge
Kevin D. Ostrander
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elan Pharma International Ltd
Original Assignee
Elan Pharma International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Una composición de inhibidor de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) en nanopartículas que comprende: (a) partículas de un inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble o una sal del mismo que tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y (b) asociado con la superficie del mismo al menos un estabilizante superficial.

Description

Composiciones de nanopartículas de inhibidores de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP).
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones de nanopartículas de inhibidores de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) y a métodos por la fabricación y uso de dichas composiciones.
Antecedentes de la invención A. Antecedentes en relación con composiciones de nanopartículas
Las composiciones de nanopartículas, descritas por primera vez en la patente EE.UU. Nº 5.145.684 ("la patente '684"), son partículas que consisten en un agente de diagnóstico o terapéutico escasamente soluble que tiene adsorbido en su superficie un agente estabilizante superficial no reticulado. La presente invención supone una mejora con respecto a lo descrito en la patente '684, ya que en la patente '684 no se describen composiciones de nanopartículas que comprenden un inhibidor de MAP quinasa.
La patente '684 describe un método de detección selectiva de agentes activos para identificar estabilizantes superficiales útiles que posibiliten la producción de una composición de nanopartículas. No todos los estabilizantes superficiales funcionan produciendo una composición en nanopartículas no aglomerada estable para todos los agentes activos.
Los métodos para obtener composiciones en nanopartículas se describen por ejemplo en las patentes EE.UU. Nº 5.518.187 y 5.862.999, ambas por "Método de Trituración de sustancias farmacéuticas", patente EE.UU. Nº 5.718.388 por "Método continuo de trituración de sustancias farmacéuticas" y patente EE.UU. Nº 5.510.118 por "Proceso de Preparación de composiciones que contienen nanoparticulas terapéuticas".
Las composiciones en nanopartículas también se describen por ejemplo en las patentes EE.UU. Nº 5.298.262 por "Uso de modificadores del punto de turbiedad iónicos para prevenir la agregación de partículas durante la esterilización"; 5.302.401 por "Método para reducir el crecimiento del tamaño de partículas durante la liofilización"; 5.318.767 por "Composiciones de contraste de rayos X útiles en la formación de imágenes médicas"; 5.326.552 por "Nueva formulación para agentes de contraste intravasculares de rayos X en nanopartículas utilizando agentes tensioactivos no iónicos de alto peso molecular"; 5.328.404 por "Método para la formación de imágenes de rayos X utilizando propanodioatos aromáticos yodados"; 5.336.507 por "Uso de fosfolípidos cargados para reducir la agregación de nanopartículas"; 5.340.564 por "Formulaciones que comprenden Olin 10-G para prevenir la agregación de partículas y aumentar la estabilidad"; 5.346.702 por "Uso de modificadores del punto de turbiedad no iónicos para minimizar la agregación de nanopartículas durante la esterilización"; 5.349.957 por "Preparación y propiedades magnéticas de partículas de dextrano magnéticas muy pequeñas"; 5.352.459 por "Uso de modificadores superficiales purificados para prevenir la agregación de partículas durante la esterilización"; 5.399.363 y 5.494.683 ambas por "Nanopartículas anticáncer modificadas superficialmente"; 5.401.492 por "Partículas de manganeso no magnéticas insolubles en agua como agentes de potenciación de la resonancia magnética"; 5.429.824 por "Uso de tiloxapol como estabilizante de nanopartículas"; 5.447.710 por "Método para obtener agentes de contraste intravasculares de rayos X en nanopartículas empleando agentes tensioactivos no iónicos de alto peso molecular"; 5.451.393 por "Composiciones de contraste de rayos X útiles en la formación de imágenes médicas"; 5.466.440 por "Formulaciones para agentes de contraste de rayos X de diagnóstico gastrointestinales orales en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables Clays"; 5.470.583 por "Método para preparar composiciones en nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación"; 5.472.683 por "Anhídridos carbámicos mixtos de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para formación de imágenes intravasculares y del sistema linfático"; 5.500.204 por "Dímeros de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para la formación de imágenes intravasculares y del sistema linfático"; 5.518.738 por "Formulaciones NSAID en nanopartículas"; 5.521.218 por "Derivados de yododipamida en nanopartículas para su uso como agentes de contraste de rayos X"; 5.525.328 por "Agentes de contraste de rayos X de éster diatrizoxi de diagnóstico en nanopartículas para formación de imágenes intravasculares y del sistema linfático"; 5.543.133 por "Proceso para preparar composiciones de contraste de rayos X que contienen nanopartículas"; 5.552.160 por "Nanopartículas NSAID modificadas superficialmente"; 5.560.931 por "Formulaciones de compuestos como dispersiones en nanopartículas en ácidos grasos y aceites digeribles"; 5.565.188 por "Copolímeros de bloque de polialquileno como modificadores superficiales para nanopartículas"; 5.569.448 por "Agente tensioactivo de copolímero de bloque no iónico sulfatado como recubrimiento estabilizante para composiciones en nanopartículas"; 5.571.536 por "Formulaciones de compuestos como dispersiones en nanopartículas en aceites digeribles y ácidos grasos"; 5.573.749 por "Anhídridos carboxílicos mixtos de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para formación de imágenes intravasculares y del sistema linfático"; 5.573.750 por "Agentes de contraste de rayos X de formación de imágenes de diagnóstico"; 5.573.783 por "Matrices de película en nanopartículas redispersables con recubrimientos protectores"; 5.580.579 por "Adherencia específica de sitio dentro del tracto GI utilizando nanopartículas estabilizadas con polímeros de poli(óxido de etileno) lineales de alto peso molecular"; 5.585.108 por "Formulaciones de agentes terapéuticos gastrointestinales orales en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables"; 5.587.143 por "Agentes tensioactivos de copolímeros de bloque óxido de butileno-óxido de etileno como recubrimientos estabilizantes para composiciones en nanopartículas"; 5.591.456 por "Naproxen triturado con hidroxipropil celulosa como estabilizante de dispersión"; 5.593.657 por "Nuevas formulaciones de sal de bario estabilizadas mediante estabilizantes no iónicos y aniónicos"; 5.622.938 por "Agente tensioactivo a base de azúcar para nanocristales"; 5.628.981 por "Formulaciones mejoradas de agentes de contraste de rayos X de diagnóstico gastrointestinales orales y agentes terapéuticos gastrointestinales orales"; 5.643.552 por "Anhídridos carbónicos mixtos de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para formación de imágenes intravasculares y del sistema linfático"; 5.718.388 por "Método continuo de trituración de sustancias farmacéuticas"; 5.718.919 por "Nanopartículas que contienen R(-)enantiómero de ibuprofeno"; 5.747.001 por "Aerosoles que contienen dispersiones en nanopartículas de beclometasona"; 5.834.025 por "Reducción de formulación en nanopartículas administrada por vía intravenosa induce reacciones fisiológicas adversas"; 6.045.829 "Formulaciones nanocristalinas de inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) utilizando estabilizantes superficiales celulósicos"; 6.068.858 por "Métodos para la obtención de formulaciones nanocristalinas de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) utilizando estabilizantes superficiales celulósicos"; 6.153.225 por "Formulaciones inyectables de naproxeno en nanopartículas"; 6.165.506 por "Nuevas formas de dosis sólidas de naproxeno en nanopartículas"; 6.221.400 por "Métodos de tratamiento de mamíferos con el empleo de formulaciones nanocristalinas de inibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana (VIH)"; 6.264.922 por "Aerosoles nebulizados que contienen dispersiones en nanopartículas"; 6.267.989 por "Métodos para prevenir el crecimiento de cristales y la agregación de partículas en composiciones en nanopartículas"; 6.270.806 por "Uso de lípidos derivados de PEG como estabilizantes superficiales para composiciones en nanopartículas"; 6.316.029 por "Formas de dosis orales sólidas de rápida disgregación"; 6.375.986 por "Composiciones en nanopartículas de dosis sólidas que comprenden una combinación sinérgica de un estabilizante superficial polimérico y sulfosuccinato sódico de dioctilo"; 6.428.814 por "Composiciones en nanopartículas bioadhesivas que tienen estabilizantes superficiales catiónicos"; 6.431.478 por "Fábrica a pequeña escala"; y 6.432.381 por "Métodos para inserción dirigida de fármaco en el tracto gastrointestinal superior y/o inferior", documentos que se incorporan de manera específica como referencia. Por otra parte, en la solicitud de patente EE.UU. Nº 20020012675 A1, publicada el 31 de enero de 2002, por "Composiciones en nanopartículas de liberación controlada" se describen composiciones en nanopartículas, y se incorpora de manera específica como
referencia.
Las composiciones en partículas pequeñas amorfas se describen por ejemplo en las patentes EE.UU. Nº 4.783.484 por "Composición en partículas y uso de las mismas como agentes antimicrobianos"; 4.826.689 por "Método para la obtención de partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos orgánicos insolubles en agua"; 4.997.454 por "Método para la obtención de partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos insolubles"; 5.741.522 por "Partículas porosas no agregadas ultra-pequeñas de tamaño uniforme para el atrapado de burbujas de gas en ellas y métodos" y 5.776.496 por "Partículas porosas ultra-pequeñas para potenciar la retro dispersión por ultrasonido".
B. Antecedentes en lo que respecta a inhibidores de MAP quinasa
MAP quinasa es el término genérico que se utiliza para describir una familia de quinasas serina/treonina. Las
MAP quinasas, también denominadas proteínas quinasas reguladas por señales extracelulares o ERKs, son las enzimas terminales en una cascada de tres quinasas. La reiteración de las cascadas de tres quinasas para rutas de señalización relacionadas pero distintas da lugar al concepto de una ruta MAPK como elemento de señalización modular multifuncional que actúa de forma secuencial dentro de una ruta, en la que cada enzima fosforila, y por tanto activa, el siguiente miembro de la secuencia. Un módulo MAPK canónico consiste pues en tres proteínas quinasas: una quinasa MAPK (o MEKK) que activa una MAPK quinasa (o MEK) que, a su vez, activa una enzima MAPK/ERK.
Cada una de las cascadas MAPK/ERK, JNK (proteína quinasa amino terminal c-jun (o SAPK)) y p38 consiste en un módulo de tres enzimas que incluye MEKK, MEK y un miembro de la superfamilia ERK o MAPK. Existen diversas señales extracelulares que disparan los eventos iniciales tras su asociación con correspondientes receptores de superficie celular y esta señal se transmite después al interior de la célula donde activa las cascadas apropiadas.
A continuación, se expone un resumen de las enzimas que participan en las rutas de señalización de MAP quinasa. Consultar Cobb y cols., "MAP Kinase Signaling Pathways" Promega Note, 59:37 (1996); y http://www.promega.com/
pnotes/59/5644f/5644f.html En el momento actual, las tres familias MAP quinasa más caracterizadas son quinasas reguladas extracelulares 1 y 2 (ERK1/2), las quinasas N-terminales c-jun 46 y 54 (JNK46/JNK54) y las p38 quinasas.
Enzimas que participan en rutas de señalización de MAP quinasa Ruta genérica
MAPK
Superfamilia de proteína quinasa activada por mitógeno (o ERK); tiene una secuencia de consenso TXY en el núcleo catalítico. ERK1/2, p38HOG y JNK/SAPK representan enzimas terminales relacionadas pero distintas en rutas paralelas.
ERK
Quinasa de proteína regulada por señal extracelular (o MAPK)
MEK
MAPK (ERK) quinasa; proteína quinasa específica para Ser/Thr/Tyr que activa MAPKs fosforilando tanto Thr como Tyr dentro de la secuencia de consenso TXY.
