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ES2295017T3 - Agonistas 5-ht1f. - Google Patents

Agonistas 5-ht1f. Download PDF

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ES2295017T3
ES2295017T3 ES00915719T ES00915719T ES2295017T3 ES 2295017 T3 ES2295017 T3 ES 2295017T3 ES 00915719 T ES00915719 T ES 00915719T ES 00915719 T ES00915719 T ES 00915719T ES 2295017 T3 ES2295017 T3 ES 2295017T3
Authority
ES
Spain
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methylpiperidine
benzoyl
alkyl
mmol
compound
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00915719T
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Herman Krushinski, Jr.
Vincent Mancuso
Freddy Andre Napora
John Mehnert Schaus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: o una sal de adición de ácido de la misma, en la que: A es hidrógeno, halo, -OR4, NH2, o -CF3; R es hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6, o (alquilo de C1-C6)-Ar1; R1 es -NH-R2-R3, hidroxi, -OSO2Ar2, o NH2; Ar, Ar1, Ar2, Ar3, y Ar4 son un fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; R2 es -CO-, -CS-, o -SO2-; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C6 opcionalmente substituido con Ar3, -NR5R6, o OR5; siempre y cuando R3 no sea hidrógeno si R2 es o bien -CS- o bien -SO2-; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-C6 opcionalmente substituido, o Ar; y R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente substituido, o Ar4; o R6 y R5 se combinan, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo pirrolidino, piperidino, piparacino, piperacino 4-substituido, morfolino o tiomorfolino; en donde el fenilo substituido es fenilo mono-substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, benzoilo, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, (alquilo de C1-C4)S(O)n, (alquilo de C1-C4)2amino, acilo de C1-C4, o dos o tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por halo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C4, y alcoxi de C1-C4; n es 0, 1 ó 2; heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o aromático benzofusionado conteniendo desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; heterarilo substituido es heteroarilo substituido con hasta tres substituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, (alquilo de C1-C4)-S(O)n-, y fenil-S(O)n -; alquilo substituido es alquilo substituido desde 1 hasta 3 veces independientemente con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, hidroxi, fenilo, 2-feniletilen-1-ilo,difenilmetilo, naftilo, fenilo substituido, aril-oxi, heterociclo, heteroariloxi, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, fenil(alquilo de C1-C4), fenilo substituido(alquilo de C1-C4), y cicloalquilo de C4-C8 benzofusionado; y heterociclo es anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático conteniendo desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzofusionado y estando dicho anillo o anillo benzofusionado opcionalmente substituido con hasta tres substituyentes seleccionados entre los grupos constituidos por halo, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, (alquilo de C1-C4)-S(O)n-, y fenil-S(O)n -.

Description

Agonistas 5-HT_{1F}.
Las teorías referentes a la fisiopatología de la migraña han estado dominadas desde 1938 por el trabajo de Graham y Wolff, Arch. Neurol. Psychiatry, vol. 39, págs. 737-63, (1938). Los autores proponen que la causa del dolor de cabeza tipo migraña era la vasodilatación de vasos extracraneales. Este punto de vista estaba soportado por el conocimiento de que los alcaloides de ergotina y sumatriptán, un agonista de 5-HT_{1} hidrófilo que no atraviesa la barrera hematoencefálica, contraen el músculo liso vascular cefálico y son eficaces en el tratamiento de la migraña. Humphrey, y otros, Ann. NY Acad. Sci., vol. 600, págs. 587-600, (1990). Sin embargo, recientes trabajos de Moskowitz han mostrado que la incidencia de dolores de cabeza tipo migraña es independiente de cambios en el diámetro del vaso. Cephalalgia, vol. 12, págs. 5-7, (1992).
Moskowitz ha propuesto que iniciadores del dolor actualmente desconocidos estimulan los ganglios del trigémino, los cuales inervan la vasculatura de dentro del tejido cefálico, dando lugar a la liberación de neuropéptidos vasoactivos procedentes de axones sobre la vasculatura. A continuación, estos neuropéptidos liberados activan una serie de episodios, una consecuencia de los cuales es el dolor. Esta inflamación neurogénica es bloqueada por el sumatriptán y alcaloides de la ergotina mediante mecanismos que implican receptores de 5-HT, los cuales se estima que están íntimamente relacionados con el subtipo 5-HT_{1D}, localizado sobre las fibras trigeminovasculares. Neurology, vol. 43 (suplemento 3), págs. S16-S20, (1993).
La serotonina (5-HT) muestra diversas actividades fisiológicas mediadas por al menos siete clases de receptores, el más heterogéneo de los cuales parece ser el 5-HT_{1}. Un gen humano que expresa uno de estos subtipos del receptor de 5-HT_{1}, denominado 5-HT_{1F}, ha sido aislado por Kao y colaboradores. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 90, págs. 408-412, (1993). Este receptor de 5-HT_{1F} muestra un perfil farmacológico distinto de cualquier receptor serotonérgico anteriormente descrito. La alta afinidad del sumatriptán a este subtipo, K_{i} = 23 nM, sugiere un papel del receptor de 5-HT_{1F} en la migraña.
Las patentes EP 0733628 y EP 0832650, describen derivados de indol como agosnistas de 5-HT_{1F}, los cuales son útiles para el tratamiento de la migraña y trastornos asociados. En particular, la patente EP 0733628 se refiere a derivados 5-substituido-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- y 3-(piperidin-4-il)-1H-indol y la patente EP 0832650 se refiere a derivados 3-[1,2,3,6-tetrahidro-(1-alquileno-heteroaril)-4-piridinil]- y 3-(1-alquilenoheteroaril)-4-piperidinil-1H-indol. La patente WO 95/00131 se refiere a derivados de piperidina 1,4-disubstituidos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos neurológicos, trastornos gastrointestinales, abuso de fármacos, angina, migraña, hipertensión y depresión. En Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 90, págs. 408-412, (1993) se describe el aislamiento y caracterización del nuevo subtipo de receptor de 5-HT, el 5-HT_{1F}.
Esta invención se refiere a nuevos agonistas de 5-HT_{1F}, los cuales inhiben la extravasación de péptidos debido a la estimulación de los ganglios del trigémino, y, en consecuencia, son útiles para el tratamiento de la migraña y trastornos asociados.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
1
o una sal de adición de ácido de la misma, en la que:
A es hidrógeno, halo, -OR^{4}, NH_{2}, o -CF_{3};
R es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{3}-C_{6}, alquinilo de C_{3}-C_{6}, o (alquilo de C_{1}-C_{6})-Ar^{1};
R^{1} es -NH-R^{2}-R^{3}, hidroxi, -OSO_{2}Ar^{2}, o NH_{2};
Ar, Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3}, y Ar^{4} son independientemente un fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido;
R^{2} es -CO-, -CS-, o -SO_{2}-;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido, Ar^{3}, -NR^{5}R^{6}, o OR^{5}; siempre y cuando R^{3} no sea hidrógeno si R^{2} es o bien -CS- o bien -SO_{2}-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido, o Ar; y
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8} opcionalmente substituido, o Ar^{4}; o R^{6} y R^{5} se combinan, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo pirrolidino, piperidino, piparacino, piperacino 4-substituido, morfolino o tiomorfolino;
en donde el fenilo substituido es fenilo mono-substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, benzoilo, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, (alquilo de C_{1}-C_{4})S(O)_{n}, (alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}amino, acilo de C_{1}-C_{4}, o dos o tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por halo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C_{1}-C_{4}, y alcoxi de C_{1}-C_{4};
n es 0, 1 ó 2;
heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o aromático benzofusionado conteniendo desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; heterarilo substituido es heteroarilo substituido con hasta tres substituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}, (alquilo de C_{1}-C_{4})-S(O)_{n}-, y fenil-S(O)_{n}-;
alquilo substituido es alquilo substituido desde 1 hasta 3 veces independientemente con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, hidroxi, fenilo, 2-feniletilen-1-ilo, difenilmetilo, naftilo, fenilo substituido, ariloxi, heterociclo, heteroariloxi, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, fenil(alquilo de C_{1}-C_{4}), fenilo substituido(alquilo de C_{1}-C_{4}), y cicloalquilo de C_{4}-C_{8} benzofusionado; y heterociclo es anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático conteniendo desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzofusionado y estando dicho anillo o anillo benzofusionado opcionalmente substituido con hasta tres substituyentes seleccionados entre los grupos constituidos por halo, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, (alquilo de C_{1}-C_{4})-S(O)_{n}-, y fenil-S(O)_{n}-.
Esta invención se refiere igualmente a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutica de la misma, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéutico.
Además, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso para la activación de receptores de 5-HT_{1F} en mamíferos, que comprende la administración a un mamífero que precise de dicha activación, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéutica de la misma. Más aún, la invención actual se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la extravasación de proteína neuronal.
Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I(a):
2
en la que:
R^{3} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido, Ar^{3}, -NR^{5}R^{6}, o OR^{5};
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8} opcionalmente substituido, o Ar^{4}; o R^{6} y R^{5} se combinan, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo pirrolidino, piperidino, piparacino, piperacino 4-substituido, morfolino o tiomorfolino; y
Ar^{3} y Ar^{4} son independientemente un fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, que comprende:
(a) la protección de hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina para formar un hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina N-ptotegida;
(b) la nitración del hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina N-ptotegida para formar una mezcla de 4-(mononitroben-
zoil)piperidinas N-ptotegidas;
(c) la desprotección de la mezcla de 4-(mononitrobenzoil)piperidina N-ptotegida para formar una mezcla de 4-(mononitrobenzoil)piperidinas;
(d) la separación de 4-(3-nitrobenzoil)piperidina de la mezcla de 4-(mono-nitrobenzoil)piperidinas;
(e) la reducción de 4-(3-nitrobenzoil)piperidina para formar 4-(3-amino-benzoil)piperidina; y
(f) la acilación de 4-(3-aminobenzoil)piperidina.
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Una realización de esta invención es el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para incrementar la activación del receptor de 5-HT_{1F} para el tratamiento de una diversidad de trastornos que han estado ligados a la neurotransmisión disminuida de serotonina en mamíferos, Entre estos trastornos se incluyen la depresión, dolor por migraña, bulimia, síndrome premenstrual o síndrome de fase luteínica tardía, alcoholismo, abuso del tabaco, dolor crónico, trastornos de pánico, ansiedad, dolor general, síndrome post-traumático, pérdida de memoria, demencia senil, fobia social, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastornos de comportamiento disruptivo, trastornos en el control de impulsos, trastorno de personalidad marginal, trastorno compulsivo obsesivo, síndrome de fatiga crónica, eyaculación prematura, dificultad eréctil, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, rinitis alérgica, picaduras de insectos, tricotilomanía, neuralgia del trigémino, dolor dental o dolor por disfunción de la articulación temporomandibular. Los compuestos de la presente invención son igualmente útiles como un tratamiento profiláctico para la migraña. En cualquiera de estos usos se usa un compuesto de fórmula I.
El uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para la activación del receptor de 5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación de péptido en general o debido a la estimulación de los ganglios del trigémino específicamente, y para el tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos anteriormente, son todas realizaciones de la presente invención.
