ES2299596T3 - Derivados de imidazol utiles como ligandos del receptor h3 de la histamina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) donde: Q 1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 y alquenilo C2-C7; donde Q 1 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR 11 , alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, nitro, amino, R 11 HN-, R 11 R 12 N-, amido, R 11 HNC(O), R 11 R 12 NC(O) y R 11 OC(O), y donde R 11 y R 12 son independientemente alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5 o alquenilo C2-C5; M es un radical de fórmula -CH2R M , -CHOHR M , -C(=O)R M o -C(=N-OH)R M , donde, R M se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C7, R M1 HN-, R M1 R M2 N-, cicloalquilo C5-C7, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros que contiene entre 1 y 2 heteroátomos, donde R M puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR M1 , alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, alquenilo C2-C6, nitro, amino R M1 HN-, R M1 R M2 N-, amido, R M1 HNC(O) y R M1 R M2 NC(O), y donde R M1 y R M2 son independientemente alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C5 o alquenilo C2-C8; A 3 es NH, NR 3 , azufre, sulfóxido, sulfona u oxígeno, donde R 3 es alquilo C1-C6; L 9 es alquilo C1-C7 o alquenilo C2-C7; donde L 3 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino; o L 3 está ausente; y Q 3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C3-C7- heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C3-C7, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R 31 HN-, R 31 R 32 N-, azinoilo, cicloalquil(C3-C7)amino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C1-C6)amino, cicloalquil(C3-C7)sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros; donde Q 3 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR 31 , alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, nitro, amino, R 31 HN-, R 31 R 32 N-, amido, R 31 HNC(O), R 31 R 32 NC(O), R 31 OC(O), cicloalquilo C3-C7, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo monocíclico de 4-7 miembros, y donde R 31 y R 32 son independientemente alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5 o alquenilo C2-C5; o A 3 y L 3 están ausentes y Q 3 es sulfanilo; o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de imidazol útiles como ligandos del
receptor H_{3} de la histamina.
La presente invención se refiere a derivados
heterocíclicos útiles en métodos para tratar trastornos neurológicos
y otros trastornos y condiciones mediados por el receptor H_{3}
de histamina.
La histamina
[2-(imidazol-4-il)etilamina]
es una sustancia transmisora. La histamina ejerce un efecto
fisiológico a través de múltiples receptores acoplados a la
proteína G distintos. Desempeña un papel en las reacciones de
hipersensibilidad inmediata y es liberada desde los mastocitos
después de la interacción antígeno IgE-anticuerpo.
Las acciones de la histamina liberada sobre la vasculatura y el
sistema muscular liso son responsables de los síntomas de la
respuesta alérgica. Estas acciones se producen en el Receptor
H_{1} (Ash, A.S.F. y Schild, H.O., Br. J. Pharmacol., 1966, 27,
427) y son bloqueadas por las antihistaminas clásicas (p. ej.
difenhidramina). La histamina es también un importante regulador de
la secreción de ácido gástrico a través de su acción sobre las
células parietales. Estos efectos de la histamina están mediados por
el receptor H_{2} (Black, J.W., Duncan, W.A.M., Durant, C.J.,
Ganellin, C.R. y Parsons, E. M., Nature, 1972, 236, 385) y son
bloqueados por los antagonistas del receptor H_{2} (p. ej.
cimetidina). El tercer receptor de histamina -H_{3}- fue descrito
primero como autorreceptor presináptico en el sistema nervioso
central (SNC) (Arrang, J.-M., Garbarg, M., y Schwartz, J.-C.,
Nature 1983, 302, 832) controlando la síntesis y la liberación de
histamina. Ha surgido una evidencia reciente que muestra que los
receptores H_{3} están localizados también presinápticamente como
heterorreceptores sobre neuronas serotonérgicas, noradrenérgicas,
dopaminérgicas, colinérgicas, y GABAérgicas (que contienen ácido
gamma-aminobutírico). Estos receptores H_{3} se
han identificado también recientemente en tejidos periféricos tales
como la musculatura lisa vascular. Por consiguiente existen muchas
aplicaciones terapéuticas potenciales para los agonistas,
antagonistas, y agonistas inversos de histamina H_{3}. (Véase:
"The Histamine H_{3} Receptor-A Target for New
Drugs", Leurs, R., y Timmerman, H., (Editores), Elsevier, 1998;
Morisset et al., Nature, 2000, 408, 860-864).
Un cuarto receptor de histamina -H_{4}- fue descrito
recientemente por Oda et al., (J. Biol. Chem., 2000, 275,
36781-36786).
El uso potencial de agonistas de histamina
H_{3} en los trastornos de sueño/vigilia y excitación/vigilancia
se sugiere basándose en estudios en animales (Lin et al, Br.
Res., 1990, 523, 325; Monti et al Eur. J. Pharmacol., 1991,
205, 283). También se ha sugerido su uso en el tratamiento de la
migraña (McLeod et al Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22,
2010) basándose en su capacidad para inhibir la inflamación
neurogénica. Otras aplicaciones podrían ser el papel protector en
la isquemia miocárdica y la hipertensión donde el bloqueo de la
liberación de norepinefrina es beneficioso (Imamura et al J.
Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271, 1259). Se ha sugerido que los
agonistas de histamina H_{3} pueden ser beneficiosos en el asma
debido a su capacidad para reducir la neurotransmisión no
adrenérgica no colinérgica (NANC) en las vías respiratorias y para
reducir el derrame microvascular (Ichinose et al Eur. J.
Pharmacol., 1989, 174, 49).
De un modo similar se han propuesto varias
indicaciones para los antagonistas de histamina H_{3} y los
agonistas inversos basándose en experimentos farmacológicos en
animales con antagonistas de histamina H_{3} conocidos (p. ej.
tioperamida). Estas incluyen, la demencia, la enfermedad de
Alzheimer (Panula et al Abstr. Society Neuroscience, 1995,
21, 1977), la epilepsia (Yokoyama et al Eur. J. Pharmacol.,
1993, 234, 129) la narcolepsia, los trastornos de la ingesta
(Machidori et al Brain Research 1992, 590, 180), el mareo por
movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por
déficit de atención (ADHD), el aprendizaje y la memoria (Barnes
et al Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813), la
esquizofrenia (Schlicker et al
Naunin-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353,
290-294); (véase también; Stark et al Drugs
of the Future, 1996, 21, 507 y Leurs et al Progress in Drug
Research, 1995, 45, 107 y referencias citadas allí). Los
antagonistas de histamina H_{3}, solos o combinados con un
antagonista de histamina H_{1}, son referidos por ser útiles para
el tratamiento de la respuesta alérgica de las vías respiratorias
superiores (Patente de los Estados Unidos Núms. 5.217.986;
5.352.707 y 5.869.479). Recientemente, se identificó un antagonista
de histamina H_{3} (GT-2331) y está siendo
desarrollado por Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press Release Nov. 5,
1998; Bioworld Today, 2 de Marzo, 1999) para el tratamiento de
trastornos del SNC.
Como se ha observado, la técnica anterior
relacionada con los ligandos H_{3} de histamina se revisó
completamente recientemente ("The Histamine H_{3}
Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., y
Timmerman, H., (Editors), Elsevier, 1998). En esta referencia se
revisó la química medicinal de los agonistas y antagonistas de
histamina H_{3} (véanse Krause et al y Phillips et
al respectivamente). Así, se observó la importancia de un
radical imidazol que contiene sólo una única sustitución en la
posición 4 junto con los efectos nocivos de la sustitución
adicional sobre actividad. Particularmente se informó de que la
metilación del anillo de imidazol en cualquiera de las posiciones
no sustituidas restantes disminuyen fuertemente la actividad.
Más recientemente varias publicaciones han
descrito ligandos H_{3} de histamina que no contienen un radical
imidazol. Por ejemplo; Ganellin et al Arch. Pharm. (Weinheim,
Ger.) 1998, 331, 395; Walczinski et al Arch. Pharm.
(Weinheim, Ger.) 1999, 332, 389; Walczinski et al Farmaco
1999, 684; Linney et al J. Med. Chem. 2000, 2362; Tozer y
Kalindjian Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10,
1045-1055; Patente de los Estados Unidos Núm.
5.352.707; Solicitud PCT WO99/42458, 26 de Agosto, 1999; y Solicitud
de Patente Europea Núm. 0978512, 9 de Febrero, 2000.
Los autores de la presente invención describen
ahora una serie de derivados heterocíclicos con la capacidad para
modular la actividad del receptor de histamina, específicamente el
receptor H_{3}.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I):
donde:
- \quad
- Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde, Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
- \quad
- donde R^{11} y R^{12} are independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o -C(=N-OH)R^{M},
- \quad
- donde, R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo, arilo, biarilo y heterociclilo,
- \quad
- donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{M1}HNC(O) y R^{M1}R^{M2}NC(O), y
- \quad
- donde R^{M1} y R^{M2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{6};
- \quad
- A^{3} es NH, NR^{3}, azufre, sulfóxido, sulfona u oxígeno, donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; L^{8} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
- \quad
- o L^{3} está ausente; y
- \quad
- Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros)-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo (R^{31}HN^{+}(O^{-}) o R^{31}R^{32}N^{+}(O-)), cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino, heterociclil-amino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
- \quad
- donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido-(H_{2}NC(O)), R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} monocíclico de 4-7 miembros, y
- \quad
- donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
o un éster, éter, N-óxido, amida,
sal, hidrato o forma isotópicamente marcada de los mismos
farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos descritos, solos o combinados con
un antagonista del receptor H1 de histamina o un antagonista del
receptor H_{2} histamina, son útiles para tratar o prevenir
trastornos neurológicos incluyendo trastornos de sueño/vigilia y
excitación/vigilancia (p. ej. el insomnio y la desadaptación horaria
"jet lag"), los trastornos de hiperactividad por déficit de
atención (ADHD), los trastornos del aprendizaje y la memoria, la
disfunción cognitiva, la migraña, la inflamación neurogénica, la
demencia, el deterioro cognitivo leve
(pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la
epilepsia, la narcolepsia, los trastornos de la ingesta, la
obesidad, el mareo por movimiento, el vértigo, la esquizofrenia, el
abuso de sustancias, los trastornos bipolares, los trastornos
maníacos y la depresión, así como otros trastornos mediados por el
receptor H_{3} de histamina tales como la respuesta alérgica de
las vías respiratorias superiores, el asma y la rinitis alérgica en
un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona
intermedios del procedimiento útiles para preparar compuestos de
Fórmula I. Una realización preferida de la presente invención es un
compuesto intermedio de fórmula (II):
donde:
- \quad
- Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
- \quad
- donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- R^{M} se selecciona del grupo que consiste en metilo, R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{5}-C_{7} (p. ej., ciclopentilo o cicloheptilo), arilo, biarilo (p. ej., naftilo, o (4-fenil)fenilo y heterociclilo de 4-7 miembros con entre 0 y 2 heteroátomos,
- \quad
- donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}_{,} alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{M1}HNC(O) y R^{M1}R^{M2}NC(O), y
- \quad
- donde R^{M1} y R^{M2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
- \quad
- o L^{3} está ausente; y
- \quad
- Q^{4} es hidrógeno;
o un derivado del mismo que porta
uno o más grupos
protectores.
La invención también proporciona un intermedio
de fórmula (III):
- \quad
- donde: Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido, R^{11}NC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
- \quad
- donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- M es hidrógeno;
- \quad
- A^{3} es NH, NR^{3}, azufre, sulfóxido, sulfona u oxígeno, donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino; o L^{3} está ausente; y
- \quad
- Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}-heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo, C_{3-7} cicloalquilamino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
- \quad
- donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido, R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O) cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo de 4-7 miembros monocíclico, y
- \quad
- donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
o un éster, éter, N-óxido, amida,
sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I):
y fórmula
(II):
descritos en la sección del
Compendio anterior. La invención abarca los compuestos descritos o
los ésteres, éteres, N-óxidos, amidas, sales, hidratos o formas
isotópicamente marcadas de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Una realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde Q^{1} es alquilo
C_{1}-C_{7} no sustituido o sustituido, más
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{5} no
sustituido o sustituido, y muy preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido. Los sustituyentes
preferidos son aquellos que tienen una amina alcalina.
Una realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde Q^{1} es metilo.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde M es un radical de
fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o
-C(=N-OH)R^{M}, y más preferiblemente
-CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o
-C(=N-OH)R^{M}.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde R^{M} es cicloalquilo
C_{3}-C_{7} no sustituido o sustituido, arilo o
heterociclilo de 4-7 miembros.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde R^{M} es arilo, y
más preferiblemente fenilo, no sustituido o sustituido con halo,
ciano, hidroxi, metoxi, alquilo C_{1}-C_{3},
perhalometilo, nitro o amino, y preferiblemente sustituido con F,
Cl, Br, ciano, metoxi, alquilo C_{1}-C_{3},
hidroxi, CF_{3} o nitro.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde A^{3} es oxígeno,
azufre o NH, y más preferiblemente oxígeno o azufre, y muy
preferiblemente oxígeno.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde L^{3} es alquilo
C_{1}-C_{5} no sustituido o sustituido o
alquenilo C_{2}-C_{5}.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde: L^{3} se selecciona
entre (a) alquilo C_{1}-C_{3}, que puede estar
no sustituido o sustituido, e independientemente puede estar no
ramificado o ramificado, y (b) alquilo
C_{4}-C_{5} que está ramificado o sustituido, o
ambos. Los ejemplos de L^{3} preferido incluyen metilo, etilo,
propilo, 1-metiletilo (isopropilo),
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo y 2-etilpropilo.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde L^{3} está
ausente.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde Q^{3} es R^{31}HN-
o R^{31}R^{32}N-, o un heterociclilo de 5-6
miembros que contiene nitrógeno no sustituido o sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})heterociclilo
de 5-6 miembros,
heterociclil-cicloalquilo
C_{3}-C_{6} de 5-6 miembros o
bi-heterociclilo, y más preferiblemente
R^{31}R^{32}N- o un heterociclilo de 5-6
miembros que contiene nitrógeno no sustituido o sustituido.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde: Q^{1} es metilo; M
es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M},
-C(=O)R^{M} o -C(=N-OH)R^{M};
R^{M} es fenilo (o piridinilo, o ambos) no sustituido o
sustituido con F, Cl, Br, ciano, metoxi, alquilo
C_{1}-C_{3}, CF_{3} o nitro; A^{3} es
oxígeno o azufre; L^{3} se selecciona entre (a) alquilo
C_{1}-C_{3}, que puede estar no sustituido o
sustituido, e independientemente puede estar no ramificado o
ramificado, y (b) alquilo C_{4}-C_{5} que está
ramificado o sustituido, o ambos; y Q^{3} es
R^{31}R^{32}N-.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I donde: Q^{1} es metilo; M
es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M} o
-C(=O)R^{M}; R^{M} es fenilo no sustituido o sustituido
con F, Cl, Br, ciano, metoxi, alquilo
C_{1}-C_{3}, CF_{3} o nitro; A^{3} es
oxígeno o azufre; L^{3} es alquilo
C_{1}-C_{5} no sustituido o sustituido o
alquenilo C_{2}-C_{5}, o L^{3} está ausente;
y Q^{3} es un heterociclilo de 5-6 miembros que
contiene nitrógeno no sustituido o sustituido (p. ej., piperidino,
piperazino, o N-sustituido
4-piperidinil).
