ES2296520B1 - Procesos mejorados de preparacion de forma a de telmisartan de alta pureza, adecuada para composiciones farmaceuticas. - Google Patents
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Abstract
Procesos mejorados de preparación de forma A de Telmisartán de alta pureza, adecuada para composiciones farmacéuticas. Se describen procesos para preparar la forma A de Telmisartán, que es fluida y que no contiene carga electrostática y de esta manera es procesable desde el punto de vista industrial. La forma A de Telmisartán fluida se prepara por cristalización en un disolvente orgánico polar, por ejemplo, DMSO, DMF, DMA, NMP o agua y es adecuada para uso en composiciones farmacéuticas. También se describe un proceso para preparar la forma A de Telmisartán de alta pureza por precipitación en soluciones acuosas.
Description
Procesos mejorados de preparación de forma A de
Telmisartán de alta pureza, adecuada para composiciones
farmacéuticas.
La invención se refiere a la química del fármaco
Telmisartán en estado sólido.
El Telmisartán (Compuesto I presentado más
adelante), ácido
4'-[2-n-propil-4-metil-1-(1-metilbencimidazol-1-il)bencimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico,
es un antagonista del receptor de angiotensina II de subtipo ATI no
peptídico.
Telmisartán está indicado para el tratamiento de
la hipertensión, solo o en combinación con agentes diuréticos. Es
eficaz en la dosificación de una vez al día, de forma que se
observa un efecto reductor de la presión sanguínea significativo
incluso durante las últimas 6 horas del intervalo de la
dosificación. Telmisartán se comercializa en los Estados Unidos
como MICARDIS® y MICARDIS-HCT® por Boehringer
Ingelheim.
Telmisartán se describió por primera vez en la
Patente de Estados Unidos Nº 5.591.763 (en lo sucesivo la Patente
'762). De acuerdo con el Ejemplo 9 de la Patente '762, se
cristalizó Telmisartán en acetona y el producto resultante tenía un
punto de fusión de 261-263ºC.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.358.986 (en lo
sucesivo la Patente '986) describe dos formas cristalinas de
Telmisartán denominadas formas A y B. En la patente '986 se indica
que los cristales del polimorfo A de Telmisartán, que se puede
obtener de acuerdo con la técnica anterior, tienen la forma de
agujas largas. Como resultado de esta forma cristalina, el uso del
polimorfo A de Telmisartán en la fabricación a gran escala,
purificación, aislamiento y secado del material, está muy
limitado.
Como se indica en la Patente '986, el proceso
para preparar la forma A de Telmisartán cristalino comprende
mezclar el material con etanol, añadir carbón activado y amoniaco
acuoso y mezclar durante una hora, y después filtrar en otro
aparato de agitación y lavar con etanol. La siguiente etapa es
calentar a 70-80ºC, añadir ácido acético glacial y
agitando durante 1,5-2 horas más a la misma
temperatura, enfriar a 0-10ºC, agitar durante 2
horas más, aislar el producto por centrifugación, lavar con etanol
y después con agua y secar a 70-90ºC. De acuerdo
con la descripción detallada proporcionada en la Patente '986,
además del proceso de secado demasiado prolongado de la forma A de
Telmisartán, se obtienen partículas muy duras. El proceso de
trituración de estas partículas produce un polvo seco, que tiene
una gran tendencia a la carga electrostática y que es prácticamente
imposible de verter y manipular para obtener preparaciones
farmacéuticas. Por otra parte, la forma B de Telmisartán está
exenta de las limitaciones mencionadas anteriormente. Sin embargo,
los inventores de la Patente '986 no podrían obtener la forma B
seca pura porque después del secado, parte de la forma B se
transforma en la forma A. De acuerdo con las enseñanzas de la
Patente '986, las mezclas de forma A y forma B de Telmisartán que
varían de 90:10 a 60:40 son adecuadas para el aumento a escala
industrial e incluso un contenido de un 10% de forma B es
suficiente para asegurar que el producto tendrá las calidades
positivas necesarias para una producción a gran escala.
Por lo tanto, como consecuencia de la falta de
conveniencia indicada de la forma A de Telmisartán para uso
farmacéutico, en la patente '986 sólo se reivindica una mezcla de
forma A y forma B de Telmisartán cristalino, donde la forma A de
Telmisartán se caracteriza por tener un máximo endotérmico a
269\pm2ºC, y la forma B de Telmisartán se caracteriza por tener
un máximo endotérmico a 183\pm2ºC.
Aparentemente, la forma A de Telmisartán es
similar a la forma original caracterizada por su punto de fusión en
la Patente '762. Las diferencias entre el valor de DSC y el punto
de fusión medido pueden atribuirse a las diferentes metodologías
usadas - el máximo de DSC puede ser ligeramente diferente que el
punto de fusión observado visualmente.
Las diferencias en las propiedades físicas de
los materiales cristalinos (tales como la fluidez) puede deberse a
los diferentes procesos de producción para obtener estos materiales
cristalinos.
Por lo tanto, la técnica anterior enseña un
proceso largo, complicado y poco conveniente desde el punto de
vista industrial para obtener la forma A de Telmisartán
cristalina.
En un artículo de Dinnerbier et al., J.
Pharm. Sci. 89 (11), 2000 se menciona una forma de modificación
mixta solvatada-hidratada de Telmisartán, denominada
forma C. La forma C de Telmisartán consta de 1/3 equivalentes
molares de ácido fórmico y 2/3 equivalentes molares de agua, que se
produce por cristalización en mezclas que contienen ácido fórmico y
agua. De acuerdo con la publicación mencionada anteriormente, el
secado de la forma C conduce a la forma B pura (mencionada
anteriormente). El artículo menciona datos cristalográficos
detallados de esta forma así como de las formas A y B.
La recristalización de Telmisartán en
N,N-dimetilformamida (DMF) o N,N- dimetilacetamida
(DMA) se mencionan los ejemplos 1-3 de la Patente
'986. Sin embargo, como el producto se procesa adicionalmente, los
inventores de la presente invención creen que el Telmisartán que se
obtiene de acuerdo con la Patente '986 tiene algunos defectos. Por
lo tanto, existe la necesidad en la técnica de un nuevo proceso
para preparar forma A de Telmisartán de alta pureza, que sea fluida
y que no tienda a adquirir carga electrostática.