Los términos químicos generales usados en todas las partes tienen sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo de C_{1}-C_{4}" se refiere a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, cicloppropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y ciclobutilo. El término "alquilo de C_{1}-C_{8}" incluye los grupos listados para alquilo de C_{1}-C_{4} e igualmente se refiere a cadenas de hidrocarburos saturadas, rectas, ramificadas, o cíclicas de 5 hasta 8 átomos de carbono. Dichos grupos incluyen, pero sin limitarse a ellos, pentilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, neopentilo, 2,3,4-trimetilpentilo, hexilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, hex-4-ilo, 2,3-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, heptilo, hept-2-ilo, hept-3-ilo, hept-4-ilo, octilo, oct-2-ilo, oct-3-ilo, oct-4-ilo, oct-5-ilo, y similares. El término "cicloalquilo de C_{3}-C_{8}" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
El término "alquenilo de C_{3}-C_{6}" se refiere a cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas mono-insaturadas que contienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono e incluyen, pero sin limitarse a ellos, alilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-4-ilo, 1-penten-5-ilo, 2-penten-5-ilo, 3-penten-5-ilo, 1-hexen-6-ilo, 2-hexen-6-ilo, 3-hexen-6-ilo, 4-hexen-6-ilo y similares.
El término "alquinilo de C_{3}-C_{6}" se refiere a cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas que contienen 1 triple enlace y desde 3 hasta 6 átomos de carbono e incluyen, pero sin limitarse a ellos, propinilo, 2-butin-4-ilo, 1-butin-4-ilo, 1-pentin-5-ilo, 2-pentin-5-ilo y similares.
Los términos "alcoxi de C_{1}-C_{6}" y "alcoxi de C_{1}-C_{4}" se refieren, respectivamente, a un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} y alquilo de C_{1}-C_{4} unido a través de un átomo de oxígeno. El término "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo o heteroarilo substituido unido a través de un átomo de oxígeno. El término "ariloxi" se refiere a un grupo fenilo o fenilo substituido unido a través de un átomo de oxígeno. El término "acilo de C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo formilo o a un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} unido a través de un resto carbonilo. El término "alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alcoxi de C_{1}-C_{4} unido a través de un resto carbonilo.
El término "cicloalquilo de C_{4}-C_{8} benzofusionado" se toma para designar un grupo cicloalquilo de C_{4}-C_{8} fusionado a un anillo fenilo. Los ejemplos de estos grupos incluyen benzociclobutilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares.
El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heterociclo" se toma para designar anillos de 5 y 6 miembros aromáticos y no aromáticos que contienen desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dichos anillos opcionalmente benzofusionados. Todos estos anillos pueden estar substituidos con hasta tres substituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por halo, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, -S(O)_{m}-(alquilo de C_{1}-C_{4}) y -S(O)_{m}-fenilo, en donde m es 0, 1 ó 2. Los anillos no aromáticos incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, tetrahidrofurilo, oxazolidinilo, dioxanilo, piranilo, y similares. Los anillos no aromáticos benzofusionados incluyen indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoleinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinilo y similares Los anillos aromáticos incluyen furilo, tienilo, piridinilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, y similares. Los anillos aromáticos benzofusionados incluyen isoquinoleinilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, quinoleinilo, benzofuranilo, tionaftilo, indolilo y similares.
El término "heteroarilo" se toma para para designar un heterociclo aromático o aromático benzofusionado tal como se define en el párrafo anterior.
El término "alquilo de C_{1}-C_{6} substituido" se refiere a un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} que está substituido desde 1 hasta 3 veces independientemente con halo, hidroxi, fenilo, 2-feniletilen-1-ilo, difenilmetilo, naftilo, fenilo substituido, ariloxi, heterociclo, heteroariloxi, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, fenil(alquilo de C_{1}-C_{4}), fenilo substituido(alquilo de C_{1}-C_{4}), o cicloalquilo de C_{4}-C_{8} benzofusionado.
Los términos "fenilo substituido" y fenil(alquilo de C_{1}-C_{4}) substituido se toman para indicar que el resto fenilo en ambos casos está substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, benzoilo, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, (alquilo de C_{1}-C_{4})S(O)_{n}, en donde n es 0, 1 ó 2, (alquilo de C_{1}-C_{4})_{2} amino, acilo de C_{1}-C_{4}, o dos o tres substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C_{1}-C_{4}, o alcoxi de C_{1}-C_{4}.
El término "naftilo substituido" se refiere a un grupo naftilo que puede estar substituido de la misma manera que un grupo fenilo substituido.
Los términos "heteroarilo substituido" y heteroaril(alquilo de C_{1}-C_{4}) substituido se toman para indicar que el resto heteroarilo en ambos casos está substituido con hasta tres substituyentes seleccionados independientemente entre: halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}, (alquilo de C_{1}-C_{4})S(O)_{n}, y fenil-S(O)_{n}, en donde n es 0, 1 ó 2.
El término "grupo de protección amino" tal como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a substituyentes comúnmente usados para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de dichos grupos de protección amino incluyen el grupo formilo, el grupo tritilo, el grupo ftalimido, el grupo acetilo, el grupo tricloroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, los grupos de bloqueo tipo uretano tales como benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("FMOC"), y similares; y grupos de protección tipo amino. Las especies de grupo de protección amino usadas no son críticas siempre y cuando que el grupo amino derivatizado sea estable a la condición de las reacciones posteriores sobre otras posiciones de la molécula y que pueda ser eliminado en el punto apropiado son desorganizar al resto de la molécula. Otros ejemplos de grupos referidos por los términos anteriores están descritos por T.W. Greene, en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N.Y., Capítulo 7, (1991), referido aquí más adelante como "Greene".
El término "farmacéutico" cuando se usa aquí como un adjetivo, significa substancialmente no tóxico y substancialmente no perjudicial para el receptor.
Por "formulación farmacéutica" se entiende además que el vehículo, disolvente, excipientes y sal deben ser compatibles con el ingrediente activo de la formulación (un compuesto de fórmula I).
Puesto que los compuestos de esta invención son aminas, estos son básicos por naturaleza y, de acuerdo con ello, reaccionan con cualquiera de entre un cierto número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticas. Puesto que algunas de las aminas libres de los compuestos de esta invención son típicamente aceites a temperatura ambiente, es preferible convertir las aminas libres a sus sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente para facilidad de manipulación y administración, puesto que estas últimas son habitualmente sólidas a temperatura ambiente.
El término "sal de adición de ácido" se refiere a una sal de un compuesto de fórmula I preparada mediante reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico. Para la ejemplificación de sales de adición de ácidos farmacéuticas, véase, por ejemplo, Berge, S.M., Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., vol. 66, pág. 1, (1977).
Las sales de adición de ácido farmacéuticas de la invención, se forman, típicamente, mediante reacción de un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Generalmente, los reactantes se combinan en un disolvente mutuo tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benceno, acetato de etilo y similares. Normalmente, las sales se separan por precipitación de la solución dentro del intervalo de aproximadamente una hora hasta aproximadamente diez días y pueden aislarse mediante filtración u otros procedimientos convencionales.
Los ácidos comúnmente usados para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y los ácidos comúnmente usados para formar dichas sales son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de dichas sales aceptables farmacéuticamente así formadas son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales aceptables farmacéuticamente preferidas son las formadas con ácido clorhídrico, ácido oxálico o ácido fumárico.
El termino "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I que es capaz de activar receptores de 5-HT_{1F}.
El término "disolvente soluble" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte al desarrollo de la reacción que solubiliza de manera suficiente los reactantes, proporcionando un medio que efectúa la reacción deseada.
Todos los enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de los mismos, están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, cuando R^{1} es -NH-R^{2}-R^{3}; R^{3} es -CO-; y R^{3} es CH(OH)CH_{3}, el grupo CH de R^{3} es un centro quiral. Dichos centros se designan "R" o "S". Para los fines de la presente invención, los enantiómeros R y S se ilustran a continuación:
3
El grupo siguiente es ilustrativo de compuestos contemplados dentro del alcance de esta invención:
4-[3-((3-trifluorometilfenil)sulfoniloxi)benzoil]-piperidina
4-[3-((4-trifluorometoxifenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3-bromofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-etilpiperidina
4-[3-((3-trifluorometoxifenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-propilpiperidina
4-[3-((4-clorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-butilpiperidina
4-[3-((2-hidroxifenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-pentenilpiperidina
4-[3-((4-bromofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3,5-difluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-propenilpiperidina
4-[3-((3-metilfenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-butenilpiperidina
4-[3-((pirid-3-il)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((pirid-2-il)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2,3,4,5,6-pentafluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-hexenilpiperidina
4-[3-((4-metilfenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-propinilpiperidina
4-[3-((3,4,5-trifluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-butinilpiperidina
4-[3-((2,3,4,5-tetrafluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-pentinilpiperidina
4-[3-((2-trifluorometilfenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-hexenilpiperidina
4-[3-((4-fluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-(fenilmetil)lpiperidina
4-[3-((3-clorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-(feniletil)lpiperidina
4-[3-((4-yodofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3-fluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-(2-fenilpropil)piperidina
4-[3-((4-metoxifenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-(pirrolidin-2-ilmetil)lpiperidina
4-[3-((2-metilfenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-(piperidin-1-iletil)lpiperidina
4-[3-((4-nitrofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2,3-difluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-(piperacin-2-ilpropil)piperidina
4-[3-((fur-2-il)sulfoniloxi)benzoil]-1-metillpiperidina
4-[3-((tiofen-2-il)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2,3,4-trifluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-(tien-2-ilmetil)piperidina
4-[3-((piridin-4-il)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((4-cianofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metillpiperidina
4-[3-((3,4-difluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-(dioxan-2-ilmetil)piperidina
4-[3-((2-fluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2-trifluorometoxifenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
hidrocloruro de 4-[3-((4-fluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metillpiperidina
4-[3-(fenilsulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2-bromofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
hidrobromuro de 4-[3-((2,3,5-trifluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metillpiperidina
4-[3-((2-nitrofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
sulfuro de 4-[3-((2,4,5-trifluorofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metillpiperidina
4-[3-((2-yodofenil)sulfoniloxi)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-nitrofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
oxalato de 4-[3-(3-trifluorofeniltioureido)benzoil]-1-metillpiperidina
metanosulfonato de 4-[3-(4-trifluorometoxifeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-feniltioureido)benzoil]-1-metillpiperidina
4-[3-(3-bromofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
fumarato de 4-[3-(3-trifluorometoxifeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-clorofeniltioureido)benzoil]-1-metillpiperidina
4-[3-(2-hidroxifeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-bromofeniltioureido)benzoil]-1-metillpiperidina
ftalato de 4-[3-(3,5-difluorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-metilfeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(pirid-3-iltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(pirid-2-iltioureido)benzoil]-1-metillpiperidina
clorobenzoato de 4-[3-(2,3,4,5,6-pentafluorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-metilfeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
citrato de 4-[3-(3,4,5--trifluorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
tartrato de 4-[3-(2,3,4,5-tetrafuorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
propanosulfonato de 4-[3-(2-trifluorometilfeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-fluorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-clorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-yodofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-fluorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-metoxifeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-metilfeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-nitrofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
hidroxibenzoato de 4-[3-(2,3-difluorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(fur-2-iltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(tiofen-2-iltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
dodecanato de 4-[3-(2,3,4-trifluorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(piridin-4-iltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-cianinofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
monohidrógenofosfato de 4-[3-(3,4-difluorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-fluorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
sulfito de 4-[3-(2-trifluorometoxifeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-fluorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-bromofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
pirosulfato de 4-[3-(2,3,5-trifluorofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-nitrofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
malonato de 4-[3-(2,4,5-trifluorofeniltioureido)benzoil]-1-etilpiperidina