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de fórmula I donde:
- \quad
- Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{3}
- \quad
- donde Q^{1} puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido, R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}O(O), y
- \quad
- donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, o -C(=O)R^{M},
- \quad
- donde, R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, R^{M1}HN-, C_{1-3}R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros que contiene entre 1 y 2 heteroátomos,
- \quad
- donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{5}, nitro, y amino; y
- \quad
- A^{3} es azufre u oxígeno
- \quad
- L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
- \quad
- o L^{3} está ausente; y
- \quad
- Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}- heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros- cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclil de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
\newpage
- \quad
- donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido, R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, monocíclico heterociclilo de 4-7 miembros y heterociclilalquilo de 4-7 miembros monocíclico, y
- \quad
- donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
o un éster, éter, N-óxido, amida,
sal, hidrato o forma isotópicamente marcada de los mismos
farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos preferidos de la presente
invención se describen en los Ejemplos I a V y XI a XVI.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención son:
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(2-clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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(4-Bromofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
\vskip1.000000\baselineskip
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(4-Clorofenil)-{3-metil-2-[2-(1-metilpirrolid
in-2-il)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}metanona;
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(4-Fluorofenil)[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(3-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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(4-clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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(4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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Oxima de
(4-clorofenil)-(2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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(4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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[2-(3-Dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-fenil-metanona;
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(3,5-Diclorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;
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[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitrofenil)-metanona;
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(4-Bromofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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(4-Bromofenil)-[2-(1-etil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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(4-Clorofenil)-[3-metil-2-(1-metil-piperidin-4-ilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona;
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(4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-ilo
metanona;
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4-{Hidroxi-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metil}-benzonitrilo;
y
\vskip1.000000\baselineskip
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(4-Bromofenil)-[2-(1-sec-butil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los trastornos y condiciones modulados por un
receptor de histamina, más concretamente el receptor H_{3}, se
pueden tratar administrando un derivado heterocíclico descrito.
Es ilustrativa de la invención una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos mediados por el
receptor H_{3} de histamina, que comprende un portador
farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito. La invención
también proporciona un procedimiento para elaborar una composición
farmacéutica que comprende formular cualquiera de los compuestos
descritos en la presente memoria y un portador farmacéuticamente
aceptable.
Los trastornos neurológicos incluyendo las
alteraciones del sueño-vigilia, los trastornos de
hiperactividad por déficit de atención y la disfunción cognitiva en
un sujeto que lo necesite, se pueden tratar administrando al sujeto
una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los
compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente
memoria.
Las alteraciones del
sueño-vigilia, los trastornos de hiperactividad por
déficit de atención y la disfunción cognitiva en un sujeto que lo
necesite, se pueden tratar administrando al sujeto una cantidad
eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones
farmacéuticas descritos en la presente memoria.
Una o más condiciones seleccionadas del grupo
que consiste en los trastornos de sueño/vigilia y
excitación/vigilan-
cia, la migraña, la inflamación neurogénica, el asma, la demencia, el deterioro cognitivo leve (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos de la ingesta, la obesidad, el mareo por movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención, los trastornos del aprendizaje y la memoria, la esquizofrenia, la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, la rinitis alérgica, el abuso de sustancias, los trastornos bipolares, los trastornos maníacos y la depresión en un sujeto que lo necesite, se pueden tratar administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria.
cia, la migraña, la inflamación neurogénica, el asma, la demencia, el deterioro cognitivo leve (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos de la ingesta, la obesidad, el mareo por movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención, los trastornos del aprendizaje y la memoria, la esquizofrenia, la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, la rinitis alérgica, el abuso de sustancias, los trastornos bipolares, los trastornos maníacos y la depresión en un sujeto que lo necesite, se pueden tratar administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria.
La mejora de la alerta o el conocimiento en un
sujeto que lo necesite, se puede proporcionar administrando al
sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o
composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria.
Para su uso en medicina, las sales de los
compuestos de esta invención hacen referencia a las "sales
farmacéuticamente aceptable no tóxicas". No obstante, pueden ser
útiles otras sales en la preparación de los compuestos de acuerdo
con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las
sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos
incluyen las sales de adición de ácido, que, por ejemplo, se pueden
formar mezclando una solución del compuesto con una solución de un
ácido farmacéuticamente aceptable ácido clorhídrico, ácido
azufreico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido
acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la
invención portan un radical ácido, las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales alcalinas,
por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales alcalinotérreas, por
ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos
orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Las
sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen
las
siguientes:
siguientes:
- \quad
- acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
La presente invención también proporciona
profármacos de los compuestos de esta invención. Según se utiliza
en la presente memoria, "profármacos" hace referencia a
compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en un
compuesto de Fórmula I. Así en los métodos de tratamiento de la
presente invención, el término "administrar" abarcará
el tratamiento de los diferentes trastornos descritos con el
compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no
estar descrito específicamente, pero que se convierte en el
compuesto especificado in vivo después de la administración
al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y la
preparación de los derivados profármaco adecuados se describen, por
ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard,
Elsevier,
1985.
1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta
invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por
consiguiente en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos
poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente en
forma de diastereómeros. Se debe entender que todos estos
isómeros y mezclas de los mismos están abarcados en el alcance de
la presente invención. También se entiende que algunos compuestos de
la presente invención pueden poseer ordenaciones estructurales que
permiten que la estructura exista en forma de tautómeros, y
se pretende que como tales, estos tautómeros estén incluiros en la
presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de
los compuestos pueden existir como formas polimorfas y se
pretende que como tales estén incluidas en la presente invención.
Por añadidura, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con
agua (esto es, hidratos) o en disolventes orgánicos comunes, y
también se pretende que tales solvatos estén abarcados en el
alcance de esta invención.
Según se utiliza en la presente memoria,
"halo" o "halógeno" significarán cloro,
bromo, flúor y yodo.
Según se utiliza en la presente memoria, el
término "alquilo", utilizado solo o como parte de un
grupo sustituyente, incluirá cadenas carbonadas no ramificadas y
ramificadas, preferiblemente de uno a siete átomos de carbono y más
preferiblemente de uno a cinco átomos de carbono, o de uno a tres
carbonos, que son mono- o di-valentes. Por ejemplo,
cuando un grupo alquilo tiene un átomo de carbono, se utiliza el
término "metilo", que connota el grupo funcional (-CH_{3}),
o (-CH_{2}-), según sea químicamente apropiado para una
sustitución dada. Los grupos alquilo incluyen pero no están
limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, el
término "haloalquilo" denotará grupos "alquilo"
mono- o divalentes no ramificados o ramificados, sustituidos con
uno o más átomos de "halo", preferiblemente de uno a cinco
átomos de "halo", más preferiblemente de uno a tres átomos de
"halo". Los grupos "haloalquilo" incluirán grupos
parcialmente y totalmente halogenados y grupos con halógenos mixtos
tales como -CHCl-CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CFCl_{2},
-CH(CH_{2}Br)-(CH_{2})_{3}
-CH_{2}l y -CCl_{2}-CH(CHCl_{2})-CHCl-.
-CH_{2}l y -CCl_{2}-CH(CHCl_{2})-CHCl-.
Según se utiliza en la presente memoria, el
término "alquenilo", utilizado solo o como parte de un
grupo sustituyente, incluirá cadenas carbonadas no
ramificada y ramificada, preferiblemente de dos a siete átomos de
carbono y más preferiblemente de dos a cinco átomos de carbono, que
son mono- o divalentes. Por ejemplo, los grupos alquenilo incluyen
vinilo, etilidina (por ejemplo,
etan-1-ilideno y
etan-1-il-2-ilideno),
alilo, pent-3-enilo,
pent[3]eno,
3-metilhex-4-enilo,
y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, "alcoxi" denotará el
grupo funcional (R-O-), donde R es un grupo
"alquilo" de cadena lineal o ramificada monovalente como se ha
descrito antes. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi, y
similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se observe lo contrario, "cicloalquilo" denotará
una estructura anular carbocíclica monocíclica saturada de tres a
ocho miembros. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y
similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se observe lo contrario, "cicloalquenilo"
denotará una estructura anular carbocíclica, monocíclica,
parcialmente insaturada de tres a ocho miembros (preferiblemente
una estructura anular carbocíclica, monocíclica, parcialmente
insaturada de cinco a ocho miembros), donde la estructura anular
contiene al menos un enlace doble. Los ejemplos adecuados incluyen
ciclohexenilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,
ciclohexa-1,3-dienilo, y
similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se observe lo contrario, "arilo" hará referencia
a grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, naftilo,
(4-fenil)fenilo y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se observe lo contrario, "arilalquilo"
significará cualquier grupo "alquilo" sustituido con un grupo
arilo tal como fenilo, naftilo, y similares, donde el grupo
arilalquilo está unido a través de la porción alquílica. Los
ejemplos de arilalquilo son bencilo, fenetilo, y naftilmetilo.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se observe lo contrario, los términos
"heterocíclico", "heterociclilo" y
"heterociclo" denotarán cualquier estructura anular
monocíclica de tres a ocho miembros (preferiblemente de cuatro a
siete miembros, y más preferiblemente de cuatro a seis miembros),
bicíclica de siete a once miembros (preferiblemente de ocho a diez
miembros), o tricíclica de once a catorce miembros que contiene al
menos un (p. ej., entre 1 y 2, o entre 1 y 3) heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, opcionalmente que
contiene de uno a cuatro (p. ej., entre 1 y 2, o entre 1 y 3)
heteroátomos adicionales, donde la estructura anular es saturada,
parcialmente insaturada, aromática o parcialmente aromática. El
anclaje a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono del
grupo heterociclilo que da como resultado
\hbox{la creación de
una estructura estable está incluido en este término.}
Los grupos heterociclilo monocíclicos
ilustrativos pueden incluir azetidinilo, tietanilo, pirrolidilo,
pirrolilo, imidazolinilo, imidazolilo, triazolilo (tal como
1H-[1,2,4]triazolilo y
5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il),
tetrazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, piperidilo, piridilo, didehidropiperidilo,
N-oxo-piridilo, piperazilo, pirimidilo,
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo,
diazepanilo, y similares.
Los grupos heterociclilo bicíclicos ilustrativos
pueden incluir tienofurilo, pirrolopiridilo, furopiridilo,
tienopiridilo, indolinilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo,
tetrahidroindazolilo, benzimidazolilo, purinilo, naftiridinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinuclidinilo,
3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo,
y similares.
Los grupos heterociclilo tricíclicos
ilustrativos pueden incluir carbazolilo, acridilo, fenazilo,
fenoxazilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se observe lo contrario, "heterociclilalquilo"
significará cualquier grupo "alquilo" sustituido con un grupo
heterociclilo tal como piperidilo o piridilo, y similares, donde el
grupo heterociclilalquilo está unido al resto de la molécula a
través de la porción alquílica.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se observe lo contrario, los términos
"cicloalquil-heterociclilo",
"heterociclil-cicloalquilo",
"bi-heterociclilo" y "biarilo"
denotarán independientemente pares seleccionados de sistemas
cíclicos unidos directamente entre sí por un enlace sencillo.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se observe lo contrario, los términos
"cicloalquilamino", "heterociclilamino", y
"arilalquilamino" denotará un grupo amino secundario
sustituido con grupos cicloalquilo, heterociclilo, y arilalquilo,
respectivamente, donde los sustituyentes cicloalquilamino,
heterociclilamino, y arilalquilamino están unidos a través del
nitrógeno amínico. Los ejemplos adecuados de tales grupos
sustituyentes incluyen, pero no están limitados a, ciclohexilamino,
piperidin-4-ilamino, bencilamino, y
similares.
Cuando un grupo concreto está "sustituido"
(p. ej., alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o
heterociclil-alquilo sustituido), este grupo puede
tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco
sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, muy
preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados
independientemente de la lista de sustituyentes. A no ser que se
especifique lo contrario, los sustituyentes se seleccionan
independientemente entre halo, ciano, alquilo
C_{1}-C_{5}, trifluorometilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro,
arilo, arilalquilo, y similares.
Se pretende que la definición de cualquier
sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula
sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa
molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de
sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser
seleccionados por un experto normal de la técnica para proporcionar
el compuestos que son químicamente estables y que se pueden
sintetizar fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica
así como los métodos mostrados en la presente memoria.
