ES2295583T3 - Composiciones y metodo para tratar infecciones en ganado vacuno y porcino. - Google Patents
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Abstract
Uso de una composición, que comprende flunixina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un compuesto de Fórmula I: FÓRMULA I en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en metilo o etilo o uno de sus derivados halogenados, dihalógeno-deuteriometilo, 1-halógeno-1-deuterioetilo, 1, 2-dihalógeno-1-deuterioetilo, azidometilo y metilsulfonilmetilo; cada X y X'' es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en NO2, SO2R1, SOR1, SR1, SONH2, SO2NH2, SONHR1, SO2NHR1, COR1, OR1, R1, CN, halógeno, hidrógeno, fenilo y fenilo sustituido con halógeno, NO2, R1, PO2R1, CONHR1, NHR1, NR1R2, CONR1R2, OCOR1, u OR1, en donde cada uno de R1 y R2 es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo y fenilo; y Z es hidrógeno o un grupo acilo de un ácido carboxílico hidrocarbonado que tiene hasta 16 átomos de carbono, o un grupo acilo de un ácido aminocarboxílico hidrocarbonado que tiene hasta 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos grupos acilo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad respiratoria bovina, enfermedad respiratoria porcina, pododermatitis infecciosa, mastitis aguda, queratodermatitis infecciosa y enteritis en un animal.
Description
Composiciones y método para tratar infecciones
en ganado vacuno y porcino.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos
60/382.015, presentada el 20 de mayo de 2002.
La invención se refiere a composiciones y
métodos para el tratamiento de infecciones en animales. Más
particularmente, la invención se refiere a una composición que
contiene tanto un antibiótico como un fármaco
anti-inflamatorio no esteroide para el uso en el
tratamiento de infecciones en animales, tales como ganado vacuno
y
porcino.
porcino.
Todas las referencias que se citan en la
presente memoria se incorporan en su totalidad como referencia.
La enfermedad respiratoria bovina
(abreviadamente en lo sucesivo BRD por la expresión inglesa
Bovine Respiratory Disease) se produce tanto en ganado
vacuno lechero como en ganado vacuno para carne, y es una de las
principales causas de pérdida económica para la industria del
ganado vacuno en todo el mundo. Estas pérdidas económicas se deben
a la excesiva mortalidad, reducidas ganancias de peso, así como
también a los costos de tratamiento y prevención. A menudo se hace
referencia a la BRD como el "complejo de enfermedades
respiratorias bovinas" debido a la etiología de múltiples
factores.
El costo de las pérdidas por muerte debidas a
enfermedades respiratorias varía en todo el mundo. Se estima que
las pérdidas por muerte en Estados Unidos se acercan a mil millones
de dólares por año. Las pérdidas en diversos países europeos varían
desde 75 a 120 millones de dólares. El ganado vacuno con BRD clínica
o subclínica no engorda ni produce leche tan bien como los animales
sanos. El ganado vacuno para carne con BRD engorda menos, posee
reducida eficacia de alimentación y a menudo produce una res
sacrificada de menor calidad en la matanza. Perino L. J., Apley M.,
Bovine Respiratory Disease, en CURRENT VETERINARY
THERAPY 4 (FOOD ANIMAL PRACTICE), 4^{TH} Ed.
446-455 (Howard J. L., Smith R. A., ed., 1999). Se
ha establecido una correlación directa entre las lesiones
pulmonares observadas tras la matanza y las reducidas ganancias de
peso en ganado vacuno con infecciones subclínicas. Whittem T. E.
et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 209:
814-818 (1996).
Además de las pérdidas de producción asociadas a
la mortalidad y morbilididad, se asocian costos significativos al
tratamiento de la BRD debidos a los costos de diversos agentes
terapéuticos y a la labor requerida para administrar estos agentes,
junto con la labor extra para aislar y observar estos animales.
Se cree que la patogénesis de la BRD se debe a
la interacción de tensiones ambientales y fisiológicas junto con
agentes infecciosos. Mannheimia (Pasteurella) haemolytica,
Pasteurella multocida y Haemophilus somnus se consideran
parte de la flora normal del tracto respiratorio superior bovino.
Cuando factores de tipo tensión ambiental y fisiológica reducen la
resistencia natural e inhiben los mecanismos de defensa pulmonares,
estos organismos proliferan y colonizan el tracto respiratorio
inferior. Además, se sabe que diversos virus bovinos, tales como el
virus de la rinotraqueítis bovina infecciosa (abreviadamente IBRV
por la expresión inglesa infectious bovine rhinotracheitis
virus), el virus de diarrea viral bovina (abreviadamente BVDV
por la expresión inglesa bovine viral diarrhea virus), el
virus sincitial respiratorio bovino (VRSV por la expresión inglesa
bovine respiratory syncytial virus) y el virus de
parainfluenza 3 (PI-3) tienen efectos
inmunosupresores en el pulmón.
Asimismo, la enfermedad respiratoria porcina
(abreviadamente SRD por la expresión inglesa swine respiratory
disease) también posee una etiología multifactorial. Las
infecciones bacterianas causadas por P. multocida, H. parasuis,
Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleuropneumoniae,
Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis y Mycoplasma
sp. pueden producir enfermedad respiratoria en ganado porcino,
dando como resultado significativas pérdidas económicas. Las
tensiones tales como la aglomeración, la mezcla y el movimiento de
cerdos y las infecciones virales transitorias pueden contribuir a
la intensificación de la enfermedad.
Estos organismos pueden estimular un proceso
inflamatorio excesivo en los pulmones, produciendo varias toxinas
que estimulan la liberación de varias citoquinas, que regulan en
forma ascendente el proceso inflamatorio. M. haemolytica,
considerado el más virulento de estos organismos, también produce
una leucotoxina que inhibe la fagocitosis por leucocitos, mejorando
adicionalmente de esa manera su capacidad para colonizar el tracto
respiratorio inferior. Este proceso a menudo produce una
bronconeumonía bacteriana.
El daño pulmonar que da como resultado la muerte
o morbilidad se debe a la excesiva respuesta inflamatoria a los
agentes patógenos invasores. El daño a tejidos del hospedante se
produce a medida que los neutrófilos, macrófagos alveolares
pulmonares y células asesinas naturales destruyen células
infectadas. Cuando las membranas celulares son dañadas, se libera
ácido araquidónico. El ácido araquidónico es el sustrato para la
formación de varias prostaglandinas y otros eicosanoides. La
liberación de estas sustancias activas biológicas es decisiva para
activar la respuesta inflamatoria que produce lesiones pulmonares.
Mosier D. A., Vet. Clin. North Am. Food Animal Prac., 13:
483-493 (1997).
\newpage
En general, la terapia para BRD debería
dirigirse al logro de las siguientes metas:
- 1.