La necesidad de reprocesar adicionalmente el
Telmisartán recristalizado, como se enseña en los ejemplos de la
Patente '986, demuestra que el producto no tenía alta pureza y/o
que contenía disolventes residuales, porque los disolventes usados
aquí tienen un alto punto de ebullición. Por medio de la
precipitación de Telmisartán en una solución acuosa que contiene
ácido acético, como se detalla en este documento, se obtiene una
forma A de Telmisartán de alta pureza con un alto rendimiento, por
ejemplo, 90%. La forma A de Telmisartán obtenida tiene un bajo
contenido de disolventes residuales y se caracteriza por tener una
forma de cristal diferente de agujas, en particular una forma
voluminosa.
La presente invención proporciona forma A de
Telmisartán adecuada para uso farmacéutico, procesos para su
preparación y composiciones farmacéuticas que contienen dicha
forma.
Los solicitantes han descubierto que,
sorprendentemente, tras la cristalización de Telmisartán bruto en
disolventes orgánicos polares, por ejemplo, dimetilsulfóxido
(DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetialcetamida (DMA),
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) o agua, aparece un hábito cristalino mejorado, que tiene una
forma de cristal que es totalmente diferente de la forma de agujas
largas. El proceso de cristalización puede realizarse sin añadir una
base y sin neutralización con un ácido.
Por ejemplo, mientras se cristalizaba el
Telmisartán en dimetilsulfóxido (DMSO) se obtuvo una cantidad
significativa de cristales con la forma de prismas.
La presente invención proporciona un proceso
para producir la forma A de Telmisartán por cristalización en DMSO,
comprendiendo el proceso:
disolver Telmisartán, obtenido de acuerdo con
cualquier método adecuado, incluyendo el método descrito en el
ejemplo de referencia 1, en DMSO mientras se calienta la mezcla a
una temperatura elevada;
enfriar la solución durante un tiempo suficiente
para permitir la cristalización; y
retirar los cristales por filtración, lavarlos y
secarlos.
De acuerdo con una realización, la presente
invención proporciona un proceso alternativo para producir forma A
de Telmisartán, que tiene una cantidad sustancial de cristales
prismáticos, por cristalización en agua, comprendiendo el
proceso:
dispersar Telmisartán, obtenido de acuerdo con
cualquier método adecuado incluyendo el método descrito en el
ejemplo de referencia 1, en agua caliente, opcionalmente con la
adición de estearato de magnesio;
agitar durante un tiempo prolongado, por
ejemplo, durante aproximadamente cuatro días a una temperatura
elevada;
enfriar gradualmente (por ejemplo lentamente) a
temperatura ambiente; y
aislar los cristales por filtración y
secado.
De acuerdo con una realización preferida de la
presente invención, el proceso descrito en general en este
documento produce un cambio considerable en la forma de los
cristales del material de partida, de esta manera, se forma una
cantidad sustancial de hábito cristalino prismático (Figura 1). El
producto de estos procesos tiene mejores propiedades de
procesamiento en comparación con el material de partida, tales como
fluidez, y por lo tanto es adecuado para uso farmacéutico.
De acuerdo con otra realización preferida de la
presente invención, por medio de la cristalización de Telmisartán
en DMF, se obtiene una forma A de Telmisartán cristalina mejorada,
que tiene una forma de cristal que es totalmente diferente de la
forma de agujas largas descrita en la Patente '986.
De acuerdo con otra realización preferida de la
presente invención, se proporcionan procesos mejorados para
preparar forma A de Telmisartán, que es adecuada para uso
farmacéutico, por cristalización en un disolvente orgánico polar,
por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidona
(NMP).
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, el material de partida de Telmisartán usado en el
proceso para preparar forma A de Telmisartán puede estar en estado
seco o en estado húmedo.
De acuerdo con la presente invención, el término
"seco" significa que el material carece sustancialmente de
agua, mientras que el término "húmedo" significa que el
material contiene una cantidad sustancial de agua.
De acuerdo con una realización preferida del
aspecto mencionado anteriormente de la presente invención, el
proceso para producir forma A de Telmisartán por cristalización en
un disolvente orgánico polar, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) usando Telmisartán seco, comprende:
proporcionar una mezcla de Telmisartán seco,
obtenida de acuerdo con cualquier método adecuado incluyendo el
método descrito en el ejemplo de referencia 1, en el disolvente
orgánico polar mientras se calienta a una temperatura elevada;
enfriar la mezcla durante un periodo de tiempo
suficiente para permitir la cristalización; y
separar los cristales por filtración, lavarlos y
secarlos, opcionalmente a una temperatura elevada.
En otra realización preferida del aspecto
mencionado anteriormente de la presente invención, se proporciona
un proceso para preparar la forma A de Telmisartán por
cristalización en un disolvente orgánico polar, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) usando Telmisartán húmedo, comprendiendo el proceso:
dispersar un Telmisartán húmedo, obtenido de
acuerdo con cualquier método adecuado incluyendo el método descrito
en el ejemplo de referencia 1, en una mezcla de disolventes que
contiene tolueno y el disolvente orgánico polar;
calentar la dispersión a una temperatura elevada
y recoger el agua a esta temperatura con un aparato Dean Stark;
retirar el tolueno por destilación y filtrar la
mezcla caliente;
enfriar la mezcla suficientemente y separar los
cristales por filtración; y
lavar con un disolvente orgánico y secar los
cristales, opcionalmente a una temperatura elevada.
De acuerdo con otra realización preferida de la
presente invención, después de la precipitación de Telmisartán en
una solución acuosa que contiene un ácido, por ejemplo, ácido
acético, se proporciona la forma A de Telmisartán de alta pureza
con un alto rendimiento que es igual o mayor de 93%.
De acuerdo con otra realización preferida de la
presente invención, la forma A de Telmisartán obtenida por
precipitación en soluciones acuosas que contienen un ácido, por
ejemplo, ácido acético tiene una forma de cristal diferente que las
agujas, particularmente una forma voluminosa como se representa en
la Figura 13, por lo que el producto puede filtrarse fácilmente, no
tiene tendencia a conseguir carga electrostática tras la
trituración y su fluidez hace que sea adecuado para el
procesamiento y el aumento a escala industrial.
\newpage
De acuerdo con otra realización preferida de la
presente invención, el proceso para producir la forma A de
Telmisartán por precipitación en soluciones acuosas comprende:
proporcionar una mezcla de Telmisartán, obtenida
de acuerdo con cualquier método adecuado incluyendo el método
descrito en el ejemplo de referencia 1, y agua mientras se
calienta;
añadir una base y opcionalmente filtrar la
materia insoluble;
añadir un ácido al filtrado para formar una
suspensión y agitar; y
aislar los cristales precipitados.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán, preparada esencialmente como
se describe en este documento, carece de disolvente, ya que
contiene disolventes residuales a un nivel menor de 5000 ppm,
preferiblemente menor de 1000 ppm y tiene un valor de LOD menor de
0,5%, preferiblemente menor de 0,3%, medido por medio de TGA.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán, obtenida por los procesos
descritos en este documento, tiene una pureza igual o mayor de
99,5% y preferiblemente una pureza igual o mayor de 99,8%, lo cual
hace que sea adecuado para composiciones farmacéuticas.