Bajo la nomenclatura normalizada
utilizada a lo largo de esta descripción, se describe primero la
porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la
funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje. Así, por
ejemplo, un sustituyente
"fenil(alquil)amido(alquil)" sustituyente
hace referencia a un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El término "sujeto" según se utiliza en la
presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un
mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de
tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" según se utiliza en la presente memoria, significa
la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico, solo o
combinado con otro agente de acuerdo con el aspecto concreto de
invención, que logra la respuesta biológica o médica en un sistema
tisular, animal o ser humano que está siendo buscada por un
investigador, veterinario, doctor en medicina o profesional clínico,
que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno
que esté siendo tratado. Por ejemplo, un método de tratamiento
referente a un compuesto descrito y otro compuesto especificado en
la reivindicación puede incluir (a) una cantidad terapéuticamente
efectiva independientemente del compuesto descrito y una cantidad
terapéuticamente efectiva independientemente del compuesto
especificado; (b) una cantidad sub-terapéuticamente
efectiva independientemente de un compuesto descrito y una cantidad
sub-terapéuticamente efectiva independientemente del
compuesto especificado; o (c) una cantidad terapéuticamente
efectiva independientemente de un compuesto y una cantidad
sub-terapéuticamente efectiva independientemente
del otro compuesto. La invención caracteriza cualquiera de las
combinaciones anteriores de manera que las etapas de administración
simultánea, las cantidades de administración simultánea, o las
etapas y las cantidades juntas proporcionan el efecto farmacéutico
deseado. Las ventajas de tal administración simultánea pueden
incluir la mejora de los perfiles de efectos secundarios de uno o
más de los agentes administrados
simultáneamente.
simultáneamente.
Según se utiliza en la presente memoria, se
pretende que el término "composición" abarque un
producto que comprende los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte,
directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes
especificados en las cantidades especifica-
das.
das.
Las abreviaturas utilizadas en la memoria,
particularmente en los Esquemas y los Ejemplos, son las
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar mediante los siguientes esquemas de reacción. Las
sustancias de partida y los reactivos utilizados en los siguientes
esquemas están disponibles en el mercado de proveedores de
especialidades químicas tales como Aldrich Chemicals Co., Fluka
Chemical Corporation, y similares, o alternativamente pueden ser
preparados fácilmente por un experto normal en la técnica. En
aquellos casos en los que un compuesto puede ser preparado mediante
más de un esquema de reacción de la presente invención, la elección
del esquema es un asunto discreto que se encuentra en las
capacidades de un experto normal en la técnica.
Cuando los procedimientos para la preparación de
los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla
de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante
técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los
compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros
individuales se pueden preparar mediante síntesis enantioespecífica
o mediante resolución. Los compuestos pueden ser resueltos, por
ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas
normalizadas, tales como la formación de pares diastereóisoméricos
mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal
como ácido
(-)-di-p-toluoil-d-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-1-tartárico
seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base
libre. Los compuestos pueden ser resueltos también mediante la
formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de
separación cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral.
Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos utilizando
una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de
cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por
medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos
en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W.
McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Síntesis", 3^{a} edición, John
Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar
en una fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la
técnica.
Esta descripción incluye los Esquemas I, II,
III, VII, VIII, IX, X, XI y XII.
Esquema
1
Siguiendo el Esquema I anterior, se preparan los
compuestos de Fórmula I de la presente invención donde M es
-C(=O)R^{M}, A^{3} es azufre, y Q^{1}, R^{M}, L^{3}
y Q^{3} varían opcionalmente.
En el Esquema I, el compuesto opcionalmente
sustituido 1 se trata primero con una base, preferiblemente una
base organometálica (p. ej. n-BuLi, LTMP, LDA, LHMDS
o, más preferiblemente, t-BuLi), en un gradiente de
temperatura baja (preferiblemente de -78ºC a 0ºC) en un disolvente
tal como éter dietílico, benceno, DME o, preferiblemente, THF, y se
trata después con el aldehído R^{M}CHO a baja temperatura
(preferiblemente -78ºC) para producir el compuesto 2. El compuesto
2 se trata después con el haluro
X-L^{3}-Q^{3}, donde X es
preferiblemente cloro, en presencia de una base (p. ej. NaH, KOH o,
preferiblemente, K_{2}CO_{3} en acetona) para proporcionar el
compuesto 3. El compuesto 3 se trata con un agente oxidante (p. ej.
KMnO_{4}, PCC, PDC, reactivos de oxidación de "Swern" tales
como (COCl)_{2}/DMSO/Et_{3}N, o, preferiblemente,
MnO_{2} en CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto deseado 5
de la presente invención. Alternativamente, el compuesto 2 se
pueden tratar con Br-L^{3}-Cl en
presencia de una base (p. ej. NaH, KOH o, preferiblemente,
K_{2}CO_{3} en acetona) para proporcionar el compuesto 4. El
compuesto 4 se pueden tratar con un agente oxidante, preferiblemente
MnO_{2} en CH_{2}Cl_{2}, para producir el compuesto 6, que se
trata después con una amina primaria o secundaria
Q^{3}-H en presencia de una base (p. ej.
K_{2}CO_{3}/acetona) para producir el compuesto deseado 5 de la
presente invención. Alternativamente, el compuesto 4 se puede tratar
con la amina primaria o secundaria Q_{3}-H en
presencia de una base (p. ej. K_{2}CO_{3}/acetona) para
proporcionar el compuesto 3, que se trata después con un agente
oxidante, preferiblemente MnO_{2} en CH_{2}Cl_{2}, para
producir de nuevo el compuesto deseado 5 de la presente
invención.
Esquema
II
Siguiendo el Esquema II anterior, se preparan
los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde Q^{1}
es metilo, M es -C(=O)R^{M}, A^{3} es azufre, y R^{M},
L^{3}, y Q^{3} varían opcionalmente.
En el Esquema II, la
alfa-bromocetona 7 se trata con metilamina en éter
dietílico, seguido de una solución de anhídrido formilacético
(realizado a partir de la reacción de anhídrido acético y ácido
fórmico) para proporcionar el compuesto 8. El compuesto 8 se trata
con formiato de etilo y un alcóxido (p. ej. metóxido de sodio,
t-butóxido de sodio o, preferiblemente, etóxido de sodio) en
un disolvente tal como benceno o, preferiblemente, THF, después se
enfría y se trata con ácido clorhídrico (10%) y tiocianato de
potasio para producir el compuesto 9. (Véase R.G. Jones, J. Am.
Chem. Soc. 71, 1949, 644). El compuesto 9 se trata después con el
haluro X-L^{3}-Q^{3}, donde X
es preferiblemente cloro, en presencia de una base (p. ej. NaH, KOH
o, preferiblemente, CS_{2}CO_{3}) para proporcionar el
compuesto deseado 5a de la presente invención.
Esquema
III
Siguiendo el Esquema III anterior, se preparan
los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es
-C(=O)R^{M}, A^{3} es NH, NR^{3}, oxígeno o azufre, y
Q^{1}, R^{M}, L^{3} y Q^{3} varían opcionalmente se
preparan. La sustancia de partida (5b) se prepara utilizando el
Esquema I. El L^{3} del reactivo
H-A^{3}-L^{3}-Q^{3}
es independiente del L^{3} de la fórmula 5b y la fórmula 10 (ambos
en el Esquema III).
En el Esquema III, el compuesto 5b (en el que
Q^{4} es hidrógeno) se trata con un agente oxidante,
preferiblemente peróxido de hidrógeno en ácido acético o ácido
3-cloroperoxibenzoico en diclorometano o éter
dietílico, para proporcionar el compuesto 10. El compuesto 11
deseado de la presente invención se obtiene después del tratamiento
del compuesto 10 con
H-A^{3}-L^{3}-Q^{3}
en presencia de una base (p. ej. KH o, preferiblemente, NaH) en un
disolvente tal como DMF, benceno, DME o, preferiblemente, THF.
Esquema
VII
Siguiendo el Esquema VII anterior, se preparan
los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es
-CH_{2}R^{M}, Q^{1} es metilo, A^{3} es azufre u oxígeno, y
R^{M}, L^{3} y Q^{3} varían opcionalmente. La sustancia de
partida (25) se puede preparar utilizando los Esquemas I, III, IX o
X.
El compuesto 26 deseado de la presente invención
se obtiene tras la reducción del compuesto 25 en condiciones de
"Wolff-Kishner", esto es, tratamiento con
hidrazina en presencia de una base (p. ej. KOH, NaOH o,
preferiblemente, KOt-Bu) en un disolvente tal como
etilenglicol o, preferiblemente, butanol a temperatura elevada (p.
ej. 100ºC).
Esquema
VIII
Siguiendo el Esquema VIII anterior, se preparan
los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es
-C(=N-OH)R^{M}; Q^{1} es metilo, A^{3}
es azufre u oxígeno, y L^{3}, Q^{3} y R^{M} varían
opcionalmente. La sustancia de partida (25) se puede preparar
utilizando los Esquemas I, III, IX o X.
El compuesto 25 se trata con hidrocloruro de
hidroxilamina en presencia de NaOAc o, preferiblemente, piridina en
un disolvente alcohólico (p. ej. metanol o, preferiblemente, etanol)
a temperatura elevada (p. ej. 80ºC) para proporcionar el compuesto
oxima deseado 27 de la presente invención.
Esquema
IX
Siguiendo el Esquema IX anterior, se preparan
los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es
-C(=O)R^{M}, Q^{1} es metilo, y A^{3}, L^{3}, Q^{3}
y R^{M} varían opcionalmente.
El compuesto 20 se trata con una base de
organolitio (p. ej. LDA, t-BuLi o, preferiblemente,
n-BuLi) a baja temperatura (preferiblemente -78ºC)
en un disolvente tal como DME, éter dietílico o, preferiblemente,
THF, seguido de tratamiento con un disulfuro orgánico,
preferiblemente disulfuro de difenilo, para proporcionar el
compuesto 28. El compuesto 29 se obtiene tratando el compuesto 28
con una base (p. ej. LHMDS, LDA o, preferiblemente, LTMP) a baja
temperatura (preferiblemente -78ºC) en un disolvente tal como THF,
seguido del aldehído R^{M}CHO. El compuesto 29 se trata con un
agente oxidante (p. ej. KMnO_{4}, PCC, PDC, reactivos de oxidación
de "Swern" tales como (COCl)_{2}/DMSO/Et_{3}N o,
preferiblemente, MnO_{2} en CH_{2}Cl_{2}) para producir el
compuesto 30, que se trata con un agente oxidante (p. ej. peróxido
de hidrógeno en ácido acético, ácido
3-cloroperoxibenzoico en diclorometano, o,
preferiblemente, ácido 3-cloroperoxibenzoico en éter
dietílico) para proporcionar el compuesto 31. El compuesto 25
deseado de la presente invención se obtiene después del tratamiento
del compuesto 31 con
H-A^{3}-L^{3}-Q^{3}
en presencia de una base (p. ej. KH o, preferiblemente, NaH) en un
disolvente tal como DMF, benceno, DME o, preferiblemente, THF.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
X
Siguiendo el Esquema X anterior, se preparan los
compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es
-C(=O)R^{M}, Q^{1} es metilo, y A^{3}, L^{3},
Q^{3}, y R^{M} varían opcionalmente. La sustancia de partida es
el compuesto 28 del Esquema IX.
El compuesto 28 se trata con un agente oxidante
(p. ej. peróxido de hidrógeno en ácido acético o, preferiblemente,
ácido 3-cloroperoxibenzoico en éter dietílico) para
proporcionar el compuesto 32. El compuesto 33 se obtiene después
del tratamiento del compuesto 32 con
H-A^{3}-L^{3}-Q^{3}
en presencia de una base (p. ej. KH o, preferiblemente, NaH) en un
disolvente tal como DMF, benceno, DME o, preferiblemente, THF. El
compuesto 34 se obtiene tratando el compuesto 33 con una base (p.
ej. LHMDS, LDA o, preferiblemente, LTMP) a baja temperatura
(preferiblemente -78ºC) en un disolvente tal como THF, seguido del
aldehído R^{M}CHO. El compuesto 34 se trata con un agente
oxidante (p. ej. KMnO_{4}, PCC, PDC, reactivos de oxidación de
"Swern" tales como (COCl)_{2}/DMSO/Et_{3}N o,
preferiblemente, MnO_{2} en CH_{2}Cl_{2}) para producir el
compuesto deseado 25 de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
XI
Siguiendo el Esquema XI anterior, se preparan
los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es
-C(=O)R^{M}, Q^{1} es metilo, A^{3} es azufre,
sulfóxido o sulfona, L^{3} es n-propilo, Q^{3} es
dimetilamino o dimetilazinoilo y R^{M} varía opcionalmente. En
general, la sustancia de partida (35), se prepara utilizando el
Esquema X para proporcionar 25 apropiadamente sustituido (esto es,
el compuesto 35). Cuando R^{M} es hidrógeno, el compuesto 35 se
obtiene directamente de 33 en el Esquema X mediante tratamiento del
último con 1) LTMP y 2) DMF. La sustancia de partida se puede
preparar también utilizando los Esquemas I o III.
El compuesto 35 se trata con peróxido de
hidrógeno en ácido acético para proporcionar los compuestos 36
deseados de la presente invención en forma de una mezcla de estados
de oxidación deseados. El producto mezcla se separa mediante
cromatografía (p. ej. cromatografía instantánea sobre gel de
sílice).
Esquema
XII
Siguiendo el Esquema XII anterior, se preparan
los compuestos de Fórmula I de la presente invención, donde M es
CH_{2}R^{M}, R^{M} está sustituido opcionalmente -NR'R''
(donde R' y R'' son independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} o, tomados junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un heterociclo con nitrógeno de 4 a siete
miembros), Q^{1} es metilo, A^{3} es oxígeno, L^{3} es
n-propilo y Q^{3} es N-piperidilo. La
sustancia de partida, el compuesto 37, se prepara utilizando Esquema
X para proporcionar 33 apropiadamente sustituido (esto es, A^{3}
es oxígeno, L^{3} es n-propilo y Q^{3} es
N-piperidilo). El compuesto 37 se obtiene después
directamente de 33 en el Esquema X mediante tratamiento del último
con 1) LTMP y 2) DMF.
El compuesto 38 deseado de la presente invención
se obtiene tratando el compuesto 37 con una amina en presencia de
un agente reductor tal como NaBH_{3}CN o, preferiblemente,
NaBH(OAc)_{3} en un disolvente tal como metanol,
etanol, CF_{3}CH_{2}OH o, preferiblemente,
1,2-dicloroetano.
La presente invención proporciona una serie de
derivados heterocíclicos con la capacidad para modular la actividad
de a receptor de histamina, específicamente el receptor H_{3}.