- Control de la infección. En animales donde el proceso infeccioso es detenido en forma temprana, la necesidad de tratamiento repetido se reduce de manera significativa (véase Apley M. D. & Fajt V. R., Vet. Clin. North Am. Food Anim. Prac., 14: 291-313 (1998)). La selección del compuesto antimicrobiano apropiado debería basarse en la sensibilidad antimicrobiana del organismo afectado, los niveles del agente antimicrobiano en el tracto respiratorio, la facilidad de administración, el potencial para daño al tejido del sitio de inyección y un régimen de dosificación que minimice el dolor y la tensión asociados con el tratamiento.
- 2.
- Minimización del daño pulmonar. A medida que aumenta el nivel de inflamación y posterior daño pulmonar, aumenta la probabilidad de terapia repetida y disminuye el índice de ganancia de peso. Lekeux P., Bovine Practitioner, 29: 71-75 (1995); Scott, P. R., J. Dairy Sci., 76 (2): 414-420 (1993).
- 3.
- Pirexia reducida. El control de la infección y la reducción de la inflamación reducirán la pirexia (fiebre), aumentando así el potencial para recuperación. La sensación de bienestar que acompaña a la reducción de pirexia también puede mejorar la ingestión de nutrientes, suprimiendo la inapetencia asociada a la enfermedad y la pirexia.
Durante años la terapia antimicrobiana ha sido
el principal soporte de la terapia de la BRD. Existen muchos
agentes antimicrobianos eficaces actualmente disponibles para el
tratamiento de la BRD. NUFLOR, una formulación inyectable del
antibiótico de amplio espectro florfenicol, ha emergido como uno de
los antibióticos principales sobre una base global. Está indicado
para el tratamiento y control de la BRD asociada a M.
haemolytica, P. multocida y H. somnus, así como también
para la prevención de la enfermedad respiratoria en ganado vacuno
con alto riesgo de desarrollo de la BRD asociada con estas
bacterias. NUFLOR también está indicado para el tratamiento de
flemón interdigital bovino (podredumbre de pata, necrobacilosis
interdigital aguda, pododermatitis infecciosa) asociado a
Fusobacterium necrophorum y Bacteroides
melaninogenicus. NUFLOR puede administrarse subcutáneamente,
así como también intramuscularmente.
La patogénesis de BRD implica el desarrollo de
un proceso inflamatorio significativo en los pulmones y el
posterior desarrollo de lesiones pulmonares, que frecuentemente
conducen a la consolidación pulmonar. El grado de este proceso
inflamatorio puede determinar si la enfermedad produce mortalidad,
un "pobre productor" crónico, o si el animal se recupera sin
incidentes notables. Se han investigado diversos agentes
anti-inflamatorios con respecto a su capacidad para
reducir la pirexia, la consolidación pulmonar y la pérdida de peso
asociadas con la BRD.
El uso de corticosteroides en general está
contraindicado como terapia auxiliar para la BRD debido a su
capacidad para causar grave inmunodepresión. Sin embargo el empleo
de fármacos anti-inflamatorios no esteroides
(abreviadamente NSAID por la expresión inglesa Non Steroid
Antiinflamatoy Drugs), junto con antibióticos, ha demostrado
ser de beneficioso en el tratamiento de la enfermedad respiratoria
bovina. El agente anti-inflamatorio no esteroide
flunixina meglumina ha demostrado ser eficaz en la reducción rápida
de la pirexia asociada a la BRD. La flunixina también ha demostrado
reducir la consolidación pulmonar y la necesidad de nuevo
tratamiento con antibióticos.
La flunixina meglumina es el ingrediente activo
de FINADYNE y BANAMINE (ambos disponibles de
Schering-Plough Animal Health Corporation, Union,
NJ). Ha resultado ser uno de los NSAID principales para la terapia
de combinación con la BRD.
La flunixina meglumina se ha estudiado
extensivamente con respecto a su utilización junto con antibióticos
para el tratamiento de la BRD. Si bien es ampliamente utilizada para
esta indicación, no se ha usado en combinación en la misma
formulación con florfenicol, porque la ruta primaria de
administración de la flunixina es intravenosa, y el florfenicol se
administra intramuscularmente o subcutáneamente. Además, las
formulaciones de florfenicol se han diseñado para proporcionar
niveles sanguíneos prolongados del antibiótico, y no es de esperar
que la flunixina tenga adecuada biodisponibilidad en dichas
formulaciones. Adicionalmente, ha habido preocupaciones en cuanto a
si el florfenicol y la flunixina serán compatibles en dichas
formulaciones.
La flunixina meglumina se ha empleado junto con
la oxitetraciclina, y los productos que contienen tanto flunixina
meglumina como oxitetraciclina están comercialmente disponibles en
Europa. Sin embargo, dichos productos de combinación requieren la
administración una vez al día durante 3 a 5 días. Además, la
resistencia al antibiótico oxitetraciclina se ha vuelto común con
respecto a patógenos bacterianos, incluyendo los comúnmente
asociados a la BRD.
Por lo tanto, existe una necesidad de contar con
composiciones estables, para la administración conveniente, que
puedan controlar y prevenir la infección y minimizar la inflamación
asociada con la enfermedad respiratoria bovina y otras enfermedades
infecciosas, mientras que minimizan el dolor y la tensión del
animal, asociados al tratamiento y el daño potencial para el tejido
del sitio de la inyección.
La presente invención cumple con esta necesidad,
proporcionando composiciones y métodos mejorados para el
tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina y otras infecciones
del ganado vacuno y porcino.
La presente invención se refiere a una
composición para el tratamiento de infecciones microbianas en un
animal, que comprende flunixina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y un compuesto de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en metilo o etilo o uno de sus derivados halogenados, dihalógeno-deuteriometilo, 1-halógeno-1-deuterioetilo, 1,2-dihalógeno-1-deuterioetilo, azidometilo y metilsulfonilmetilo;
- \quad
- cada X y X' es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en NO_{2}, SO_{2}R_{1}, SOR_{1}, SR_{1}, SONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, SONHR_{1}, SO_{2}NHR_{1}, COR_{1}, OR_{1}, R_{1}, CN, halógeno, hidrógeno, fenilo y fenilo sustituido con halógeno, NO_{2}, R_{1}, PO_{2}R_{1}, CONHR_{1}, NHR_{1}, NR_{1}R_{2}, CONR_{1}R_{2}, OCOR_{1}, u OR_{1}, en donde cada uno de R_{1} y R_{2} es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo y fenilo;
- \quad
- y Z es hidrógeno o un grupo acilo de un ácido carboxílico hidrocarbonado que tiene hasta 16 átomos de carbono, o un grupo acilo de un ácido carboxílico aminohidrocarbonado que tiene hasta 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos grupos acilo.
En una realización preferida la composición para
el tratamiento de una infección microbiana en un animal, comprende:
(a) florfenicol; (b) flunixina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables; y (c) desde aproximadamente 5% a aproximadamente 80% de
un disolvente polar aprótico.