En los dibujos.
La Fig. 1 ilustra un diagrama de microscopia
óptica de la forma A de Telmisartán preparada por cristalización en
agua (de acuerdo con el ejemplo 2);
La Fig. 2 ilustra la distribución del tamaño de
partículas de la forma A de Telmisartán preparada por
cristalización en DMSO (de acuerdo con el ejemplo 1);
La Fig. 3 ilustra la distribución del tamaño de
partículas de la forma A de Telmisartán preparada por
cristalización en agua (de acuerdo con el ejemplo 2);
La Fig. 4 ilustra el XRPD de la forma A de
Telmisartán preparada por cristalización en DMSO (de acuerdo con el
ejemplo 1);
La Fig. 5 ilustra el XRPD de la forma A de
Telmisartán preparada por cristalización en agua (de acuerdo con el
ejemplo 2);
La Fig. 6 ilustra el TGA de la forma A de
Telmisartán preparada por cristalización en DMSO (de acuerdo con el
ejemplo 1);
La Fig. 7 ilustra el XRPD de la forma A de
Telmisartán preparada por cristalización en DMF (de acuerdo con el
ejemplo 4);
La Fig. 8 ilustra el espectro infrarrojo de la
forma A de Telmisartán preparada por cristalización en DMF (de
acuerdo con el ejemplo 4);
La Fig. 9 ilustra el TGA de la forma A de
Telmisartán preparada por cristalización en DMF (de acuerdo con el
ejemplo 4);
La Fig. 10 ilustra el DSC de al forma A de
Telmisartán preparada por cristalización en DMF (de acuerdo con el
ejemplo 4);
La Fig. 11 ilustra una distribución de tamaño de
partículas de la forma A de Telmisartán preparada por
cristalización en DMF (de acuerdo con el ejemplo 4);
La Fig. 12 ilustra un diagrama de microscopía
óptica de la forma A de Telmisartán preparada por cristalización en
DMF (de acuerdo con el ejemplo 4); y
La Fig. 13 ilustra un diagrama de microscopía
óptica de la forma A de Telmisartán preparada por precipitación en
una solución acuosa (ejemplo 7).
La presente invención proporciona la forma A de
Telmisartán adecuada para uso farmacéutico, procesos para su
preparación y composiciones farmacéuticas que contienen dicha
forma.
Los solicitantes han descubierto que,
sorprendentemente, después de la cristalización de Telmisartán
bruto en disolventes orgánicos polares, por ejemplo,
dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA),
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) o agua se obtiene un hábito cristalino mejorado, que tiene
una forma de cristal que es totalmente diferente de la forma de
agujas largas.
Por ejemplo, cuando se cristalizaba Telmisartán
en dimetilsulfóxido (DMSO), se obtuvo una cantidad significativa de
cristales que tenían la forma de prismas. Esta forma de cristal es
única porque la relación entre las dimensiones larga y estrecha del
cristal es mucho menor que la relación característica del cristal
de Telmisartán con forma de aguja mencionado en la bibliografía. Por
consiguiente, las características físicas de la forma A de
Telmisartán, que tiene cristales con forma prismática, se mejoran
en gran medida en comparación con la mala calidad de la forma A de
Telmisartán mencionada en la bibliografía. El material puede
filtrarse fácilmente, no tiene tendencia a conseguir carga
electrostática tras la trituración y su fluidez hace que sea
adecuado para el procesamiento y el aumento a escala
industrial.
De esta manera, de acuerdo con una realización
preferida de la presente invención, la forma A de Telmisartán,
obtenida por cristalización en DMSO, se caracteriza porque tiene
una cantidad sustancial de cristales prismáticos con la mayor
dimensión más corta de aproximadamente 100 \mum, medido por medio
de microscopía óptica.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina, obtenida por
cristalización en DMSO, se caracteriza adicionalmente porque tiene
una densidad aparente de aproximadamente 0,3 g/ml.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina, obtenida por
cristalización en DMSO, se caracteriza adicionalmente por un tamaño
medio de partículas de aproximadamente 5 \mu para 50% de las
partículas y de aproximadamente 17 \mu para 90% de las partículas,
obtenido después de una trituración (Figura 2).
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina, obtenida por
cristalización en DMSO, se caracteriza además por tener un espectro
de XRPD como se muestra en la Figura 4.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina, obtenida por
cristalización en DMSO, se caracteriza además porque tiene una
curva de TGA como se muestra en la Figura 6.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la pureza de la forma A de Telmisartán, obtenida por
cristalización en DMSO (de acuerdo con HPLC), es mayor de 99,5%,
por lo tanto, el material satisface la calidad farmacéutica y es
adecuado para uso farmacéutico.
La presente invención proporciona un proceso
para producir la forma A de Telmisartán por cristalización en DMSO,
comprendiendo el proceso:
disolver Telmisartán, obtenido de acuerdo con
cualquier método adecuado incluyendo el método descrito en el
ejemplo de referencia 1, en DMSO mientras se calienta la mezcla a
una temperatura elevada;
enfriar la solución durante un tiempo suficiente
para permitir la cristalización; y
separar los cristales por filtración, lavarlos y
secarlos.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, el Telmisartán preparado como se describe en este
documento no es sensible al calor, por lo tanto la solución de
Telmisartán en DMSO se calienta a una temperatura elevada,
preferiblemente a aproximadamente 65ºC y más preferiblemente a
aproximadamente 90ºC o más. El Telmisartán obtenido puede secarse a
una temperatura elevada de al menos 50ºC, preferiblemente a
aproximadamente 90ºC y más preferiblemente a 100ºC o más durante al
menos dos horas al vacío.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán preparada esencialmente como
se describe en este documento contiene DMSO residual a un nivel
menor de 5000 ppm, preferiblemente menor de 1000 ppm y tiene un
valor de LOD menor de 0,5%, preferiblemente menor de 0,3%, medido
por medio de TGA.