MEKK
MEK quinasa o MAPK quinasa. Proteína quinasa específica de Ser/Thr que fosforila dualmente y activa de este modo una o más de las enzimas MEK o radicales Ser o Thr (Ser-X-X-X-Ser/Thr) dentro del núcleo catalítico.
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Ruta ERK/MAPK
MAPK
Subfamilia de proteína quinasa activada por mitógeno, se refiere a ERK1 y ERK2, que tienen la secuencia de consenso TEY en el núcleo catalítico.
ERK
Proteína quinasa regulada por señal extracelular (o MAPK). Son ejemplos ERK1 (p44) y ERK2 (p42).
Raf
MEKK, conocido por activar la ruta MAPK/ERK. Raf tiene tres isoformos (A-Raf, B-Raf y C-Raf-1). Raf es activado por varios eventos, incluyendo fosforilación en múltiples radicales y la interacción con p21ras.
MOS
Otra enzima MEKK conocida por activar MAPK/ERKs.
p21ras
Proteína de unión guanina-nucleótido (se une a GTP y la hidroliza en GDP). Mientras se une GTP, p21ras se encuentra en la conformación activa. Llega a ser localizado en las membranas como resultado de ser isoprenilado (unión de una molécula de lípido C15 y C20) post-translacionalmente.
GRB2
Proteínas adaptadoras que contienen dominios de homología Src 2 y 3 (SH2 y SH3) que unen proteínas tirosina quinasas (PTKs) a p21ras, facilitando así la activación mediada por p21ras de Raf.
SOS
Factor de intercambio de Ras guanina-nucleótido que cataliza el intercambio de GDP para GTP en p21ras para activarlo.
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Ruta JNK/SAPK
JNK
proteína quinasa amino terminal c-jun (o SAPK). Miembro de superfamilia MAPK activada por estrés, UV y citoquinas inflamatorias. Tiene secuencia de consenso TPY en núcleos catalíticos.
c-jun
Factor de transcripción regulado por fosforilazión de proteína en radicales Ser. Forma homo- y heterodímeros con miembros de la familia jun y fos, que posibilita la unión a elementos promotores y la activación de transcripción.
SAPK
Proteína quinasa activada por estrés (o JNK).
JNKK
Proteína quinasa específica de Ser/Thr/Tyr que activa las enzimas JNK/SAPK (o MEK4).
PAK
Proteína Ser/Thr quinasa activada por proteínas de unión a GTP pequeñas como RAC/Cdc42.
RAC
Proteína de unión a GTP pequeña que activa PAK y otros efectores diversos.
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Ruta p238/HOG
p38
Miembro de la superfamilia MAPK de mamífero activado por estrés, luz ultravioleta y citoquinas inflamatorias. Tiene la secuencia de consenso TGY en núcleo catalítico
HOG
Homólogo de levadura de enzima p38 de mamífero. Activado por estrés osmótico.
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Cada vez más, las quinasas reguladas aberrantemente se están reconociendo como los factores causantes principales de una serie de enfermedades, en particular trastornos proliferativos e inflamatorios. Uno de los primeros oncogenes que se han identificado en el área del cáncer ha sido el de la quinasa del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), cuya sobre-expresión está asociada con cánceres de pulmón, pecho, cerebro, próstata, GI y
ovarios.
Por ejemplo, la activación constitutiva de MAP quinasa está asociada con muchas líneas celulares de cáncer (páncreas, cólon, pulmón, ovarios y riñón) y tumores primarios de diversos órganos (riñón, colon y pulmón) (Hoshino y cols. Oncogene, 18(3):813-22 (enero 1999)). Por otra parte, p38 MAP quinasa regula la producción de dos citoquinas, TNF alfa y IL-1, que están asociadas con el inicio y avance de la inflamación. Además de las enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, los inhibidores de p38 MAP quinasa pueden desempeñar un papel en el futuro en el tratamiento de insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad neurológica y otras enfermedades. Por lo tanto, los inhibidores de MAP quinasa son útiles en el tratamiento de un amplio abanico de estados patológicos, desde el cáncer a la inflamación.
Por otra parte, dado que las ERKs son hasta el momento los únicos sustratos para MEK1, esta ajustada selectividad, emparejada con el papel central de la ruta de MAP quinasa y la expresión potenciada de sus componentes esenciales en células de tumor, sugiere que la inhibición de la ruta representa una importante ruta tanto para la radio- como la quimio- sensibilización de células tumorales y una diana probable de intervención farmacológica en enfermedades proliferativas.
Sebolt-Leopold y cols., Nat. Med. 5(7):810-6 (julio 1999) describe un sistema de ensayo en cascada in vitro para identificar inhibidores de molécula pequeña de la ruta de MAP quinasa (MAPK). Se prepararon proteínas de fusión glutationa-S-transferasa (GST)-MEK1 y GST-MAPK de células bacterianas y se utilizó para la fosforilación secuencial de MEK1 a MAPK a MBP (proteína básica de mielina) en el sistema de ensayo. La detección selectiva llevó al descubrimiento de PD 184352 [2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida] que inhibe directamente MEK1. Los datos preliminares indican que PD 184352 inhibe la dispersión de células epiteliales (células de cáncer de colon HT-29) inducidas por el factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, sugiere su uso contra la invasividad de tumor y metástasis. Según esto, el inhibidor MEK representa un método oral no tóxico prometedor para la gestión clínica del cáncer de colon.
Entre los ejemplos de inhibidores de MAP quinasa se incluyen los inhibidores de MAP quinasa: AG 126, apigenina, inhibidor de quinasa HSP25, 5-yodotubercidina, oligonucleótido antisentido MAP quinasa, oligonucleotido MAP quinasa de control, inhibidor en cascada de MAP quinasa, inhibidor de MAP quinasa Set 1, inhibidor de MAP quinasa Set 2, inhibidor de MEK Set, Olomoucina, Iso Olomoucina, N^{9} isopropil olomoucina, inhibidor de p38 MAP quinasa, PD 98059, PD 98059 en Solución, PD 1693 16, SB 202474, SB 202190, SB 202190 en solución, hidrocloruro de SB 202190, dihidrocloruro de SB 202474, SB 203580, SB 203580 en solución, hidrocloruro de SB 203580, SB 203580 sulfona, loto-SB 203580, SB 220025, SC 68376, SKF-86002, Tirfostina AG 126, U0124, U0125, U0126, y ZM 336372. Consultar Catálogo CaIBioChem. en la página ixxviii.
Finalmente, un ejemplo de inhibidor de p38 MAP quinasa incluye VX-745 (Vertex Pharmaceuticals Inc.). Por otra parte, en Tocris Cookson, Inc. (St. Louis, EE.UU.) se enumeran varios inhibidores de MAP quinasa en http://www.
tocris.com/ que se indican a continuación.
SB 202190
4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-pridinil)-1H-imidazol-2-il]fenol. Este compuesto es un inhibidor permeable a célula, altamente selectivo y potente de p38 MAP quinasa (SmithKline Beecham, plc). (Jiang y cols., J. Biol. Chem. 271:17920 (1996); Frantz y cols., Biochemistry, 37:138-46 (1998); Nemoto y cols., J. Biol., Chem. 273:16415 (1998); y Davies y cols., Biochem. J. 351:95 (2000)).
Anisomicina
3-acetato de (2R,3S,4S)-2-[(4-metoxifenil)metil]-3,4-pirrolidinodiol. Este compuesto es un inhibidor de la síntesis de proteína (traducción de bloques). Es un potente activador de proteína quinasa activada por estrés (JNK/SAPK) y p38 MAP quinasa, y actúa como potente agonista de señalización para provocar selectivamente insensibilización homóloga de la inducción genética temprana inmediata (c-fos, fosB, c-jun, junB, y junD).
PD 98059
2-(2-amino-3-metoxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona. Este compuesto es un inhibidor específico de proteína quinasa quinasa activada por mitógeno (MAPKK) (Warner-Lambert Company).
SB 203580
4-[5-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]piridina-Este compuesto es un inhibidor altamente selectivo de proteína quinasa activada por mitógeno p38 (SmithKline Beecham, plc). Se ha demostrado que inhibe la proliferación de células T inducida por interleuquina 2, ciclooxigenasa-1 y -2 y tromboxano sintasa.
Hidrocloruro de SB 203580
4-[5-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]piridina. Este compuesto es una sal hidrosoluble de un inhibidor altamente selectivo de proteína quinasa activada por mitógeno p38. Se ha demostrado que inhibe la proliferación de células T inducida por interleuquina 2, ciclooxigenasa-1 y -2 y tromboxano sintasa.
U0126
1,4-diamino-2,3-diciano-1,4-bis[2-aminofeniltio] butadieno. Este compuesto es un inhibidor de MAP quinasa quinasa no competitivo, potente y selectivo.
Existe la necesidad dentro de la técnica de contar con composiciones en nanopartículas de inhibidores de MAP quinasa y con métodos para la obtención y uso de dichas composiciones. La presente invención satisface dichas necesidades.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a composiciones en nanopartículas que comprenden al menos un inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble y al menos un estabilizante superficial asociado con la superficie del inhibidor de MAP quinasa.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden preferiblemente al menos un inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble, al menos un agente estabilizante superficial asociado con la superficie del inhibidor y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como cualquier excipiente que se desee.
La presente invención describe además un método para la obtención de una composición en nanopartículas que tiene al menos un inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble y al menos un estabilizante superficial asociado con la superficie del inhibidor. Dicho método comprende el contacto del inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas escasamente soluble con al menos un estabilizante superficial durante un período de tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una composición inhibidor de MAP quinasa/estabilizante superficial. Se puede poner en contacto el estabilizante superficial con el inhibidor de MAP quinasa ya sea antes, durante o después de la reducción del tamaño de partícula del inhibidor de MAP quinasa.
Finalmente, la presente invención se refiere a un método de tratamiento que comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas con arreglo a la invención.
Tanto la descripción general anterior como la descripción detallada que se ofrece a continuación, tienen un fin ilustrativo y explicativo y se pretende que proporcionen una mejor explicación de la invención tal como se expone en las reivindicaciones. Otros objetos, ventajas y nuevos rasgos quedarán de manifiesto para las personas especializadas en este campo tras la descripción detallada de la invención que se expone a continuación.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 presenta el % de redispersión de una solución de electrolito, en función de la concentración de la solución de electrolito, para una composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas liofilizada.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al sorprendente e inesperado descubrimiento de que se pueden obtener composiciones en nanopartículas estables de inhibidores de MAP quinasa.
Entre las ventajas de las composiciones inhibidoras de MAP quinasa de la invención se incluyen, sin limitarse sólo a ellas: (1) un inicio de la acción más rápido; (2) menor tamaño de la tableta u otra forma de dosis sólida, o menor volumen si se encuentra en una forma de dosis líquida; (3) dosis más reducidas del fármaco necesarias para obtener el mismo efecto farmacológico en comparación con las formas microcristalinas convencionales del mismo inhibidor de MAP quinasa; (4) mayor biodisponibilidad en comparación con las formas microcristalinas convencionales del mismo inhibidor de MAP quinasa; (5) perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares a los de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención cuando se administran en el alimento frente al estado de ayuno; (6) bioequivalencia de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención cuando se administran con alimento frente al estado de ayuno; (7) mejor perfil farmacocinético; (8) aumento de la velocidad de disolución de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención en comparación con las formas microcristalinas convencionales del mismo inhibidor de MAP quinasa; (9) composiciones de inhibidor de MAP quinasa bioadhesivas; (10) las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención se pueden filtrar para su esterilización; y (11) las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención pueden utilizarse en combinación con otros agentes activos.