La presente invención también se refiere a un
método de tratar una infección microbiana en un animal, que
comprende la etapa de administrar subcutáneamente a una animal, que
necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de
una composición que comprende flunixina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y un compuesto de Fórmula I.
En una realización preferida, la infección
microbiana se selecciona de del grupo que consiste en enfermedad
respiratoria bovina, podredumbre de pata, mastitis aguda,
queratoconjuntivitis, metritis y enteritis. La presente invención
también se refiere a un método de prevenir una infección microbiana
en un animal susceptible de dicha infección, que comprende la etapa
de administrar subcutáneamente a una animal susceptible de dicha
infección una cantidad profiláctica de una composición que
comprende flunixina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
de un compuesto de Fórmula I.
En una realización preferida, la infección
microbiana es la enfermedad respiratoria bovina.
La Figura 1 es un gráfico que muestra la
concentración media en plasma (+/- error típico) de florfenicol
frente al tiempo, después de una sola inyección subcutánea de
NUFLOR (florfenicol) o de una composición de la presente invención
que contiene tanto florfenicol como flunixina meglumina.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la
concentración media en plasma de flunixina frente al tiempo, después
de la administración parenteral de BANAMINE/FINADYNE flunixina
meglumina, o de una composición de combinación de
florfenicol-flunixina meglumina de la presente
invención.
La Figura 3 es un gráfico que muestra el efecto
de la flunixina de una composición de combinación de
florfenicol-flunixina meglumina de la presente
invención.
La Figura 4 es un gráfico que muestra el efecto
del tratamiento con una composición de combinación de
florfenicol-flunixina meglumina de la presente
invención sobre la respuesta antipirética en ganado vacuno que
padece la BRD.
La Figura 5 es un gráfico que muestra el efecto
del tratamiento con una composición de combinación de
florfenicol-flunixina meglumina de la presente
invención sobre la puntuación de la consolidación pulmonar.
La Figura 6 es un gráfico que muestra el efecto
del tratamiento con una composición de combinación de
florfenicol-flunixina meglumina de la presente
invención sobre el índice de éxito clínico.
Cuando se administra flunixina subcutáneamente
en una formulación de combinación con un antibiótico, su
biodisponibilidad se reduce de manera significativa. Se esperaría
que esto produjera menos eficacia clínica cuando se administra de
esta manera, comparado con la administración simultánea por vía
intravenosa.
Sin embargo, se ha hallado de manera
sorprendente que, a pesar de la reducida biodisponibilidad de
flunixina meglumina administrada subcutáneamente, la misma dosis de
flunixina meglumina cuando es administrada en ciertas formulaciones
que contienen un antibiótico derivado/análogo de tianfenicol o
cloranfenicol fluorado, es tan clínicamente eficaz como la misma
cantidad de flunixina meglumina administrada intravenosamente junto
con una inyección subcutánea separada del antibiótico.
Como se utilizan en la presente se entenderá que
los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario,
tienen los siguientes significados.
- \quad
- "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, cicloalquilo-C(O), cicloalquenilo-C(O)-, o cicloalquinilo-C(O)-, en los cuales los diversos grupos son como se describen anteriormente. La unión al resto parental es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo.
- \quad
- "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático, que puede ser lineal o ramificado, que comprende de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes.
- \quad
- "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente, aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en la presente memoria.
- \quad
- "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se describe anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi. La unión al resto parental es a través del oxígeno del grupo éter.
- \quad
- "Azido" se refiere a un grupo -N_{3}.
- \quad
- "Halo" y "halógeno" significan grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y los más preferidos son flúor y cloro.
- \quad
- "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y más preferidos son flúor y cloro.
- \quad
- "Haloalquilo" y "halogenoalquilo" significan un grupo alquilo como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno del alquilo están reemplazados con un grupo halo, como se define anteriormente.
- \quad
- "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático, el cual, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes.
El término "opcionalmente sustituido"
significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
Como se emplea en la presente memoria, el
término "composición" tiene la intención de abarcar un producto
que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como también cualquier producto que resulte,
directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Una "cantidad eficaz" es la dosis requerida
para aliviar un síntoma particular de una infección o enfermedad, o
para proteger un animal contra infecciones o enfermedades.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "bovino" se refiere a animales del género Bos,
tales como ganado vacuno. El término "bóvido" se refiere a
animales de la familia de los bóvidos (Bovidae), que incluye
rumiantes con pezuñas, de cuernos huecos, tales como ganado vacuno,
ovino, cabras, búfalos, bueyes, etc. Como se utiliza en la presente
memoria, el término "porcino" se refiere a animales de la
familia de los Suidae, que incluye cerdos, jabalíes, cerdos
africanos, etc.
La flunixina meglumina actualmente se encuentra
aprobada en todo el mundo para el uso en el tratamiento de la BRD.
Ha llegado a ser la principal arma de la práctica veterinaria para
el tratamiento de estados inflamatorios. Como el veterinario a
menudo administra terapia de NSAID con un antibiótico, sería
deseable el desarrollo de una combinación de producto inyectable de
flunixina-antibiótico. La flunixina meglumina se
encuentra comercialmente disponible en, por ejemplo, ISP (Wayne,
NJ), o se puede fabricar de acuerdo con métodos conocidos en la
técnica, por ejemplo, los métodos que se describen en las Patentes
de Estados Unidos Nº 3.337.570, 3.478.040 y 3.839.344.
Los análogos de los antibióticos cloranfenicol y
tianfenicol que contienen flúor han demostrado poseer actividad
antibiótica, tanto contra organismos sensibles como resistentes a
cloranfenicol y tianfenicol. Véase Schafer, T. W. et al.,
"Novel Fluorine-Containing Analogs of
Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biological
Properties", en CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS
DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11^{TH} ICC AND THE 19^{TH} ICAAC
AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980, páginas
444-446. Ejemplos de dichos compuestos y métodos
para su preparación se describen y se reivindican en la Patente de
Estados Unidos No. 4.235.892. La profesión médica se ha preocupado
cada vez más de la transferencia de la resistencia bacteriana a
seres humanos cuando los antibióticos útiles en el tratamiento de
seres humanos se administran a ganado. Debido a que el grupo de
antibióticos del cloranfenicol no se utiliza con frecuencia en la
actualidad para el tratamiento de seres humanos, sus derivados son
particularmente apropiados para el uso veterinario. Son de
particular interés los derivados 3-flúor,
3-desoxi.
La invención se refiere a nuevas composiciones
para el tratamiento de enfermedades infecciosas, tales como
enfermedad respiratoria bovina en ganado. Estas composiciones son
formulaciones que comprenden flunixina en combinación con ciertos
derivados de cloranfenicol. El ensayo inicial de estas formulaciones
demostró niveles en suero relativamente bajos de flunixina en
ganado vacuno después de la administración de una dosis individual.