Estos heterociclos incluyen imidazoles sustituidos en N(1)
que contienen sustituyentes en las posiciones 2 y 5.
Se ha encontrado que varios compuestos de la
presente invención que están metilados en la posición N(1)
del anillo de imidazol tienen una actividad excepcional.
La eficacia de la unión al receptor H_{3} de
histamina de los compuestos de la presente invención se determinó
utilizando el receptor H_{3} de histamina humano, Lovenberg et
al Mol. Pharmacol. 1999, 1107. El escrutinio utilizando el
receptor humano es particularmente importante para la identificación
de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades humanas. Los
análisis de unión previos, por ejemplo, contaban con sinaptosomas
de rata (Garbarg et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263,
304), membranas corticales de rata (West et al Mol.
Pharmacol. 1990, 610), y cerebro de cobayas (Korte et al
Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 978). Un estudio comparativo
reciente que compara la actividad del receptor H_{3} humano con
receptores H_{3} de roedores y primates ha mostrado diferencias
significativas en la farmacología respectiva de los receptores de
roedor y primate respecto al receptor humano. (West et al
Eur. J. Pharmacol. 1999, 233; Lovenberg et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 771-778).
Las enfermedades o condiciones que son modulados
por el receptor H_{3} de histamina incluyendo, pero no limitadas
a, los trastornos de sueño/vigilia y excitación/vigilancia, la
migraña, el asma, la demencia, el deterioro cognitivo leve
(pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la
epilepsia; la narcolepsia, los trastornos de la ingesta, la
obesidad, el mareo por movimiento, el vértigo, los trastornos de
hiperactividad por déficit de atención, los trastornos del
aprendizaje y la memoria, la esquizofrenia, la respuesta alérgica de
las vías respiratorias superiores, la rinitis alérgica, el abuso de
sustancias, los trastornos bipolares, los trastornos maníacos y la
depresión, se pueden tratar utilizando los compuestos de la presente
invención.
La presente invención también proporciona
composiciones útiles para el tratamiento de los trastornos o
condiciones modulados por el receptor H_{3} de histamina
combinadas con compuestos que modulan otros receptores incluyendo,
pero no limitados a, los receptores H_{1} de histamina y los
receptores H_{2} histamina. Los compuestos y las composiciones de
la presente invención también son útiles en el tratamiento de
enfermedades o condiciones modulados por el receptor H_{3} de
histamina (tal como la depresión u otros trastornos del SNC)
combinados con compuestos que son inhibidores selectivos de la
reabsorción de serotonina (SSRls en sus siglas en Inglés), tales
como PROZAC^{TM}, e inhibidores selectivos de la absorción de
norepinefrina.
Diferentes trastornos asociados con la actividad
de los antagonistas H_{3} de histamina se pueden tratar
administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
de la presente invención, o una composición que comprende dicho
compuesto, a un sujeto que necesite semejante tratamiento. Los
métodos de administración simultánea, que comprenden administrar al
menos un compuesto descrito y administrar al menos un agente
seleccionado entre un compuesto modulador del receptor H_{1} de
histamina, un compuesto modulador del receptor H_{2} histamina,
un SSRI (tal como PROZAC^{TM}), y un compuesto inhibidor selectivo
de la absorción de norepinefrina; y también se pueden utilizar
composiciones combinadas de los mismos. La administración simultánea
incluye esencialmente la administración de una combinación
formulada simultáneamente o de formulaciones separada, y la
administración de formulaciones separadas en diferentes
momentos.
Los trastornos y condiciones mediados por el
receptor H_{3}, particularmente el trastorno de hiperactividad
por déficit de atención (ADHD) (esto es mejora de la atención y/o
conservación de la memoria), en un sujeto que lo necesite se pueden
tratar administrando cualquiera de los compuestos definidos en la
presente memoria en una cantidad terapéuticamente efectiva. El
compuesto se puede administrar a un sujeto mediante cualquier ruta
de administración convencional, incluyendo, pero no limitada a,
intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y
parenteral. La cantidad del compuesto que es eficaz para tratar el
ADHD se encuentra entre 0,01 mg por kg y 20 mg por kg de peso
corporal del sujeto.
Se pueden tratar la demencia y/o la enfermedad
de Alzheimer, donde un compuesto de la presente invención actúa
como un antagonista de H_{3} de histamina (Panula at al Abstr.
Society Neuroscience, 1995, 21, 1977).
La epilepsia se puede tratar de acuerdo con
(Yokoyama et al Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129), donde un
compuesto de la presente invención actúa como un antagonista de
histamina H_{3}.
Se pueden tratar la narcolepsia y/o los
trastornos de la ingesta basados en la referencia, Machidori et
al, Brain Research 1992, 590, 180, donde un compuesto de la
presente invención actúa como un antagonista de H_{3} de
histami-
na.
na.
Se pueden tratar uno o más trastornos o
condiciones seleccionados entre un grupo que consiste en el mareo
por movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por
déficit de atención (ADHD), y los trastornos del aprendizaje y la
memoria, donde un compuesto del presente invención actúa como un
antagonista de H_{3} de histamina, basándose en la referencia,
Barnes et al Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813.
Se puede tratar la esquizofrenia basándose en la
referencia, Schlicker et al
Naunin-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353,
290-294, donde un compuesto de la presente invención
actúa como un antagonista de H_{3} de histamina.
La respuesta alérgica de las vías respiratorias
se puede tratar administrando un compuesto de la presente invención
solo, o combinado con un antagonista de H_{1} de histamina. Se
informa de semejante utilidad en las Patentes de los Estados Unidos
Núms. 5.217.986; 5.352.707 y 5.869.479.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de
esta invención asociados con un portador farmacéuticamente
aceptable. Preferiblemente estas composiciones están en formas de
dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas,
polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles,
pulverizaciones en aerosol o líquidas medidas, gotas, ampollas,
dispositivos autoinyectables o supositorios; para la administración
oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la
administración mediante inhalación o insuflación. Alternativamente,
la composición se puede presentar en una forma adecuada para la
administración semanal o mensual; por ejemplo, se puede adaptar una
sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para
proporcionar una preparación de depósito para la inyección
intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como los
comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un
portador farmacéutico, p. ej. ingredientes para la formación de
comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej.
agua, para formar una composición de preformulación sólida que
contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando
se hace referencia a estas composiciones de preformulación como
homogéneas, se quiere significar que el ingrediente activo está
disperso uniformemente en la composición de manera que la
composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación
igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en
las formas de dosificación unitarias del tipo descrito anterior que
contienen de 1 a aproximadamente 1.000 mg de ingrediente activo de
la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la composición
novedosa se puede recubrir o componer de otro modo para
proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de
la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora
pueden comprender un componente de dosificación interna y de
dosificación externa, estando el último en forma de una envuelta
sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante
una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el
estómago y permite que el componente interno pase intacto al
duodeno o se retrase su liberación. Se pueden utilizar una variedad
de sustancias para tales capas o recubrimientos entéricos,
incluyendo tales sustancias varios ácidos poliméricos con sustancias
tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las composiciones
novedosas de la presente invención se pueden incorporar para la
administración oralmente o mediante inyectable incluyen, soluciones
acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u
oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales
como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de
coco, aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos
farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o suspensores
adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas
y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
polivinil-pirrolidona o gelatina. Para la
administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones
estériles. Se emplean preparaciones isotónicas que contienen
generalmente conservantes adecuados cuando se desea la
administración intravenosa.
Ventajosamente, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la
dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de
dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la
presente invención se pueden administrar en forma intranasal a
través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a
través de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los
expertos normales en la técnica. Para administrarla en forma de un
sistema de liberación transdérmico, la administración de la
dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a
lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en
forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se
puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no
tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte,
cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar a la
mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes
colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin
limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa
o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de
sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de
sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los
disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa,
agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar también en forma de sistemas de liberación por
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se
pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención se
pueden liberar también mediante el uso de anticuerpos monoclonales
como portadores individuales a los que están acopladas las moléculas
compuesto. Los compuestos de la presente invención también se
pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de fármaco
dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona,
copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol,
polihidroxietilaspartamidofenol, o
polietilenoxi-polilisina sustituida con un resto
palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se
pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para
lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido
poliláctico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico,
poliésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y
copolímeros de bloque entrecruzados o anfipáticos de
hidrogeles.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar en cualquiera de las composiciones precedentes y de
acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica
cuando se requiera el tratamiento de los trastornos o las
condiciones mediados por el receptor H_{3} de histamina (p. ej.
ADHD).
La dosificación diaria de los productos puede
variar a lo largo de un amplio intervalo de 1 a 1.000 mg por ser
humano adulto por día. Para la administración oral, las
composiciones son proporcionadas preferiblemente en forma de
comprimidos que contienen, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,
250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste
sintomático de la dosificación al sujeto que se va a tratar. Una
cantidad efectiva del fármaco es suministrada preferiblemente a un
nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente,
el intervalo es de aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 10
mg/kg de peso corporal por día, y especialmente de aproximadamente
0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los
compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al
día.
Las dosificaciones óptimas a administrar se
pueden determinar fácilmente por los expertos en la técnica, y
variarán con el compuesto concreto utilizado, la fuerza de la
preparación, el modo de administración, y el avance de la
enfermedad. Además, factores asociados con el sujeto concreto que
esté siendo tratado, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la
dieta y tiempo de administración, darán como resultado la necesidad
de ajustar las dosificaciones.
El tratamiento (p. ej. el de el ADHD) también se
puede llevar a cabo utilizando una composición farmacéutica que
comprende cualquiera de los compuestos como se define en la presente
memoria y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición
farmacéutica puede contener entre aproximadamente 5 mg y 1000 mg,
preferiblemente aproximadamente 10 a 500 mg, del compuesto, y puede
estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de
administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes
farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, pero no limitados
a, aglutinantes, agentes suspensores, lubricantes, aromatizantes,
edulcorantes, conservantes, colorantes, y recubrimientos. Las
composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas
sólidas, tales como píldoras, comprimidos, cápsulas oblongas,
cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación
inmediata, de liberación controlada y de liberación sostenida),
gránulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones,
jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Las formas útiles
para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y
suspensiones estériles.
La presente invención también proporciona
compuestos marcados isotópicamente útiles para la tomografía de
emisión de positrones (PET), una técnica para la formación de
imágenes in vivo no invasiva, y/o estudios de
absorción/distribución/metabolismo/excreción (ADME). La tomografía
de emisión de positrones utiliza radioisótopos que emiten
positrones como sondas moleculares. Cuando un compuesto que contiene
núclidos que emiten positrones, tales como C_{1}^{1}, N^{13},
O^{15} o F^{18}, se administra a un sujeto, la radiación de
anihilación se puede detectar electrónicamente utilizando una
técnica de coincidencia. Las mediciones PET, por ejemplo, pueden
proporcionar información a cerca de la localización y la densidad de
los receptores. (Phelps, M.E. Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 97,
9226-9233). En la presente invención, un compuesto
marcado apropiadamente proporciona una sonda molecular útil y una
herramienta de diagnóstico para estudiar trastornos del sistema
nervioso central (CNS). Son de particular interés los compuestos
marcados con F^{18}, que se pueden preparar a partir de
precursores fenílicos carentes de electrones, sustituidos con nitro
mediante sustitución aromática nucleofílica utilizando ión fluoruro
[F^{18}]. Las fluoraciones nucleofílicas se pueden realizar en
condiciones anhidras en una atmósfera inerte en un disolvente no
hidrolítico, usualmente en presencia de un agente de transferencia
de fases, por ejemplo, Kryptofix 2,2.2® o hidrogenocarbonato de
tetra-N-butilamonio. (Ding. Y.-S.
et al J. Med. Chem., 1991, 34, 767-771)
Las referencias se citan a lo largo de la
memoria. Estas referencias se incorporan en su totalidad como
referencia en la memoria para describir más completamente el estado
de la técnica a la que pertenece.
Se pretende que los siguientes ejemplos
(Ejemplos I, II, III, IV, V, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI y XVIII)
ilustren pero no limiten la invención.
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Ejemplo
I
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Este ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema I, donde M es
-C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo;
A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es dimetilamino; y
Q^{1} es metilo.
Etapa
A
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El
2-mercapto-1-metilimidazol
(1,0 g) en THF (30 mL) en nitrógeno seco a -78ºC se trató con
t-butil litio 1,7 M (en pentano) (11,3 mL). Después de
agitar durante 15 min, la mezcla de reacción se calentó a 0ºC. Al
cabo de 30 min, la reacción se enfrió a -78ºC y, se añadió gota a
gota 4-clorobenzaldehído (1,5 g) en THF (20 mL). Al
cabo de 1 h, la reacción se sofocó con salmuera (100 mL) y se
calentó lentamente a la temperatura ambiente. Esta mezcla se
repartió entre éter dietílico (100 mL) y agua (25 mL). La porción
orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se suspendió
en éter dietílico y se separó mediante filtración para proporcionar
en forma de un polvo de color blanco (4,4 g, 66%) el compuesto de
Fórmula I donde M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es
p-clorofenilo; A^{3} es tiol (SH); L^{3} está
ausente; Q^{3} está ausente; y Q^{1} es metilo; también conocido
como,
(4-Clorofenil)-(2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol.
M calc = 254; M+H encontrado = 255. Calculado para
C_{11}H_{11}N_{2}OSCl: C 51,87, H 4,35, N 11,00; encontrado C
51,97, H 4,25, N 10,81.
Etapa
B
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El producto del Ejemplo I, Etapa A (0,1 g) en
acetona (4 mL) se trató con carbonato de potasio (0,5 g) seguido de
cloruro de dimetilaminoetilo (0,2 g). La mezcla se dejó agitando a
la temperatura ambiente durante 16 h y se repartió después entre
acetato de etilo (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se
separó y se lavó con salmuera (2 x 200 mL), se secó sobre sulfato
de sodio, se filtró, y se evaporó para producir el producto bruto.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice utilizando Metanol/Diclorometano al 2% como eluyente para
proporcionar 0,08 g (rendimiento 69%) del compuesto de Fórmula I
donde M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es
p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo;
Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido
como,
(4-Clorofenil)-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol.