La presente invención proporciona un proceso
alternativo para producir forma A de Telmisartán, que tiene una
cantidad sustancial de cristales prismáticos, por cristalización en
agua, comprendiendo el proceso:
dispersar Telmisartán, obtenido de acuerdo con
cualquier método adecuado incluyendo el método descrito en el
ejemplo de referencia 1, en agua caliente, opcionalmente con la
adición de estearato de magnesio;
agitar durante un periodo de tiempo prolongado,
por ejemplo, durante aproximadamente cuatro días a una temperatura
elevada;
enfriar gradualmente (por ejemplo, lentamente) a
temperatura ambiente; y
aislar los cristales por filtración y
secado.
De acuerdo con una realización preferida de la
presente invención, el proceso descrito en general en este
documento produce un cambio considerable en la forma de los
cristales del material de partida, formándose de esta manera una
cantidad sustancial de hábito cristalino prismático (Figura 1). El
producto de este proceso tiene mejores propiedades de procesamiento
en comparación con el material de partida, tales como fluidez, y
por lo tanto es adecuado para uso farmacéutico.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina, obtenida por
cristalización en agua, se caracteriza por un tamaño medio de
aproximadamente 4,3 \mu para 50% de las partículas y
aproximadamente 17,5 \mu para 90% de las partículas, obtenido
después de una trituración (Figura 3).
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina, obtenida por
cristalización en agua, se caracteriza además porque tiene un
espectro de XRPD como el mostrado en la Figura 5.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina, obtenida por
cristalización en agua, se caracteriza adicionalmente por tener una
densidad aparente de aproximadamente 0,22 g/ml.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, las temperaturas del agua caliente varían de
aproximadamente 50ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente
de 80ºC a 90ºC. La dispersión de Telmisartán en agua se calienta a
una temperatura elevada, preferiblemente a aproximadamente
80-90ºC.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la cantidad de estearato de magnesio usada (que puede
facilitar la dispersión de Telmisartán) es menor de 10%,
preferiblemente menor de 5% y más preferiblemente de
aproximadamente 1-2%.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, los cristales obtenidos se secan a una temperatura
elevada, preferiblemente a 50ºC y opcionalmente al vacío.
De acuerdo con otra realización preferida de la
presente invención, por medio de la cristalización de Telmisartán
en DMF, se obtiene una forma A de Telmisartán cristalina mejorada
que tiene una forma de cristal que es totalmente diferente de la
forma de agujas largas, descrita en la Patente '986.
De acuerdo con un aspecto de esta realización de
la presente invención, la forma A de Telmisartán cristalina,
obtenida por cristalización en DMF, se caracteriza por un diagrama
de microscopía óptica como el representado en la Figura 12, que
demuestra claramente que estas partículas no tienen forma de aguja,
por lo tanto están exentas de las limitaciones que se describen en
la Patente '986. Por consiguiente, los cristales de la forma A de
Telmisartán obtenida por cristalización en DMF, de acuerdo con la
presente invención, son adecuados para la fabricación a gran
escala.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina obtenida por
cristalización en DMF puede filtrarse fácilmente, no tiene
tendencia a conseguir carga electrostática tras la trituración y su
fluidez hace que sea adecuada para el procesamiento y el aumento a
escala industrial.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina obtenida por
cristalización en DMF, se caracteriza además porque tiene un
espectro de XRPD como el mostrado en la Figura 7.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina, obtenida por
cristalización en DMF, se caracteriza además porque tiene un
espectro infrarrojo como el mostrado en la Figura 8.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina, obtenida por
cristalización en DMF, se caracteriza además porque tiene una curva
de TGA como la mostrada en la Figura 9.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina, obtenida por
cristalización en DMF, se caracteriza además porque tiene una curva
de DSC como la mostrada en la Figura 10.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán cristalina, obtenida por
cristalización en DMF, se caracteriza además por una distribución
del tamaño medio de partículas relativamente pequeño de menos de 3
\mu para aproximadamente 50% de las partículas, como se representa
en la Figura 11, por lo que el material muestra una excelente
fluidez.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, se proporcionan nuevos procesos para preparar la forma A
de Telmisartán, que es adecuada para uso farmacéutico, por
cristalización en un disolvente orgánico polar, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidina
(NMP).
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, el material de partida de Telmisartán usado en el
proceso para preparar la forma A de Telmisartán, puede estar en
estado seco o en estado húmedo.
De acuerdo con la presente invención, el término
"seco" significa que el material carece sustancialmente de
agua, mientras que el término "húmedo" significa que el
material contiene una cantidad sustancial de agua.
De acuerdo con una realización preferida del
aspecto mencionado anteriormente de la presente invención, el
proceso para producir la forma A de Telmisartán por cristalización
en un disolvente orgánico polar, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidona
(NMP), usando Telmisartán seco, comprende:
proporcionar una mezcla de Telmisartán seco,
obtenido de acuerdo con cualquier método adecuado incluyendo el
método descrito en el ejemplo de referencia 1, en el disolvente
orgánico polar mientras se caliente a una temperatura elevada;
enfriar la mezcla durante un periodo de tiempo
suficiente para permitir la cristalización; y
separar los cristales por filtración, lavarlos y
secarlos, opcionalmente a una temperatura elevada.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la solución de Telmisartán en un disolvente orgánico
polar se calienta a una temperatura elevada, preferiblemente a
aproximadamente 65ºC y más preferiblemente a aproximadamente 90ºC o
más.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, el disolvente usado para lavar los cristales obtenidos
se selecciona entre el grupo de alcoholes
C_{1}-C_{4}, agua y mezclas de los mismos,
preferiblemente etanol.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, los cristales obtenidos se secan a una temperatura
elevada, preferiblemente a 100ºC y opcionalmente al vacío.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán, preparada por el proceso
descrito en este documento, carece de disolvente, particularmente
contiene disolventes residuales a un nivel menor de 5000 ppm,
preferiblemente menor de 1000 ppm y tiene un valor de LOD menor de
0,5%, preferiblemente menor de 0,3%, medido por medio de TGA.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán, obtenida por el proceso
descrito en este documento, tiene una pureza igual o mayor de 99,5%
y preferiblemente tiene una pureza igual o mayor de 99,8%, que hace
que sea adecuada para composiciones farmacéuticas.