En ensayos clínicos posteriores, las formulaciones de la presente
invención demostraron un inesperado alto grado de eficacia cuando
se compararon con un grupo de control negativo, así como también con
un grupo que recibió florfenicol y flunixina en forma simultánea,
pero en formulaciones separadas. Las composiciones de la presente
invención comprenden flunixina meglumina y por lo menos un
antibiótico de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es un miembro
seleccionado del grupo que consiste en metilo o etilo, o uno de sus
derivados halogenados, dihalógeno-deuteriometilo,
1-halógeno-1-deuterioetilo,
1,2-dihalógeno-1-deuterioetilo,
azidometilo y
metilsulfonilmetilo;
cada X y X' es un miembro seleccionado
independientemente del grupo que consiste en NO_{2},
SO_{2}R_{1}, SOR_{1}, SR_{1}, SONH_{2}, SO_{2}NH_{2},
SONHR_{1}, SO_{2}NHR_{1}, COR_{1}, OR_{1}, R_{1}, CN,
halógeno, hidrógeno, fenilo y fenilo sustituido con halógeno,
NO_{2}, R_{1}, OR_{1}, PO_{2}R_{1}, CONHR_{1},
NHR_{1}, NR_{1}R_{2}, CONR_{1}R_{2}, u OCOR_{1}, en
donde cada uno de R_{1} y R_{2} es un miembro seleccionado en
forma independiente del grupo que consiste en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, isobutilo y fenilo;
y Z es hidrógeno o un grupo acilo de un ácido
carboxílico hidrocarbonado (preferiblemente un ácido
aminodicarboxílico hidrocarbonado) que tiene hasta 16 átomos de
carbono o un grupo acilo de un ácido carboxílico
amino-hidrocarbonado que tiene hasta 12 átomos de
carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos grupos
acilo.
Entre los grupos halogenados contemplados para
el resto R en la Fórmula I se incluyen los grupos mono-, di- y
tri-flúor, mono-, di- y tri-cloro,
mono- y di-bromo y yodo-metilo, así
como también los grupos mono- y di -flúor, mono- y
di-cloro, mono- y di-bromo y
yodo-etilo, en donde los sustituyentes halógeno
preferiblemente se encuentran en el carbono alfa respecto a la
función carbonilo. Además se incluyen grupos
dihalógeno-alquilo mixtos en los cuales ambos
halógenos preferiblemente están unidos al carbono alfa respecto a
los grupos carbonilo, por ejemplo, grupos tales como fluorocloro-,
fluorobromo- y clorobromo-metilo y -etilo, así como
también grupos trihalógeno-metilo tales como
diclorofluorometilo y difluorocloro-metilo.
Además entre los compuestos de Fórmula I también
se incluyen los derivados de éster, por ejemplo,
1-carboxilatos hidrocarbonados de Fórmula I en
donde Z es un grupo acilo de un ácido carboxílico hidrocarbonado que
tiene hasta 16 átomos de carbono, que puede ser saturado,
insaturado, de cadena lineal o ramificada, alifático, cíclico,
cíclico-alifático, aromático,
aril-alifático, o alquil-aromático,
y que pueden estar sustituido con hidroxi, alcoxi que contiene de 1
a 5 átomos de carbono, carboxilo, NO_{2}, NHR_{1},
NR_{1}R_{2}, SR_{1}, SOR_{1}, o halógeno, en donde R_{1}
y R_{2} son como se definen anteriormente.
Otros derivados de ésteres antibacterianamente
activos de Fórmula I son aquellos en donde Z es un grupo acilo de
un aminoácido que contiene hasta 12 átomos de carbono, que pueden
ser saturados, insaturados, de cadena lineal, de cadena ramificada
o cíclicos, que pueden contener grupos aromáticos y que pueden estar
sustituidos con grupos hidroxilo.
Los derivados de ésteres preferidos incluyen
aquellos derivados de carboxilatos hidrocarbonados dibásicos, por
ejemplo, los ésteres de 1-succinato y
1-palmitato, que proporcionan sales catiónicas
farmacéuticamente aceptables, solubles en agua, por ejemplo, las
sales de sodio o potasio, así como también las sales con amina, por
ejemplo, trimetilamina. Además se prefieren los derivados de ésteres
de aminoácidos que proporcionan sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, solubles en agua, con ácidos minerales
u orgánicos, por ejemplo, las sales de adición de ácido clorhídrico
o ácido sulfúrico o ácido succínico.
Como se emplea en la presente memoria, el
término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye por tanto
sales en donde el hidrógeno ácido de los ésteres de carboxilatos
hidrocarbonados dibásicos de esta invención está reemplazado por un
catión (por ejemplo, hemisuccinato
D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-propilo
y sodio), así como también las sales en donde el hidrógeno ácido
forma una sal de adición de ácido con una amina (por ejemplo, sal
con N-trimetilamina de hemisuccinato de
D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-propilo).
Además se incluyen las sales de adición de ácido formadas entre
ácidos minerales u orgánicos y la amina en los ésteres de
aminoácidos de los compuestos de Fórmula I (por ejemplo,
hidrocloruro de glicinato de
D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-propilo).
Entre las sales catiónicas farmacéuticamente
aceptables de los ésteres de carboxilatos hidrocarbonados dibásicos
incluidos en la Fórmula I se encuentran sales de metales alcalinos y
alcalino-térreos (por ejemplo, sodio, potasio,
calcio, aluminio) y sales con una amina, tal como trialquilaminas,
procaína, dibencilamina,
N-bencil-beta-fenetilamina,
N,N'-dibenciletilendiamina,
N-alquil(inferior)piperidinas (por
ejemplo, N-etilpiperidina) y
N-metil-
glucamina.
glucamina.
Preferentemente R es un derivado halogenado de
metilo o etilo, Z es un hidrógeno, X es fenilo, COR_{1} o
SO_{2}R_{1}, R_{1} es metilo y X' es hidrógeno. Más
preferentemente, R es CHCl_{2} o CHF_{2}.
Un compuesto antibiótico preferido es
florfenicol
(D-(treo)-1-p-metilsulfonil-fenil-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-propanol).
Otro antibiótico preferido es
D-(treo)-1-p-metilsulfonil-fenil-2-difluoracetamido-3-flúor-1-propanol.
Los procesos para la preparación de estos compuestos antibióticos
preferidos y compuestos intermedios útiles en dichos procesos se
describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.311.857, 4.582.918,
4.973.750, 4.876.352, 5.227.494, 4.743.700, 5.567.844, 5.105.009,
5.382.673, 5.352.832 y 5.663.361.