4-[3-(2-yodofeniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-nitrofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
xilenosulfonato de 4-[3-(3-trifluorometilfenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
glicolato de 4-[3-(4-trifluorometoxifenilureido)benzoil]-1-propilpiperidina
4-[3-(fenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((+)-2-hidroxipropilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((-)-3-fenilbutilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(R-2-(difenilmetil)propilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(S-2-hidroxipropilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
lactato de 4-[3-(3-trifluorometoxifenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-clorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-hidroxifenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-bromofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3,5-difluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-metilfenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(pirid-3-ilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(pirid-2-ilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
mandelato de 4-[3-(2,3,4,5,6-pentafluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-metilfenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
lactato de 4-[3-(3,4,5-trifluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
caprilato de 4-[3-(2,3,4,5-tetrafluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
acrilato de 4-[3-(2-trifluorometilfenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-fluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-clorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-yodofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-fluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-metoxifenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-metilfenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-nitrofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2,3-difluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(fur-2-ilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(tiofen-2-ilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
formiato de 4-[3-(2,3,4-trifluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(piridin-4-ilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-cianofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3,4-difluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-fluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
yoduro de 4-[3-(2-trifluorometoxifenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-fluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-bromofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2,3,5-trifluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-nitrofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2,4,5-trifluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-yodofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-nitrofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-trifluorometilfenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-trifluorometoxifenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(fenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-bromofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-trifluorometoxifenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-clorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-hidroxifenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-bromofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3,5-difluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-metilfenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(pirid-3-ilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(pirid-2-ilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2,3,4,5,6-pentafluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-metilfenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3,4,5-trifluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2,3,4,5-tetrafluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-trifluorometilfenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-fluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-clorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-yodofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3-fluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-metoxifenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-metilfenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-nitrofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2,3-difluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(fur-2-ilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(tiofen-2-ilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2,3,4-trifluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(piridin-4-ilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-cianofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(3,4-difluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-fluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-trifluorometoxifenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(4-fluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-bromofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2,3,5-trifluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-nitrofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2,4,5-trifluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(2-yodofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3-trifluorometilfenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((4-trifluorometoxifenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3-bromofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3-trifluorometoxifenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((4-clorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2-hidroxifenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((4-bromofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3,5-difluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3-metilfenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((pirid-3-il)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((pirid-2-il)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2,3,4,5,6-pentafluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((4-metilfenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3,4,5-trifluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2,3,4,5-tetrafluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2-trifluorometilfenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((4-fluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3-clorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((4-yodofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3-fluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((4-metoxifenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2-metilfenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((4-nitrofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2,3-difluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((fur-2-il)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((tiofen-2-il)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2,3,4-trifluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((piridin-4-il)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((4-cianofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((3,4-difluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2-fluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2-trifluorometoxifenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((4-fluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-(fenilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2-bromofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2,3,5-trifluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2-nitrofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
4-[3-((2,4,5-trifluorofenil)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque todos los enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de los mismos, son útiles como agonistas de 5-HT_{1F}, se prefieren los enantiómeros individuales y diastereómeros individuales. Además, aunque todos los compuestos de esta invención son útiles como agonistas de 5-HT_{1F}, se prefieren ciertas clases. Los párrafos siguientes describen dichas clases preferidas.
1) R es hidrógeno;
2) R es metilo;
3) R es [1-(isopropil)pirazol-4-il)etilo;
4) A es hidrógeno;
5) A es 2-amino;
6) R^{1} es -NH-R^{2}-R^{3};
7) R^{1} es hidroxi;
8) R^{1} es -OSO_{2}R^{3};
9) R^{1} es NH_{2};
10) R^{2} es -CO-;
11) R^{2} es -SO_{2}-;
12) R^{2} es -CS-;
13) cuando R^{2} es -SO_{2}-, R^{3} es alquilo de C_{1}-C_{6};
14) cuando R^{2} es -SO_{2}-, R^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por metilo, butilo, isopropilo, y ciclohexilo;
15) cuando R^{2} es -SO_{2}-, R^{3} es fenilo;
16) cuando R^{2} es -SO_{2}-, R^{3} es fenilo monosubstituido;
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17) cuando R^{2} es -SO_{2}-, R^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por 4-yodofenilo, y 4-fluorofenilo;
18) cuando R^{2} es -SO_{2}-, R^{3} es 4-yodofenilo;
19) cuando R^{2} es -CO- o -CS-, R^{3} es -NR^{5}R^{6};
20) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno;
21) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} es hidrógeno y R^{6} es fenilmetilo no substituido;
22) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} es hidrógeno y R^{6} es fenilo no substituido;
23) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} es hidrógeno y R^{6} es 4-fluorofenilo;
24) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} es hidrógeno y R^{6} es alquilo de C_{1}-C_{6};
25) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} es hidrógeno y R^{6} está seleccionado entre el grupo constituido por metilo, ciclohexilo, butilo, e isopropilo;
26) cuando R^{2} es -CS- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} es hidrógeno y R^{6} es fenilmetilo;
27) cuando R^{2} es -CS- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} es hidrógeno y R^{6} es fenilo;
28) cuando R^{2} es -CS- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} es hidrógeno y R^{6} es halo fenilo monosubstituido;
29) cuando R^{2} es -CS- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} es hidrógeno y R^{6} es 4-fluro-fenilo;
30) cuando R^{2} es -CS- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} es hidrógeno y R^{6} es alquilo de C_{1}-C_{6};
31) cuando R^{2} es -CS- y R^{3} es -NR^{5}R^{6}, R^{5} es hidrógeno y R^{6} está seleccionado entre el grupo constituido por metilo, butilo, e isopropilo;
32) R^{2} es -CO- y R^{3} es fenilo;
33) R^{2} es -CO- y R^{3} es fenilmetilo;
34) R^{2} es -CO- y R^{3} es alquilo de C_{1}-C_{6};
35) R^{2} es -CS- y R^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por metilo, butilo, ciclohexilo, e isopropilo;
36) R^{2} es -CO- y R^{3} es fenilo monosubstituido;
37) R^{2} es -CO- y R^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, y 4-bencilfenilo;
38) R^{2} es -CO- y R^{3} es halofenilo substituido;
39) R^{2} es -CO- y R^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por 3,4,5,6- tetrafluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 2-yodofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-yodofenilo, 4-bromofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, y 4-hidroxifenilo;
40) R^{2} es -CO- y R^{3} es 4-fluorofenilo;
41) R^{2} es -CO- y R^{3} es 4-fluorofenilo adicionalmente monosubstituido;
42) R^{2} es -CO- y R^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-yodofluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo;
43) R^{2} es -CO- y R^{3} es 4-fluorofenilo adicionalmente disubstituido;
44) R^{2} es -CO- y R^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por 2,4,6-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo;
45) R^{2} es -CO- y R^{3} es quinoleinilo;
46) R^{2} es -CO- y R^{3} es trifluorometoxi fenilo monosubstituido;
47) R^{2} es -CO- y R^{3} es alcoxi de C_{1}-C_{6} fenilo monosubstituido;
48) R^{2} es -CO- y R^{3} es hidroxi fenilo monosubstituido;
49) R^{2} es -CO- y R^{3} es OR^{5};
50) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es OR^{5}; R^{5} es fenilo;
51) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es OR^{5}; R^{5} es fenilmetilo;
52) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es OR^{5}; R^{5} es alquilo de C_{1}-C_{6};
53) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es OR^{5}; R^{5} está seleccionado entre el grupo constituido por metilo, butilo, e ispopropilo;
54) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es OR^{5}; R^{5} es Ar^{4};
55) cuando R^{2} es -CO- y R^{3} es OR^{5}; R^{5} está seleccionado entre tien-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, y fur-2-ilo;
56) el compuesto es una sal de adición de ácido;
57) el compuesto es la sal hidrocloruro;
58) el compuesto es la sal oxalato; y
59) el compuesto es la sal fumarato. Se sobreentiende que las clases anteriores pueden combinarse para formar clases preferidas adicionales.
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Se prefiere que el mamífero a tratar mediante la administración de compuestos de esta invención sea humano.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{1} es NH_{2} o NR^{2}R^{3}, y R, R^{2} y R^{3} son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos fenilo substituidos de fórmula II y compuestos substituidos de fórmula III tal como se ilustra en el Esquema 1 a continuación, en el que X es haluro.
Esquema 1
4
En general, el grupo amida de fórmula III puede ser hidrolizado a una amina de fórmula II mediante metodología bien conocida. Véase, por ejemplo, Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, N.Y., págs. 431-4346, (1989). Adicionalmente, la amina de formula II puede convertirse, a continuación, a la amida de fórmula I(a), la tiourea de fórmula I(b), la urea de fórmula I(c), o la sulfonamida de fórmula I(d), mediante metodología bien conocida. Véase, por ejemplo, Siegal, Tetrahedron Lett., vol. 38, págs. 3357-3360, (1997). Los haluros de ácido, sulfonilhaluros, isocianatos, y tioisocianatos del Esquema 1 se encuentran comercialmente disponibles pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica.
Adicionalmente, un compuesto de fórmula II puede convertirse a un compuesto de fórmula NH-R^{2}-R^{3} mediante procedimientos de acoplamiento de péptidos, tales como los expuestos en la patente de EE.UU. No. 5.708.008, incorporados aquí como referencia.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula VI y compuestos de fórmula V tal como se ilustra en el Esquema 2 a continuación, en el que R es tal como se ha definido previamente.
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Esquema 2
5
Los compuestos N-metoxi-N-metilamina de fórmula V se prepararon de forma rutinaria a partir de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina comercialmente disponible y el compuesto de fórmula IV u otro derivado activado, mediante procedimientos conocidos para los expertos en la técnica. En un procedimiento típico, tal como se subraya por Nahm, y otros, en Tetrahedron Lett., vol. 22, (no. 39), págs. 3815-3818, (1981), se disuelve 1 mmol de cloruro de ácido y 1,1 mmol de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en 10 ml de cloroformo libre de etanol a aproximadamente temperatura ambiente. La solución se enfría hasta aproximadamente 0ºC y se agregan 2,2 mmol de piridina. La mezcla se reparte entre salmuera y una mezcla 1:1 de éter y cloruro de metileno. La capa orgánica se seca con sulfato sódico y se concentra, lo que proporciona la amida, la cual se purifica mediante cromatografía de gel de sílice o mediante destilación.