M calc = 325; M+H encontrado = 326.
Etapa
C
El producto del Ejemplo I, Etapa B (0,07 g) en
diclorometano (2 mL) se trató con MnO_{2} (0,05 g). La mezcla de
reacción se dejó agitando a la temperatura ambiente durante 1 h. La
mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (5 g)
y se concentró para proporcionar
(4-Cloro-fenil)-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona
(0,06 g, 87%), M calc 323, M+H encontrado = 324; RMN H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78-7,66 (dm, J =
8,5 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,41-7,36 (dm, J =
8,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,64
(t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H). El compuesto demostró una
actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión
de N-metilhistamina-[H^{3}] (véase la Tabla en el
Ejemplo XVIII).
Etapa
D
Los siguientes compuestos de Fórmula I se
prepararon siguiendo el Esquema I y el Ejemplo I, Etapas A, B, y C;
y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de
reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos
tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de
K_{i}(nM) en un análisis de unión de
N-metilhistamina-[H^{3}].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 339; M+H encontrado = 340; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,26-7-7,20 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25-2,21 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,71-1,60 (m, 2H);
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es tiol (SH); L^{3} está ausente; Q^{3} está ausente; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-(2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol; M calc = 298; M^{-} encontrado = 298;
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-metilpentilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(4-metilpentilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 338; M+H encontrado = 339;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-metilpentilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(4-metilpentilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 336; M+H encontrado = 337;
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 379; M+H encontrado = 380; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32 (s, 4H), 6,55 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (m, 6), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,26 (m ancho, 2H);
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es tetrahidropiran-2-iloxi; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-{3-metil-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanol; M calc = 382; M+H encontrado = 383; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35-7,29 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,59-4,54 (m, 1H), 3,93-3,77 (m, 2H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,60-1,45 (m, 4H);
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 2-hidroxietilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 2-{5-[(4-Clorofenil)-hidroxi-metil]-1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil}-etanol; M calc = 298; M+H encontrado = 299;
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es ciclohexilsulfanilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(2-ciclohexilsulfanil-etilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 396; M+H encontrado = 397;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es tetrahidropiran-2-iloxi; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-{3-metil-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona; M calc = 380; M+H encontrado = 381;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 2-hidroxietilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(2-hidroxietilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 296; M+H encontrado = 297;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es ciclohexilsulfanilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-[2-(2-ciclohexilsulfanil-etilsulfanil)-3-metil-3H-imidazo1-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70 (dm), 7,39 (dm), 3,82 (s), 3,41-3,38 (m), 2,90-2,81 (m); y
- \quad
- M es hidrógeno; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, Dimetil-[3-(1'-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-propil]-amina; M calc = 199; M+H encontrado = 200.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
II
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Este ejemplo demuestra la preparación de un
compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema I, donde M es
-C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo;
A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es
dimetilamino; y Q^{1} es metilo. Alternativamente, este compuesto
se puede preparar siguiendo los Esquemas II, IX, y X.
Etapa
A
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El producto de ejemplo I, Etapa A (0,09 g) en
acetona (2 mL) y N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató
con carbonato de potasio (0,2 g) seguido de
1-bromo-3-cloropropano
(0,11 g). La mezcla se dejó agitando a la temperatura ambiente
durante 16 h y se repartió después entre acetato de etilo (50 mL) y
salmuera (50 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera
(2 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se
evaporó para producir el producto bruto. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando
Metanol/Diclorometano al 2-5% como eluyente para
proporcionar
(4-Cloro-fenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol
(0,08 g, 69%); M calc = 330; M+H encontrado = 331.
Etapa
B
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El producto del Ejemplo II, Etapa A (2,1 g) se
sometió a las mismas condiciones que se han descrito en el Ejemplo
I, Etapa C (MnO_{2}, 0,3 g) para proporcionar
(4-Cloro-fenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona
(1,7 g, 81%).
Etapa
C
El producto del Ejemplo II, Etapa B (0,42 g) en
acetona (25 mL) se trató con carbonato de potasio seguido de
hidrocloruro de dimetilamina (0,42 g). La mezcla se dejó agitando a
60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la
temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y se
lavó con salmuera (2 x 70 mL). La porción orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para producir el
producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice (1-10% metanol (amoníaco
2M)/diclorometano) para
proporcionar(4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona
(25 mg, 6%), M calc = 337, M+H encontrado = 338; RMN H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81-7,73 (dm, J
= 8,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,48-7,44 (dm, J
= 8,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45
(t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,0-1,91
(m, 2H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando
se evaluó con un análisis de unión de
N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo
XVIII).
Etapa
D
Los siguientes compuestos de Fórmula I se
prepararon siguiendo el Esquema I y el Ejemplo II, Etapas A, B, y
C; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de
reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos
tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de
K_{i}(nM) en un análisis de unión de
N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I donde:
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 3-cloropropilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 374; M+H encontrado = 375;
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 423; M+H encontrado = 424; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,26 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,34 (m ancho, 2H);
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 4-morfolinilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-morfolin-4-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 381; M+H encontrado = 382;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 4-morfolinilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-morfolin-4-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 379; M+H encontrado = 380;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es ciclohexilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(3-ciclohexilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 435; M+H encontrado = 436;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es bencilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [2-(3-Bencilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-bromo-fenil)-metanona; M calc = 443; M+H encontrado = 444;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 4-tiomorfolinilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-tiomorfolin-4-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 439; M+H encontrado = 440;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 377; M+H encontrado = 378; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,41 (m ancho, 4H), 1,95 (m ancho, 2H), 1,55 (m ancho, 4H), 1,36 (m ancho, 2H); y
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
III
Este ejemplo demuestra la preparación de un
compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema I, donde M es
-C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo;
A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es
1-piperidilo; y Q^{1} es metilo.
Etapa
A
La preparación del Ejemplo I, Etapa A se realizó
empleando
2-Mercapto-1-metilimidazol
(5,0 g) y 4-bromobenzaldehído (9,7 g) para
proporcionar el compuesto identificado anteriormente en forma de un
sólido de color blanco (3,0 g, 23%). M calc = 298; M+H encontrado =
299.
Etapa
B
El producto del Ejemplo III, Etapa A (3,0 g) se
sometió a las mismas condiciones que se han descrito en el Ejemplo
II, Etapa A empleando
1-bromo-3-cloropropano
(3,1 g) para proporcionar el compuesto del título (2,9 g, 77%) en
forma de un aceite incoloro. M calc = 374; M+H encontrado = 375.
Etapa
C
El producto del Ejemplo III, Etapa B (0,11 g) en
acetona (5 mL) y N,N-dimetilformamida (5 mL) se trató con
piperidina (0,22 g) y carbonato de potasio (1,8 g). La mezcla de
reacción se dejó agitando durante 16 h y después se repartió entre
acetato de etilo (75 mL) y una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio (50 mL). La porción orgánica se lavó con
salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando
metanol/diclorometano al 2-5% como eluyente para
proporcionar el compuesto del título (0,27 g, 55%). M calc = 423;
M+H encontrado = 424.
Etapa
D
El producto del Ejemplo III, Etapa C (0,05 g) se
sometió a las mismas condiciones descritas en el Ejemplo I, Etapa C
(MnO_{2}, 0,05 g) para proporcionar el compuesto del título (0,01
g, 20%). M calc = 421; M+H encontrado = 422. RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,65 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,55
(dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H),-3,86-(s,-3H), 3,28
(t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,36 (tm, J = 7,0 Hz, 6H), 1,91
(m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,40 (m ancho, 2H). El compuesto demostró una
actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión
de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el
Ejemplo XVIII).
Etapa
E
Los siguientes compuestos de Fórmula I se
prepararon siguiendo el Esquema I y el Ejemplo III, Etapas A, B, C,
y D; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de
reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos
tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de K_{I}
(nM) en un análisis de unión de
N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 3-cloropropilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 330; M+H encontrado = 331;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 381; M+H encontrado = 382; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,63 (dd, J = 25,8, 8,7 Hz, 4H), 7,42 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (t, J = 14,3Hz, 2H), 2,43 (t, J = 17,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,91 (m, 2H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo); Q^{3} es 1-(3,4-didehidropiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-\{2-[3-(3,4-dideshidropiperidin-1-il)-propilsulfanil]-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona; M calc = 375; M+H encontrado = 376; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,22 (s, 7H), 3,50 (s, 3H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 4-tiomorfolinilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-cloro-fenil)-[3-metil-2-(3-tiomorfolin-4-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 395; M+H encontrado = 396;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-[1,4']Bipiperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [2-(3-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-cloro-fenil)-metanona; M calc = 460; M+H encontrado = 461; y
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 3-cloropropilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(3-cloro-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 372; M+H encontrado = 373.
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Ejemplo
IV
Este ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema II, donde M es
-C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo;
A^{3} es azufre; L^{3} es etilo; Q^{3} es
2-(1-metil-pirrolidilo); y Q^{1}
es metilo.
Etapa
A
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a -5ºC de monometilamina (186 g,
6 mol) en 2 L de éter dietílico se le añadió una solución de
bromuro de p-clorofenacilo (466 g, 2 mol) en 6 L de
éter dietílico. La temperatura se mantuvo a 0ºC durante la adición
y se continuó agitando durante 2 h. El éter y la amina en exceso se
destilaron a vacío dejando una suspensión (3 L). La suspensión se
añadió a anhídrido formilacético frío, que se preparó calentando una
solución de anhídrido acético (816 mL) y ácido fórmico (98%, 354
mL). La mezcla se almacenó en el refrigerador durante la noche. Los
sólidos se filtraron después y se extrajeron con benceno. El éter se
destiló a vacío y el residuo se disolvió en benceno y se lavó
cuidadosamente con agua y salmuera. La solución se secó sobre
sulfato de magnesio y carbón. Después de la filtración y la
evaporación del disolvente, el aceite se disolvió en éter dietílico
y se sembró. El producto precipitó y se filtró, y se lavó con éter
dietílico para producir el aducto 8 (155 g). Este compuesto se hizo
proseguir sin purificación
adicional.
adicional.
A una solución de benceno seco (25 mL) se le
añadió NaH (54,4%, 1,06 g), seguido de etanol absoluto (1,15 g).
Una vez que cesó la evolución de H_{2}, se añadió formiato de
etilo (5,92 g) seguido del aducto 8 (4,23 g). La mezcla se dejó
agitando durante 72 h. El disolvente se evaporó después y el residuo
se trató con agua y benceno/éter dietílico (1:1). La capa acuosa se
aciduló y la capa orgánica se extrajo con hidróxido de sodio 1 N.
Los extractos acuosos combinados se acidularon, se añadió etanol
(95%) calentando hasta que la solución fue homogénea. Se añadió
tiocianato de potasio (4,0 g) y al cabo de 2,5 h de calentamiento en
un baño de vapor de agua, los cristales se recogieron para
proporcionar el imidazol 9 (0,7 g)
(4-Clorofenil)-(2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona.
M calc = 252; M+H encontrado = 253.
Etapa
B
El producto del Ejemplo IV, Etapa A (0,15 g) se
sometió a las mismas condiciones que se han descrito en el Ejemplo
II, Etapa C, utilizando hidrocloruro de
2-(2-cloroetil-1-metil-pirrolidina
(0,16 g) para proporcionar
(4-Clorofenil)-{3-metil-2-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona
(0,025 g, 11 %). M calc = 363; M+H encontrado 364. RMN H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 2H),
7,43 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H),
3,28 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (m
ancho, 1H), 2,05 (m ancho, 1H), 1,95 (m ancho, 1H), 1,65 (m ancho,
3H), 1,48 (m ancho, 1H). El compuesto demostró una actividad
biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de
N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo
XVIII).
Etapa
C
Los siguientes compuestos de Fórmula I se
prepararon siguiendo el Esquema II y el Ejemplo IV, Etapas A y B; y
sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de reacción
según fuera necesario. Se encontró que los compuestos tenían una
actividad biológica útil basándose en el valor de K, (nM) en un
análisis de unión de N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es 2-metilpropilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-[2-(3-dimetilamino-2-metil-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 351; M+H encontrado = 352; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 12,9, 5,3 Hz, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,20 (m ancho, 9H), 1,0 (d, J = 7,1 Hz, 3H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-(1-metil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-[3-metil-2-(1-metil-piperidin-4-ilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 349; M+H encontrado = 350; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,72 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0,2,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (s ancho, 1H), 2,77 (m ancho, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (m ancho, 2H), 1,90 (m ancho, 2H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-(4-metil-piperazilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-{3-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona; M calc = 392; M+H encontrado 393; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,77-7,72 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,46-7,42 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,63-2,32 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 2H); y
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es fenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [2-(3-Dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-fenil-metanona; M calc = 303; M+H encontrado = 304; RMN H^{1} (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 2,1 (m ancho, 6H), 1,85 (m ancho, 2H), 1,1 (m ancho, 2H).
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Ejemplo
V
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Este ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema III, donde M es
-C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo;
A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo, Q^{3} es
4-(1-isopropil-piperidilo); y
Q^{1} es metilo.
Etapa
A
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El producto del Ejemplo I, Etapa A (3,35 g) se
sometió a las mismas condiciones que se han descrito en el Ejemplo
I, Etapa B excepto que se empleó bromopropano (1,4 mL) como agente
alquilante para proporcionar
(4-Clorofenil)-(3-metil-2-propilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-metanol
(2,69 g, 71%). M calc = 296; M+H encontrado = 297. Calculado para
C_{14}H_{17}N_{2}OSCl: C 56,65, H 5,77, 9,44; encontrado C
55,88, H 5,88, N 9,84.
Etapa
B
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El producto del Ejemplo V, Etapa A (2,69 g) se
sometió a las mismas condiciones que se han descrito en el Ejemplo
I, Etapa C (MnO_{2}, 3,39 g) para proporcionar
(4-Clorofenil)-(3-metil-2-propilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(2,67 g, 85%). M calc = 294; M+H encontrado = 295. Calculado para
C_{14}H_{15}N_{2}OSCl: C 57,04, H 5,13, 9,50; encontrado C
57,23, H 4,99, N 9,43.