En otra realización preferida del aspecto
mencionado anteriormente de la presente invención, se proporciona
un proceso para preparar la forma A de Telmisartán por
cristalización en un disolvente orgánico polar, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA),
N-metil-2-pirrolidona
(NMP), usando un Telmisartán húmedo, comprendiendo el proceso:
dispersar un Telmisartán húmedo, obtenido de
acuerdo con cualquier método adecuado incluyendo el método descrito
en el ejemplo de referencia 1, en una mezcla de disolventes que
contiene tolueno y el disolvente orgánico polar;
calentar la dispersión a una temperatura elevada
y recoger el agua a esta temperatura por medio de un aparato Dean
Stark;
separar el tolueno por destilación y filtrar la
mezcla caliente;
enfriar la mezcla suficientemente y separar los
cristales por filtración; y
lavar con un disolvente orgánico y secar los
cristales, opcionalmente a una temperatura elevada.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, el Telmisartán húmedo se dispersa en una mezcla de
disolventes que contiene tolueno y un disolvente orgánico polar,
por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) y se calienta a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 50ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente a
una temperatura interna de aproximadamente
143ºC.
143ºC.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, el disolvente usado para lavar los cristales obtenidos
se selecciona entre el grupo compuesto por alcoholes
C_{1}-C_{4}, agua y mezclas de los mismos,
preferiblemente etanol.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, los cristales obtenidos se secan a una temperatura
elevada, preferiblemente a 80ºC y opcionalmente al vacío.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán, preparada por el proceso
descrito en este documento carece de disolvente, particularmente
contiene disolventes residuales a un nivel menor de 5000 ppm,
preferiblemente menor de 1000 ppm y tiene un valor de LOD menor de
0,5%, preferiblemente menor de 0,3%, medido por medio de TGA.
\newpage
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán obtenida por el proceso
descrito en este documento tiene una pureza igual o mayor de 99,5%,
lo cual hace que sea adecuada para formulaciones farmacéuticas.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, tras la precipitación de Telmisartán en una solución
acuosa que contiene un ácido, por ejemplo, ácido acético, se
proporciona una forma A de Telmisartán con un alto rendimiento, que
es igual o mayor de 93%.
De acuerdo con otra realización preferida de la
presente invención, la forma A de Telmisartán, preparada por
precipitación en soluciones acuosas que contienen un ácido, tiene
una forma de cristal diferente que las agujas, particularmente una
forma voluminosa como se representa en la Figura 13, por lo que el
producto puede filtrarse fácilmente, no tiene tendencia a conseguir
carga electrostática tras la trituración y su fluidez hace que sea
adecuado para el procesamiento y el aumento a escala
industrial.
De acuerdo con las enseñanzas de la presente
invención, la forma A de Telmisartán se cristaliza en un disolvente
seleccionado entre el grupo compuesto por dimetilsulfóxido (DMSO),
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA),
N-metil-2-pirrolidona
(NMP), agua y mezclas de los mismos.
Es bien conocido para los especialistas en la
técnica que mientras se usa un disolvente de alto punto de
ebullición para la cristalización, por ejemplo, dimetilsulfóxido
(DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidona
(NMP), es posible que quede disolvente residual en el producto
final después de la cristalización.
Los inventores de la presente invención han
descubierto que, sorprendentemente, mientras se precipita
Telmisartán (obtenido por cristalización en un disolvente de alto
punto de ebullición) en una solución acuosa que contiene un ácido,
se obtiene un Telmisartán A sin disolvente y de alta pureza.
De acuerdo con otra realización más de la
presente invención, la forma A de Telmisartán preparada por el
proceso descrito en este documento, carece de disolvente,
particularmente contiene disolventes residuales a un nivel menor de
5000 ppm, preferiblemente menor de 1000 ppm y tiene un valor de LOD
menor de 0,5%, preferiblemente menor de 0,3%, como se mide por
medio de TGA.
De acuerdo con una realización preferida de la
presente invención, el proceso para producir forma A de Telmisartán
por precipitación en soluciones acuosas, comprende:
proporcionar una mezcla de Telmisartán, obtenido
de acuerdo con cualquier método adecuado incluyendo el método
descrito en el ejemplo de referencia 1, y agua mientras se
calienta;
añadir una base y opcionalmente filtrar la
materia insoluble;
añadir un ácido al filtrado para formar una
suspensión y agitar; y
aislar los cristales precipitados.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, el ácido es un ácido inorgánico o un ácido orgánico
seleccionado entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido
propiónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico y
combinaciones de los mismos, preferiblemente ácido acético.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la mezcla de Telmisartán con agua se calienta a una
temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura de
aproximadamente 65ºC y más preferiblemente a aproximadamente
85ºC.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, el disolvente usado para lavar los cristales obtenidos
se selecciona entre el grupo de alcoholes
C_{1}-C_{4}, agua y mezclas de los mismos,
preferiblemente agua.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, los cristales obtenidos se secan a una temperatura
elevada, preferiblemente a 80ºC y opcionalmente al vacío.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la base se selecciona entre el grupo compuesto por
amoniaco, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico,
carbonato potásico y combinaciones de los mismos, preferiblemente
amoniaco, por ejemplo, como una solución al 28% en agua.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, la forma A de Telmisartán, obtenida por el proceso
descrito en este documento, tiene una pureza igual o mayor de 99,5%
y preferiblemente una pureza igual o mayor de 99,8%, lo cual hace
que sea adecuado para composiciones farmacéuticas.
Los diagramas de microscopía se tomaron usando
Olympus BX50, equipado con objetivos UPlan FI y una cámara digital
C-3030 Zoom (Olympus). Software: DPSoft versión
3.1.
\vskip1.000000\baselineskip
El tamaño de las partículas se midió por medio
de un Malvern modelo Mastersizer 2000, equipado con una celda de
circulación Malvern Hydro G. Vehículo: líquido:agua.
Descripción del sistema: Intervalo de medición:
de 0,02-2000 \mum. Precisión: 1% en el Dv50.
Fuentes de luz: Luz roja-láser
de neón de helio. Luz azul-fuente de luz en estado
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de difracción de polvo de rayos X
(XRPD) se adquirieron usando un difractómetro de rayos X PHILIPS
modelo PW1050-70. Descripción del sistema: Ka1 =
1,54178 \ring{A}, v = 40 kV, I = 28 mA, ranura de diversión = 1º,
ranura de desvición = 0,2 mm, ranura de dispersión = 1º con un
monocromador de Grafito.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis termogravimétrico se realizó usando
un analizador termogravimétrico TA Instruments modelo Q500,
equipado con un automuestreador TGA y controladores de flujo de
masas.
\vskip1.000000\baselineskip
La calorimetría de exploración diferencial (DSC)
se realizó en TA Instruments modelo Q100, con software Universal
versión 3.88. Las muestras se analizaron dentro de recipientes de
aluminio gofrado de 40 \mul. La velocidad de calentamiento para
todas las muestras fue 5ºC/min.