El ácido 1-metilisonipecótico de fórmula IV puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica (J. Med. Chem., vol. 36, pág. 457, (1993)).
Los compuestos de fórmula III puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. En un procedimiento típico, tal como se subraya por Nahm y otros, el compuesto de fórmula VI se hace reaccionar subsecuencialmente con metil-litio y, a continuación, con t-butil-litio, y a continuación, se agrega a una solución 1 mmol de N-metoxi-N-metilamina en 10 ml de THF seco a baja temperatura. La mezcla de reacción se agita a la temperatura deseada hasta que la TLC muestra el compuesto deseado. La reacción se vierte dentro de HCl al 5% en etanol aproximadamente a 0ºC y la mezcla se reparte entre salmuera y una mezcla 1:1 de éter y cloruro de metileno. El extracto orgánico se seca con Na_{2}SO_{4} y se evapora en vacío. A continuación, el producto se purifica mediante cromatografía si es necesario o deseado.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{1} es hidroxi o -OSO_{2}Ar^{2}, y Ar^{2} es tal como se ha definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos substituidos de fórmula VII tal como se ilustra en el Esquema 3 a continuación, en el que R es tal como previamente se ha definido.
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Esquema 3
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6 
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Un compuesto de fórmula VII en el que R^{1} es metoxi puede convertirse en un compuesto en el que R^{1} es hidroxi, escindiendo el éter mediante procedimientos bien conocidos para un experto normal en la técnica, tal como se describe de manera general por Bhatt y Kulkarni, en Synthesis, págs. 249-282, (1983).
Un compuesto de fórmula I(e) en el que R^{1} es hidroxi puede convertirse en un compuesto de la fórmula -OSO_{2}Ar^{2} mediante procedimientos bien conocidos para un experto normal en la técnica, tal como se expone por March, en Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., pág. 44, (1985).
Los compuestos de fórmula VII pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula VIII y fórmula IX tal como se ilustra en el Esquema 4 a continuación, en el que R es tal como previamente se ha definido.
\newpage
Esquema 4
7
La 4-[3-metoxibenzoil]-1-(opcionalmente substituida)-piridina de fórmula X se prepara de manera rutinaria a partir de 3-bromoanisol e isonicotinato de etilo comercialmente disponibles (Journal of Org. Chem., vol. 52, pág. 5026, (1987)).
Un compuesto de fórmula X puede convertirse en una sal cuaternaria y, a continuación, reducirse, mediante procedimientos bien conocidos en la técnica para formar un compuesto de fórmula XI. El alcohol de fórmula XI puede convertirse en la cetona de fórmula VII mediante procedimientos bien conocidos para el técnico experto, tal como se expone de manera general en Journal of Org. Chem., vol. 51, pág. 5472, (1986).
Un procedimiento preferido para la preparación de los compuestos de fórmula I(a)
8
en la que:
R^{3} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido, Ar^{3}, -NR^{5}R^{6}, o OR^{5};
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8} opcionalmente substituido, o Ar^{4}; o R^{6} y R^{5} se combinan, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo pirrolidino, piperidino, piparacino, piperacino 4-substituido, morfolino o tiomorfolino; y
Ar^{3} y Ar^{4} son independientemente un fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, es tal como se ilustra en el Esquema 5 a continuación.
Esquema 5
9
El procedimiento de esta invención se lleva a cabo mediante las etapas siguientes:
(a) protección del hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina para formar hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina N-ptotegida;
(b) nitración del hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina N-ptotegida para formar una mezcla de 4-(mononitrobenzoil)piperidinas N-ptotegidas;
(c) desprotección de la mezcla de 4-(mononitrobenzoil)piperidina N-ptotegida para formar una mezcla de 4-(mononitrobenzoil)piperidinas;
(d) separación de la 4-(3-nitrobenzoil)piperidina de la mezcla de 4-(mono-nitrobenzoil)piperidinas;
(e) reducción de la 4-(3-nitrobenzoil)piperidina para formar 4-(3-amino-benzoil)piperidina; y
(f) acilación de la 4-(3-aminobenzoil)piperidina.
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La 4-[3-(substituida)benzoil]piperidina\cdotHCl de fórmula I(a) se prepara en un matraz.
La etapa a) del procedimiento de la invención se lleva a cabo combinando el hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina con una fuente útil para la aplicación de un grupo de protección amino en un medio adecuado. Una vez completada la reacción, la 4-benzoilpiperidina N-protegida resultante puede aislarse mediante extracciones y filtraciones convencionales. Si se desea, la 4-benzoilpiperidina N-protegida puede purificarse adicionalmente mediante cromatografía o cristalización, según sea lo apropiado.
En primer lugar, el substrato puede disolverse en un medio de reación apropiado y, a continuación, agregarse a una mezcla de la fuente del grupo de protección. Igualmente, puede agregarse una solución del substrato en un medio de reacción apropiado a una suspensión de la fuente del grupo de protección en el mismo medio de reacción. Preferiblemente, la fuente del grupo de protección puede actuar como el medio de reacción.
Los medios de reacción útiles para la etapa a) de la invención deben ser capaces de disolver una cantidad suficiente de la 4-benzoilpiperidina y el grupo de protección para que se desarrolle la reacción. Los disolventes orgánicos útiles como medios de reacción para el procedimiento de esta invención incluyen CHCl_{3}, CH_{2}Cl_{2}, hexano, ciclohexano, nitrometano, nitrobenceno, acetonitrilo, éter, THF, dioxano, anhídrido tricloroacético, anhídrido dicloroacético, y preferiblemente anhídrido trifluoroacético. El técnico experto comprenderá que los anhídridos nombrados anteriormente servirán para proteger el grupo amino así como para actuar como disolvente de reacción.
La fuente del grupo de protección útil para el procedimiento de la etapa a) de la invención incluye haluros de ácido, haluros de sulfenilo, haluros de sulfonilo, cloroformiatos, anhídridos de ácido, y preferiblemente anhídrido trifluoroacético, el cual puede actuar igualmente como el medio de reacción.
El procedimiento de la etapa a) puede llevarse cabo dentro de un amplio intervalo de concentraciones, desde aproximadamente 0,5 molar hasta aproximadamente 5 molar del grupo de protección. Igualmente, la reacción puede realizarse sobre suspensiones del grupo de protección siempre y cuando sea soluble en el medio de reacción una cantidad suficiente del grupo de protección como para que la reacción se lleve a cabo. Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo en un exceso de la fuente del grupo de protección que actúa como el medio de reacción.
Las reacciones de la etapa a) pueden llevarse a cabo entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 40ºC, preferiblemente entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 25ºC. El técnico experto comprenderá que las velocidades de reacción disminuirán conforme desciendan las temperaturas y se incrementarán al elevarse las temperaturas.
Después del tratamiento con la fuente del grupo de protección, la 4-benzoilpiperidina N-protegida se trata con la fuente de ión nitronio para formar una mezcla de 4-(mononitrobenzoil)piperidinas N-protegidas. La 4-benzoilpiperidina N-protegida puede disolverse, en primer lugar, en un medio de reacción apropiado y, a continuación, agregarse a una mezcla de la fuente del ión nitronio. Igualmente, puede agregarse una solución de la 4-benzoilpiperidina N-protegida en un medio de reacción apropiado a una suspensión de la fuente del ión nitronio en el mismo medio de reacción.
Los medios de reacción útiles para la etapa b) de la invención deben ser capaces de disolver una cantidad suficiente de la 4-benzoilpiperidina, la fuente del ión nitronio, y el grupo de protección para que se desarrolle la reacción. Los disolventes orgánicos útiles como medios de reacción para el procedimiento de esta invención incluyen CHCl_{3}, CH_{2}Cl_{2}, hexano, ciclohexano, nitrometano, nitrobenceno, acetonitrilo, éter, THF, dioxano, anhídrido tricloroacético, anhídrido dicloroacético, y preferiblemente anhídrido trifluoroacético.
La fuente del ión nitronio útil para el procedimiento de la etapa b) de la invención incluye ácido nítrico fumante y sales de nitrato inorgánicas, preferiblemente nitrato amónico.
La etapa b) puede llevarse cabo dentro de un amplio intervalo de concentraciones, desde aproximadamente 0,5 molar hasta aproximadamente 2 molar de la fuente de ión nitronio. Igualmente, la reacción puede realizarse sobre suspensiones de la fuente de ión nitronio siempre y cuando sea soluble en el medio de reacción una cantidad suficiente del ión nitronio como para que la reacción se lleve a cabo. Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo a una concentración de desde aproximadamente 1 molar hasta aproximadamente 2 molar. La más preferida, es una concentración de aproximadamente 0,9 molar hasta aproximadamente 1,4 molar.
\newpage
Las reacciones de la etapa b) pueden llevarse a cabo entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 40ºC, preferiblemente entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 25ºC. El técnico experto comprenderá que las velocidades de reacción disminuirán conforme desciendan las temperaturas y se incrementarán al elevarse las temperaturas.
Preferiblemente, las etapas a) y b) se combinan y la fuente del grupo de protección actúa como medio de reacción, en el cual puede agregarse directamente la fuente de ión nitronio a la suspensión del medio de reacción. Todos estos procedimientos son útiles para el procedimiento de la invención. La etapa c) del procedimiento de la invención se lleva a cabo combinando el producto de 4-(mononitrobenzoil)piperidina N-protegida de la etapa b) con un agente de desprotección apropiado en un medio de reacción adecuado. El técnico experto comprenderá que la naturaleza del agente de desprotección dependerá del grupo de protección específico usado. Por ejemplo, un ácido o base fuerte eliminará un grupo de protección trifluoroacetato. Sin embargo, se prefiere el ácido clorhídrico. Una vez completada la reacción, medida de acuerdo con el consumo del substrato, los productos 4-(mononitrobenzoil)piperidina resultantes se aíslan mediante extracciones y filtraciones convencionales. Si se desea, los productos 4-(mononitrobenzoil)piperidina pueden purificarse adicionalmente mediante cromatografía o cristalización, según sea lo apropiado.
El orden y manera de combinar los reactantes no es importante y puede variarse a conveniencia. En primer lugar, pueden combinarse los productos 4-(mononitrobenzoil)piperidina N-protegida y el compuesto de desprotección y, a continuación, agregarse el medio de reacción. Como alternativa, en primer lugar puede disolverse el substrato en un medio de reacción apropiado y esta solución agregarse a una mezcla del compuesto de desprotección. Igualmente, puede agregarse una solución del substrato en un medio de reacción apropiado a una suspensión del compuesto de desprotección en el mismo medio de reacción. Además, puede agregarse una primera suspensión conteniendo parte de los reactantes en un medio de reacción apropiado a una segunda suspensión de los reactantes remanentes en un medio de reacción apropiado, según sea lo deseado o conveniente. Todos estos procedimientos son útiles para el procedimiento de la presente invención.
Los medios de reacción útiles para la etapa c) de la invención deben ser capaces de disolver una cantidad suficiente de los productos 4-(mononitro-benzoil)piperidina N-protegida para que se desarrolle la reacción. Los disolventes orgánicos útiles como medios de reacción para el procedimiento de esta invención dependen de la elección del agente de desprotección y pueden incluir agua, DMF, THF, acetona, MeOH, EtOH o alcohol isopropílico.