La invención abarca las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención formuladas o administradas conjuntamente con uno o más agentes activos inhibidores de quinasa no MAP, ya sea convencional (solubilizado o en micropartículas) o en nanopartículas. Los métodos en los que se utilizan dichas composiciones de combinación quedan abarcados en la invención.
La presente invención se describe en el presente documento recurriendo a diversas definiciones, tal como se expone a continuación y a lo largo de la solicitud.
Las personas especializadas en este campo deberán entender que "Aproximadamente" variará en cierto grado según el contexto en el que se utilice. Si se dan usos del término que no están claros para las personas especializadas en este campo dado el contexto en el que se utiliza, "aproximadamente" significará hasta más o menos un 10% del término en particular.
Tal como se utiliza aquí, en referencia a las partículas de fármaco estables, "estable" significa que las partículas inhibidoras de MAP quinasa no floculan o se aglomeran apreciablemente gracias a fuerzas de atracción entre partículas ni tampoco aumentan en el tamaño de partícula.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza aquí en lo que se refiere a la dosis de fármaco, se refiere a la dosis que proporciona la respuesta farmacológica específica para la que se administra el fármaco en un número significativo de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Se subraya que "cantidad terapéuticamente eficaz", administrada a un sujeto en particular, en un caso en particular, no siempre será efectiva para el tratamiento de las enfermedades aquí descritas, incluso aunque dicha dosis se considere una "cantidad terapéuticamente efectiva" entre las personas especializadas en este campo. Debe entenderse también que las dosis de fármaco, en los casos en particular, se miden como dosis orales, o en referencia a los niveles de fármaco tal como se mide en la sangre.
"Fármacos o agentes activos convencionales" se refiere a fármacos o agentes activos solubilizados o que no están en nanopartículas. Los agentes activos que no están en nanopartículas tienen un tamaño de partícula medio efectivo de más de aproximadamente 2 micrómetros.
A. Características preferibles de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención 1. Rápido inicio de la actividad
El uso de formulaciones convencionales de inhibidores de MAP quinasa no es ideal debido al retraso en el inicio de la acción. Esto es particularmente problemático cuando se utiliza un inhibidor de MAP quinasa en el tratamiento de un estado patológico inflamatorio como artritis, cuando es deseable un rápido alivio del dolor. En contraste, las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención presentan unos efectos terapéuticos más rápidos. Por otra parte, las formulaciones en nanopartículas de los inhibidores de MAP quinasa permiten la selección de un inhibidor de MAP quinasa con una larga duración en la corriente sanguínea al mismo tiempo que siguen proporcionando al sujeto un compuesto de rápida actuación.
Preferiblemente, tras la administración, las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención tienen un T_{max} inferior a aproximadamente 2,5 horas, menos de aproximadamente 2,25 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1,75 horas, menos de aproximadamente 1,5 horas, menos de aproximadamente 1,25 horas, menos de aproximadamente 1,0 horas, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 25 horas, menos de aproximadamente 20 minutos, menos de aproximadamente 15 minutos, o menos de aproximadamente 10 minutos.
2. Mayor biodisponibilidad
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención, preferiblemente, presentan una mejor biodisponibilidad, en la misma dosis que el mismo inhibidor de MAP quinasa, y requiere una menor dosis en comparación con las composiciones de inhibidor de MAP quinasa convencionales anteriores.
Cualquier fármaco, incluyendo los inhibidores de MAP quinasa, pueden tener unos efectos secundarios adversos. Por lo tanto, son deseables unas dosis menores de inhibidores de MAP quinasa que puedan permitir los mismos o mejores efectos terapéuticos que los observados con dosis más grandes de los inhibidores de MAP quinasa convencionales. Dichas dosis más reducidas pueden alcanzarse con las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención, ya que la mayor biodisponibilidad observada con las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas en comparación con las formulaciones de fármaco convencionales significa que se requieren unas dosis de fármaco menores para obtener el efecto terapéutico deseado.
3. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de inhibidor de MAP quinasas de la invención no se ven afectados sustancialmente por el estado de ayuno o alimentado del sujeto que ingiere las composiciones
La invención abarca una composición de inhibidor de MAP quinasa en la que el perfil farmacocinético del inhibidor de MAP quinasa no se ve sustancialmente afectado por el estado de ayuno o alimentado del sujeto que ingiere la composición. Esto significa que no existe ninguna diferencia sustancial en la cantidad del fármaco absorbido o la velocidad de absorción del fármaco cuando se administran las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas en la alimentación frente al estado de ayuno. Por consiguiente, las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención eliminan sustancialmente el efecto del alimento en la farmacocinética del inhibidor de MAP quinasa.
Preferiblemente, la diferencia en la absorción de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención, cuando se administran con el alimento, frente al estado de ayuno, es menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 35%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3% o esencialmente sin diferencia.
Por otra parte, preferiblemente, la diferencia en la velocidad de absorción (es decir, T_{max}) de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención, cuando se administran con el alimento frente al estado de ayuno es menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, o esencialmente sin diferencia.
Los beneficios de la forma de dosis de eliminar sustancialmente el efecto del alimento incluyen un aumento de la comodidad para el paciente, aumentando así la tolerancia por parte del sujeto, ya que éste no tiene que preocuparse de tomar la dosis con alimento o sin él.
4. Perfiles de redispersidad de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención
Una característica adicional de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención es que dichas composiciones de redispersan de manera que el tamaño de partícula medio efectivo de las partículas de inhibidor de MAP quinasa redispersadas es menos de aproximadamente 2 micrómetros. Esto es significativo ya que si tras la administración, las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención no se redispersaran en un tamaño de partícula en nanopartículas sustanciamente, entonces la forma de dosis perdería sus beneficios proporcionados por la formulación del inhibidor de MAP quinasa en un tamaño de partículas en nanopartículas.
Esto se debe a que las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas se beneficia del pequeño tamaño de partícula del inhibidor de MAP quinasa; si las partículas del inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas no se redispersan en los tamaños de partícula pequeños tras la administración, entonces, se forman "terrones" o partículas de inhibidor de MAP quinasa aglomeradas, como consecuencia de la energía libre superficial extremadamente alta del sistema en nanopartículas y la fuerza termodinámicas de conducción para conseguir una reducción global de la energía libre. Con la formación de dichas partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma de dosis puede caer bien por debajo de la observada con la forma de dispersión líquida de la composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas.
Preferiblemente, las partículas de inhibidor de MAP quinasa redispersadas de la invención tienen un tamaño de partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2 micrómetros, de menos de aproximadamente 1900 nm, de menos de aproximadamente 1800 nm, de menos de aproximadamente 1700 nm, de menos de aproximadamente 1600 nm, de menos de aproximadamente 1500 nm, de menos de aproximadamente 1400 nm, de menos de aproximadamente 1300 nm, de menos de aproximadamente 1200 nm, de menos de aproximadamente 1100 nm, de menos de aproximadamente 1000 nm, de menos de aproximadamente 900 nm, de menos de aproximadamente 800 nm, de menos de aproximadamente 700 nm, de menos de aproximadamente 600 nm, de menos de aproximadamente 500 nm, de menos de aproximadamente 400 nm, de menos de aproximadamente 300 nm, de menos de aproximadamente 250 nm, de menos de aproximadamente 200 nm, de menos de aproximadamente 150 nm, de menos de aproximadamente 100 nm, de menos de aproximadamente 75 nm, de menos de aproximadamente 50 nm, tal como se mide a través de métodos de dispersión de luz, con microscopio u otros métodos apropiados.
5. Composiciones de inhibidor de MAP quinasa bioadhesivas
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa bioadhesivas de la invención comprenden al menos un estabilizante superficial catónico, que se describirá con más detalle más adelante. Las formulaciones bioadhesivas de inhibidores de MAP quinasa presentan una bioadhesión excepcional a superficies biológicas, como la mucosa. El término bioadehsión se refiere a cualquier interacción atractiva entre dos superficies biológicas o entre una superficie biológica y una sintética. En el caso de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas bioadhesivas, el término bioadehsión se utiliza para describir la adherencia entre las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas y un sustrato biológico (es decir, mucina gastrointestinal, tejido del pulmón, mucosa nasal, etc.). Consultar v.g., patente EE.UU. Nº 6.428.814 por "Composiciones en nanopartículas bioadhesivas que tienen estabilizantes superficiales catiónicos", que se incorpora en el presente documento específicamente como referencia.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa bioadhesivas de la invención son útiles en cualquier situación en la que es deseable aplicar las composiciones a una superficie biológica. Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa bioadhesivas recubren la superficie diana en una película continua y uniforme que es invisible a simple vista.
La composición de inhibidor de MAP quinasa bioadhesiva disminuye la velocidad del tránsito de la composición y algunas partículas de inhibidor de MAP quinasa podrían adherirse también con mayor probabilidad a tejidos distintos a las células de la mucosa y por lo tanto, proporcionar una exposición más prolongada al inhibidor de MAP quinasa, aumentando así la absorción y la biodisponibilidad de la dosis administrada.
6. Perfiles farmacocinéticos de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención
La presente invención proporciona composiciones de uno o más inhibidores de MAP quinasa que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. Preferiblemente, el T_{max} de una dosis administrada de un inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas es inferior al de la composición que no está en nanopartículas convencional del mismo inhibidor de MAP quinasa, administrado a la misma dosis. Por otra parte, preferiblemente, la C_{max} de una composición en nanopartículas de un inhibidor de MAP quinasa es superior a la C_{max} de una composición que no está en nanopartículas convencional del mismo inhibidor de MAP quinasa administrado a la misma dosis.
En unas pruebas farmacocinéticas comparativas con una composición que no está en nanopartículas de un inhibidor de MAP quinasa, una composición en nanopartículas del mismo inhibidor de MAP quinasa, administrada en la misma dosis, presenta preferiblemente un T_{max} que es menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, o menos de aproximadamente 10% en comparación con el T_{max} que presenta una composición que no está en nanopartículas del inhibidor de MAP quinasa.
En unas pruebas farmacocinéticas comparativas con una composición que no está en nanopartículas de un inhibidor de MAP quinasa, una composición que no está en nanopartículas del mismo inhibidor de MAP quinasa, administrado en la misma dosis, presenta preferiblemente una C_{max} que es es más de aproximadamente 5%, más de aproximadamente 10%, más de aproximadamente 15%, más de aproximadamente 20%, más de aproximadamente 30%, más de aproximadamente 40%, más de aproximadamente 50%, más de aproximadamente 60%, más de aproximadamente 70%, más de aproximadamente 80%, más de aproximadamente 90%, más de aproximadamente 100%, más de aproximadamente 110%, más de aproximadamente 120%, más de aproximadamente 130%, más de aproximadamente 140%, más de aproximadamente 150% que la C_{max} en comparación con la que presenta la composición que no está en nanopartículas del inhibidor de MAP quinasa.
El perfil farmacocinético deseable, tal como se utiliza aquí, es un perfil farmacocinético medido tras una dosis inicial del inhibidor de MAP quinasa. Las composiciones se pueden formular en cualquiera de las formas que se describen más adelante.
C. Combinación de composiciones de perfil farmacocinético
En otro modo de realización más de la invención, se administra conjuntamente, en secuencia o de forma combinada, una primera composición de inhibidor de MAP quinasa que proporciona un perfil farmacocinético deseado, con al menos otra composición de inhibidor de MAP quinasa que genera un perfil farmacocinético diferente. Se pueden administrar conjuntamente, administrar en secuencia o de forma combinada, más de dos composiciones de inhibidor de MAP quinasa. Si bien al menos una de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa tiene un tamaño de partícula de nanopartícula, las composiciones de inhibidor de MAP quinasa adicionales pueden tener un tamaño de nanopartícula, solubilizado o tener un tamaño de partícula en micropartícula convencional.