Los esfuerzos para formular un producto de
combinación fueron dirigidos al mantenimiento del perfil
farmacocinético deseable de florfenicol, permitiendo la
administración individual a ganado vacuno con BRD. Se desarrolló una
formulación que contenía 300 mg/ml de florfenicol y 16,5 mg/ml de
flunixina, y se administró a una dosis de 40 mg/kg de florfenicol y
una dosis de 2,2 mg/kg de flunixina meglumina. Los datos
presentados demostraron que la biodisponibilidad de florfenicol
permanece inalterada (véase la Figura 1). Además, el componente
flunixina actuó de una manera clínicamente equivalente a la de
FINADYNE. En un estudio clínico en el cual esa formulación se
comparó con la misma formulación con dos veces más de flunixina y
NUFLOR solo, el beneficio de la terapia con flunixina fue
claramente evidente. Pero no hubo evidencia de beneficio en
incremento alguno de una dosis superior de flunixina (véase la
Figura 3).
Los estudios clínicos reconfirmaron los
beneficios bien establecidos de la flunixina en el tratamiento de
la enfermedad respiratoria bovina en términos de aumentar la mejora
en la respuesta clínica, la respuesta antipirética y una
consolidación pulmonar disminuida. La superioridad respecto al uso
del antibiótico solo fue evidente, en particular, en las primeras
24 horas decisivas después del diagnóstico y tratamiento (véanse
las Figuras 4, 5 y 6).
Además de la mayor conveniencia y facilidad de
uso, se cree que una administración por vía subcutánea diaria
individual de un producto de combinación de acuerdo con la presente
invención promoverá el cuidado humano del animal, reduciendo el
número de inyecciones necesarias para tratar animales y
proporcionando más rápido alivio de los síntomas de la enfermedad.
Mediante la reducción del número de inyecciones, los costos de la
mano de obra también pueden reducirse de manera significativa.
En las formulaciones de la presente invención,
la concentración de flunixina típicamente es desde aproximadamente
1 a aproximadamente 10% en peso, siendo el nivel preferido desde
aproximadamente 1,5% a aproximadamente 3,5%, y un nivel aún más
preferido es por lo menos aproximadamente 1,65% en peso. La
concentración de florfenicol o de otro antibiótico típicamente es
de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% p/v, siendo el nivel
preferido entre aproximadamente 20% y aproximadamente 40% p/v,
siendo aún más preferido por lo menos aproximadamente 30% p/v.
La porción restante de las formulaciones de la
presente invención es un vehículo farmacéuticamente aceptable que
comprende por lo menos un disolvente. El vehículo farmacéuticamente
aceptable representa de aproximadamente 40% a aproximadamente 80%
de la formulación.
Florfenicol es generalmente soluble en
disolventes polares apróticos, tales como un disolvente de
pirrolidona o N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida, DMSO, acetona o
glicerol-formal. Los disolventes de pirrolidona
preferidos son
N-metil-2-pirrolidona
y 2-pirrolidona. Por lo tanto, dicho disolvente
polar aprótico (o una combinación de dichos disolventes) se
prefiere para el uso en formulaciones de la presente invención que
contienen florfenicol o antibióticos similares. Preferiblemente,
dicho disolvente está presente en una proporción de aproximadamente
5% a aproximadamente 80% en peso de la formulación. Más
preferiblemente, dicho disolvente está presente a aproximadamente
10% a aproximadamente 35% de la formulación.
Otros disolventes farmacéuticamente aceptables
pueden estar presentes en las formulaciones de la presente
invención. Los disolventes adecuados incluyen agua, etanol,
isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerina, alcohol
bencílico, dimetil-isosorbida, triacetina, éteres
glicólicos, propilenglicol y polietilenglicol (PEG). Los
disolventes particularmente preferidos incluyen PEG con un peso
molecular medio entre aproximadamente 200 y aproximadamente 400,
triacetina, dimetil-isosorbida, etanol y agua, y sus
combinaciones. Estos disolventes pueden representar de 0% a
aproximadamente 75% de la formulación. Preferiblemente representan
de aproximadamente 15% a aproximadamente 60%. Más preferiblemente,
representan de aproximadamente 40% a aproximadamente 55% de la
formulación.
La adición de uno o más de dichos disolventes
adicionales puede ser deseada para reducir la viscosidad de la
formulación con el objetivo de proporcionar un producto que sea de
fácil carga en la jeringa. Ejemplos de disolventes particularmente
útiles para ajustar la viscosidad de las formulaciones de la
presente invención incluyen agua, etanol, isopropanol,
propilenglicol, dimetil-isosorbida y triacetina y
sus combinaciones.
Pueden añadirse otros ingredientes inertes a la
presente composición, cuando se desee. Dichos ingredientes incluyen
conservantes, agentes quelantes, antioxidantes y estabilizantes.
Ejemplos de conservantes incluyen p-hidroxi-
benzoato de metilo (metilparaben) y p-hidroxibenzoato de propilo (propilparaben). Agentes quelantes ilustrativos incluyen edetato sódico. Antioxidantes ilustrativos incluyen hidroxianisol butilado y monotioglicerol sódico.
benzoato de metilo (metilparaben) y p-hidroxibenzoato de propilo (propilparaben). Agentes quelantes ilustrativos incluyen edetato sódico. Antioxidantes ilustrativos incluyen hidroxianisol butilado y monotioglicerol sódico.
Con el objetivo de evitar la degradación de
cualquiera de los ingredientes activos en las formulaciones de la
presente invención, se ha hallado conveniente la adición de por lo
menos un estabilizante. Un estabilizante preferido es ácido
cítrico.
Para preparar la composición de la presente
invención, el o los vehículos o una porción del o de los vehículos
se añaden al recipiente de combinación, seguido de los excipientes
restantes y los principios activos. La combinación se mezcla hasta
que todos los sólidos quedan disueltos. Si fuera necesario puede
añadirse disolvente adicional para llevar la composición hasta un
volumen final. Se pueden incluir también en el recipiente aditivos
como los que se mencionan anteriormente, y mezclarse en la
formulación (el orden de adición no es decisivo).
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención en general se administrarán a ganado vacuno a una dosis
desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del agente
antibacteriano por kilogramo de peso corporal por día, y desde
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg de flunixina meglumina
por kilogramo de peso corporal por día. Preferiblemente, las
composiciones de la presente invención se administrarán a bovinos a
una dosis desde aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg del
agente antibacteriano por kilogramo de peso corporal. Más
preferiblemente, la dosis será aproximadamente 40 mg/kg del agente
antibacteriano. Preferiblemente, las composiciones de la presente
invención se administrarán a una dosis desde aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 3 mg de flunixina meglumina por kilogramo de peso
corporal.