Dependiendo de la elección del agente de desprotección, las reacciones de la etapa c) pueden llevarse a cabo entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 100ºC. El técnico experto comprenderá que las velocidades de reacción disminuirán conforme desciendan las temperaturas y se incrementarán al elevarse las temperaturas.
La etapa c) puede llevarse cabo dentro de un amplio intervalo de concentraciones, desde aproximadamente 0,05 molar hasta aproximadamente 1 molar de los productos 4-(mononitrobenzoil)piperidina N-protegida, dependiendo de la solubilidad del producto particular en el medio de reacción elegido. Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo a una concentración de desde aproximadamente 0,05 molar hasta aproximadamente 0,2 molar. La más preferida, es una concentración de aproximadamente 0,08 molar hasta aproximadamente 0,1 molar.
La etapa e) del procedimiento de la invención se lleva a cabo tratando el producto 4-(mononitrobenzoil)piperidina con un agente de reducción apropiado en un medio de reacción adecuado. Una vez completada la reacción, medida mediante el consumo del substrato, los productos 4-(monoaminobenzoil)piperidina resultantes se aíslan mediante extracciones y filtraciones convencionales. Si se desea, los productos 4-(monoaminobenzoil)piperidina pueden purificarse adicionalmente mediante cromatografía o cristalización, según sea lo apropiado.
El orden y manera de combinar los reactantes no es importante y puede variarse a conveniencia. En primer lugar, pueden combinarse los productos 4-(mononitrobenzoil)piperidina y el agente de reducción y, a continuación, agregarse el medio de reacción. Como alternativa, en primer lugar puede disolverse el substrato en un medio de reacción apropiado y esta solución agregarse a una mezcla del agente de reducción. Igualmente, puede agregarse una solución del substrato en un medio de reacción apropiado a una suspensión del agente de reducción en el mismo medio de reacción. Además, puede agregarse una primera suspensión conteniendo parte de los reactantes en un medio de reacción apropiado a una segunda suspensión de los reactantes remanentes en un medio de reacción apropiado, según sea lo deseado o conveniente. Todos estos procedimientos son útiles para el procedimiento de la presente invención.
Los compuestos útiles como agentes de reducción incluyen PtO_{2} y preferiblemente Pd/C.
Los medios de reacción útiles para la etapa e) deben ser capaces de disolver una cantidad suficiente de los productos 4-(mononitrobenzoil)piperidina para que se desarrolle la reacción. Los disolventes orgánicos útiles como medios de reacción para el procedimiento de esta invención dependen de la elección del agente de reducción y pueden incluir agua, DMF, isopropanol, etanol o metanol
El control de la temperatura es crítico durante la hidrogenación. Dependiendo de la elección del agente de reducción, las reacciones de la etapa e) pueden llevarse a cabo por encima de 20ºC, preferiblemente por encima de 30ºC. El técnico experto comprenderá que puede producirse contaminación de los compuestos 4-(monoaminobenzoil)piperidina\cdotHCl con sub-productos a temperaturas más bajas.
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La etapa e) puede llevarse cabo dentro de un amplio intervalo de concentraciones, desde aproximadamente 0,05 molar hasta aproximadamente 1 molar de los productos 4-(mononitrobenzoil)piperidina, dependiendo de la solubilidad del producto particular en el medio de reacción elegido. Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo a una concentración de desde aproximadamente 0,1 molar hasta aproximadamente 0,5 molar. La más preferida, es una concentración de aproximadamente 0,2 molar hasta aproximadamente 0,3 molar.
La etapa f) de la invención se lleva a cabo tratando el producto 4-(monoaminobenzoil)piperidina de la etapa e) con un agente de acilación apropiado en un medio de reacción adecuado. Una vez completada la reacción, medida mediante el consumo del substrato, los productos 4-((substituido)benzoil)-piperidina resultantes se aíslan mediante extracciones y filtraciones convencionales. Si se desea, los productos 4-((substituido)benzoil)piperidina resultantes pueden purificarse adicionalmente mediante cromatografía o cristalización, según sea lo apropiado.
El orden y manera de combinar los reactantes no es importante y puede variarse a conveniencia. En primer lugar, pueden combinarse los productos 4-(monoaminobenzoil)piperidina y el agente acilante y, a continuación, agregarse el medio de reacción. Como alternativa, en primer lugar puede disolverse el substrato en un medio de reacción apropiado y esta solución agregarse a una mezcla del agente acilante. Igualmente, puede agregarse una solución del substrato en un medio de reacción apropiado a una suspensión del agente acilante en el mismo medio de reacción. Además, puede agregarse una primera suspensión conteniendo parte de los reactantes en un medio de reacción apropiado a una segunda suspensión de los reactantes remanentes en un medio de reacción apropiado, según sea lo deseado o conveniente. Todos estos procedimientos son útiles para el procedimiento de la presente invención.
Los compuestos útiles como agentes acilantes incluyen anhídridos de ácido, y preferiblemente haluros de ácido. Un agente acilante más preferido es el cloruro de ácido.
El uso de óxido de propileno como el medio de reacción durante la acilación de la 4-(monoaminobenzoil)piperidi-
na\cdotHCl es esencial.
Dependiendo de la elección del agente acilante, las reacciones de la etapa f) pueden llevarse a cabo entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC. El técnico experto comprenderá que as velocidades de reacción disminuirán conforme desciendan las temperaturas y se incrementarán al elevarse las temperaturas.
La etapa f) puede llevarse cabo dentro de un amplio intervalo de concentraciones, desde aproximadamente 0,1 molar hasta aproximadamente 1 molar de los productos 4-(monoaminobenzoil)piperidina, dependiendo de la solubilidad del producto particular en el medio de reacción elegido. Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo a una concentración de desde aproximadamente 0,1 molar hasta aproximadamente 0,5 molar. La más preferida, es una concentración de aproximadamente 0,1 molar hasta aproximadamente 0,2 molar.
El técnico experto comprenderá que la mezcla de isómeros resultante de la nitración descrita en la etapa b) del procedimiento de la presente invención puede separarse en cualquier punto conveniente o deseado. Una realización preferida de esta invención es que el producto 4-(3-nitrobenzoil)piperidina deseado se aísla como etapa d) del procedimiento de la invención. Es decir, después de la desprotección, pero antes de la reducción del grupo nitro para proporcionar la amina correspondiente. La 4-(3-nitrobenzoil)piperidina puede aislarse a partir de la mezcla mediante técnicas cromatográficas o técnicas cristalográficas convencionales.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se proporcionan para una mejor ilustración de la práctica de la presente invención y no deben de interpretarse de ninguna forma como limitativos del alcance de la misma. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden hacerse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
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Preparaciones Preparación 1 Ácido 1-metilisonipecótico
10
Se disolvió ácido isonipecótico (50 g, 0,387 mol) en agua (500 ml) y formaldehído al 37% (125 ml). Se agregó paladio al 10% sobre carbón (50 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 414 kPa a temperatura ambiente durante 18 horas.
El catalizador se filtró, se lavó con agua, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua y se concentró en vacío. El residuo se suspendió en etanol y se concentró en vacío, proporcionando un sólido de color blanco. El secado bajo vacío a temperatura ambiente durante 18 horas dio 42,2 g (76%) de un sólido de color blanco, p.fus. 173-5ºC.
MS(m/e): 143 (M^{+}).
Análisis para C_{7}H_{13}NO_{2}:
Calculado: C, 58,72; H, 9,15; N, 9,78;
Encontrado: C, 58,24; H, 9,59; N, 9,71. 
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Preparación 2 N-metoxi-N-metil(1-metilisonipecotamida)
11
Se disolvió ácido 1-metilisonipecótico (5,5 g, 38,4 mmol) en dimetilformamida (100 ml) con calentamiento. Se agregaron diisopropiletilamina (8,0 ml, 46,1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (5,2 g, 38,4 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (4,1 g, 42,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 5 minutos. Se agregó hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (7,4 g, 38,4 mmol) y la solución homogénea resultante se agitó durante 63 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la solución se basificó hasta pH 9 con solución de hidróxido sódico 5 N. Esta solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno y, a continuación, se saturó con cloruro sódico y se extrajo con cloroformo/isopropanol (3/1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 9,5 g de un líquido de color amarillo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:10:1), proporcionó 5,7 g (80%) de producto en forma de un líquido de color amarillo claro.
MS (m/e): 186 (M^{+}).
Análisis para C_{9}H_{18}N_{2}O_{2}:
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Preparación 3 3-bromoacetanilida
12
Una solución de cloruro de acetilo (44,0 ml, 0,619 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se agregó gota a gota a una solución a 0ºC de 3-bromoanilina (101,5 g, 0,590 mmol) y trietilamina (87,4 ml, 0,625 mmol) en tetrahidrofurano (550 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se interrumpió con hielo/agua (500 ml), se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con ácido clorhídrico 1 N, agua, salmuera y, a continuación, se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 125,5 g de un sólido de color rojo. La recristalización a partir de acetato de etilo/hexanos proporcionó 69,2 g de un polvo de color blanquecino. El filtrado de una segunda cosecha de producto proporcionó 26 g de un polvo de color tostado. Rendimiento total = 75%.
MS(m/e): 214 (M^{+}).
Análisis para C_{8}H_{8}BrNO:
Calculado: C, 44,89; H, 3,77; N, 6,54;
Encontrado: C, 45,10; H, 3,78; N, 6,57. 
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Preparación 4 Ácido 4-fluoro-2-yodobenzoico
A una mezcla a 0ºC de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (1,18 g, 7,6 mmol) en ácido clorhídrico 12 N (2,3 ml) y agua (13,7 ml), se agregó gota a gota una solución de nitrito sódico (543 mg, 7,9 mmol) en agua (1,2 ml). Esta solución de sal diazonio resultante se agitó durante 10 minutos a 0ºC. A la solución a 0ºC, se agregó gota a gota una solución de yoduro potásico (1,9 g) en ácido sulfúrico (435, 35 \mul) y agua (3,2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 12 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó solución de bisulfito sódico al 10% y se agitó. El precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó al aire y se recristalizó a partir de tolueno.
P.fus.: 144-6ºC. MS(m/e): 265 (M-1).
Análisis para C_{7}H_{4}BFIO_{2}:
Calculado: C, 31,61; H, 1,52; N, 0; I: 47,71;
Encontrado: C, 31,93; H, 2,14; N, 0,14; I: 42,75. 