Etapa
C
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El producto del Ejemplo V, Etapa B (2,26 g) en
diclorometano (300 mL) a 0ºC se trató con ácido
3-cloroperoxibenzoico, 57% (2,58 g). Al cabo de 2
h, la mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente.
Después de agitar durante la noche, se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico adicional, 57% (1,6 g). Al
cabo de 4 h, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano
y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La porción
orgánica se separó, se lavó tres veces con una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio,
se filtró y se evaporó para proporcionar
(4-Cloro-fenil)-[3-metil-2-(propano-1-sulfonil)-3H-imidazol-4-il]-metanona
(2,3 g, 93%). M calc = 326; M+H encontrado = 327. Calculado para
C_{14}H_{15}N_{2}O_{3}SCl: C 51,45, H 4,63, N 8,57;
encontrado C 51,73, H 4,55, N 8,56. RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,44 (s, 1H),
4,46 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 2H),
1,95-1,83 (m, 2H), 1,29 (t, 3H).
Etapa
D
El
(1-isopropil-piperidin-4-il)-metanol
(0,08 g) en THF (10 mL) se trató con NaH (60% en aceite mineral,
0,02 g). Al cabo de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y
se añadió el producto del Ejemplo V, Etapa C (0,125 g) en THF (5
mL). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se
repartió entre salmuera y acetato de etilo. La porción orgánica se
separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un elución
en gradiente de metanol al 1-4% en diclorometano
para proporcionar
(4-Cloro-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona
(0,07, 51%) en forma de un sólido de color blanco. M calc = 375;
M+H encontrado = 376. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,13 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,88
(d ancho, J = 11,0 Hz, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,12 (dd ancho,
J = 12,6, 9,6 Hz, 2H), 1,88-1,69 (m ancho,
1H), 1,37 (br dd (J = 23,2, 9,3 Hz, 2H), 0,99 (d, J =
6,6 Hz, 6H). El compuesto demostró una actividad biológica útil
cuando se evaluó con un análisis de unión de
N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo
XVIII).
Etapa
E
Los siguientes compuestos de Fórmula I se
prepararon siguiendo el Esquema III y el Ejemplo V, Etapas A, B, C,
y D; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de
reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos
tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de K, (nM)
en un análisis de unión de
N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es sulfóxido (S=O); L^{3} está ausente; Q^{3} es metilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Cloro-fenil)-(2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona; M calc = 282; M+H encontrado = 283;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es etilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(2-piperidin-1-il-etoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 347; M+H encontrado = 348; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,49-2,40 (m, 4H), 1,57-1,48 (m, 4H), 1,42-1,32 (m, 2H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 361; M+H encontrado = 362; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,37-2,29 (m ancho, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 4H), 1,41-1,33 (m, 2H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es NH; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilamino)-3H-imidazol-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 4,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,47-2,32 (tm, J = 6,8 Hz, 6H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 4H), 1,49-1,37 (m, 2H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 405; M+H encontrado = 406;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-(1-isopropil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromo-fenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 405; M+H encontrado = 406; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,78-2,62 (m, 3H), 2,38 (br t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 419; M+H encontrado = 420; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,88 (d ancho, J = 11,9 Hz, 2H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,11 (td, J = 11,9, 2,5 Hz, 2H), 1,85-1,71 (m ancho, 3H), 1,37 (dd ancho, J = 12,4, 3,5 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,8Hz, 6H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 321; M+H encontrado = 322; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,78-7,72 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48-7,43 (dm, J = 6,7 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,53 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,46 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,08-1,73 (m, 2H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, éster t-butílico de ácido 4-[5[(4-bromobenzoil)-1-metil-1H-imidazol-2-iloximetil]-piperidino-1-carboxílico; M calc = 477; M+H encontrado = 478;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es etilo; Q^{3} es 1-(4-isopropilpiperazilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-{2-[2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-etoxi]-3-metil-3H-imidazol-4-il}-metanona; M calc = 434; M+H encontrado = 435; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62-7,57 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57-7,52 (dm, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,64-2,40 (m, 8H), 1,85 (s ancho, 1H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 6H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es fenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-fenil-metanona; M calc = 327; M+H encontrado = 328; y
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es etan-1-il-2-ilideno; Q^{3} es 4-(1-isopropil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-{2-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilideno)-etoxi]-3-metil-3H-imidazol-4-il}-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57 (dd, J = 22,4, 8,4 Hz, 4H), 7,14 (s, 1H), 5,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,46 (ddd, J = 11,2, 5,5, 5,5 Hz, 4H), 2,32 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El siguiente compuesto de Fórmula I se preparó
siguiendo primero el Esquema III y el Ejemplo V, Etapas A, B, C, D,
y E para preparar éster t-butílico de ácido
4-[5[(4-bromobenzoil)-1-metil-1H-imidazol-2-iloximetil]-piperidino-1-carboxílico
(véase la Etapa E anterior). Este intermedio se trató después con
ácido trifluoroacético en diclorometano en condiciones normalizadas
de eliminación de t-butoxicarbonilo para producir el
compuesto de Fórmula I
donde:
donde:
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(piperidin-4-ilmetoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD (~1:1)): \delta 7,57 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,10 (s ancho, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
\newpage
Etapa
G
Los siguientes compuestos de Fórmula I se
prepararon siguiendo primero el Esquema III y el Ejemplo V, Etapas
A, B, C, D, E, y F para preparar
(4-Bromofenil)-[3-metil-2-(piperidin-4-ilmetoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona
(véase Etapa F anterior). Este intermedio se sometió después al
procedimiento de aminación reductiva esbozado en el Ejemplo XV,
utilizando los aldehídos apropiados para producir los compuestos de
Fórmula I donde:
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es etilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-{2-[2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-etoxi]-3-metil-3H-imidazol-4-il}-metanona; M calc = 433; M+H encontrado = 434; ^{1}H, (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62-7,57 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56-7,53 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,12-2,72 (m, 3H), 2,36-2,10 (m, 2H), 1,88-1,64 (m, 3H), 1,18-0,97 (m, 6H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-etil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(1-etil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (s, 4H), 6,69 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,27 (m, 3H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-sec-butil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(1-sec-butil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,35 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,9 (m ancho, 1H), 2,85 (m ancho, 2H), 0,9 (m, 3H), 0,8 (m, 3H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-metil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,58 (dd, J = 20,9, 8,8 Hz, 4H), 7,14 (s, 1H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,85 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,58 (s ancho, 5H), 1,40 (m, 3H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-[1-(3-metilbutil)-piperidilo]; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-{3-metil-2-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-ilmetoxi]-3H-imidazol-4-il}-metanona; M calc = 447; M+H encontrado = 448;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1'-isopropil-[1,4']bipiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(1'-isopropil-[1,4']bipiperidinil-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 502; M+H encontrado = 503; y
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-bromofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-ciclohexil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Bromofenil)-[2-(1-ciclohexil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 459; M+H encontrado = 460; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62-7,57 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 4,32-4,21 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 3H), 3,20-3,03 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,57-2,46 (m, 1H), 2,46-2,25 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,88-1,69 (m, 4H), 1,69-1,42 (m, 6H), 1,32-1,13 (m, 3H), 1,13-1,10 (m, 1H).
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Ejemplo
XI
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Este ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema IX, donde M es
-C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo;
A^{3} es oxígeno; L^{3} está ausente; Q^{3} es
1-isopropil-piperidin-4-ilo;
y Q^{1} es metilo.
\newpage
Etapa
A
A una solución agitada de
1-Metil-1H-imidazol
(3,00 mL) en THF seco (120 mL) se le añadió a -78ºC
n-BuLi (15,0 mL, 2,50 M en hexanos). La solución de
reacción se agitó durante 20 minutos a -78ºC y se añadió sulfuro de
difenilo (8,21 g). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos
a -78ºC y se dejó templando a la temperatura ambiente durante 45
minutos. Se añadió agua (25,0 mL) y el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (500 mL) y la capa
orgánica se lavó con agua (2 x 50,0 mL). La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice (hexanos/acetona) para producir el compuesto del título (5,85
g).
Etapa
B
A una solución agitada de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3,54 mL) en THF seco
(50,0 mL) y 1,2-dimetoxietano (DME, 20,0 mL) se le
añadió a -78ºC n-BuLi (8,00 mL, 2,50 M en hexanos). La
solución se agitó durante 15 minutos a -78ºC y se añadió una
solución del producto del Ejemplo XI, Etapa A (3,81 g) en THF seco
(5,00 mL) a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó templando a la
temperatura ambiente y se agitó durante 12 h a la temperatura
ambiente. Se añadió agua (10,0 mL) y el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (650 mL) y la capa
orgánica se lavó con agua (2 x 150 mL). La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice (hexanos/acetona) para producir el compuesto del título (4,60
g).
Etapa
C
A una solución agitada del producto del Ejemplo
XI, Etapa B (1,00 g) en diclorometano seco (250,0 mL) se le añadió
a la temperatura ambiente MnO_{2} (3,02 g). La mezcla de reacción
se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente y se filtró a
través de tierra de diatomeas. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(hexanos/acetona) para producir el compuesto del título (620
mg).
Etapa
D
A una solución agitada del producto del Ejemplo
XI, Etapa C (620 mg) en éter dietílico (100 mL) se le añadió a la
temperatura ambiente ácido 3-cloroperoxibenzoico
(57%, 2,86 g). La solución de reacción se agitó durante 6 h a la
temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (650 mL). La capa
orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (3 x 150 mL),
agua (150 mL) y salmuera (150 mL) y se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(hexanos/acetona) para producir la sustancia (802 mg) que contenía
el compuesto del título, que se utilizó sin purificación
adicional.
Etapa
E
A una solución agitada de
1-isopropil-piperidin-4-ol
(301 mg) en THF seco (10,0 mL) se le añadió a la temperatura
ambiente NaH (60% dispersión en aceite mineral, 76,0 mg). La mezcla
de reacción se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente y
se añadió una solución del producto del Ejemplo XI, Etapa D (150 mg)
en THF seco (1,00 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h
a la temperatura ambiente y se añadió agua (1,00 mL). El disolvente
se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300
mL). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2
x 50,0 mL) y agua (50,0 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CHCl_{3}/NH_{3},
2 M en metanol) para producir el compuesto del título (82,0 mg) M
calc = 361, M+H encontrado = 362; RMN H^{1} (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,83-7,76 (dm, J = 8,4
Hz, 2H), 7,57-7,50 (dm, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26
(s, 1H), 4,50-4,92 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
2,92-2,70 (m, 3H), 2,59-2,45 (m,
2H), 2,20-2,04 (m, 2H), 2,00-1,80
(m, 2H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 6H). El compuesto demostró una
actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión
de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el
Ejemplo XVIII).
Etapa
F
Los siguientes compuestos de Fórmula I se
prepararon siguiendo el Esquema IX y el Ejemplo XI, Etapas A, B, C,
D, y E; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de
reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos
tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de
K_{i}(nM) en un análisis de unión de
N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es metilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 1-[2-(3-Dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-etanona; M calc = 241; M+H encontrado = 242; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,76 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 5H), 2,23 (s, 6H), 1,95-1,88 (m, 2H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 337; M+H encontrado = 338; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81-7,73 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,48-7,44 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,1Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,0-1,91 (m, 2H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-(piperidin-1-ilmetil)fenilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 409; M+H encontrado = 410;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es metilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 1-[3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-etanona; M calc = 265; M+H encontrado = 266; y
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} está ausente; Q^{3} es 4-(1-isopropil-piperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 377; M+H encontrado = 378; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,85-7,79 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,38 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Etapa
G
El siguiente compuesto de Fórmula I se preparó
siguiendo primero el Esquema IX y el Ejemplo XI, Etapas A, B, C, D,
y E para preparar el compuesto donde M es -C(=O)R^{M};
R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3}
es n-propilo; Q^{3} es 2-(1,3-dioxolanilo);
y Q^{1} es metilo (esto es,
(4-Clorofenil)-[2-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona).
M calc = 366; M+H encontrado = 367. El dioxolano del intermedio se
eliminó después en las condiciones suaves normalizadas de
p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS). Las
condiciones de aminación reductiva que se han descrito en el
Ejemplo XV utilizando piperidina como componente alcalino
proporcionaron el compuesto de Fórmula I donde:
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es n-butilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(4-piperidin-1-il-butilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 391; M+H encontrado = 392; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,54 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,66-2,50 (m, 4H), 2,48-2,44 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,54-1,44 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XII
Este ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema X, donde M es
-C(=O)R^{M}; R^{M} es 1-naftalenilo;
A^{3} es oxígeno; L^{3} es propilo; Q^{3} es
1-piperidilo; y Q^{1} es metilo.
Etapa
A
A una solución agitada de
1-metil-2-fenilsulfanil-1H-imidazol
(el producto de Etapa A en el Ejemplo XI) (3,00 g) en éter
dietílico (150 mL) se le añadió a la temperatura ambiente ácido
3-cloroperoxibenzoico (57%, 22,7 g). La solución de
reacción se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente y se añadió
éter dietílico (750 mL). La capa orgánica se lavó con bicarbonato
de sodio saturado (3 x 200 mL), agua (200 mL) y salmuera (200 mL) y
se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío
y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre
gel de sílice (hexanos/acetona) para producir el compuesto del
título (2,21 g).
Etapa
B
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
3-piperidin-1-il-propan-1-ol
(3,19 g) en THF seco (50,0 mL) se le añadió a la temperatura
ambiente NaH (60% dispersión en aceite mineral, 800 mg). La mezcla
de reacción se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente y
se añadió una solución del producto del Ejemplo XII, Etapa A (990
mg) en THF seco (20,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 20 h y se dejó enfriando a la temperatura ambiente.
Se añadió agua (10,0 mL) y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se disolvió en diclorometano (400 mL) y la capa orgánica se
lavó con agua (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(CHCl_{3}/NH_{3}, 2 M en metanol) para producir 778 mg del
compuesto de Fórmula I donde M es hidrógeno; A^{3} es oxígeno;
L^{3} es n-propilo; Q^{3} es
1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido
como,
1-[3-(1-Metil-1H-imidazol-2-iloxi)-propil]-piperidina.