Por ejemplo, una primera composición de inhibidor de MAP quinasa puede tener un tamaño de partícula de nanopartícula, que le confiere un T_{max} corto y típicamente una C_{max} más alta. Esta primera composición de inhibidor de MAP quinasa puede combinarse, administrarse conjuntamente, o administrarse en secuencia, con una segunda composición que comprende: (1) un inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas diferente que presenta una absorción más lenta y por tanto, un T_{max} más largo y típicamente una C_{max} más baja; (2) el mismo inhibidor de MAP quinasa que tiene un tamaño de partícula más grande (pero todavía nanopartícula), y por tanto, que presenta una absorción más lenta, un T_{max} más largo y típicamente una C_{max} más baja; o (3) una composición de inhibidor de MAP quinasa en micropartículas (siendo el inhibidor de MAP quinasa o bien el mismo o bien diferente al inhibidor de MAP quinasa de la primera composición), que presenta un T_{max} más largo y típicamente una C_{max} inferior.
La segunda, tercera, cuarta, etc. composición de inhibidor de MAP quinasa puede diferir de la primera, y de las demás, por ejemplo: (1) en la identidad del inhibidor de MAP quinasa; (2) en tamaños de partícula medios efectivos de cada composición o (3) en la dosis del inhibidor de MAP quinasa. Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa pueden producir un T_{max} diferente. Dicha composición de combinación puede reducir la frecuencia de dosis requerida.
Si la segunda composición de inhibidor de MAP quinasa tiene un tamaño de partícula en nanopartículas, preferiblemente el inhibidor de MAP quinasa tiene la menos un estabilizante superficial asociado con la superficie de las partículas de fármaco. Los estabilizantes superficiales, ya sean uno o más, pueden ser el mismo o diferente estabilizante superficial asociado con la superficie del primer inhibidor de MAP quinasa.
Preferiblemente, cuando se desea la administración conjunta de una formulación de "acción rápida" y una formulación de "duración más larga", se combinan las dos formulaciones dentro de una sola composición, por ejemplo, una composición de liberación dual.
D. Composiciones
Las composiciones de la invención comprenden al menos un inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble y al menos un estabilizante superficial. Los estabilizantes superficiales útiles aquí se asocian con la superficie del inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas, pero no reaccionan químicamente con el inhibidor de MAP quinasa ni consigo mismo. Preferiblemente, las moléculas individuales del estabilizante superficial están esencialmente libres de reticulaciones intermoleculares.
La presente invención incluye también inhibidores de MAP quinasa en nanopartículas que tienen al menos un estabilizante superficial asociado con la superficie del mismo, formulado en composiciones junto con uno o más vehículos, adyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables no tóxicos, denominados colectivamente soportes.
1. Partículas de fármaco de inhibidor de MAP quinasa
Las nanopartículas de la invención comprenden un inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble. El inhibidor de MAP quinasa existe o bien como una fase cristalina separada o bien como una fase amorfa. La fase cristalina difiere de una fase no cristalina o amorfa que es resultado de técnicas de precipitación, tal como las que se describen en la patente EP Nº 275.796. "Escasamente soluble" significa que el inhibidor de MAP quinasa tiene una solubilidad en el medio de dispersión líquido inferior a aproximadamente 10 mg/mL, preferiblemente inferior a aproximadamente 1 mg/mL.
Un inhibidor de MAP quinasa útil según la invención puede inhibir cualquier factor de MAP quinasa, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, MAPK, ERK, MEK, MEKK, ERK1, ERK2, Raf, MOS, p21ras, GRB2, SOS, JNK, c-jun, SPAK, JNKK, PAK, PARC y p38.
Entre los ejemplos de inhibidores de MAP quinasa se incluyen, sin limitarse sólo a ellos PD 184352, VX-745, SB 202190, Anisomicina, PD 98059, SB 203580, U0126, AG 126, Apigenina, inhibidor de quinasa HSP25, 5-yodotubercidina, oligonucleótido antisentido de MAP quinasa, oligonucleótido de MAP quinasa control, inhibidor en cascada de MAP quinasa, inhibidor de MAP quinasa Set 1, inhibidor de MAP quinasa Set2, inhibidor MEK Set, Olomoucina, Iso Olomoucina, N^{9} Isopropil olomoucina, inhibidor de p38 MAP quinasa, PD 169316, SB 202474, hidrocloruro de SB 202190, dihidrocloruro de SB 202474, SB 203580 sulfona, Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376, SKF-86002, Tirfostin AG 126, U0124, U0125 y ZM 336372. Consultar Catálogo CaIBioChem en página ixxviii: http://www.tocris.com/; y http://www.vpharm.com/frame09.html.
2. Agentes activos de inhibidor de quinasa no MAP
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más agentes activos de inhibidor de quinasa no MAP, tanto en el tamaño de partícula convencional como en nanopartículas. Los agentes activos de inhibidor de quinasa no MAP pueden estar presentes en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase semi-amorfa o una mezcla de ellos.
Si el agente activo del inhibidor de quinasa no MAP tiene un tamaño de partícula de noanopartícula, es decir un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 2 micrómetros, entonces, preferiblemente, tendrá uno o más estabilizantes superficiales asociados con la superficie del agente activo. Por otra parte, si el agente activo tiene un tamaño de partícula en nanopartículas, entonces es preferiblemente escasamente soluble y dispersable, en al menos un medio de dispersión líquido. Se entiende por "escasamente soluble" que el agente activo tiene una solubilidad en un medio de dispersión líquido inferior a aproximadamente 30 mg/mL, menos de aproximadamente 20 mg/mL, menos de aproximadamente 10 mg/mL, o menos de aproximadamente 1 mg/mL. Entre los medios de dispersión líquidos útiles se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, agua, soluciones salinas acuosas, aceite de cártamo, y disolventes como etanol, t-butanol, hexano y glicol.
Los agentes activos pueden consistir por ejemplo en un agente terapéutico. Un agente terapéutico puede ser un agente farmacéutico, incluyendo biológicos, como amino ácidos, proteínas, péptidos y nucleótidos. El agente activo puede seleccionarse dentro de una gran variedad de clases de fármacos conocidas, entre las que se incluyen por ejemplo aminoácidos, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos anti-obesidad, estimulantes del sistema nervioso central, carotenoides, corticoesteroides, inhibidores de elastasa, antifúngicos, terapias oncológicas, anti-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios, como inhibidores de NSAIDs, y COX-2, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, anthistamínicos, agentes antihipertensores, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásticos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes antivíricos, anxiolíticos, sedantes (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes de bloqueo de receptor alfa adrenérgico, agentes de bloqueo de beta-adrenoceptor, productos de la sangre y sustitutos, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste, corticosteroides, supresores de la tos (expectorantes y mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico, duréticos, dopaminérgicos (agentes anti-Párkinson), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroides y bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes anti-alérgicos, estimulantes y anoréticos, simpatomiméticos, agentes del tiroides, vasodilatadores y xantinas.
Se puede encontrar una descripción de estas clases de agentes activos y una enumeración de la especie en la que se encuadra cada clase en Martindale's the Extra Pharmacopoeia, 31ª edición (the Pharmaceutical Press, Londres, 1996), que se incorpora en el presente documento como referencia específicamente. Los agentes activos se distribuyen en el comercio y/o se pueden preparar a través de técnicas conocidas en la especialidad.
Entre los ejemplos de nutracéuticos y suplementos de la dieta se incluyen los descritos en Roberts y cols., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Food (American Nutraceutical Association, 2001), que se incorpora en el presente documento de manera especifica como referencia. Los suplementos de la dieta y los nutracéuticos también se describen en Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements, 1ª edición (2001) y The Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines, 1ª ed. (2001), que se incorporan en el presente documento como referencia. Un nutracéutico o suplemento de la dieta, también conocido como producto fitoquímico o alimento funcional, consiste generalmente en un elemento de la clase de suplementos de la dieta, vitaminas, minerales, hierbas o alimentos para la salud que tienen efectos médicos o farmacéuticos en el organismo.
Entre los ejemplos de nutracéuticos o suplementos de la dieta se incluyen, sin limitarse sólo a ellos luteína, ácido fólico, ácidos grasos (v.g., DHA y ARA), extractos de fruta y verduras, suplementos de vitaminas y minerales, fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Gluggul, Glutamina, aminoácidos (v.g., arginina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano y valina), té verde, licopeno, alimentos integrales, aditivos de la comida, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavinoides de la fruta, aceite de onagra, aceite de lino, aceites animales de pescado y marinos, y probióticos. Los nutracéuticos y los suplementos de la dieta también incluyen alimentos obtenidos por bio-ingeniería diseñados por ingeniería genética para presentar una propiedad deseable, también conocidos como "farma-alimentos".
El compuesto que se administre en combinación con una composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención puede formularse por separado de la composición de inhibidor de MAP quinasa o se puede formular conjuntamente con la composición de inhibidor de MAP quinasa. Cuando se formula conjuntamente una composición de inhibidor de MAP quinasa con un segundo agente activo, el segundo agente activo puede formularse según cualquier de los modos adecuados, como por ejemplo en forma de liberación inmediata, inicio rápido, liberación sostenida o liberación dual.
3. Estabilizantes superficiales
Se cree que entre los estabilizantes superficiales útiles, que se conocen en la técnica y se describen en la patente '684, se incluyen aquellos que se asocian con la superficie del inhibidor de MAP quinasa pero que no se unen químicamente ni interactúan con el inhibidor de MAP quinasa. El estabilizante superficial está asociado con la superficie del inhibidor de MAP quinasa en una cantidad suficiente como para mantener las partículas de inhibidor de MAP quinasa en un tamaño de partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. Por otra parte, las moléculas adsorbidas individualmente del estabilizante superficial están de manera preferible esencialmente libres de reticulaciones intermoleculares. Se pueden emplear dos o más estabilizantes superficiales en las composiciones y métodos de la invención.
Los estabilizantes superficiales adecuados se pueden seleccionar preferiblemente entre excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Entre dichos excipientes se incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Entre los estabilizantes superficiales se incluyen agentes tensioactivos no iónicos, catiónicos, zwiteriónicos e iónicos.
Entre los ejemplos representativos de estabilizantes superficiales se incluyen gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrano, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esterico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoesterílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, ésteres de polioxietilen alquilo (v.g., éteres de macrogol como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano (v.g., Tweens® que se distribuye en el comercio, como por ejemplo Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals); polietilen glicoles (v.g., Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetil celulosa cálcica, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, polialcohol vinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), polímero 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superione, y triton), poloxámeros (v.g., Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno), poloxaminas (v.g., Tetronic 908®, también conocida como Poloxamina 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno en etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), ésteres dialquílicos de ácido sulfosuccínico sódico (v.g., Aerosol OT®, que es un éster dioctílico de ácido sulfosuccínico sódico (DOSS) (American Cyanamid)); DuponolP®, que es un lauril sulfato sódico (Dupont); Tritons-X200®, que es un alquil aril poliéter sulfonato (Rohm and Haas); Crodestas F-110®; que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido como Olin-IOG® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc); y SA9OHCO, que es C_{18}H_{37}CH_{2}(CON(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2} (Eastman Kodak Co.); decanoíl-N-metilglucamida; n-decil \beta-D-glucopiranosida; n-decil \beta-D-maltopiranosida; n-dodecil \beta-D-glucopiranosida; n-dodecil \beta-D-maltosida; heptanoíl-N-metilglucamida; n-heptil-\beta-D-glucopiranosida; n-heptil \beta-D-tioglucosida; n-hexil \beta-D-glucopiranosida; nonanoíl-N-metilglucamida; n-noíl \beta-D-glucopiranosida; octanoíl-N-metilglucamida; n-octil-\beta-D-glucopiranosida; octil \beta-D-tioglucopiranosida; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatoreos de vinil pirrolidona y acetato de vinilo y similares.