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Preparación 5 4-[3-metoxibenzoil]piridina 
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13 
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Se agregó gota a gota n-butil-litio (4,9 ml, 7,9 mmol, 1,6 M en hexanos) a una solución a -73ºC de 3-bromoanisol (1,48 g, 7,9 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a -73ºC. Se agregó gota a gota una solución de isonicotinato de etilo (1,3 g, 8,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a -73ºC y, a continuación, se dejó a temperatura ambiente unos 15 minutos. La mezcla de reacción se interrumpió con agua/salmuera y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron en vacío, proporcionando 1,8 g de un sólido de color amarillo. La purificación mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 6000 micras, metanol al 2%/cloruro de metileno) y, a continuación, nuevamente mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 4000 micras, metanol al 1%/cloruro de metileno), proporcionó 1,2 g de una mezcla de producto e isonicotinato de etilo. Esta mezcla se disolvió en etanol (7 ml) e hidróxido sódico 5 N (7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno se lavaron con hidróxido sódico 1 N, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron en vacío, proporcionando 860 mg de un aceite de color naranja.
MS(m/e): 213 (M^{+}).
Análisis para C_{13}H_{11}NO_{2}:
Calculado: C, 73,23; H, 5,20; N, 6,59;
Encontrado: C, 73,38; H, 5,34; N, 6,47.
Preparación 6 Cloruro de 4-[3-metoxibenzoil]-1-metilpiperidinio
14
Una mezcla de 4-[3-metoxibenzoil]piridina (790 mg, 3,7 mmol) y yodometano (1,15 ml, 18,5 mmol) en acetona (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó en vacío, proporcionando 1,2 g (91%) de un polvo de color naranja. P.fus.: 173-174ºC.
MS(m/e): 228 (M^{+}).
Análisis para C_{14}H_{14}INO_{2}:
Calculado: C, 47,34; H, 3,97; N, 3,94;
Encontrado: C, 47,91; H, 3,81; N, 3,87.
Preparación 7 [(3-metoxifenil)(1-metil)(piperidin-4-il)]metanol
15
Una mezcla de yoduro de 4-[3-metoxibenzoil]-1-metilpiridina (730 mg, 2,1 mmol) y óxido de platino (100 mg, 0,44 mmol) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se filtró y se lavó con metanol y, a continuación, con agua. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con hidróxido sódico 1 N, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío, proporcionando 490 mg de un aceite incoloro transparente. La purificación mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micras, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:10:1), proporcionó 425 mg (87%) de un sólido de color blanco. P.fus.: 102-104ºC.
MS(m/e): 235 (M^{+}).
Análisis para C_{14}H_{21}NO_{2}:
Calculado: C, 71,46; H, 9,00; N, 5,95;
Encontrado: C, 71,39; H, 8,94; N, 6,17.
Preparación 8 Oxalato de 4-[3-metoxibenzoil]-1-metilpiperidina
16
Una mezcla de [(3-metoxifenil)(1-metil)(piperidin-4-il)]metan-1-ol (195 mg, 0,83 mmol) y dicromato de piridinio (468 mg, 1,2 mmol) en cloruro de metileno, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se interrumpió con isopropanol (5 ml) y se agitó durante 15 minutos. Esta mezcla de reacción se combinó con una reacción idéntica en la que usó 0,11 mmol de [(3-metoxifenil)(1-metil)(piperid-4-il)]metanol. La mezcla se filtró a través del agente de filtración, se lavó con cloruro de metileno e isopropanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto se disolvió y, a continuación, se filtró a través de gel de sílice usando cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico (100:10:1) como el disolvente. El filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando 200 mg de un residuo de color pardo. La purificación mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micras, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:5:0,5), proporcionó 160 mg (83%) de un aceite de color pardo. Cristalizó en forma de la sal de ácido oxálico a partir de acetato de etilo/metanol.. P.fus.: 155-6,5ºC.
MS(m/e): 233 (M^{+}).
Análisis para C_{16}H_{21}NO_{6}:
Calculado: C, 59,43; H, 6,55; N, 4,33;
Encontrado: C, 59,51; H, 6,46; N, 4,30.
Preparación 9 4-[3-hidroxibenzoil]-1-metilpiperidina
17
Una solución de 4-[3-metoxibenzoil]-1-metilpiperidina (260 mg, 1,1 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (10 ml) se mantuvo a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta un aceite de color pardo. El aceite se disolvió en agua, se basificó a pH 9 con hidróxido amónico, y se extrajo con cloruro de metileno. Se agregó cloruro sódico a la fase acuosa y se extrajo con cloroformo:isopropanol (3:1). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron en vacío, proporcionando 240 mg de un sólido de color tostado. La purificación mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micras, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:10:1), proporcionó 214 mg (88%) de un sólido cristalino de color tostado. P.fus.: 161-4ºC.
MS(m/e): 220 (M+1).
Análisis para C_{13}H_{17}NO_{2}:
Calculado: C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39;
Encontrado: C, 70,96; H, 7,51; N, 6,31.
Preparación 10 4-[2-(formamidil)-5-(4-fluorobenzamididil)benzoil]-1-metilpiperidina
18
Una solución de metaperyodato sódico (2,43 g, 11,3 mmol) en agua (20 ml) se agregó gota a gota a una solución de hidrocloruro de 5-(4-fluorobenzamidil-3-(1-metilpiperididin-4-il)-1H-indol (2,0 g, 5,2 mmol) en metanol (70 ml) y agua (70 ml). Para ayudar a la agitación, se agregaron metanol (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El precipitado se filtró y descartó. El filtrado se diluyó con solución de bicarbonato sódico acuoso al 10% (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en vacío, proporcionando 1,9 g de una espuma oscura. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:5:0,5 y, a continuación, 100:7,5:0,5), proporcionó 1,0 g (50,5%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco.
MS(m/e): 383 (M^{+}).
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Ejemplos Ejemplo 1 4-[3-(metilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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19 
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Se agregó metil-litio (1,4 M en éter dietílico, 37,4 ml, 52,3 mmol) a una solución a -78ºC de 3-bromoacetanilida (11,5 g, 53,7 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml). La reacción se agitó 15 minutos a -78ºC. Se agregó terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 62,4 ml, 106 mmol) a lo largo de 30 minutos a la mezcla de reacción a -78ºC. La reacción se agitó durante 10 minutos a -78ºC. Se agregó N-metoxi-N-metil (1-metil(4-piperidil))formamida (5,0 g, 26,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) gota a gota, proporcionando una solución de color amarillo homogéneo. La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC, se interrumpió con hielo, y se extrajo con solución de ácido clorhídrico 1 N. Los extractos acuosos se lavaron con éter dietílico, se basificaron a pH 12 con solución de hidróxido sódico 5 N y se extrajeron con éter dietílico. Los extractos de éter dietílico se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 6,1 g de un aceite de color amarillo. La solución acuosa básica se extrajo nuevamente con cloroformo:isopropanol (3:1). Estos extractos se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 3,4 g de un aceite de color amarillo. Ambos aceites se combinaron y purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:7,5:0,75), proporcionando 5,7 g (81%) de producto en forma de un aceite de color amarillo.
MS(m/e): 261(M+1), 259(M-1).
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Ejemplo 2 Oxalato de 4-[3-(metilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Se agregó 4-[3-(metilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina (283 mg, 1,1 mmol) en acetato de etilo a ácido oxálico (99 mg, 1,1 mmol) en acetato de etilo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo, y se secó bajo vacío, proporcionando 270 mg (71%) de un polvo de color tostado.
P.fus.: 153-4ºC. MS(m/e): 261(M+1), 259(M-1).
Análisis para C_{17}H_{22}N_{2}O_{6}:
Calculado: C, 58,28; H, 6,33; N, 8,00;
Encontrado: C, 58,03; H, 6,56; N, 7,74.
Ejemplo 3 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina
20
Una solución de 4-[3-(metilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina (5,68 g, 21,8 mmol) en ácido clorhídrico 6 N (140 ml) se calentó a reflujo durante 1,75 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (25 ml) y se basificó con hidróxido amónico concentrado. El precipitado resultante y la solución se enfriaron durante 1 hora, se filtraron, y secaron bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 horas, proporcionando 3,6 g de un polvo de color tostado (76%).
MS(m/e): 219(M+1).
Análisis para C_{13}H_{18}N_{2}O:
Calculado: C, 71,53; H, 8,31; N, 12,83;
Encontrado: C, 71,52; H, 8,20; N, 12,90.
Ejemplo 4 4-[3-(4-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
21
Se agregó gota a gota cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,98 ml, 8,3 mmol) a una solución a 0ºC de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (1,64 g, 7,5 mmol) y trietilamina (1,3 ml, 9,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua y salmuera y, a continuación, se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 2,5 g (98%) de una espuma.
MS(m/e): 341(M+1), 339(M-1).
Ejemplo 5 Oxalato de 4-[3-(4-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina semihidrato
Una solución de 4-[3-(4-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina (200 mg, 0,59 mmol) en acetato de etilo se agregó a una solución de ácido oxálico (53 mg, 0,59 mmol) en acetato de etilo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo, y se secó a temperatura ambiente bajo vacío. Se obtuvieron 250 mg (99%) de la sal oxalato en forma de un polvo de color tostado
P.fus.: espumas a 95ºC.
MS(m/e): 341(M+1).
Análisis para C_{22}H_{23}FN_{2}O_{6}\cdot0,5H_{2}O:
Calculado: C, 60,13; H, 5,50; N, 6,37;
Encontrado: C, 59,94; H, 5,44; N, 6,48.
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 4-[3-(fur-2-ilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
22
Se agregó cloruro de 2-furoilo (0,15 ml, 1,5 mmol) a una solución de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (257 mg, 1,2 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo e hidróxido sódico 1 N y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con hidróxido sódico 1 N, agua, salmuera y, a continuación, se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 440 mg. La purificación mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micras, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:5:0,5), proporcionó 350 mg (95%) de una espuma. La cristalización en forma de la sal de ácido clorhídrico a partir de acetato de etilo/etanol, proporcionó 320 mg de un polvo de color amarillo con un p.fus.: >200ºC.
MS(m/e): 313(M+1), 311(M-1).
Análisis para C_{18}H_{21}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C, 61,98; H, 6,07; N, 8,03;
Encontrado: C, 61,86; H, 5,78; N, 8,02. 
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Ejemplo 7 Oxalato de 4-[3-(benzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
23
Se agregó cloruro de benzoilo (0,12 ml, 1,0 mmol) a una solución de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (200 mg, 0,92 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó 64 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución de hidróxido sódico 1 N y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con solución de hidróxido sódico 1 N, agua, salmuera y, a continuación, se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 324 mg de un aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micras, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:5:0,5), proporcionó 287 mg (97%) de un aceite de color amarillo. La cristalización en forma de la sal de ácido oxálico a partir de acetato de etilo, proporcionó 240 mg de cristales de color amarillo.
MS(m/e): 323(M+1), 321(M-1).
Análisis para C_{22}H_{24}N_{2}O_{6}:
Calculado: C, 64,07; H, 5,86; N, 6,79;
Encontrado: C, 63,89; H, 5,94; N, 7,07.
Ejemplo 8 4-[3-(metilsulfonilamino)benzoil]-1-metilpiperidina
24
Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,2 ml, 2,6 mmol) a una mezcla de dihidrocloruro de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (526 mg, 1,8 mmol) y trietilamina (0,8 ml, 5,8 mmol) en DMF (17 ml). La mezcla de reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:10:1) y, a continuación, cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micras, cloruro de metileno:metanol, 97,5:2,5 y, a continuación, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:5:1), proporcionó 57 mg (11%) de producto.