\vskip1.000000\baselineskip
La densidad aparente se midió usando un aparato
de ensayo de densidad vibrada de plataforma doble, modelo VanKel
50-2300 (Varian Inc.).
Especificaciones del sistema. Velocidad:
velocidad nominal de 300 vibraciones por minuto. Precisión:
parámetro real \pm1 vibración, Altura de caída: 14\pm2 mm.
Rotación de plataforma: 5-15 rotaciones/minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
Columna: ODS-3, 5 \mu, 250 x
4,6 mm (GL Sciences Nº de Cat.: 5020-01732). Fase
móvil: 70% de metanol y 30% de agua que contiene 10 ml de
trietilamina por 1,0 litro, pH ajustado a 3,0 usando ácido
fosfórico.
Caudal: 1 ml/min; detección UV: 226 nm;
Temperatura de la estufa: 35ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
En un matraz de fondo redondo, de tres bocas y
de 1000 ml equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y
un agitador magnético, se cargó éster metilico del ácido
4-[(1,4'-dimetil-2'-propil[2,6'-bi-1H-bencimidazol]-1'-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
(50 mg, 0,095 mol) y se añadió metanol (300 ml) seguido de la
adición de agua (26 ml) y una solución al 47% de NaOH (27 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Parte del disolvente
se evaporó y se añadió en porciones agua (500 ml) a 85ºC para
producir una solución. La materia insoluble se retiró por
filtración y la mezcla se neutralizó con una solución de ácido
acético (31,7 ml) en agua (75 ml). El Telmisartán bruto obtenido de
esta manera se recogió por filtración y se lavó con agua para
obtener 150 g de Telmisartán húmedo, que se secó al vacío para
obtener 48 mg del producto bruto con un rendimiento de 98,6%, que
tenía una pureza de 97%.
En un matraz de fondo redondo, de tres bocas y
de 500 ml equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y
un agitador magnético, se disolvió Telmisartán (15 g) en DMSO (290
ml). La solución se calentó a 65ºC usando un baño de aceite y se
dejó enfriar a 25ºC. Después de unos días, los cristales
resultantes se retiraron por filtración, se lavaron con agua
preparada recientemente y se secaron a 100ºC al vacío para obtener
11,55 g de la forma A de Telmisartán con un rendimiento de 77%, que
tenía una pureza de 99,5% (de acuerdo con HPLC).
Dependiendo de la fuerza del secado, los
diferentes lotes de material secado contenían un nivel residual de
DMSO en el intervalo de 500-1000 ppm y tenían
valores de LOD en el intervalo de 0,2-0,3%, como se
mide por medio de TGA.
El material sólido obtenido contenía grumos, que
podrían triturarse fácilmente por medio de trituración convencional.
El material molido obtenido tenía una fluidez mejorada,
particularmente es un polvo cristalino fluido que no tiende a
adquirir carga electrostática después de la trituración. Tiene una
densidad aparente de aproximadamente
0,3 g/ml.
0,3 g/ml.
Se descubrió que la distribución de tamaño de
partículas era: D (v, 0,1) = 1,60 \mu; D (v, 0,2) = 2,25 \mu; D
(v, 0,5) = 4,98 M; D (v, 0,8) = 11,46 \mu; D (v, 0,9) = 16,78
\mu; D (v, 0,95) = 22,21 \mu; D (v, 0,98) = 29,03 \mu; D (v,
1,0) = 52,87 \mu.
El patrón de XRPD del material resultante se
muestra en la Figura 4 y se parece al patrón de la forma A.
En un matraz de fondo redondo, de tres bocas y
de 1 litro equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y
una barra agitadora colocada en la parte superior, se dispersaron
Telmisartán (15 g) y estearato de magnesio (0,15 g) en agua (500
ml). La dispersión se calentó a 80-90ºC y se dejó en
agitación durante cuatro días. Después, la mezcla se retiró por
filtración por succión y se secó al vacío a 50ºC. (Rendimiento:
84%).
Se descubrió que la distribución del tamaño de
partículas era: D (v, 0,1) 0,35 \mu; D (v, 0,2) = 0,85 \mu; D
(v, 0,5) = 4,33 \mu; D (v, 0,8) = 11,90 \mu; D (v, 0,9) = 17,48
\mu; D (v, 0,95) = 23,03 \mu; D (v, 0,98) = 30,08 \mu; D (v,
1,0) = 52,87 \mu.
El patrón de XRPD del material resultante se
representa en la Figura 5 y se parece al patrón de la forma A.
Un recipiente de reacción equipado con un
aparato Dean Stark (cargado con tolueno) se cargó con Telmisartán
húmedo (150 g, que eran 48 g en base seca), DMF (293 ml) y tolueno
(293 ml). La mezcla se agitó, se calentó en un baño de aceite a
150ºC y el agua (aproximadamente 108 ml) se recogió en el aparato
Dean Stark. El aparato Dean Stark se retiró y el disolvente se
retiró por destilación (se recogieron aproximadamente 300 ml de
tolueno destilado, mientras que la temperatura interna aumentó a
aproximadamente 143ºC). La mezcla caliente se filtró y el filtrado
caliente se transfirió a un recipiente vacío. La mezcla se enfrió a
25ºC mientras se agitaba, tiempo durante el cual se realizó la
cristalización. La agitación se mantuvo a 25ºC durante 1 hora y
después la mezcla se enfrió a 5ºC. La agitación se mantuvo a 5ºC
durante 1 hora. Los cristales se obtuvieron por filtración, se
lavaron con etanol frío y se secaron a 80ºC al vacío para producir
36 g del Telmisartán seco cristalizado con un rendimiento de 75%,
que tenía una pureza de 99,5%.
En un matraz de fondo redondo, de tres bocas y
500 ml equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador magnético, se suspendió Telmisartán (58,4 g) en DMF (293
ml). La suspensión se calentó a 90ºC usando un baño de aceite y se
dejó enfriar a 25ºC. La mezcla se mantuvo a esta temperatura
durante aproximadamente una hora. Después, la mezcla se enfrió a 5ºC
y la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente
una hora. El sólido se obtuvo por filtración, se lavó con etanol
frío y se secó al vacío para producir 47,9 g del material deseado
con un rendimiento de 82%, que tenía una pureza de 99,9%.