M calc = 223; M+H encontrado = 224.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución agitada de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (140 mg) en THF seco
(5,00 mL) y 1,2-dimetoxietano (DME, 2,50 mL) se le
añadió a -78ºC n-BuLi (467 \muL, 1,92 M en
hexanos). La solución se agitó durante 15 minutos a -78ºC y se
añadió una solución del producto del Ejemplo XII, Etapa B (100 mg)
en THF seco (1,00 mL) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 45 minutos a -78ºC y se añadió una solución de
1-naftaldehído (106 mg) en THF seco (1,00 mL) a
-78ºC. La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura
ambiente y se agitó durante 18h a la temperatura ambiente. Se
añadió agua (1,00 mL) y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se disolvió en diclorometano (20,0 mL) y la capa orgánica se
lavó con agua utilizando un cartucho de elución química Varian
1005. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CHCl_{3}/NH_{3},
2M en metanol) para producir la sustancia (35,0 mg) que contenía el
compuesto del título, que se utilizó sin purificación
adicional.
Etapa
D
A una solución agitada del producto del Ejemplo
XII, Etapa C (35,0 mg) en diclorometano seco (5,00 mL) se le añadió
a la temperatura ambiente MnO_{2} (85%, activado, 47,0 mg). La
mezcla de reacción se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente
y se filtró sobre tierra de diatomeas. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(CHCl_{3}/NH_{3}, 2M en metanol) para producir el compuesto del
título (8,00 mg). M calc = 377, M+H encontrado = 378. RMN H^{1}
(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,09-8,04 (m, 2 H),
7,98-7,95 (m, 1H), 7,69-7,67 (m,
1H), 7,57-7,50 (m, 3 H), 6,98 (s, 1H), 4,48 (t,
J = 6,3 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,56-2,45
(m, 6 H), 2,09-2,02 (m, 2 H),
1,66-1,60 (m, 4 H), 1,51-1,48 (m, 2
H). El compuesto demostró una actividad biológica útil cuando se
evaluó con un análisis de unión de
N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo
XVIII).
Etapa
E
Los siguientes compuestos de Fórmula I se
prepararon siguiendo el Esquema X y el Ejemplo XII, Etapas A, B, C,
y D; y sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de
reacción según fuera necesario. Se encontró que los compuestos
tenían una actividad biológica útil basándose en el valor de K_{i}
(nM) en un análisis de unión de
N-metilhistamina-[H3].
Los compuestos de Fórmula I, donde:
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es metilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 1-[3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-etanona; M calc = 265; M+H encontrado = 266;
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es metilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 1-[3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-etanol; M calc = 267; M+H encontrado = 268; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,47 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,43 (s, 3 H), 2,48-2,36 (m, 6 H), 2,02-1,94 (m, 2 H), 1,63-1,54 (m, 7 H), 1,47-1,41 (m, 2 H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-metoxifenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Metoxifenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il)-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 357; M+H encontrado = 358;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-piridilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-piridin-4-il-metanona; M calc = 328; M+H encontrado = 329;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 3-piridilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, [3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-piridin-3-il-metanona; M calc = 328; M+H encontrado = 329;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 2-piridilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} metilo; también conocido como, [3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il-metanona; M calc = 328; M+H encontrado = 329; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,69-8,68 (m, 1H), 8,02-7,97 (m, 3 H), 7,62-7,56 (m, 1H), 4,50 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,60-2,48 (m, 6 H), 2,12-2,04 (m, 2 H), 1,67-1,61 (m, 4 H), 1,54-1,46 (m, 2 H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es ciclohexilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, Ciclohexil-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 333; M+H encontrado = 334;
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-bifenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, Bifenil-4-il-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 403; M+H encontrado = 404; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,90-7,86 (m, 2 H), 7,80-7,77 (m, 2 H), 7,72-7,70 (m, 2 H), 7,53-7,47 (m, 2 H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,50 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,59-2,48 (m, 6 H), 2,11-2,05 (m, 2 H), 1,67-1,61 (m, 4 H), 1,54-1,48 (m, 2 H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es hidrógeno; A^{3} es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es 1-piperidilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, 3-Metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazol-4-il-carbaldehído; M calc = 251; M+H encontrado = 252;
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es 3,5-diclorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (3,5-Diclorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanol; M calc = 411; M+H encontrado = 412;
- \quad
- M es -CHOHR^{M}; A^{M} es hidroxi; R^{M} es 4-cianofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, 4-{Hidroxi-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazo)-4-il]-metil}-benzonitrilo; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57 (d), 7,48 (d), 6,20 (s), 5,72 (s), 3,13 (s), 0,96 (d);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 3,5-diclorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (3,5-Diclorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 409; M+H encontrado = 410; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,22-2,21 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 2-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (2-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 375; M+H encontrado = 376; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,29 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (d ancho, J = 11,3 Hz, 2H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,78 (d ancho, J = 10,9 Hz, 2H), 1,47-1,38 (m, 2H), 1,03 (d, J = 7,6 Hz, 6H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-cianofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, 4-[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazolo-4-carbonil]-benzonitrilo; M calc = 366; M+H encontrado = 367; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81-7,75 (dm, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72-7,68 (dm, J = 11,1 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,87 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,73-2,60 (m; 1H), 2,11 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,85-1,72 (m, 3H), 1,44-1,27 (m, 2H), 0,98 (d, J = 8,8 Hz, 6H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 3-clorofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (3-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 375; M+H encontrado = 376; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61-7,51 (dm, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,94-2,83 (m, 2H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,70-1,32 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-trifluorometilfenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, [2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona; M calc = 409; M+H encontrado = 410; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83-7,77 (dm, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,33 (d, J = 6,3 Hz, H), 3,72 (s, 3H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,85-2,66 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 2H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,56-1,41 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-nitrofenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, [2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitro-fenil)-metanona; M calc = 386; M+H encontrado = 387; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,27-8,23 (dm, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88-7,81 (dm, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,91-2,81 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 3H), 1,43-1,27 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-fluorofenilo; A^{3} es -oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Fluorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 359; M+H encontrado = 360; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78-7,69 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 4,24 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,11 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,46-1,29 (m, 2H), 1,23-1,12 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6H); y
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es 4-isopropilfenilo; A^{3} es oxígeno; L^{3} es metilo; Q^{3} es 4-(1-isopropilpiperidilo); y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Isopropilfenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 383; M+H encontrado = 384; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70-7,55 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,28-4,15 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,81-2,65 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 3H), 1,85-1,25 (m, 5H), 1,23-1,10 (m, 6H), 1,03 (dm J = 6,2 Hz, 6H).
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Ejemplo
XIII
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Este ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema VII, donde M es
-CH_{2}R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3}
es azufre; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y
Q^{1} es metilo.
El producto del Ejemplo II, Etapa C, (0,04 g) en
n-butanol (1 mL) se trató con t-butóxido de
potasio (0,03 g), seguido de hidrazina (0,011 mL). Después de
calentar a 120ºC durante 16 h, la mezcla se enfrió a la temperatura
ambiente y se repartió entre salmuera (75 mL) y acetato de etilo
(100 mL). Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó con
salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró
para producir el producto bruto. La sustancia bruta se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (Metanol/Diclorometano al
1-5% para proporcionar el compuesto del título
(0,017 g, 45%). M calc= 323; M+H encontrado 324. RMN H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d,
J = 8,3 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,29 (s, 3H),
2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
2,12 (s, 6H), 1,74 (m, 2H). El compuesto demostró una actividad
biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión de
N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el Ejemplo
XVIII).
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Ejemplo
XIV
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Este ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema VIII, donde M es
-C(=N-OH)R^{M}; R^{M} es
p-clorofenilo; A^{3} es azufre; L^{3} es
n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo.
El producto del Ejemplo II, Etapa C (0,07 g) en
etanol (2 mL) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (0,07 g)
seguido de piridina (0,08 mL). Después de agitar durante 16 h a
80ºC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se
repartió después entre agua (75 mL) y acetato de etilo (100 mL). Las
capas se separaron y la porción orgánica se lavó con salmuera (100
mL). La porción acuosa se trató con bicarbonato de sodio sólido
hasta que la solución alcanzó pH =7. La porción acuosa se extrajo
con acetato de etilo (4 x 50 mL) y diclorometano (2 x 50 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y
se concentraron para proporcionar el producto bruto. La sustancia
bruta se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Metanol
(NH_{3} 2 M)/diclorometano al 1-5% para
proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de
isómeros oxima (0,01 g, 14%), M calc = 352, M+H encontrado = 353;
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,43-7,37 (m, 1,4H), 7,32-7,28 (m,
1,3H), 7,25-7,20 (m, 1,3H), 6,99 (s, 0,6H), 6,62 (s,
0,4H), 3,66 (s, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,12-3,04 (m,
2H), 2,47-2,36 (m, 2H), 2,23 (s, 6H),
1,94-1,82 (m, 2H). El compuesto demostró una
actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de unión
de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el
Ejemplo XVIII).
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Ejemplo
XV
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Este ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema XII, donde M es
-CH_{2}R^{M}; R^{M} es 1-piperidilo; A^{3}
es oxígeno; L^{3} es n-propilo; Q^{3} es
1-piperidilo; y Q^{1} es metilo.
A una solución agitada de
3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-3H-imidazolo-4-carbaldehído
(10,0 mg) y piperidina (3,41 mg) en
1,2-dicloroetano se le añadió a la temperatura
ambiente triacetoxiborohidruro de sodio (12,7 mg). La mezcla de
reacción se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente y se
añadieron diclorometano (5,00 mL) y bicarbonato de sodio saturado
(2,00 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente
y se añadió diclorometano adicional (100 mL). La capa orgánica se
lavó con bicarbonato de sodio saturado (20,0 mL) y agua (2 x 20,0
mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/NH_{3}, 2 M en metanol) para
producir el compuesto del título (1,00 mg). M calc = 320; M+H
encontrado = 321. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 6,42
(s, 1H), 4,30 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,34 (s, 2
H), 2,57-2,38 (m, 10 H), 2,04-1,96
(m, 2 H), 1,67-1,41 (m, 12 H). El compuesto demostró
una actividad biológica útil cuando se evaluó con un análisis de
unión de N-metilhistamina-[H3] (véase la Tabla en el
Ejemplo
XVIII).
XVIII).
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Ejemplo
XVI
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Este ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto de Fórmula I siguiendo el Esquema XI, donde M es
-C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo;
A^{3} es S(O); L^{3} es n-propilo;
Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo.
Etapa
A
A una solución agitada de
(4-Cloro-fenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona
(135 mg) en ácido acético glacial (4,00 mL) se le añadió a la
temperatura ambiente H_{2}O_{2} (82,0 \muL; 30% en peso en
agua). La solución de reacción se agitó durante 48 h a la
temperatura ambiente, y se añadió agua (10,0 mL). La solución se
llevó a pH = 12 utilizando hidróxido de sodio (25% en agua) y se
extrajo con diclorometano (250 mL, 2 x 50,0 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20,0 mL) y se secaron
sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice (CHCl_{3}/NH_{3}, 2 M en metanol) para producir el
compuesto del título (121 mg). M calc = 353; M+H encontrado = 354.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,91-7,87 (m, 2 H), 7,70 (s, 1H),
7,60-7,55 (m, 2 H), 4,21 (s, 3 H),
3,61-3,48 (m, 2 H), 2,54-2,43 (m, 2
H), 2,21 (s, 6 H), 2,04-1,94 (m, 2 H). El compuesto
demostró una actividad biológica útil cuando se evaluó con un
análisis de unión de N-metilhistamina-[H3] (véase
la Tabla en el Ejemplo
XVIII).
XVIII).
Etapa
B
Los siguientes compuestos de Fórmula I se
prepararon siguiendo el Esquema XI y el Ejemplo XVI, Etapa A; y
sustituyendo los reactivos, y ajustando las condiciones de reacción
según fuera necesario.
Los compuestos de Fórmula I, donde:
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es S(O_{2}); L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilamino; y Q^{1} es metilo; también conocido como, (4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propano-1-sulfonil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; M calc = 369; M+H encontrado = 370; K_{i} = 10000; y
- \quad
- M es -C(=O)R^{M}; R^{M} es p-clorofenilo; A^{3} es S(O_{2}); L^{3} es n-propilo; Q^{3} es dimetilazinoilo; y Q^{1} es metilo; también conocido como, óxido de (4-Clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propano-1-sulfonil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona M; calc=385; M+H encontrado=386; K_{i}=10000.
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Ejemplo
XVIII
Una placa de cultivo de tejido de 10 cm con una
monocapa confluente de células
SK-N-MC células se dividió dos días
antes de la transfección. Utilizando una técnica estéril el medio se
eliminó y las células se desprendieron de la placa mediante la
adición de tripsina. Un quinto de las células se colocaron después
en una nueva placa de 10 cm. Las células se hicieron crecer en una
incubadora a 37ºC con CO_{2} al 5% en Medio Esencial Mínimo de
Eagle con Suero Bovino Fetal al 10%. Al cabo de dos días las células
fueron confluentes aproximadamente en un 80%. Estas se separaron de
la placa con tripsina y se sedimentaron en una centrífuga clínica.
El sedimento se resuspendió después en 400 \muL de medio completo
y se transfirió a una cubeta de electroporación con un espacio de
0,4 cm entre los electrodos (Bio-Rad
#165-2088). Se añadió 1 \mug de ADNc del receptor
H_{3} superenrollado a las células y se mezcló. El voltaje de la
electroporación se ajustó a 0,25 kV, la capacitancia se ajusta a
960 \muF. Después de la electroporación las células se diluyeron
en 10 mL de medio completo y se cultivaron en placa sobre cuatro
placas de 10 cm. Debido a la variabilidad de la eficacia de la
electroporación se cultivaron en placa cuatro concentraciones
diferentes de células. Las razones utilizadas fueron; 1:20, 1:10,
1:5, añadiéndose el resto de las células a la cuarta placa. Se dejó
que las células se recuperaran durante 24 h antes de añadir el
medio de selección (medio completo con 600 \mug/mL G418). Al cabo
de 10 días las placas se analizaron en cuanto a la supervivencia de
las colonias de células. Se utilizaron las placas con colonias bien
aisladas. Las células de las colonias individuales se aislaron y se
sometieron a ensayo. Se utilizaron las células
SK-N-MC puesto que producen un
acoplamiento eficaz para la inhibición de la adenilato ciclasa. Los
clones que producen la inhibición más fuerte de la adenilato ciclasa
en respuesta a la histamina se utilizaron para estudios
adicionales.