MS(m/e): 296 (M^{+}).
Análisis para C_{14}H_{20}N_{2}O_{3}S:
Calculado: C, 56,74; H, 6,80; N, 9,45;
Encontrado: C, 56,94; H, 6,68; N, 9,22. 
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Ejemplo 9 Dihidrocloruro de 4-[3-((pirid-4-il)amidil)benzoil]-1-metilpiperidina
25
Se agregaron 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (200 mg, 0,92 mmol) y dimetilformamida (5 ml) en una sola porción a una solución de ácido isonicotínico (124 mg, 1,0 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (136 mg, 1,0 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (193 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida (5 ml). La mezcla de reacción se agitó 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución de carbonato potásico al 10% y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua, salmuera y, a continuación, se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 460 mg. La purificación mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micras, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:5:0,5) y, a continuación, nuevamente mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micras, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:2,5:0,25) proporcionó 235 mg (79%) de un aceite incoloro transparente. La cristalización en forma de la sal de ácido diclorhídrico a partir de acetato de etilo/etanol, proporcionó 235 mg de un polvo de color blanco con p.fus. >200ºC.
MS(m/e): 324(M+1).
Análisis para C_{19}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{2}:
Calculado: C, 57,48; H, 5,85; N, 10,60;
Encontrado: C, 57,45; H, 5,85; N, 10,52.
Ejemplo 10 Hidrocloruro de 4-[3-(2,4-difluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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26 
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Se agregó cloruro de 2,4-difluorobenzoilo (100 \mul, 0,82 mmol) a una mezcla de dihidrocloruro de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (200 mg, 0,69 mmol), tetrahidrofurano (5 ml) y solución de hidróxido sódico 1 N (2,4 ml). La mezcla de reacción se agitó 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución de hidróxido sódico 1 N y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con salmuera y, a continuación, se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 220 mg. Esta mezcla contenía producto y 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina sin reaccionar. Esta mezcla se disolvió en tetrahidrofurano y se agregó trietilamina (144 \mul, 1,03 mmol) a la solución, seguido de cloruro de 2,4-difluorobenzoilo (100 \mul, 0,82 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución de hidróxido sódico 1 N y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con solución de hidróxido sódico 1 N, agua, salmuera y, a continuación, se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando un aceite. El aceite se disolvió en cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico (100:5:0,5) y el precipitado resultante se filtró y descartó. La purificación mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 1000 micras, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:5:0,5) proporcionó 200 mg (81%) de un aceite incoloro transparente. La cristalización en forma de la sal de ácido clorhídrico a partir de acetato de etilo/etanol, proporcionó 185 mg de un polvo de color blanco.
P.fus.: 181-3ºC.
MS(m/e): 391(M+1).
Análisis para C_{20}H_{21}ClF_{2}N_{2}O_{2}:
Calculado: C, 60,84; H, 5,36; N, 7,09;
Encontrado: C, 61,01; H, 5,28; N, 7,31. 
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Ejemplo 11 Hidrocloruro de 4-[3-(4-hidroxibenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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27 
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Se agregó cloruro de 4-acetoxibenzoilo (200 mg, 0,92 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (200 mg, 0,92 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó 64 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua, salmuera y, a continuación, se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 493 mg de producto. Este producto se disolvió en metanol (5 ml) y solución de hidróxido sódico 5 N (5 ml) y se agitó hasta completarse la hidrólisis del acetato. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y el pH de la solución se ajustó a 8-9 con solución de ácido clorhídrico 1 N. Esta solución se extrajo con cloroformo/isopropanol (3:1) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 270 mg de una espuma.
La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, amoniaco 2 M al 5% en metanol/cloruro de metileno y, a continuación, amoniaco 2 M al 10% en metanol/cloruro de metileno), proporcionó 240 mg (77%). La cristalización en forma de la sal de ácido clorhídrico a partir de acetato de etilo/etanol, proporcionó 220 mg de un polvo de blanquecino.
P.fus. >200ºC.
MS(m/e): 399(M+1), 337(M-1).
Análisis para C_{20}H_{23}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C, 64,08; H, 6,18; N, 7,47;
Encontrado: C, 64,27; H, 6,40; N, 7,45. 
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Ejemplo 12 Hidrocloruro de 4-[3-(2-yodo-4-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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28 
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Una mezcla de ácido 2-yodo-4-fluorobenzoico (194 mg, 0,73 mmol) y pentacloruro de fósforo (152 mg, 0,73 mmol) en éter dietílico (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando el cloruro de 2-yodo-4-fluorobenzoilo.
Se agregó una solución de cloruro de 2-yodo-4-fluorobenzoilo en tetrahidrofurano (5 ml) a una solución de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina cetona (145 mg, 0,66 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con solución de hidróxido sódico 0,2 N, agua, salmuera y, a continuación, se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. La prepurificación mediante elución a través de una pequeña cantidad de gel de sílice (amoniaco 2 M al 5% en metanol/cloruro de metileno) y, a continuación, purificación mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micras, amoniaco 2 M al 2,5% en metanol/cloruro de metileno) proporcionó 266 mg de una espuma de color blanco. Cristalizada en forma de la sal de ácido clorhídrico a partir de acetato de etilo/etanol y, a continuación, recristalizada a partir de acetato de etilo/metanol, proporcionó 120 mg (48%) de un polvo de blanquecino.
P.fus.: >250ºC.
MS(m/e): 467(M+1), 465(M-1).
Análisis para C_{20}H_{21}ClFIN_{2}O_{2}:
Calculado: C, 47,48; H, 4,21; N, 5,57;
Encontrado: C, 47,41; H, 4,14; N, 5,44.
Ejemplo 13 4-[3-(4-fluorofenilsulfonil)oxibenzoil]-1-metilpiperidina
29
Se agregó una solución de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (109 mg, 0,56 mmol) en THF (2,0 ml) a 4-[3-hidroxibenzoil]-1-metilpiperidina (102 mg, 0,46 mmol) en hidróxido sódico 0,2 N (2,6 ml, 0,51 mmol) y THF (2,6 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con hidróxido sódico 0,2 N, agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío, proporcionando 170 mg (97%). La sal de ácido clorhídrico se formó en acetato de etilo y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en acetona y se concentró en vacío, proporcionando una espuma de color blanco.
MS(m/e): 378(M+1).
Análisis para C_{19}H_{21}ClFNO_{4}S:
Calculado: C, 55,15; H, 5,11; N, 3,38;
Encontrado: C, 55,36; H, 5,67; N, 3,19. 
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Ejemplo 14 Hidrocloruro de 4-[3-(4-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
30
Se agregó cloroformiato de 1-cloroetilo (435 \mul, 4,0 mmol) gota a gota a una solución a 0ºC de 4-[3-(4-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina (686 mg, 2,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y, a continuación, se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se agregó una cantidad adicional de cloroformiato de 1-cloroetilo (400 \mul, 3,7 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 50 minutos. La mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo se disolvió en metanol (15 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó bajo vacío, proporcionando 780 mg de un aceite de color pardo. La purificación mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micras, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 95:5:0,5 y, a continuación, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 92,5:7,5:0,75) proporcionó 220 mg (33%) de una espuma de color blanco. Cristalizada en forma de la sal de ácido clorhídrico a partir de acetato de etilo/etanol, proporcionó un sólido de color blanco.
P.fus.: >225ºC.
MS(m/e): 327(M+1).
Análisis para C_{19}H_{20}ClFN_{2}O_{2}:
Calculado: C, 62,90; H, 5,56; N, 7,72;
Encontrado: C, 62,71; H, 5,39; N, 7,62.
Ejemplo 15 Oxalato de 4-[3-(4-fluorobenzamidil)benzoil]-1-[(1-isopropilpirac-4-il)etil]piperidina 
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31 
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Una mezcla de 4-[3-(4-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina (397 mg, 1,2 mmol), metanosulfonato de 1H-pirazol-4-etanol, 1-(1-metiletilo)- (396 mg, 1,7 mmol), y carbonato potásico (336 mg, 2,4 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se calentó a 80ºC durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y hielo. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo/éter dietílico y los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron en vacío, proporcionando 600 mg de un aceite de color amarillo.
La purificación mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micras, cloruro de metileno:metanol:
hidróxido amónico, 97,5:2,5:0,25 proporcionó 120 mg (21%) de un aceite de color amarillo. La cristalización en forma de la sal de ácido oxálico a partir de acetato de etilol, proporcionó 135 mg de un polvo de color amarillo pálido.
MS(m/e): 463(M+1), 461(M-1).
Análisis para C_{29}H_{33}FN_{4}O_{6}:
Calculado: C, 63,03; H, 6,02; N, 10,14;
Encontrado: C, 62,89; H, 6,29; N, 9,94. 
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Ejemplo 16 4-[3-(benzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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32 
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Una mezcla de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de benzoilo (39 \mul, 0,336 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se mezcló durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con ácido acético al 10% en metanol y se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM} (Siegel, M.G.; Hahn, P.J.; Dressman, B.A.; Fritz, J.E.; Grunwell, J.R.; Kaldor, S.W., Tetrahedron Lett., vol. 38, págs. 3357-3360, (1997)). La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoniaco 7 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 37,6 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 323(M+1), 321(M-1).
Los compuestos de los Ejemplos 17 a 21 se prepararon mediante el procedimiento descrito en detalle en el Ejemplo 16.
Ejemplo 17 4-[3-N'-(N-fenilmetilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
33
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) e isocianato de benzoilo (85 \mul, 0,688 mmol), se recuperaron 79,1 mg (98%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 352(M+1), 350(M-1).
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Ejemplo 18 4-[3-N'-(N-(4-fluorofenil)tioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
34
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) e isotiocianato de 4-fluorofenilo (105 mg, 0,685 mmol), se recuperaron 87,5 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 372(M+1), 370(M-1).
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Ejemplo 19 4-[3-(2-metoxibenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
35
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 2-metoxibenzoilo (102 \mul, 0,685 mmol), se recuperaron 62,6 mg (78%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 353(M+1), 351(M-1).
Ejemplo 20 4-[3-(4-fluorofenilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
36
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (133 mg, 0,683 mmol), se recuperaron 80,4 mg (93%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1).
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Ejemplo 21 4-[3-(fenilmetoxiamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
37
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloroformiato de bencilo (98 \mul, 0,686 mmol), se recuperaron 77,3 mg (96%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 353(M+1), 351(M-1).
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Ejemplo 22 4-[3-(2-bromobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
38
Una mezcla de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y (piperidinometil)-poliestireno (100 mg, 0,260 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se dejó reposar durante 5 minutos. A esta mezcla se agregó cloruro de 2-bromo-benzoilo (151 mg, 0,687 mmol). La mezcla de reacción se mezcló durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. La solución filtrada se diluyó con ácido acético al 10% en metanol y se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM} (Siegel, M.G.; Hahn, P.J.; Dressman, B.A.; Fritz, J.E.; Grunwell, J.R.; Kaldor, S.W., Tetrahedron Lett., vol. 38, págs. 3357-3360, (1997)). La columna se lavó con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoniaco 7 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 45,6 mg (50%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 401, 403(M+1), 399, 401(M-1).