Entre los ejemplos de estabilizantes superficiales catiónicos útiles se incluyen, sin limitarse sólo a ellos polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, como estabilizantes zwitteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriul piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosano, polilisina, polivinil imidazol, polibreno, bromuro de bromuro de trimetilamonio de polimetacrilato de metilo (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB) y sulfato de dimetilo de polimetacrilato de vinil pirrolidona-2-dimetilaminoetilo.
Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen, sin limitarse sólo a ellos, lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio y compuestos de amonio cuaternario, como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro o bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de decil trietil amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de bromuro de dimetil hidroxietil amonio de C_{12}-C_{15}, cloruro de bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquil (C_{12}-C_{18})dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (C_{14}-C_{18}) dimetil bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetil bencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y (C_{12}-C_{14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilada y/o una sal de trialquil amonio etoxilada, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro monohidrato, cloruro de N-alquil(C_{12}-C_{14})dimetil-1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquil bencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de trimetil amonio de C_{12}, C_{15}, C_{17}, cloruro de dodecil bencil trietl amononio, cloruro de poli-dialildimetil amonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquil dimetil amonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietyilamonio, bromuro de tetradecil trimetil amonio, cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336^{TM}), POLYQUAT 10^{TM} (policuaternium 10; Buckman Laboratories, TN), bromuro de tetrabutil amonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina (como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de Di-estearildimonio), bromuro o cloruro de cetil piridinio, sales haluro de polioxietil alquil aminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM} (polímeros de sal de amonio cuaternizada), y ALKAQUAT^{TM} (cloruro de benzalconio) (Alkaril Chemical Company), sales de alquil piridinio; aminas, como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, y vinil piridina, sales de amina, como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio y sal de alquilimindazolio y óxidos de amina; sales de imida azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, como poli[cloruro de dialil dimetilamonio) y poli-[cloruro de N-metil vinil piridinio); y guar catiónico.
En J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990) se describen ejemplos de estabilizantes superficiales catiónicos y otros estabilizantes superficiales catiónicos útiles.
Los estabilizantes superficiales no polímeros son cualquier compuesto no polímerico, como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto fosforoso cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxiamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, un compuesto de amonio cuaternario de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}(^{+}). Para los compuestos de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}(^{+}).
(i)
ninguno entre R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(ii)
uno entre R_{1}-R_{4} es CH_{3};
(iii)
tres entre R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(iv)
todos R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(v)
dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno entre R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno entre R_{1}-R_{4} es una cadena alquilo de siete átomos de carbono o menos;
(vi)
dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno entre R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno entre R_{1}-R_{4} es una cadena alquilo de diez y nueve átomos de carbono o más;
(vii)
dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; y uno entre R_{1}-R_{4} es el grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{n}, donde n>1;
(viii)
dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno entre R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno entre R_{1}-R_{4} comprende al menos un heteroátomo;
(ix)
dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno entre R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno entre R_{1}-R_{4} comprende al menos un halógeno;
(x)
dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno entre R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno entre R_{1}-R_{4} comprende al menos un fragmento cíclico;
(xi)
dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; y uno entre R_{1}-R_{4} es un anillo de fenilo; o
(xii)
dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; y dos entre R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos.
Dichos compuestos incluyen, sin limitarse sólo a ellos, cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentriomonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de cloralilmetanamina (Quaternium-15), cloruro de distearildimonio, (Quaternium-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Quaternium-14), Quaternium 22, Quaternium-26, hectorita de Quaternium-18, hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoetilo, hidrocloruro de cisteína, olefil éter fosfato de dietanolamonio POE (10), oleil éter fosfato de dietanolamonio POE (3), cloruro de alconio de sebo, dimetil dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estaralconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, dihidrocloruro de etilendiamina, hidrocloruro de guanidina, HCl piridoxina, hidrocloruro de iofetamina, hidrocloruro de meglumina, cloruro de metilbencentonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleíltrimonio, poliquaternium-1, hidrocloruro de procaína, cocobetaína, estaralconio bentonita, estaralconio hectonita, dihidrofluoruro de estearil trihidroxietil propilendiamina, cloruro de trimonio de sebo y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.
Estos estabilizantes superficiales se distribuyen en el comercio y/o se pueden preparar a través de técnicas conocidas dentro de la especialidad. La mayoría de estos estabilizantes superficiales son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), que se incorporan en el presente documento de manera específica como referencia.
4. Tamaño de partícula de estabilizante superficial/inhibidor de MAP quinasa en nanopartícula
Tal como se utiliza aquí, el tamaño de partícula se determina en función del tamaño de partícula de peso medio según se mide a través de técnicas de medida del tamaño de partícula convencionales conocidas entre las personas especializadas en este campo. Entre dichas técnicas se incluyen, por ejemplo, sedimentación, fraccionamiento de flujo de campo, espectroscopía de correlación de fotones, dispersión de luz, centrífuga de disco.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención tienen un tamaño de partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2 micrómetros. "Tamaño de partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2 micrómetros" significa que al menos un 50% de las partículas de inhibidor de MAP quinasa tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 2 micrómetros cuando se mide a través de las técnicas mencionadas.
En otros modos de realización, el tamaño de partícula medio efectivo de las partículas de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas es inferior a aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, menos de aproximadamente 50 nm, cuando se mide a través de las técnicas mencionadas.
En otros modos de realización más, al menos aproximadamente 70%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o aproximadamente 99% de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior al tamaño de partícula medio efectivo, es decir menos de aproximadamente 2000 nm, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, etc.
Si la composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas comprende adicionalmente uno o más agentes activos en nanopartículas de inhibidor de MAP quinasa, entonces dichos agentes activos tienen un tamaño de partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm (es decir 2 micrómetros), menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, menos de aproximadamente 50 nm, tal como se mide a través de métodos de dispersión de luz, microscopio, u otros métodos apropiados.
"Tamaño de partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2 micrómetros" se refiere a que al menos un 50% de las partículas de inhibidor de MAP quinasa o agente activo tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 2 micrómetros, en peso, cuando se mide a través de las técnicas mencionadas. En otros modos de realización de la invención, al menos aproximadamente un 70%, aproximadamente un 90%, aproximadamente un 95%, o aproximadamente un 99% de las partículas tienen un tamaño de partícula que es inferior a la media efectiva, es decir, menos de aproximadamente 2000 nm, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente
1800 nm, etc.
Si el inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas se combina con una composición de inhibidor de MAP quinasa o inhibidor de quinasa no MAP en micropartículas o convencional, entonces dicha composición convencional se solubiliza o tiene un tamaño de partícula medio efectivo de más de aproximadamente 2 micrómetros. "Un tamaño de partícula medio efectivo de más de aproximadamente 2 micrómetros" se refiere a que al menos un 50% de las partículas de inhibidor de MAP quinasa o agente activo convencional tiene un tamaño de partícula de más de aproximadamente 2 micrómetros, en peso, cuando se mide a través de las técnicas mencionadas. En otros modos de realización de la invención, al menos aproximadamente un 70%, al menos aproximadamente un 90%, aproximadamente un 95%, o aproximadamente un 99% de las partículas de inhibidor de MAP quinasa o agente activo convencionales tienen un tamaño de partícula superior a aproximadamente 2 micrómetros.
5. Otros excipientes farmacéuticos
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender también uno o más agentes aglutinantes, agentes de carga, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampones, agentes de humectación, disgregantes, agentes efervescentes y otros excipientes. Dichos excipientes son conocidos dentro de la especialidad.
Entre los ejemplos de agentes de carga se incluyen monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y diversos almidones; entre los ejemplos de agentes aglutinantes se incluyen varias celulosas y polivinil pirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicilada (ProSolv SMCC^{TM}).
Entre los lubricantes adecuados, incluyendo los que actúan en la fluidez del polvo que se va a comprimir, se incluyen dióxido de silicio coloidal como Aerosil® 200, talco, ácido estárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de sílice.
Entre los ejemplos de edulcorantes se incluyen edulcorantes naturales o artificiales como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartamo, y acesulfama. Entre los ejemplos de agentes aromatizantes se incluyen Magnasweet® (marca comercial MAFCO), aroma de goma de burbujas, aromas de frutas y similares.
Entre los ejemplos de conservantes se incluyen sorbato potásico, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales; otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico, como butilparabeno, alcoholes como alcohol etílico o bencílico, compuesos fenólicos como fenol o compuestos cuaternarios como cloruro de benzalconio.
Entre los diluyentes adecuados se incluyen cargas inertes farmacéuticamente aceptables como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato cálcico dibásico, sacáridos y/o mezclas de cualquiera de ellos. Entre los ejemplos de diluyentes se incluyen celulosa microcristalina, como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL21; fosfato cálcico dibásico como Emcompress®; manitol, almidón, sorbitol, sacarosa y glucosa.
Entre los disgregantes adecuados se incluyen polivnil pirrolidona reticulada ligeramente, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa sódica, povidona reticulada, glicolato de almidón sódico, y mezclas de ellos.
Entre los ejemplos de agentes efervescentes se incluyen parejas efervescentes como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Entre los ácidos orgánicos adecuados se incluyen por ejemplo, ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico, y algínico y anhídridos y sales de ácido. Entre los carbonatos y bicarbonatos adecuados se incluyen por ejemplo carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, carbonato de magnesio, glicina carbonato sódico, carbonato de L-lisina y carbonato de alginina. Alternativamente, puede estar presente únicamente el componente de bicarbonato sódico de la pareja efervescente.
6. Concentración de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas y estabilizante
La cantidad relativa de inhibidor de MAP quinasa y uno o más estabilizantes superficiales puede variar ampliamente. La cantidad óptima de los estabilizantes superficiales puede depender por ejemplo del inhibidor de MAP quinasa seleccionado en particular, el equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB), el punto de fusión, la solubilidad en agua del estabilizante superficial y la tensión superficial de las soluciones acuosas del estabilizante, etc.
La concentración del al menos un inhibidor de MAP quinasa puede variar entre aproximadamente 99,5% y aproximadamente 0,001%, entre aproximadamente 95% y aproximadamente 0,1%, o entre aproximadamente 90% y aproximadamente 0,5%, en peso, en función del peso total combinado de al menos un inhibidor de MAP quinasa y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.
La concentración del estabilizante superficial, ya sea uno o más, puede variar entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 99,999%, entre aproximadamente 5,0% y aproximadamente 99,9%, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 99,5%, en peso en función del peso en seco total combinado de al menos un inhibidor de MAP quinasa y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.
E. Métodos de obtención de formulaciones en nanopartículas
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas se pueden obtener utiizando por ejemplo técnicas de triturado, precipitación u homogenización. En la patente '684 se describen ejemplos de métodos para obtener composiciones en nanopartículas. Los métodos para obtener composiciones en nanopartículas se describen en la patente EE.UU. Nº 5.518.187 por "Método de triturado de sustancias farmacéuticas"; patente EE.UU. 5.718.388 por "Método continuo de triturado de sustancias farmacéuticas", patente EE.UU. Nº 5.862.999 por "Método de triturado de sustancias farmacéuticas", patente EE.UU. Nº 5.665.331 por "Co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en nanopartículas con modificadores de crecimiento de cristal"; patente EE.UU. Nº 5.662.883 por "co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en nanopartículas con modificadores del crecimiento del cristal"; patente EE.UU. Nº 5.560.932 por "Microprecipitación de agentes farmacéuticos en nanopartículas"; patente EE.UU. 5.543.133 por "Proceso de preparación de composiciones de contraste de rayos x que contienen nanopartículas"; patente EE.UU. Nº 5.534.270 por "Método de Preparación de Nanopartículas de Fármaco estables"; patente EE.UU. Nº 5.510.118 por "Proceso de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas"; patente EE.UU. Nº 5.470.583 por "Método de Preparación de Composiciones en nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación", documentos que se incorporan de manera específica como referencia en el presente documento.