Se descubrió que la distribución del tamaño de
partículas era: D (v, 0,1) = 1,08; D (v, 0,2) = 1,45; D (v, 0,5) =
2,83 \mu; D (v, 0,8) = 6,04 \mu; D (v, 0,9) = 8,97 \mu; D (v,
0,95) = 12,07 \mu; D (v, 0,98) = 16,13 \mu; D (v, 1,0) = 33,57
\mu.
En un matraz de fondo redondo, de tres bocas y
500 ml equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador magnético, se suspendió Telmisartán (15 g) en DMA (290
ml). La suspensión se calentó a 90ºC usando un baño de aceite y se
dejó enfriar a 25ºC. El mezclado se mantuvo a esta temperatura
durante aproximadamente una hora. Después, la mezcla se enfrió a
5ºC y la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante
aproximadamente una hora. El sólido se obtuvo por filtración, se
lavó con etanol frío y se secó al vacío para producir el material
secado que tenía una pureza de 99,9%.
En un matraz de fondo redondo, de tres bocas y
500 ml equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador magnético, se suspendió Telmisartán (15 g) en NMP (290
ml). La suspensión se calentó a 90ºC usando un baño de aceite y se
dejó enfriar a 25ºC. La mezcla se mantuvo a esta temperatura
durante aproximadamente una hora. Después, la mezcla se enfrió a 5ºC
y la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente
una hora. El sólido se obtuvo por filtración, se lavó con etanol
frío y se secó al vacío para producir el material secado que tenía
una pureza de 99,7%.
En un matraz de fondo redondo, de tres bocas y
250 ml equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador magnético, se mezcló Telmisartán (9,9 g) con agua (98 ml)
con agitación y se calentó a 85ºC para producir una suspensión. Se
añadió en porciones una solución al 28% de amoniaco (22,5 ml) a
85ºC. Después de que se completara la adición, se obtuvo una
solución transparente. Se realizó la filtración y el filtrado
caliente se transfirió a un recipiente de reacción vacío. Se añadió
en porciones una solución de ácido acético (18,2 ml) en agua (43
ml) a 85ºC para producir una suspensión y se comprobó el pH (un
valor óptimo de pH debería estar en el intervalo de
4-5). La suspensión se agitó a 80ºC durante 15
minutos y se filtró. La torta se lavó con agua caliente y se secó a
80ºC al vacío para producir 9,1 g de Telmisartán precipitado seco
con un rendimiento de 93%, que tenía una pureza de 99,5%.
Los resultados de la distribución del tamaño de
partículas antes y después de la molienda se presentan en la
Tabla 1.
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las referencias, incluyendo las
publicaciones, solicitudes de patente y patentes citadas en este
documento se incorporan como referencia en la misma medida que si
se indicara individual y específicamente que cada referencia se
incorpora como referencia y como si se presentara en su totalidad en
este documento.
De considerarse que el uso de los términos
"un", "una" "el", "la" y referentes similares
en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en
el contexto de las siguientes reivindicaciones) incluye tanto el
singular como el plural, a menos que se indique otra cosa o esté
contraindicado claramente por el contexto. Las expresiones "que
comprende", "que tiene", "que incluye" y "que
contiene" deben considerarse términos de extremos abiertos (es
decir, que significan "que incluye, pero sin limitación") a
menos que se indique otra cosa. Debe entenderse que las relaciones
de los intervalos de valores de este documento simplemente
pretenden servir como un método abreviado para hacer referencia
individualmente a cada valor separado que está dentro del intervalo,
a menos que se indique otra cosa en este documento, y cada valor
separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se
mencionara de forma individual en este documento. Todos los métodos
descritos en este documento pueden realizarse en cualquier orden
adecuado a menos que se indique otra cosa o esté contraindicado
claramente por el contexto. El uso de todos y cada uno de los
ejemplos o del lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como")
proporcionado en este documento, sólo tiene el objetivo de aclarar
la invención y no impone una limitación sobre el alcance de la
invención a menos que se reivindique otra cosa. No debe
considerarse que ninguna expresión en la memoria descriptiva indica
un elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la
invención.
En este documento se describen realizaciones
preferidas de esta invención, incluyendo el mejor modo conocido por
los inventores para realizar la invención. A los especialistas
habituales en la técnica se les ocurrirán variaciones de esas
realizaciones preferidas tras la lectura de la descripción anterior.
Los inventores esperan que los especialistas en la técnica empleen
estas variaciones cuando sea apropiado, y los inventores pretenden
que la invención se ponga en práctica de una manera distinta a la
descrita específicamente en este documento. Por consiguiente, esta
invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la
materia objeto mencionada en las reivindicaciones adjuntas según lo
permitido por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de
los elementos descritos anteriormente en todas sus posibles
variaciones se incluye por la invención a menos que se indique otra
cosa en este documento o esté contraindicado claramente por el
contexto.
Claims (34)
1. Un sólido cristalino que comprende forma A de
Telmisartán adecuado para formulaciones farmacéuticas,
caracterizado porque tiene una mejor fluidez, es fácil de
filtrar de su medio de cristalización y tiene poca tendencia a
conseguir carga electrostática tras la trituración.
2. Un proceso para preparar el sólido cristalino
que comprende la forma A de Telmisartán de la reivindicación 1, por
cristalización de Telmisartán en un disolvente orgánico polar
seleccionado entre el grupo compuesto por dimetilsulfóxido (DMSO),
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA),
N-metil-2-pirrolidona
(NMP), agua y mezclas de los mismos.
3. El sólido cristalino que comprende la forma A
de Telmisartán de la reivindicación 1, preparado por cristalización
en DMSO, caracterizado porque tiene una cantidad sustancial
de cristales prismáticos con la mayor dimensión más corta que
aproximadamente 100 \mum, medido por medio de microscopia
óptica.
4. El sólido cristalino que comprende la forma A
de Telmisartán de la reivindicación 3, caracterizado además
porque tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,3 g/ml.
5. El proceso de la reivindicación 2 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán por cristalización en DMSO, que comprende:
disolver Telmisartán, obtenido de acuerdo con
cualquier método adecuado incluyendo el método descrito en el
ejemplo de referencia 1, en DMSO mientras se calienta la mezcla a
una temperatura elevada;
enfriar la solución durante un periodo de tiempo
suficiente para permitir la cristalización; y
separar los cristales por filtración, lavarlos y
secarlos.
6. El proceso de la reivindicación 5, donde el
sólido cristalino que comprende la forma A de Telmisartán contiene
DMSO residual a un nivel menor de 1000 ppm.
7. El proceso de la reivindicación 5, donde el
sólido cristalino que comprende la forma A de Telmisartán tiene un
valor de LOD menor de 0,3%, medido por medio de TGA.