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención en general se administrarán a ganado porcino a una dosis
desde 15 mg a aproximadamente 100 mg del agente antibacteriano por
kilogramo de peso corporal por día, y desde aproximadamente 0,5 mg
a aproximadamente 5 mg de flunixina meglumina por kilogramo de peso
corporal por día. Preferiblemente, las composiciones de la presente
invención se administrarán a ganado porcino a una dosis desde
aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg del agente
antibacteriano por kilogramo de peso corporal, y aproximadamente 1
mg a aproximadamente 2 mg de flunixina meglumina por kilogramo de
peso
corporal.
corporal.
Las composiciones se pueden administrar una vez
por día, o se pueden dividir en múltiples dosis. A menudo será
suficiente sólo una dosis para tratar la infección. En algunas
circunstancias se requerirá una dosis seguida de una segunda dosis
48 horas más tarde para tratar al animal. La dosis precisa dependerá
de la etapa y de la gravedad de la infección, de la susceptibilidad
del organismo infeccioso a la composición, y de las características
individuales de la especie animal que se trata, como será apreciado
por un experto en la técnica.
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención son particularmente útiles para ganado vacuno y otros
bóvidos, ganado porcino y otros mamíferos de mayor tamaño. Además
del tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina, las
composiciones de esta invención también son adecuadas para el
tratamiento de enfermedades infecciosas asociadas con inflamación,
tales como enfermedad respiratoria porcina, pododermatitis, mastitis
aguda, queratoconjuntivitis aguda infecciosa (queratoconjuntivitis
infecciosa), neumonía aguda, metritis y enteritis. El régimen de
dosificación para el tratamiento de dichas enfermedades será como
se describe anteriormente.
La mastitis es una enfermedad compleja que se
produce en hembras en período de lactancia, y es de importancia
económica particular en vacas y cabras lecheras. Diversos agentes
patógenos pueden estar involucrados, incluyendo Staphylococcus
aureus, E. coli y Streptococcus. La forma aguda de
mastitis tiene un comienzo repentino, la ubre está agrandada,
caliente al tacto y suave; habitualmente el animal afectado tendrá
fiebre. Si no se trata rápidamente, la ubre puede ser dañada
permanentemente y la producción de leche puede disminuir o
perderse.
Actualmente, la mastitis aguda se trata con
antibióticos, antiinflamatorios y oxitocina. El uso de las
formulaciones de la presente invención representaría una mejora
sobre los métodos actualmente conocidos de tratamiento de mastitis,
porque combinaría una de las más eficaces combinaciones de
tratamiento estándares en una sola formulación administrada en
forma conveniente.
La queratoconjuntivitis infecciosa aguda es una
enfermedad infecciosa aguda del ganado vacuno, ovejas y otros
animales, caracterizada por la inflamación de los tejidos del ojo,
acompañada por descarga nasal, lacrimación y secreción lacrimal
abundante. Los animales afectados pueden exhibir extremo malestar,
dando como resultado una caída en la producción de leche; en casos
extremos, se produce ceguera permanente. La enfermedad, que es
causada por Moraxella bovis en ganado vacuno, se encuentra
ampliamente diseminada, especialmente entre ganado vacuno de
pradera y de establo y es de gran importancia económica para la
industria del ganado vacuno.
Actualmente, la queratoconjuntivitis aguda
infecciosa se trata por administración de diversos antibióticos. El
uso de las formulaciones de la presente invención representaría una
mejora sobre los métodos actualmente conocidos de tratamiento de la
queratoconjuntivitis aguda infecciosa, porque proporcionaría una
buena terapia de antibióticos junto con un NSAID para reducir la
inflamación ocular.
La pododermatitis (flemón interdigital) es una
infección aguda del espacio interdigital que se produce en todo el
mundo, tanto en ganado vacuno para carne como lechero. La principal
causa de la pododermatitises Fusobacterium necrophorum, si
bien pueden estar implicados otros organismos, incluyendo
Bacteroides melaninogenicus. Los principales síntomas
incluyen dolor, cojera acusada, fiebre, anorexia y producción de
leche reducida.
Actualmente, la pododermatitis se trata por
terapia antibiótica; la terapia recomendada puede implicar el
tratamiento durante hasta cinco días. El uso de las formulaciones de
la presente invención para el tratamiento de pododermatitis
representaría una mejora sobre los tratamientos actualmente
conocidos, porque proporcionaría la eficacia probada de florfenicol
(con menos administraciones), junto con un NSAID para reducir la
inflamación causada por la pododermatitis, y haría que el animal se
sintiera mejor.
Las composiciones de la presente invención son
además útiles para la prevención de estas enfermedades en animales
con alto riesgo de desarrollar dichas enfermedades. Por ejemplo, las
composiciones que se reivindican en la presente solicitud se pueden
administrar a ganado vacuno con alto riesgo de desarrollar
enfermedad respiratoria bovina, a las mismas dosificaciones
recomendadas para el tratamiento de enfermedad respiratoria
bovina.
La presente invención se describe en forma más
particular en los siguientes ejemplos.
La
N-metil-2-pirrolidona,
propilenglicol y aproximadamente 90% del PEG 300 requeridos se
cargaron en el recipiente de combinación y se mezclaron bien. Se
añadieron el florfenicol y la flunixina meglumina con mezclamiento,
hasta que todos los sólidos quedaron disueltos. Se ajustó el volumen
con el PEG 300 restante.
\vskip1.000000\baselineskip
La Formulación 1A del Ejemplo 1 (SCH 529752) se
evaluó en un estudio de farmacocinética piloto que implicó 12
cabezas de ganado, de las cuales 6 recibieron florfenicol (NUFLOR)
subcutáneamente y 6 recibieron Formulación 1A subcutáneamente. Se
usó una dosis de 40 mg/kg de florfenicol y una dosis de 2,2 mg/kg de
flunixina. Los resultados se muestran en la Figura 1. Este estudio
preliminar proporcionó buena evidencia de que la farmacocinética de
florfenicol, en la formulación de la presente invención, es muy
similar a la proporcionada por el producto ya comercializado
NUFLOR.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo estudio, se examinó el perfil
farmacocinético del segundo componente activo en la Formulación 1A,
flunixina. El perfil farmacocinético de flunixina se evaluó después
de la administración a cabezas de ganado, como el producto aprobado
de flunixina meglumina como único ingrediente activo, FINADYNE, y
como el producto de combinación, Formulación 1A. Este estudio se
realizó en cuatro fases, usando seis cabezas de ganado (3 machos, 3
hembras). Todos los animales recibieron FINADYNE intravenosamente
(IV) en la primera fase. Esto fue seguido, después de un período de
descanso, de la administración de FINADYNE intramuscularmente (IM) a
3 vacas y FINADYNE subcutáneamente (SQ) a 3 cabezas de ganado. En
la siguiente fase los animales se cruzaron y recibieron FINADYNE IM
o SQ. En la fase final, las seis cabezas de ganado recibieron el
producto de combinación de flunixina/florfenicol (Formulación 1A).