Se pueden reducir el tamaño de uno o más de los agentes activos inhibidores de quinasa no MAP al mismo tiempo que el inhibidor de MAP quinasa, para producir una composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas y agente activo de inhibidor de MAP quinasa. Se puede añadir también un agente activo inhibidor de quinasa no MAP, que o bien tiene el tamaño convencional, o bien está en nanopartículas, a la composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas después de la reducción del tamaño de partícula.
En otro modo de realización más de la invención, se pueden obtener composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención cuya formulación comprende múltiples composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas, teniendo cada una un tamaño de partícula medio efectivo diferente. Dicha composición se puede obtener preparando las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas individuales utilizando, por ejemplo, técnicas de triturado, precipitación u homogeneización seguido de la combinación de las diferentes composiciones para preparar una forma de dosis única.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas se pueden utilizar en formulaciones de dosis sólidas y líquidas, como por ejemplo dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fundido rápido, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación por pulsos, formulaciones de liberación controlada y de liberación inmediata mixtas, etc.
1. Triturado para obtener dispersiones en nanopartículas
El triturado de inhibidores de MAP quinasa acuosos para obtener una dispersión en nanopartículas comprende la dispersión de partículas de inhibidor de MAP quinasa en un medio de dispersión líquido en el que es escasamente soluble el inhibidor de MAP quinasa, seguido de la aplicación de medios mecánicos en presencia de un medio de triturado para reducir el tamaño de partícula del inhibidor de MAP quinasa para conseguir el tamaño de partícula medio efectivo deseado. Las partículas de inhibidor de MAP quinasa se pueden reducir de tamaño en presencia de al menos un estabilizante superficial. Alternativamente, se puede poner en contacto las partículas de inhibidor de MAP quinasa con uno o más estabilizantes superficiales ya sea antes o después del rozamiento. Se pueden añadir otros compuestos, como diluyentes, a la composición de inhibidor de MAP quinasa/estabilizante superficial antes, durante o después del proceso de reducción de tamaño. Se pueden manufacturar las dispersiones de forma continua en un modo discontinuo.
2. Precipitación para obtener composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas
Otro método para formar la composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas deseada es la microprecipitación. Se trata de un método para preparar dispersiones estables de inhibidores de MAP quinasa en presencia de uno o más estabilizantes superficiales y uno o más agentes superficialmente activos que potencian la estabilidad coloide libres de cualquier disolvente tóxico traza o impurezas metálicas pesadas solubilizadas. Dicho método comprende por ejemplo (1) disolución de al menos un inhibidor de MAP quinasa en un disolvente adecuado; (2) adición de la formulación de la etapa (1) a una solución que comprende al menos un estabilizante superficial para formar una solución transparente; y (3) preparación de la formulación de la etapa (2) utilizando un no-disolvente apropiado. El método puede ir seguido de la eliminación de la sal formada, si está presente, por diálisis o difracción y concentración de la dispersión a través de medios convencionales. Se pueden fabricar dispersiones de manera continua o en modo discontinuo.
3. Homogeneización para obtener composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas
En la patente EE.UU. Nº 5.510.118 por "Proceso para preparar composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas" se describen ejemplos de métodos de homogeneización para preparar composiciones en nanopartículas. Dicho método comprende la dispersión de las partículas de inhibidor de MAP quinasa en un medio de dispersión líquido, seguido del tratamiento de la dispersión de homogeneización para reducir el tamaño de partícula del inhibidor de MAP quinasa hasta el tamaño de partícula medio efectivo deseado. Se pueden reducir el tamaño de las partículas de inhibidor de MAP quinasa en presencia de al menos un estabilizante superficial. Alternativamente, se puede poner en contacto las partículas de inhibidor de MAP quinasa con uno o más estabilizantes superficiales ya sea antes o después del rozamiento. Se pueden añadir otros compuestos como por ejemplo un diluyente a la composición inhibidor de MAP quinasa/estabilizante superficial ya sea antes, durante o después del proceso de reducción de tamaño. Se pueden fabricar dispersiones de manera continua o en un modo discontinuo.
F. Métodos de utilización de formulaciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas que comprenden uno o más estabilizantes superficiales
Los inhibidores de MAP quinasa pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, se ha demostrado recientemente que la reducción de los niveles circulatorios de citoquinas proinflamatorias IL-1b y TNF-alfa tienen beneficios clínicos en el trataimento de diversas enfermedades inflamatorias, como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Se ha demostrado que la p38 MAP quinasa regula la transducción de señal como respuesta al estrés del entorno y proporciona una vía para detener la producción de IL-1b y TNF-alfa de forma temprana en la cascada. Consultar http://www.albmolccular.com/features/tekreps/vo105/no10/.
Las composiciones en nanopartículas de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y animales en cualquier forma que sea farmacéuticamente aceptable entre las que se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, oral, pulmonar, rectal, ocular, colónica, parenteral (v.g., intravenosa, intramuscular, o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local (v.g., polvos, pomadas y gotas), bucal, nasal y tópica. Tal como se utiliza aquí, el término "sujeto" se utiliza para referirse a animales, preferiblemente un mamífero, incluyendo un ser humano o no humano. Los términos paciente y sujeto pueden utilizar indistintamente.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas y no acuosas esterilizadas fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones y polvos esterilizados para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables esterilizadas. Entre los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polialcoholes (propilen glicol, polietilen glicol, glicerol y similares), mezclas de ellos, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, o a través del uso de agentes tensioactivos.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas pueden contener además adyuvantes como agentes conservantes, de humectación, emulsionantes y dispersantes. La prevención del crecimiento de microorganismos puede asegurarse a través de distintos agentes antibacterianos y antifúngicos, como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sorbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, como azúcares, cloruro sódico y similares. Se puede conseguir una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante el uso de agentes de retardo de la absorción como monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y granulados. En dichas formas de dosis sólidas, se mezcla el inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más exciientes inertes (o vehículo), como citrato sódico o fosfato dicálcico; (b) cargas o agentes de extensión como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes como carboximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes como glicerol;(e) agentes disgregantes, como agar-agar, carbonato cálcico, patata o almidón de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos complejos y carbonato sódico; (f) retardadores de la solución, como parafina; (g) aceleradores de la absorción, como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes de humectación como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, como caolín y bentonita; y (j) lubricantes, como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato sódico, o mezclas de ellos. Para cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosis pueden comprender también agentes de tamponado.
Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, siropes y elixires. Además del inhibidor de MAP quinasa, las formas de dosis líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en este campo, como agua y otros disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes. Además de dichos diluyentes inertes, la composición puede incluir también adyuvantes, como agentes de humectación, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las personas especializadas en la técnica podrán apreciar que se pueden determinar de manera empírica las cantidades efectivas de inhibidor de MAP quinasa y se pueden emplear en forma pura, o cuando existan dichas formas, en las formas de sal, éster o profármaco, farmacéuticamente aceptables. Los niveles de dosis reales de inhibidor de MAP quinasa en composiciones en nanopartículas de la invención pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición en particular y el método de administración. El nivel de dosis seleccionado por lo tanto depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la potencia del inhibidor de MAP quinasa, la duración de tratamiento deseada y otros
factores.
La dosis diaria puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Debe entenderse, no obstante, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una serie de factores, entre los que se incluyen el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo y la ruta de administración, la potencia del inhibidor de MAP quinasa administrado, las velocidades de absorción y excreción, la combinación con otros fármacos y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando en concreto, así como otros factores similares conocidos en la especialidad médica.
Los ejemplos que se exponen a continuación servirán para ilustrar la invención. Deberá entenderse, sin embargo, que la invención no queda limitada a las condiciones específicas y los detalles que se describen en los ejemplos. A lo largo de la memoria descriptiva, cualquiera y todas las referencias a un documento disponible públicamente, incluyendo patentes EE.UU., se incorpora específicamente como referencia.
Ejemplo 1
El propósito de este ejemplo fue preparar una composición en nanopartículas de VX-745, que es un inhibidor de MAP quinasa.
En 2001, Vertex obtuvo pruebas de concepto clínicas en una prueba de Fase II de su inhibidor de p38 MAP quinasa oral, VX 745, en artritis reumatoide. Las investigaciones de Vertex resolvieron la estructura de p38 MAP quinasa en 1996, y tras el modelado intensivo y los esfuerzos químicos computacionales, avanzó VX-745 como candidato principal en 1998. Vertex inició la primera prueba clínica de VX-745 en marzo de 1999, y ha llevado a cabo una prueba explicatoria de VX-745 en pacientes con artritis reumatoide. En enero de 2000, Vertex comenzó una prueba clínica de Fase II de alcance de dosis con VX-745 en pacientes con artritis reumatoide. Consultar http://www.vpharm.com/frame09.html.
La estructura de VX-745 se da a continuación (http://www.albmolecular.com/features/tekreps/vo105/no10/):
1
Se trituró una mezcla de 10% (p/p) de VX-745 y 2% (p/p) de Pluronic® F108 (que es un copolímero de tribloque de óxido de polietileno y óxido de polipropileno) durante 6 horas a 10ºC utilizando un molino DYNO® equipado con una cámara de recirculación de 300 cc utilizando 500 \mum de medio de triturado de tipo PolyMill^{TM}-500.
El tamaño de partícula medio (estadística de volumen) de la dispersión de VX-745 triturada fue 231 nm, con 50% <218 nm, 90% <351 nm, y 95% <420 nm, medido utilizando un analizador de distribución de tamaño de partícula de dispersión por láser Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA).
En este ejemplo se demuestra una preparación con éxito de una composición en nanopartículas estable de inhibidor de MAP quinasa.
Ejemplo 2
El propósito de este ejemplo fue demostrar la filtración estéril de una dispersión en nanopartículas de VX-745.
Se trituró posteriormente la formulación en nanopartículas preparada en el ejemplo 1 del siguiente modo: en tres porciones por separado, se cargaron 90 g de nanopartículas al 10% (p/p) VX-745 y 2% (p/p) de Pluronic® F-108 en una cámara de lote de 150 cc de un molino DYNO® y se trituraron durante 2 horas utilizando 5 \mum de medio polimérico del tipo SDy-20. A continuación, se combinaron las tres porciones recogidas.
El tamaño de partícula medio de la dispersión VX-745 triturada (estadística de volumen) fue 98 nm, con un 50% < 90 nm, 90% <141 nm, y 95% <200 nm, medido utilizando un Analizador de distribución del tamaño de partícula de dispersión por láser LA-910 Horiba (Horiba Instruments, Irvine, CA).
Se filtró la dispersión primero a través de un filtro de 1 \mum (Whatman PolyCap® 75 HD) seguido de 0,2 \mum de un filtro de tipo esterilizante (Pall/Gelman Supor® SpiralCap).
En este ejemplo se demuestra la preparación con éxito de una composición en nanopartículas estable de un inhibidor de MAP quinasa que se puede esterilizar por filtración 0,2 \mum.