8. El proceso de la reivindicación 2 para
preparar un sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, por cristalización en agua, que comprende:
dispersar Telmisartán, obtenido de acuerdo con
cualquier método adecuado incluyendo el método descrito en el
ejemplo de referencia 1, en agua caliente, opcionalmente con la
adición de estearato de magnesio;
agitar durante un periodo de tiempo prolongado,
por ejemplo, durante aproximadamente cuatro días a temperatura
elevada;
enfriar gradualmente (por ejemplo, lentamente) a
temperatura ambiente; y
aislar los cristales por filtración y
secado.
9. El proceso de la reivindicación 8, donde el
sólido cristalino que comprende la forma A de Telmisartán se
caracteriza porque tiene una densidad aparente de 0,22
g/ml.
10. El proceso de la reivindicación 8, donde la
temperatura del agua caliente es de aproximadamente
80-90ºC.
11. El proceso de la reivindicación 8, donde la
cantidad de estearato de magnesio es de aproximadamente
1-2%.
12. El proceso de la reivindicación 2 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán por cristalización en un disolvente polar usando
Telmisartán seco, que comprende:
proporcionar una mezcla de Telmisartán seco,
obtenido de acuerdo con cualquier método adecuado incluyendo el
método descrito en el ejemplo de referencia 1, en un disolvente
orgánico polar mientras se calienta a una temperatura elevada;
enfriar la mezcla durante un periodo de tiempo
suficiente para permitir la cristalización; y
separar los cristales por filtración, lavarlos y
secarlos, opcionalmente a temperatura elevada.
13. El proceso de la reivindicación 12, donde el
disolvente orgánico polar se selecciona entre el grupo compuesto
por N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-
dimetilacetamida (DMA) y
N-metil-2-pirrolidona
(NMP).
14. El proceso de la reivindicación 12 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, donde la solución de Telmisartán en el disolvente
orgánico polar se calienta a una temperatura elevada de
aproximadamente 90ºC.
15. El proceso de la reivindicación 12 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, donde el disolvente usado para lavar los cristales
obtenidos se selecciona entre el grupo de alcoholes
C_{1}-C_{4}, agua y mezclas de los mismos.
16. El proceso de la reivindicación 15 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, donde el disolvente usado para lavar los cristales
obtenidos es etanol.
17. El proceso para preparar el sólido
cristalino que comprende la forma A de Telmisartán de la
reivindicación 2 por cristalización en un disolvente orgánico polar,
por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) usando Telmisartán húmedo, que comprende:
dispersar el Telmisartán húmedo, obtenido de
acuerdo con cualquier método adecuado incluyendo el método descrito
en el ejemplo de referencia 1, en una mezcla de disolventes que
contiene tolueno y el disolvente orgánico polar;
calentar la dispersión a una temperatura elevada
y recoger el agua a esta temperatura por medio de un aparato Dean
Stark;
separar el tolueno por destilación y filtrar la
mezcla caliente;
enfriar la mezcla suficientemente y retirar los
cristales por filtración; y
lavar con un disolvente orgánico y secar los
cristales, opcionalmente a temperatura elevada.
18. El proceso de la reivindicación 17 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, donde el Telmisartán húmedo se dispersa en una mezcla
de disolventes que contiene tolueno y el disolvente orgánico polar y
se calienta a una temperatura interna de aproximadamente 143ºC.
19. El proceso de la reivindicación 17 para
preparar la forma A de Telmisartán, donde el disolvente usado para
lavar los cristales obtenidos se selecciona entre el grupo de
alcoholes C_{1}-C_{4}, agua y mezclas de los
mismos.
20. El proceso de la reivindicación 19 para
preparar la forma A de Telmisartán, donde el disolvente usado para
lavar los cristales obtenidos es etanol.
21. El sólido cristalino que comprende la forma
A de Telmisartán de la reivindicación 1, preparado por
precipitación en una solución acuosa, caracterizado porque
tiene una forma de cristal que no es la forma de agujas, sino que
está en una forma voluminosa, que hace que sea adecuado para
composiciones farmacéuticas.
22. Un proceso para preparar el sólido
cristalino que comprende la forma A de Telmisartán de la
reivindicación 21 por precipitación en una solución acuosa, que
comprende:
proporcionar una mezcla de Telmisartán obtenida
de acuerdo con cualquier método adecuado incluyendo el método
descrito en el ejemplo de referencia 1 y agua mientras se
calienta;
añadir una base y opcionalmente filtrar la
materia insoluble;
añadir un ácido al filtrado para formar una
suspensión y agitar; y
aislar los cristales precipitados.
23. El proceso de la reivindicación 22 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, donde la solución acuosa de Telmisartán se calienta a
una temperatura elevada de aproximadamente 85ºC.
24. El proceso de la reivindicación 22 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, donde el disolvente usado para lavar los cristales
obtenidos se selecciona entre el grupo compuesto por alcoholes
C_{1}-C_{4}, agua y mezclas de los mismos.
25. El proceso de la reivindicación 24 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, donde el disolvente usado para lavar los cristales
obtenidos es agua.
26. El proceso de la reivindicación 22 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, donde la base se selecciona entre el grupo compuesto
por amoniaco, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato
sódico, carbonato potásico y combinaciones de los mismos.
\newpage
27. El proceso de la reivindicación 26 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, donde la base es solución de amoniaco al 28%.
28. El proceso de la reivindicación 22 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, donde el ácido es un ácido inorgánico o un ácido
orgánico seleccionado entre el grupo compuesto por ácido acético,
ácido propiónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico y
combinaciones de los mismos.
29. El proceso de la reivindicación 28 para
preparar el sólido cristalino que comprende la forma A de
Telmisartán, donde el ácido es ácido acético.
30. Forma A de Telmisartán que tiene una pureza
igual o mayor de 98%.
31. Forma A de Telmisartán que tiene una pureza
igual o mayor de 99,5%.
32. Forma A de Telmisartán en la que 90% de las
partículas tienen un diámetro de 60 micrómetros o menor, es decir,
d (0,9) es igual o menor de 60 micrómetros.
33. Forma A de Telmisartán en la que 90% de las
partículas tienen un diámetro de 18 micrómetros o menor, es decir,
d (0,9) es igual o menor de 18 micrómetros.
34. Una composición farmacéutica que comprende
el sólido cristalino que comprende la forma A de Telmisartán de la
reivindicación 1 y excipientes y aditivos farmacéuticamente
aceptables.
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