Todos los animales recibieron flunixina a una dosis de 2,2 mg/kg,
independientemente de la formulación o de la vía de
administración.
Se recogieron muestras de sangre para la
determinación de la concentración de flunixina, a 0, 0,17, 0,5,
0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación.
Los resultados se resumen en la Tabla 1 a continuación y en la
Figura 2.
En la fase final del estudio, se administró a
las 6 vacas la Formulación 1A a una dosis de 10 ml por 75 kg SQ
(equivalente a 40 mg/kg de florfenicol y 2,2 mg/kg de flunixina). La
cinética de flunixina cuando se administró como Formulación 1A es
diferente de la cinética de flunixina cuando se administró como
FINADYNE. Como tal, la respuesta a la dosis clínica de la
Formulación 1A se evaluó en un estudio subsiguiente (descrito a
continuación).
Como el estudio del Ejemplo 3 demostró que la
biodisponibilidad de flunixina de la formulación de combinación
(Formulación 1A) era inferior a la del producto de entidad sola
aprobado, FINADYNE, se llevó a cabo un estudio clínico para
comparar la respuesta clínica de cabezas de ganado a flunixina
cuando se administró a dos concentraciones diferentes de flunixina
dentro de formulaciones de combinación (Formulación 1A y Formulación
1B).
Se asignaron al azar noventa y seis (96) cabezas
de ganado vacuno que demostraban síntomas clásicos de enfermedad
respiratoria bovina, a tratamiento con uno de los siguientes tres
tratamientos, a una dosis de 20 ml/150 kg de peso corporal
(PC):
Los tres tratamientos se administraron
subcutáneamente una vez a 40 mg/kg de PC de florfenicol (20 ml/150
kg de PC). La Formulación 1A co-administró flunixina
a una dosis de 2,2 mg/kg de PC. La Formulación 1B
co-administró flunixina a una dosis de 4,4 mg/kg de
PC. Se evaluó la temperatura rectal a diversos tiempos durante todo
el estudio. Los resultados se muestran en la Figura 3. La respuesta
antipirética fue similar en ambos grupos de tratamiento que
recibieron formulaciones de combinación, y superior a NUFLOR en
todos los tiempos. Se concluyó que no hubo beneficio de incremento
al aumentar la concentración de flunixina con la formulación de
combinación.
Se usó la dosis óptima de flunixina determinada
en el estudio del Ejemplo 4, en un estudio de confirmación de
dosis. Para este estudio, se seleccionaron ciento setenta y cinco
(175) terneros de ganado para carne que exhibían signos clínicos de
BRD aguda. La inclusión en el grupo de ensayo se limitó a ganado
vacuno que demostró los siguientes signos clínicos:
- \bullet
- Puntuación del índice de enfermedad clínica de 2 (moderadamente enfermos) ó 3 (gravemente enfermos)
- \bullet
- Al menos dos características respiratorias clasificadas como anormales (polipnea, disnea, tos, descarga nasal mucopurulenta)
- \bullet
- Pirexia \geq 104,5ºF (40ºC)
Después de la inclusión en el ensayo las vacas
fueron asignadas aleatoriamente a uno de 3 grupos de
tratamiento:
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este estudio fue comparar la
respuesta al tratamiento de una formulación de combinación de la
presente invención con relación a un control positivo aprobado
(FINADYNE y NUFLOR, cada uno administrado por su vía de
administración aprobada) y a un control negativo (NUFLOR solo). Se
evaluó la eficacia por medio de la puntuación de los síntomas
clínicos, la temperatura rectal y la consolidación pulmonar
total.
Después de la inclusión en los grupos y del
tratamiento el día 0, se tomó la temperatura rectal de los terneros
a aproximadamente 2, 6 y 10 horas después del tratamiento. Los
terneros se clasificaron luego clínicamente una vez al día, los
días 1, 2, 3 y 4; las temperaturas rectales se tomaron una vez al
día después de la observación matutina del animal.
El éxito del tratamiento se evaluó el día 4 del
estudio. Un animal se clasificó como un éxito del tratamiento si el
animal tenía una temperatura rectal de \leq 103,5ºF (40ºC), una
puntuación del índice de enfermedad clínica de \leq 1 (levemente
enfermo) y un carácter respiratorio normal (menos de dos
puntuaciones anormales para polipnea, disnea, tos y descarga nasal
mucopurulenta).
Finalmente, el día 4 los terneros fueron
sacrificados sin sufrimiento, para necropsia y evaluación de
lesiones de neumonía/consolidación pulmonar. El porcentaje de
consolidación pulmonar se calculó sobre la base de las
clasificaciones visuales y de palpación de 0, 1, 5, 10, 20, 30, 40,
50, 60, 70, 80, 90 ó 100% asignadas a cada uno de los ocho lóbulos
pulmonares. Luego se calculó la consolidación pulmonar total usando
una fórmula típica (véase Shaw et al., DISEASES OF
SWINE, 8^{TH} Ed. 914 (ISU Press, 1999).
Los resultados de este estudio se resumen en las
Figuras 4, 5 y 6.
La adición de flunixina al tratamiento produjo
una disminución más rápida de la temperatura rectal (p < 0,001 a
2, 6 y 10 horas post-tratamiento) con relación a la
administración de florfenicol solo. La respuesta fue la misma
cuando la flunixina se administró en una jeringa separada por vía
IV, o administrada de forma conjunta dentro de una inyección
subcutánea de la Formulación 1A (véase la Figura 4).
La adición de flunixina al tratamiento produjo
una consolidación pulmonar numéricamente menor (p = 0,08
[Formulación 1A frente a NUFLOR], p = 0,1 [NUFLOR + FINADYNE frente
NUFLOR]). La respuesta es la misma cuando la flunixina se
administra por una jeringa separada y por vía IV (FINADYNE) o
administrada de forma conjunta dentro de una inyección subcutánea
de la Formulación 1A (véase la Figura 5).
Como se muestra en la Figura 6, la adición de
flunixina mejoró numéricamente el índice de éxito (p = 0,1
[Formulación 1A frente NUFLOR], p = 0,3 [NUFLOR + FINADYNE frente a
NUFLOR]).
La NMP o dimetilacetamida, ácido cítrico,
propilenglicol y aproximadamente 90% del PEG 300 o glicerol formal
requeridos para cada formulación se cargaron en el recipiente de
combinación y se mezclaron bien. El florfenicol y flunixina
meglumina se añadieron con mezclamiento hasta que se disolvieron
todos los sólidos. Se ajustó el volumen con el resto de PEG 300 o
glicerol formal.
La NMP y una porción del polietilenglicol 200 se
cargan en el recipiente de combinación. Se añaden al recipiente
florfenicol, p-hidroxibenzoato de metilo y de
p-hidroxibenzoato propilo, y se mezclan hasta disolución. Se
agrega agua, seguido de la flunixina meglumina, y se mezcla hasta
que se disuelven los sólidos. Se añade la cantidad suficiente (QS)
a volumen final con polietilenglicol 200 si fuera necesario.