Ejemplo 3
El propósito de este ejemplo fue preparar una dispersión en nanoparticulas de un compuesto A, que es un inhibidor de MAP quinasa.
Se trituró con rodillo una mezcla de 5% (p/p) del compuesto A, 2% (p/p) de HPC-SL (hidroxipropil celulosa) y 0,02% (p/p) DOSS durante 45 horas en una botella de vidrio de 100 mL utilizando 0,8 mm de un medio de triturado cerámico YTZ (circono contaminado con itrio).
El tamaño de partícula medio (estadística de volumen) de la dispersión del compuesto A triturada fue 220 nm, con 50% de <213 nm, 90% <304 nm, y 95% <336 nm, medido utilizando un analizador de distribución del tamaño de partícula de dispersión por láser (Horiba Instruments, Irvine, CA).
En este ejemplo se demuestra la preparación con éxito de una composición en nanopartículas estable de inhibidor de MAP quinasa.
Ejemplo 4
El propósito de este ejemplo fue preparar una dispersión en nanopartículas del compuesto B, que es un inhibidor de MAP quinasa.
Se trituró con rodillo una mezcla de 5% (p/p) del compuesto B y 1,25% (p/p) de Pluronic^{R} F108 durante 45 horas en una botella de vidrio de 100 mL utilizando 0,8 mm de medio de triturado cerámico YTZ (zirconia contaminado con itrio).
El tamaño de partícula medio (estadística de volumen de la dispersión del compuesto B triturada fue 141 nm, con 50% <130 nm, 90% <196 nm, y 95% <230 nm, medido utilizando un analizador de la distribución del tamaño de partícula de dispersión por láser (Horiba Instruments, Irvine, CA).
Este ejemplo demuestra la preparación con éxito de una composición en nanopartículas estable de un inhibidor de MAP quinasa.
Ejemplo 5
El propósito de este ejemplo fue preparar una composición en nanopartículas del inhibidor de MAP quinasa VX-745.
Se trituró una mezcla de 20% (p/p) de VX-745, 4% (p/p) HPC-SL y 0,12% (p/p) SLS (lauril sulfato sódico) durante 5,5 horas utilizando un molino DYNO® equipado con una cámara de recirculación de 600 cc utilizando 500 \mum de medio de triturado de tipo PolyMill^{TM} -500. La temperatura de refrigeración para la cámara del molino fue 0ºC.
El tamaño de partícula medio (estadística de volumen) de la dispersión VX-745 triturada fue 96 nm, con 50% <90 nm, 90% <145 nm y 95% <170 nm, medido utilizando un analizador de la distribución del tamaño de partícula de dispersión por láser LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA).
Este ejemplo demuestra la preparación con éxito de una composición en nanopartículas estable de un inhibidor de MAP quinasa.
Ejemplo 6
El propósito de este ejemplo fue preparar una composición en nanopartículas del inhibidor de MAP quinasa VX-745.
Se trituró una mezcla de 30% (p/p) de VX-745, 6% (p/p) PVP K29/32 (povidona) y 0,3% DOSS (p/p) (docusato sódico) durante 3,25 horas utilizando un molino DYNO® equipado con una cámara de lote de 150 cc utilizando 500 \mum de medio de triturado de tipo PolyMill^{TM} -500. La temperatura de refrigeración de la cámara del molino fue 10ºC.
El tamaño de partícula medio (estadística de volumen) de la dispersión VX-745 triturada fue 98 nm, con 50% <91 nm, 90% <148 nm, y 95% <169 nm, medido utilizando un analizador de distribución del tamaño de partícula de dispersión de láser LA-910 (Horiba Instruments, Irvine CA).
Este ejemplo demuestra la preparación con éxito de una composición en nanopartículas estable de un inhibidor de MAP quinasa.
Ejemplo 7
El propósito de este ejemplo fue preparar una composición en nanopartículas del inhibidor de MAP quinasa VX-745.
Se trituró una mezcla de 10% (p/p) de VX-745 y 2% (p/p) de HPC-SL durante 2,5 horas utilizando un molino DYNO® equipado con una cámara de lote de 150 cc utilizando 500 \mum de medio de triturado de tipo PolyMill^{TM}-500. La temperatura de refrigeración de la cámara de molino fue 10ºC.
El tamaño de partícula medio (estadística de volumen) de la dispersión VX-745 triturada fue 97 nm, con 50% <87 nm, 90% <150 nm, y 95% <198 nm, medido utilizando un analizador de la distribución del tamaño de partícula por dispersión de láser LA-910 de Horiba (Horiba Instruments, Irvine, CA).
Este ejemplo demuestra la preparación con éxito de una composición en nanopartículas estable de inhibidor de MAP quinasa.
Ejemplo 8
El propósito de este ejemplo fue preparar una dosis sólida de una composición en nanopartículas de VX-745.
Se diluyó la dispersión del inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas del ejemplo 7 hasta 5% (p/) de VX-745 y se combinó con lactosa y lauril sulfato sódico para dar una composición final con las proporciones 1 parte VX-745: 1 parte de lactosa: 0,06 partes de SLS. Se liofilizó esta composición en una liofiizadora Büchi Mini (Modelo B-191; Büchi, Suiza). La temperatura del aire del entrada fue 120ºC, ajustado de aspirador = 100%, ajustado de bomba = 10%. La temperatura de salida osciló entre 50 y 55ºC. Se obtuvo de esta forma un polvo seco de la dispersión de VX-745 en nanopartículas. El polvo seco se puede utilizar en una composición de aerosol o se puede comprimir o formar tabletas para dar lugar a una forma de dosis sólida para administración oral u otra.
En este ejemplo se demuestra la preparación con éxito de una forma de dosis sólida de una composición en nanopartículas de un inhibidor de MAP quinasa.
Ejemplo 9
El propósito de este ejemplo fue someter a prueba las propiedades de redispersión de una forma de dosis sólida de VX-745 en un medio acuoso, tal como se prepara en el ejemplo 8.
Se redispersó el polvo liofilizado del ejemplo 8 en agua y se midió la distribución del tamaño de partícula del material reconstituido. El tamaño de partícula medio (estadística de volumen) de la dispersión de VX-745 reconstituida fue 101 nm, con 50% <92 n, 90% <161 nm, y 95% <198 nm, medido utilizando un analizador de distribución del tamaño de partícula de dispersión por láser LA-910 de Horiba (Horiba Instruments, Irvine, CA).
Los resultados demuestran que la composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de dosis sólida presentó una excelente redispersión en el medio acuoso.

Claims (32)

1. Una composición de inhibidor de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) en nanopartículas que comprende:
(a) partículas de un inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble o una sal del mismo que tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y
(b) asociado con la superficie del mismo al menos un estabilizante superficial.
seleccionándose el inhibidor de MAP quinasa del grupo que consiste en PD 184352, VX-745, SB 202190, Anisomicina, PD 980059, SB 203580, U0126, AG 126, Apigenina, inhibidor de quinasa HSP25, 5-yodotubercidina, oligonucleótido antisentido de MAP quinasa, oligonucleótido de MAP quinasa control, inhibidor en cascada de MAP quinasa, inhibidor de MAP quinasa Set 1, inhibidor de MAP quinasa Set2, inhibidor MEK Set, Olomoucina, Iso Olomoucina, N^{9} Isopropil olomoucina, inhibidor de p38 MAP quinasa, PD 169316, SB 202474, hidrocloruro de SB 202190, dihidrocloruro de SB 202474, SB 203580 sulfona, Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376, SKF-86002, Tirfostin AG 126, U0124, U0125 y ZM 336372.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que el inhibidor de MAP quinasa es VX-745.
3. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el inhibidor de MAP quinasa se selecciona del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase semi-amorfa y mezclas de ellas.
4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el tamaño de partícula medio efectivo del inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas se selecciona del grupo que consiste en menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, menos de aproximadamente 50 nm.
5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, formulándose la composición:
(a) para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, pulmonar, rectal, oftálmica, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local, bucal, nasal y tópica; y/o
(b) en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de rápido fundido, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación por pulsos, y formulaciones de liberación inmediata y liberación controlada mixtas.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo la composición además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, o una combinación de ellos.
7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que:
(a) el inhibidor de MAP quinasa está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en entre aproximadamente 99,5% y aproximadamente 0,001%, entre aproximadamente 95% y aproximadamente 0,1%, y entre aproximadamente 90% y aproximadamente 0,5%, en peso, en función del peso total combinado de al menos un inhibidor de MAP quinasa y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes y/o
(b) al menos un estabilizante superficial presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 99,999%, entre aproximadamente 5,0% y aproximadamente 99,9%, y entre aproximadamente 10% y aproximadamente 99,5%, en peso en función del peso total combinado de al menos un inhibidor de MAP quinasa y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.
8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende al menos dos estabilizantes superficiales.
9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la que el estabilizante superficial se selecciona del grupo que consiste en un estabilizante superficial aniónico, un estabilizante superficial catiónico, un estabilizante superficial iónico, un estabilizante superficial zwiteriónico.
\newpage
10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la que el estabilizante superficial se selecciona del grupo que consiste en cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esterico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, ésteres de polioxietilen alquilo, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano; polietilen glicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetil celulosa cálcico, hidroxipropilcelulosas, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxietil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, polialcohol vinílico, polivinilpirrolidona, polímero 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctil sulfosuccinato, esteres dialquílicos de ácido sulfosuccínico sódico, lauril sulfato sódico, alquil aril poliéter sulfonatos, mezclas de esteanato de sacarosa y diestearato de sacarosa, C_{18}H_{37}CH_{2}C(O)N(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2,} p-isononil fenoxipoli(glicidol), decanoíl-N-metilglucamida; n-decil P-D-glucopiranosida; n-decil \beta-D-maltopiranosida; n-dodecil \beta-D-glucopiranosida; n-dodecil \beta-D-maltosida; heptanoíl-N-metilglucamida; n-heptil-\beta-D-glucopiranosida; n-heptil \beta-D-tioglucosida; n-hexil \beta-D-glucopiranosida; nonanoíl-N-metilglucamida; n-noníl \beta-D-glucopiranosida; octanoíl-N-metilglucamida; n-octil-\beta-D-glucopiranosida; octil \beta-D-tioglucopiranosida; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, copolímeros aleatoreos de vinil pirrolidona y acetato de vinilo.
11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la que al menos un estabilizante superficial se selecciona del grupo que consiste en lípidos catiónicos, bromuro de trimetil amonio de polimetacrilato de metilo, compuestos de sulfonio, dimetil sulfato de metacrilato de polivinil pirrolidona-2-dimetilaminoetilo, bromuro de hexadeciltrimetil amonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-d(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de dimetil hidroxietil amonio de C_{12}-C_{15}, bromuro de dimetil hidroxietil amonio de C_{12}-C_{15}, cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, bromuro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquil(C_{12}-_{18}) dimetil bencil amonio, cloruro de N-alquil (C_{14}-C_{18})dimetilbencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetil bencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y (C_{12}-C_{14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilada y sal de trialquil amonio etoxilada, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro monohidrato, cloruro de N-alquil(C_{12}-C_{14})dimetil-1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquil bencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuro de trimetil amonio de C_{12}, bromuro de trimetil amonio de C_{15}, bromuro de trimetil amonio de C_{17}, cloruro de dodecil bencil trietil amononio, cloruro de poli-dialildimetil amonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquil dimetil amonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradecil trimetil amonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLYQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutil amonio, bromuro de bencil trimetilamoonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales haluro de polioxietil alquil aminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM}, ALKAQUAT^{TM}, sales de alquil piridinio; aminas, sales de amina, y óxidos de amina; sales de imida azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados y guar catiónico, en particular, siendo la composición adhesiva.