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Los sedimentos celulares de las células
SK-N-MC que expresan el receptor
H_{3} de histamina se homogeneizaron en TrisHCl 20 mM/EDTA 0,5
mM. Los sobrenadantes de una centrifugación a 800 g se recogieron,
se volvieron a centrifugar a 30.000 g durante 30 minutos. Los
sedimentos se volvieron a homogeneizar en Tris 50 mM/EDTA 5 mM (pH
7,4). Las membranas se incubaron con
N-metilhistamina-[H^{3}] 0,8 nM más/menos los
compuestos de ensayo durante 45 min a 25ºC y se cosecharon mediante
filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/C
(pretratados con polietilenimina al 0,3%) seguido de cuatro lavados
con tampón enfriado con hielo. Los filtros se secaron, se añadieron
a 4 mL de cóctel de centelleo y después se contaron en un contador
de centelleo líquido. La unión no específica se definió con
histamina 10 \muM. Los valores de PK_{i} se calcularon basándose
en una K_{D} de 800 pM y una concentración de ligando ([L]) de
800 pM de acuerdo con la fórmula:
K_{i}=([C
\cdot 50)/(1 +
([L]/(K_{D})).
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Claims (46)
1. Un compuesto de fórmula (I):
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donde:
- \quad
- Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, nitro, amino, R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido, R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
- \quad
- donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o -C(=N-OH)R^{M},
- \quad
- donde, R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros que contiene entre 1 y 2 heteroátomos,
- \quad
- donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{6}, nitro, amino R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, amido, R^{M1}HNC(O) y R^{M1}R^{M2}NC(O), y
- \quad
- donde R^{M1} y R^{M2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{8};
- \quad
- A^{3} es NH, NR^{3}, azufre, sulfóxido, sulfona u oxígeno, donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- L^{9} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino;
- \quad
- o L^{3} está ausente; y
- \quad
- Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}- heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
- \quad
- donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido, R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo monocíclico de 4-7 miembros, y
- \quad
- donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
o un éster, éter, N-óxido, amida,
sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
2. Un compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula (1):
donde:
- \quad
- Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{3}
- \quad
- donde Q^{1} puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido, R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
- \quad
- donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M}, o -C(=O)R^{M},
- \quad
- donde, R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, R^{M1}HN-, C_{1-3} R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros que contiene entre 1 y 2 heteroátomos,
- \quad
- donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{5}, nitro, y amino; y
- \quad
- A^{3} es azufre u oxígeno
- \quad
- L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
- \quad
- o L^{3} está ausente; y
- \quad
- Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}- heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
- \quad
- donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido, R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32} NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo monocíclico de 4-7 miembros, y
- \quad
- donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
o un éster, éter, N-óxido, amida,
sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde
Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{3} no
sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde
Q^{1} es metilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde M
es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M}, -CHOHR^{M},
-C(=O)R^{M} o -C(=N-OH)R^{M}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde M
es -CHOHR^{M}.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde M
es -C(=O)R^{M}.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{M} es cicloalquilo C_{3}-C_{7} no
sustituido o sustituido, arilo o heterociclilo de
4-7 miembros.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{M} es arilo no sustituido o sustituido con halo, ciano,
hidroxi, metoxi, alquilo C_{1}-C_{3},
perhalometilo, nitro, o amino.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{M} es fenilo no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, ciano,
metoxi, alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, hidroxi,
o nitro.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde
A^{3} es oxígeno, azufre o NH.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde
A^{3} es oxígeno.
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde
A^{3} es azufre.
14. El compuesto de la reivindicación 1, donde
L^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo
C_{2}-C_{5} no sustituido o sustituido.
15. El compuesto de la reivindicación 1, donde
L^{3} se selecciona entre (a) alquilo
C_{1}-C_{3}, que puede estar no sustituido o
sustituido, e independientemente puede estar no ramificado o
ramificado, y (b) alquilo C_{4}-C_{5} que está
ramificado o sustituido, o ambos.
16. El compuesto de la reivindicación 1, donde
L^{3} está ausente.
17. El compuesto de la reivindicación 1, donde
Q^{3} es R^{31}HN- o R^{31}R^{32}N-, o un heterociclilo de
4-7 miembros que contiene nitrógeno no sustituido o
sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})heterociclilo
de 4-7 miembros, heterociclilcicloalquilo
C_{3}-C_{7} de 4-7 miembros o
bi-(heterociclilo de 4-7 miembros).
18. El compuesto de la reivindicación 1, donde
Q^{3} es un heterociclilo de 5-6 miembros que
contiene nitrógeno, no sustituido o sustituido.
19. El compuesto de la reivindicación 1, donde
Q^{3} es R^{31}R^{32}N-.
20. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
Q^{1} es metilo; M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M},
-CHOHR^{M}, -C(=O)R^{M} o
-C(=N-OH)R^{M}; R^{M} es fenilo no
sustituido o sustituido con F, Cl, Br, ciano, metoxi, alquilo
C_{1}-C_{3}, CF_{3}, hidroxi, o nitro; A^{3}
es oxígeno o azufre; L^{3} se selecciona entre (a) alquilo
C_{1}-C_{3}, que puede estar no sustituido o
sustituido, e independientemente puede estar no ramificado o
ramificado, y (b) alquilo C_{4}-C_{5} que está
ramificado o sustituido, o ambos; y Q^{3} es
R^{31}R^{32}N-.
21. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
Q^{1} es metilo; M es un radical de fórmula -CH_{2}R^{M},
-CHOHR^{M} o -C(=O)R^{M}; R^{M} es fenilo no
sustituido o sustituido con F, Cl, Br, ciano, metoxi, alquilo
C_{1}-C_{3}, CF_{3}, hidroxi, o nitro;
A^{3} es oxígeno o azufre; L^{3} es alquilo
C_{1}-C_{5} no sustituido o sustituido o
alquenilo C_{2}-C_{5}, o L^{3} está ausente;
y Q^{3} es un heterociclilo de 5-6 miembros que
contiene nitrógeno no sustituido o sustituido.
22. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en:
- (2-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Bromofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Clorofenil)-(3-metil-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona;
- (4-Fluorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (3-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- Oxima de (4-clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- [2-(3-Dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-fenil-metanona;
- (3,5-Diclorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- [2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;
- [2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitrofenil)-metanona;
- (4-Bromofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Bromofenil)-[2-(1-etil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(1-metil-piperidin-4-ilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Bromofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il metanona;
- 4-{Hidroxi-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metil}-benzonitrilo; y
- (4-Bromofenil)-[2-(1-sec-butil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
o un éster, éter, N-óxido, amida,
sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
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23. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en:
- (2-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Bromofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Clorofenil)-{3-metil-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etilsulfanil]-3H-imidazol-4-il}-metanona;
- (4-Fluorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (3-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Clorofenil)-[3-metil-2-(3-piperidin-1-il-propilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- Oxima de (4-clorofenil)-[2-(3-dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- [2-(3-Dimetilamino-propilsulfanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-fenil-metanona;
- (3,5-Diclorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H imidazol-4-il]-metanona;
- [2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;
- [2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitrofenil)-metanona; y
- (4-Bromofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
o un éster, éter, N-óxido, amida,
sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en:
- (4-Fluorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona;
- (4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona; y
- [2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitrofenil)-metanona;
o un éster, éter, N-óxido, amida,
sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la fórmula
(4-Clorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma
isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
26. El compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la fórmula
(4-Fluorofenil)-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-metanona
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma
isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
27. El compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la fórmula
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-nitro-fenil)-metanona
o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma
isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
28. Un compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \quad
- Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
- \quad
- donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros,
- \quad
- donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{M1}HNC(O) y R^{M1}R^{M2}NC(O), y
- \quad
- donde R^{M1} y R^{M2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
- \quad
- o L^{3} está ausente;
- \quad
- y Q^{4} es hidrógeno;
o un derivado del mismo que porta
uno o más grupos
protectores.
29. Un compuesto de la reivindicación 28, donde
Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{3} no
sustituido.
30. Un compuesto de la reivindicación 28, donde
Q^{1} es metilo.
31. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la
reivindicación 1, 20, 21, o 24.
32. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, 21, o 24 en la fabricación de un medicamento para la inhibición
de la actividad del receptor H_{3} de histamina en un sujeto.
33. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, 21, o 24 en la fabricación de un medicamento para tratar a un
sujeto que tiene una enfermedad o condición mediada por la actividad
del receptor H_{3} de histamina.
34. El uso de acuerdo con la reivindicación 33,
donde dicha enfermedad o condición se selecciona del grupo que
consiste en los trastornos de sueño/vigilia, los trastornos de
excitación/vigilancia, la migraña, el asma, demencia, el deterioro
cognitivo leve (predemencia), la enfermedad de Alzheimer, la
epilepsia, la narcolepsia, los trastornos de la ingesta, el mareo
por movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por
déficit de atención, los trastornos del aprendizaje, los trastornos
de conservación de la memoria, la esquizofrenia, y la respuesta
alérgica de las vías respiratorias superiores.
35. Un compuesto de la reivindicación 1,
combinado con un compuesto antagonista del receptor H_{1} de
histamina, para tratar una enfermedad o condición mediadas por al
menos un receptor seleccionado entre el receptor H_{1} de
histamina y el receptor H_{3} de histamina.
36. La combinación de la reivindicación 35,
donde el antagonista del receptor H_{1} de histamina y el
compuesto de la reivindicación 1 están presentes en la misma forma
de dosificación.
37. Un compuesto de la reivindicación 1,
combinado con un compuesto antagonista del receptor H_{2} de
histamina, para tratar una enfermedad o condición mediadas por al
menos un receptor seleccionado entre el receptor H_{2} de
histamina y el receptor H_{3} de histamina.
38. La combinación de la reivindicación 37 donde
el antagonista del receptor H_{2} de histamina y el compuesto de
la reivindicación 1 están presentes en la misma forma de
dosificación.
39. Un método para estudiar los trastornos
mediados por el receptor H_{3} de histamina, que comprende
utilizar un compuesto marcado con F^{18} de la reivindicación 1 o
23 como sonda molecular en la tomografía de emisión de
positrones.
40. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula (11):
donde:
- \quad
- Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{11}HNC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
- \quad
- donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- R^{M} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, R^{M1}HN- R^{M1}R^{M2}N-, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, biarilo y heterociclilo de 4-7 miembros,
- \quad
- donde R^{M} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{M1}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{M1}HN-, R^{M1}R^{M2}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{M1}HNC(O) y R^{M1}R^{M2}NC(O), y
- \quad
- donde R^{M1} y R^{M2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- A^{3} es NH, NR^{3}, azufre u oxígeno, donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino (H_{2}N-);
- \quad
- o L^{3} está ausente; y
- \quad
- Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}- heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo (R^{31}HN^{+}(O^{-}) o R^{31}R^{32}N^{+}(O^{-})), cicloalquil(C_{3}-C_{7})amino, heterociclil-amino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo,
- \quad
- heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
- \quad
- donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino (H_{2}N-), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido (H_{2}NC(O)), R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} monocíclico de 4-7 miembros, y
- \quad
- donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
que comprende tratar un compuesto
de fórmula
(5b)
donde Q^{4} es hidrógeno, con un
agente oxidante dando como resultado un compuesto intermedio de
fórmula
(10)
y tratar dicho compuesto intermedio
(10) con un reactivo
H-A^{3}-L^{3}-Q^{3},
donde L^{3} del reactivo
H-A^{3}-L^{3}-Q^{3}
es independiente de L^{3} de fórmula (5b) y fórmula (10), en
presencia de una base en un disolvente adecuado produciendo dicho
compuesto de fórmula 11.
41. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 40, donde dicho agente oxidante es peróxido de
hidrógeno en ácido acético, o ácido
3-cloroperoxibenzoico en diclorometano o éter
dietílico.
42. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 40, donde dicha base es un hidruro de metal
alcalino.
43. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 42, donde dicho hidruro de metal alcalino es hidruro
de sodio.
44. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 40, donde dicho disolvente adecuado es un miembro
seleccionado del grupo que consiste en dimetilformamida, benceno,
1,2-dimetoxietano y tetrahidrofurano.
45. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 44, donde dicho disolvente adecuado es el
tetrahidrofurano.
46. Un intermedio de fórmula (III):
donde:
- \quad
- Q^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7} y alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde Q^{1} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{11}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{11}HN-, R^{11}R^{12}N-, amido, R^{11}NC(O), R^{11}R^{12}NC(O) y R^{11}OC(O), y
- \quad
- donde R^{11} y R^{12} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- M es hidrógeno;
- \quad
- A^{3} es NH, NR^{3}, azufre, sulfóxido, sulfona u oxígeno, donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5};
- \quad
- L^{3} es alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- donde L^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y amino; o L^{3} está ausente; y
- \quad
- Q^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo, heterociclilo de 4-7 miembros, cicloalquil C_{3}-C_{7}-heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclil de 4-7 miembros-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bi-(heterociclilo de 4-7 miembros), R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, azinoilo, C_{3-7} cicloalquilamino, heterociclilamino de 4-7 miembros, arilalquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquil(C_{3}-C_{7})sulfanilo, heterociclilsulfanilo de 4-7 miembros y heterocicliloxi de 4-7 miembros;
- \quad
- donde Q^{3} puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, OR^{31}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, nitro, amino, R^{31}HN-, R^{31}R^{32}N-, amido, R^{31}HNC(O), R^{31}R^{32}NC(O), R^{31}OC(O), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros y heterociclilalquilo de 4-7 miembros monocíclico, y
- \quad
- donde R^{31} y R^{32} son independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- o A^{3} y L^{3} están ausentes y Q^{3} es sulfanilo;
- \quad
- o un éster, éter, N-óxido, amida, sal, hidrato o forma isotópicamente marcada del mismo farmacéuticamente aceptable.
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