Si bien se han descrito en la presente memoria
ciertas realizaciones actualmente preferidas de la invención, será
evidente para los expertos en la técnica a la que pertenece la
invención que pueden hacerse diversas modificaciones y variaciones
de las realizaciones descritas, sin alejarse del espíritu y alcance
de la invención. En consecuencia, se tiene la intención de que la
invención esté solamente limitada al alcance requerido por las
reivindicaciones adjuntas y las normas aplicables de la ley de
patentes.
Claims (22)
1. Uso de una composición, que comprende
flunixina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
compuesto de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en metilo o etilo o uno de sus derivados halogenados, dihalógeno-deuteriometilo, 1-halógeno-1-deuterioetilo, 1,2-dihalógeno-1-deuterioetilo, azidometilo y metilsulfonilmetilo;
- \quad
- cada X y X' es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en NO_{2}, SO_{2}R_{1}, SOR_{1}, SR_{1}, SONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, SONHR_{1}, SO_{2}NHR_{1}, COR_{1}, OR_{1}, R_{1}, CN, halógeno, hidrógeno, fenilo y fenilo sustituido con halógeno, NO_{2}, R_{1}, PO_{2}R_{1}, CONHR_{1}, NHR_{1}, NR_{1}R_{2}, CONR_{1}R_{2}, OCOR_{1}, u OR_{1}, en donde cada uno de R_{1} y R_{2} es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo y fenilo;
- \quad
- y Z es hidrógeno o un grupo acilo de un ácido carboxílico hidrocarbonado que tiene hasta 16 átomos de carbono, o un grupo acilo de un ácido aminocarboxílico hidrocarbonado que tiene hasta 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos grupos acilo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad respiratoria bovina, enfermedad respiratoria porcina, pododermatitis infecciosa, mastitis aguda, queratodermatitis infecciosa y enteritis en un animal.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde R es
un derivado halogenado de metilo o etilo.
3. El uso de la reivindicación 2, en donde R es
CHCl_{2} o CHF_{2}.
4. El uso de la reivindicación 3, en donde Z es
hidrógeno, X es SO_{2}R_{1} o fenilo, y X' es hidrógeno.
5. El uso de la reivindicación 4, en donde
R_{1} es metilo.
6. El uso de la reivindicación 1, en donde la
composición comprende además un disolvente polar aprótico, en donde
el disolvente polar aprótico se selecciona del grupo que consiste en
un disolvente de pirrolidona, N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida, DMSO, acetona y
glicerol-formal y sus combinaciones.
7. El uso de la reivindicación 6, en donde el
disolvente polar aprótico es un disolvente de pirrolidona, y el
disolvente de pirrolidona es
N-metil-2-pirrolidona
ó 2-pirrolidona.
8. El uso de la reivindicación 6 ó 7, en donde
el disolvente polar aprótico está presente en una cantidad de
aproximadamente 5% a aproximadamente 80%.
9. El uso de la reivindicación 6, en donde la
composición comprende:
- a)
- desde aproximadamente 10% a aproximadamente 50% p/v de florfenicol;
- b)
- desde aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/v de flunixina meglumina; y
- c)
- desde aproximadamente 25% a aproximadamente 60% del disolvente aprótico.
\newpage
10. El uso de la reivindicación 6, en donde la
composición comprende además un segundo disolvente, en donde el
segundo disolvente se selecciona del grupo que consiste en agua,
propilenglicol, polietilenglicol, triacetina, polietilenglicol que
tiene un peso molecular medio entre 200 y 400,
dimetil-isosorbida, etanol, isopropanol, glicerina,
1,2-propanodiol, éteres glicólicos, alcohol
bencílico y sus combinaciones.
11. El uso de la reivindicación 6, en donde la
composición comprende además un estabilizante, en donde el
estabilizante es ácido cítrico.
12. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es una composición subcutánea para el tratamiento de
infecciones microbianas en un animal, comprendiendo:
- a)
- aproximadamente 300 mg de florfenicol;
- b)
- aproximadamente 16,5 mg/ml de flunixina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
- c)
- aproximadamente 5% a aproximadamente 80% de un disolvente aprótico polar,
en donde dicha composición
subcutánea exhibe con respecto a flunixina una C_{max} de
aproximadamente 1.500 ng/ml, un T_{max} de aproximadamente 1 hora
y un área bajo la curva de aproximadamente 6 a aproximadamente 7,
cuando se administra subcutáneamente a bóvidos a una dosis de
flunixina de aproximadamente 2,2
mg/kg.
13. El uso de la reivindicación 12, en donde el
disolvente polar aprótico se selecciona del grupo que consiste en
un disolvente de pirrolidona, N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida, DMSO, acetona y
glicerol-formal y sus combinaciones.
14. El uso de la reivindicación 13, en donde el
disolvente polar aprótico es un disolvente de pirrolidona y el
disolvente de pirrolidona es
N-metil-2-pirrolidona
ó 2-pirrolidona.
15. El uso de la reivindicación 12, en donde el
disolvente polar aprótico está presente en una cantidad de
aproximadamente 5% a aproximadamente 80%.
16. El uso de la reivindicación 12, en donde
la composición comprende:
- a)
- de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en p/v de florfenicol;
- b)
- de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en p/v de flunixina-meglumina; y
- c)
- de aproximadamente 25% a aproximadamente 60% del disolvente aprótico.
17. El uso de la reivindicación 12, en donde
dicha composición comprende un segundo disolvente que se selecciona
del grupo que consiste en agua, propilenglicol, polietilenglicol,
triacetina, polietilenglicol que tiene un peso molecular medio
entre 200 y 400, dimetil-isosorbida, etanol,
isopropanol, glicerina, 1,2-propanodiol, éteres
glicólicos, alcohol bencílico y sus combinaciones.
18. El uso de la reivindicación 12, en donde la
composición comprende además un estabilizante, en donde el
estabilizante es ácido cítrico.
19. El uso de la reivindicación 1 u 11, en
donde el tratamiento da como resultado una reducción de la
temperatura rectal del animal.
20. El uso de la reivindicación 19, en donde la
reducción de la temperatura rectal es al menos 5,4ºC (3ºF) durante
las 24 primeras horas del tratamiento.
21. El uso de la reivindicación 20, en donde la
reducción de la temperatura rectal es al menos 5,4ºC (3ºF) durante
las primeras 6 horas del tratamiento.
22. El uso de la reivindicación 1 u 11, en donde
el tratamiento da como resultado una reducción de la puntuación de
la consolidación de pulmonar para el animal y en donde la reducción
de la puntuación de la consolidación pulmonar está a nivel de
aproximadamente 14.
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