12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que
(a) la composición comprende más de un inhibidor de MAP quinasa, en particular, en la que al menos un inhibidor de MAP quinasa tiene un tamaño de partícula medio efectivo que es superior a aproximadamente 2 micrómetros: y/o
(b) la composición comprende adicionalmente al menos una composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas que tiene un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2 micrómetros, teniendo dicha composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas adicional un tamaño de partícula medio efectivo que es diferente del tamaño de partícula de la composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la reivindicación 1.
13. La composición de cualquiera de las reivindicaicones 1 a 12, que comprende además al menos un agente activo inhibidor de quinasa no MAP, en particular, seleccionándose dicho agente activo del grupo que consiste en aminoácidos, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos anti-obesidad, nutracéuticos, suplementos de la dieta, estimulantes del sistema nervioso central, carotenoides, corticoesteroides, inhibidores de elastasa, antifúngicos, alquilxantinas, terapias oncológicas, anti-eméticos, analgésicos, opióides, antipiréticos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistamínicos, agentes antihipertensores, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásticos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes antivíricos, anxiolíticos, sedantes, astringentes, agentes de bloqueo de receptor alfa adrenérgico, agentes de bloqueo de beta-adrenoceptor, productos de la sangre, sustitutos de la sangre, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste, corticosteroides, supresores de la tos, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico, duréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroides y bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes anti-alérgicos, estimulantes y anoréticos, simpatomiméticos, agentes del tiroides, vasodilatadores, vasomoduladores, xantinas, antagonistas de receptor Mu, antagonistas de receptor Kappa, analgésicos no narcóticos, inhibidores de absorción de monoamina, agentes de regulación de adenosina, derivados canabinoides, antagonistas de sustancia P, antagonistas de receptor neuroquinina-1 y bloquedores del canal del calcio,
más en particular, seleccionándose dicho nutracéutico del grupo que consiste en luteína, ácido fólico, ácidos grasos, extractos de fruta y verduras, suplementos de vitaminas y minerales, fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Gluggul, Glutamina, aminoácidos, té verde, licopeno, alimentos integrales, aditivos de la comida, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavonoides de la fruta, aceite de onagra, aceite de lino, aceite de pescado y aceite animal marino y probióticos.
14. La composición de la reivindicación 13, en la que al menos un agente activo inhibidor de quinasa no MAP tiene un tamaño de partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2 micrómetros, o en la que al menos un agente activo inhibidor de quinasa no MAP tiene un tamaño de partícula medio efectivo de más de aproximadamente 2 micrómetros.
15. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que tras la administración, la composición se redispersa de manera que las partículas de inhibidor de MAP quinasa tienen un tamaño de partícula seleccionado del grupo que consiste en menos de aproximadamente 2 micrómetros, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, menos de aproximadamente 50 nm, en particular siendo la composición una forma de dosis sólida.
16. La composición de la reivindicación 1 a 15, en la que la composición se ha filtrado para su esterilización.
17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la que:
(a) la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra con el alimento en comparación con las condiciones de ayuno: y/o
(b) la composición no produce velocidades de absorción (T_{max}) significativamente diferentes cuando se administra con el alimento en comparación con las condiciones de ayuno.
18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la que:
(a) la diferencia de absorción de la composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención, cuando se administra con el alimento frente al estado de ayuno, se selecciona del grupo que consiste en menos de aproximadamente 100% menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 35%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3% y/o
(b) la diferencia del T_{max} para las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención, cuando se administran con el alimento frente al estado de ayuno es menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%.
19. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que:
(a) tras la administración, el T_{max} es menos de la que se obtiene con una composición que no está en nanopartículas convencional del mismo inhibidor de MAP quinasa, administrado a la misma dosis; y/o.
(b) tras la administración la C_{max} de la composición es superior a la C_{max} de una composición que no está en nanopartículas convencional del mismo inhibidor de MAP quinasa, administrado a la misma dosis.
20. La composición de la reivindicación 1, en la que:
(a) en una prueba farmacocinética comparativa con una composición que no está en nanopartículas del mismo inhibidor de MAP quinasa administrado a la misma dosis, la composición en nanopartículas presenta un T_{max} seleccionado del grupo que consiste en menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, o menos de aproximadamente 10% del T_{max} que presenta una composición que no está en nanopartículas del inhibidor de MAP quinasa y/o
(b) en unas pruebas farmacocinéticas comparativas con una composición que no está en nanopartículas del mismo inhibidor de MAP quinasa, administrada a la misma dosis, la composición en nanopartículas presenta preferiblemente una C_{max} seleccionada del grupo que consiste en más de aproximadamente 5%, más de aproximadamente 10%, más de aproximadamente 15%, más de aproximadamente 20%, más de aproximadamente 30%, más de aproximadamente 40%, más de aproximadamente 50%, más de aproximadamente 60%, más de aproximadamente 70%, más de aproximadamente 80%, más de aproximadamente 90%, más de aproximadamente 100%, más de aproximadamente 110%, más de aproximadamente 120%, más de aproximadamente 130%, más de aproximadamente 140%, más de aproximadamente 150% en relación con la C_{max} que presenta la composición que no está en nanopartículas del inhibidor de MAP quinasa y/o
(c) tras la administración, la composición presenta un T_{max} seleccionado del grupo que consiste en menos de aproximadamente 2,5 horas, menos de aproximadamente 2,25 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1,75 horas, menos de aproximadamente 1,5 horas, menos de aproximadamente 1,25 horas, menos de aproximadamente 1,0 horas, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 25 minutos, menos de aproximadamente 20 minutos, menos de aproximadamente 15 minutos, o menos de aproximadamente 10 minutos.
21. Un método para obtener una composición de inhibidor de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) que comprende el contacto de las partículas de al menos un inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble con al menos un estabilizante superficial durante un período de tiempo y en unas condiciones suficientes para proporcionar una composición de inhibidor de MAP quinasa que tiene un tamaño de partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2 micrómetros.
Seleccionándose el inhibidor de MAP quinasa del grupo que consiste en PD 184352, VX-745, SB 202190, Anisomicina, PD 98059, SB 203580, U0126, AG 126, Apigenina, inhibidor de quinasa HSP25, 5-yodotubercidina, oligonucleótido antisentido de MAP quinasa, oligonucleótido de MAP quinasa control, inhibidor en cascada de MAP quinasa, inhibidor de MAP quinasa Set 1, inhibidor de MAP quinasa Set2, inhibidor MEK Set, Olomoucina, Iso Olomoucina, N^{9} Isopropil olomoucina, inhibidor de p38 MAP quinasa, PD 169316, SB 202474, hidrocloruro de SB 202190, dihidrocloruro de SB 202474, SB 203580 sulfona, Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376, SKF-86002, Tirfostin AG 126, U0124, U0125 y ZM 336372.
22. El método de la reivindicación 21 en el que dicho contacto comprende el triturado, en particular comprendiendo dicho triturado triturado en húmedo, o comprendiendo dicho contacto la homogeneización.
23. El método de la reivindicación 21, en el que el contacto comprende:
(a) disolución de las partículas de inhibidor de MAP quinasa en un disolvente;
(b) adición de la solución de inhibidor de MAP quinasa resultante a una solución que comprende al menos un estabilizante superficial; y
(c) precipitación del inhibidor de MAP quinasa solubilizado que tiene al menos un estabilizante superficial asociado con la superficie del mismo por adición al mismo de un no disolvente.
24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que la composición se define como en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y/o 4.
25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, en el que tras la preparación de una primera composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas, se combina una segunda composición de inhibidor de MAP quinasa que tiene un tamaño de partícula medio efectivo superior a aproximadamente 2 micrómetros con la primera composición de inhibidor de MAP quinasa.
26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 21-25 en el que, ya sea antes o después de la preparación de la composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas, se añade al menos un agente activo inhibidor de quinasa no MAP a la composición de inhibidor de MAP quinasa,
de manera particular, seleccionándose el agente activo de inhibidor de quinasa no MAP del grupo que consiste en aminoácidos, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos anti-obesidad, nutracéuticos, suplementos de la dieta, carotenoides, estimulantes del sistema nervioso central, carotenoides, corticoesteroides, inhibidores de elastasa, antifúngicos, alquilxantina, terapias oncológicas, anti-eméticos, analgésicos, opioides, antipiréticos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, anthistamínicos, agentes antihipertensores, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásticos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes antivíricos, anxiolíticos, sedantes, astringentes, agentes de bloqueo de receptor alfa adrenérgico, agentes de bloqueo de beta-adrenoceptor, productos de la sangre, sustitutos de la sangre, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste, corticosteroides, supresores de la tos, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroides y bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes anti-alérgicos, estimulantes y anoréticos, simpatomiméticos, agentes del tiroides, vasodilatadores, vasomoduladores, xantinas, antagonistas de receptor Mu, antagonistas de receptor Kappa, analgésicos no narcóticos, inhibidores de absorción de monoamina, agentes de regulación de adenosina, derivados canabinoides, antagonistas de sustancia P, antagonistas de receptor neuroquinina-1 y bloquedores del canal del calcio,
más en particular, seleccionándose dicho nutracéutico del grupo que consiste en luteína, ácido fólico, ácidos grasos, extractos de fruta y verduras, suplementos de vitaminas, suplementos de minerales, fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Gluggul, Glutamina, aminoácidos, té verde, licopeno, alimentos integrales, aditivos de la comida, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavinoides de la fruta, aceite de onagra, aceite de lino, aceite de pescado, aceite animal marino y probióticos.
27. Una composición de inhibidor de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) para su uso en un método de tratamiento de un sujeto, comprendiendo dicho método la administración al sujeto de una cantidad efectiva de una composición de inhibidor de MAP quinasa que comprende:
(a) partículas de un inhibidor de MAP quinasa escasamente solubles o una sal del mismo que tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000; y
(b) asociado con la superficie del mismo al menos un estabilizante superficial;
seleccionándose el inhibidor de MAP quinasa del grupo que consiste en PD 184352, VX-745, SB 202190, Anisomicina, PD 980059, SB 203580, U0126, AG 126, Apigenina, inhibidor de quinasa HSP25, 5-yodotubercidina, oligonucleótido antisentido de MAP quinasa, oligonucleótido de MAP quinasa control, inhibidor en cascada de MAP quinasa, inhibidor de MAP quinasa Set 1, inhibidor de MAP quinasa Set2, inhibidor MEK Set, Olomoucina, Iso Olomoucina, N^{9} Isopropil olomoucina, inhibidor de p38 MAP quinasa, PD 169316, SB 202474, hidrocloruro de SB 202190, dihidrocloruro de SB 202474, SB 203580 sulfona, Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376, SKF-86002, Tirfostin AG 126, U0124, U0125 y ZM 336372.
28. La composición de la reivindicación 27, definiéndose la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 y/o 3-10.
29. La composición de la reivindicación 27 o la reivindicación 28,
siendo el sujeto es un ser humano, y/o
utilizándose el método para tratar un estado patológico en el que se indica el inhibidor de MAP quinasa selectivo y/o
utilizándose el método para tratar una enfermedad inflamatoria y/o
utilizándose el método para tratar un estado patológico seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide y enfermedad de Crohn.
30. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico en el que se indica un inhibidor de MAP quinasa selectivo y/o una enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide o enfermedad de Crohn.
31. La composición de cualquiera de las reivindicaicones 1 a 20, en la que el inhibidor de MAP quinasa es inhibidor p38 MAP quinasa.
32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25 en el que el inhibidor de MAP quinasa es inhibidor de p38 MAP quinasa.
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