Los compuestos de los Ejemplos 23 a 40 se prepararon mediante el procedimiento descrito en detalle en el Ejemplo 22.
Ejemplo 23 4-[3-(2-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 2-fluorobenzoilo (82 \mul, 0,687 mmol), se recuperaron 76,8 mg (99%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 341(M+1), 339(M-1).
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Ejemplo 24 4-[3-(2-clorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 2-clorobenzoilo (87 \mul, 0,687 mmol), se recuperaron 79,9 mg (98%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 357(M+1), 355(M-1).
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Ejemplo 25 4-[3-(2-(trifluorometil)benzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 2-(trifluorometil)benzoilo (101 \mul, 0,687 mmol), se recuperaron 81,9 mg (92%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 391(M+1), 389(M-1).
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Ejemplo 26 4-[3-(2-metilbenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 2-metilbenzoilo (90 \mul, 0,687 mmol), se recuperaron 73,1 mg (95%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 337(M+1), 335(M-1).
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Ejemplo 27 4-[3-(3-bromobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 3-bromobenzoilo (91 \mul, 0,687 mmol), se recuperaron 29,3 mg (32%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 401, 403(M+1), 399, 401(M-1).
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Ejemplo 28 4-[3-(3-clorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 3-clorobenzoilo (120 mg, 0,687 mmol), se recuperaron 67,6 mg (83%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 357(M+1), 355(M-1).
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Ejemplo 29 4-[3-(3-metoxibenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 3-metoxibenzoilo (97 \mul, 0,687 mmol), se recuperaron 78,6 mg (97%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 353(M+1), 351(M-1).
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Ejemplo 30 4-[3-(3-(trifluorometil)benzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo (104 \mul, 0,687 mmol), se recuperaron 88,6 mg (99%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 391(M+1), 389(M-1).
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Ejemplo 31 4-[3-(3-metilbenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 3-metilbenzoilo (91 \mul, 0,687 mmol), se recuperaron 74,0 mg (96%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 337(M+1), 335(M-1).
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Ejemplo 32 4-[3-(4-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (81 \mul, 0,687 mmol), se recuperaron 61,1 mg (78%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 341(M+1), 339(M-1).
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Ejemplo 33 4-[3-(4-metoxibenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoilo (117 mg, 0,687 mmol), se recuperaron 81,5 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 353(M+1), 351(M-1).
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Ejemplo 34 4-[3-(4-fenilbenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 4-bifenilcarbonilo (150 mg, 0,687 mmol), se recuperaron 30,8 mg (34%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 399(M+1), 397(M-1).
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Ejemplo 35 4-[3-(4-trifluorometilbenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo (102 \mul, 0,687 mmol), se recuperaron 88,0 mg (98%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 391(M+1), 389(M-1).
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Ejemplo 36 4-[3-(4-metilbenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 4-metilbenzoilo (91 \mul, 0,687 mmol), se recuperaron 74,0 mg (96%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 337(M+1), 335(M-1).
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Ejemplo 37 4-[3-(2-yodobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 2-yodobenzoilo (183 mg, 0,687 mmol), se recuperaron 16,0 mg (16%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 449(M+1), 447(M-1).
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Ejemplo 38 4-[3-(2-nitrobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 2-nitrobenzoilo (91 \mul, 0,687 mmol), pero mezclando la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente, se recuperaron 82,5 mg (98%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 368(M+1), 366(M-1).
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Ejemplo 39 4-[3-(3-nitrobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 3-nitrobenzoilo (128 mg, 0,687 mmol), se recuperaron 17,4 mg (21%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 368(M+1), 366(M-1).
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Ejemplo 40 4-[3-(3-cianobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y cloruro de 3-cianobenzoilo (114 mg, 0,687 mmol), se recuperaron 21,2 mg (27%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 348(M+1), 346(M-1).
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Ejemplo 41 4-[3-(4-nitrobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
39
A una mezcla de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (50 mg, 0,229 mmol) y (piperidinometil)-poliestireno (176 mg, 0,458 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se agregó cloruro de 4-nitrobenzoilo (85 mg, 0,458 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla de reacción se mezcló durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. La solución filtrada se diluyó con ácido acético al 10% en metanol y se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoniaco 7 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 93 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 368(M+1), 366(M-1).
Análisis para C_{20}H_{21}N_{3}O_{4}:
Calculado: C, 65,38; H, 5,76; N, 11,44;
Encontrado: C, 65,47; H, 5,88; N, 11,40. 
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Ejemplo 42 4-[3-(3-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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40 
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Una mezcla de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y (piperidinometil)-poliestireno (50 mg, 0,130 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se dejó reposar durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se agregó cloruro de 3-fluorobenzoilo (28 \mul, 0,229 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla de reacción se mezcló durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y se dejó reposar durante 5 minutos. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoniaco 7 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 43 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 341(M+1), 339(M-1).
Los compuestos de los Ejemplos 43 a 46 se prepararon mediante el procedimiento descrito en detalle en el Ejemplo 42.
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Ejemplo 43 4-[3-(4-bromobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 4-bromobenzoilo (50 mg, 0,229 mmol), se recuperaron 51,7 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 401, 403(M+1), 399, 401(M-1).
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Ejemplo 44 4-[3-(4-clorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 4-clorobenzoilo (29 \mul, 0,229 mmol), se recuperaron 44,8 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 357(M+1), 355(M-1).
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Ejemplo 45 4-[3-(4-yodobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 4-yodobenzoilo (61 mg, 0,229 mmol), se recuperaron 60,1 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 449(M+1), 447(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 4-[3-(4-cianobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 4-cianobenzoilo (38 mg, 0,229 mmol), se recuperaron 48,4 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 348(M+1), 346(M-1).
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Ejemplo 47 4-[3-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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41 
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Una mezcla de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y (piperidinometil)-poliestireno (100 mg, 0,260 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), se dejó reposar durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se agregó cloruro de pentafluorobenzoilo (33 \mul, 0,229 mmol). La mezcla de reacción se mezcló durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoniaco 7 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 51 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 413(M+1), 411(M-1).
Los compuestos de los Ejemplos 48 a 66 se prepararon mediante el procedimiento descrito en detalle en el Ejemplo 47.
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Ejemplo 48 4-[3-(2,6-difluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (29 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 46,6 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 359(M+1), 357(M-1).
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Ejemplo 49 4-[3-(isopropilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina-metil(4-piperidil))carbonil]fenil}propanamida
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de isobutirilo (24 \mul, 0,229 mmol), se recuperaron 36,7 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 289(M+1), 287(M-1).
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Ejemplo 50 4-[3-(fenilmetilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de fenilacetilo (30 \mul, 0,229 mmol), se recuperaron 43,8 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 337(M+1), 335(M-1).
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Ejemplo 51 4-[3-(butilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de valerilo (27 \mul, 0,229 mmol), se recuperaron 38,8 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 303(M+1), 301(M-1).
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Ejemplo 52 4-[3-(ciclohexilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de ciclohexanocarbonilo (31 \mul, 0,229 mmol), se recuperaron 41,1 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 329(M+1), 327(M-1).
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Ejemplo 53 4-[3-(1-naftilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Se mezclaron cloruro de 1-naftoilo (44 mg, 0,229 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) durante 24 horas y se recuperaron 45,6 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 373(M+1), 371(M-1).
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Ejemplo 54 4-[3-(2-naftilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Se mezclaron cloruro de 2-naftoilo (44 mg, 0,229 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) durante 24 horas y se recuperaron 45,6 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 373(M+1), 371(M-1).
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Ejemplo 55 4-[3-(2,5-difluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 2,5-difluorobenzoilo (28 \mul, 0,229 mmol), se recuperaron 44,7 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 359(M+1), 357(M-1).
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Ejemplo 56 4-[3-(3,4-difluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 3,4-difluorobenzoilo (29 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 45,6 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 359(M+1), 357(M-1).
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Ejemplo 57 4-[3-(3,5-difluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 3,5-difluorobenzoilo (29 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 46,1 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 359(M+1), 357(M-1).
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Ejemplo 58 4-[3-(2,3-difluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 2,3-difluorobenzoilo (28 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 43,5 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 359(M+1), 357(M-1).
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Ejemplo 59 4-[3-(4-trifluorometoxibenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoilo (36 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 50,1 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 407(M+1), 405(M-1).
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Ejemplo 60 4-[3-(2-trifluorometoxibenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 2-(trifluorometoxi)benzoilo (37 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 49,8 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 407(M+1), 405(M-1).
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Ejemplo 61 4-[3-(2,3,6-trifluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 2,3,6-trifluorobenzoilo (30 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 47,7 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1).
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Ejemplo 62 4-[3-(2,4,5-trifluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 2,4,5-trifluorobenzoilo (29 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 46,2 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 4-[3-(3-trifluorometoxibenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 3-(trifluorometoxi)benzoilo (37 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 50,4 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 407(M+1), 405(M-1).
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Ejemplo 64 4-[3-(2,4,6-trifluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoilo (30 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 45,1 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 4-[3-(2,3,4-trifluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 2,3,4-trifluorobenzoilo (29 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 46,4 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1).
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Ejemplo 66 4-[3-(2-cloro-4-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoilo (32 \mul, 0,229 mmol) y mezclando durante 24 horas, se recuperaron 44,9 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 375(M+1), 373(M-1).
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Ejemplo 67 4-[3-(2,3,4,5-tetrafluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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42 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y (piperidinometil)-poliestireno (100 mg, 0,260 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), se dejó reposar durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se agregó cloruro de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilo (31 \mul, 0,229 mmol). La mezcla de reacción se mezcló durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con amoníaco 7 M en metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. Esta purificación fue insatisfactoria. El disolvente se concentró en vacío. El residuo se disolvió en agua, se basificó con hidróxido amónico, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a los extractos orgánicos y la solución se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 7 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 43,7 mg (97%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 395(M+1), 393(M-1).
Ejemplo 68 4-[3-(3,4,5-trifluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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43 
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Siguiendo el ejemplo anterior y partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoilo (30 \mul, 0,229 mmol), se recuperaron 42,5 mg (99%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1).
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Ejemplo 69 4-[3-(aminoamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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44
Una mezcla de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y (piperidinometil)-poliestireno (100 mg, 0,260 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), se dejó reposar durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se agregó cloroformiato de 4-fluorofenilo (30 \mul, 0,229 mmol). La mezcla de reacción se mezcló durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 7 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se eliminó bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:5:0,5). El disolvente se evaporó, proporcionando el compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 262(M+1), 260(M-1).
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Ejemplo 70 4-[3-(fenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina 
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45
Se mezclaron 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) e isocianato de fenilo (37 \mul, 0,344 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) durante 72 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con ácido acético al 10% en metanol y se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó con solución de hidróxido sódico 5 N (1 ml). El disolvente se eliminó bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 97,5:2,5:0,25 y, a continuación, 95:5:0,5). El disolvente se evaporó, proporcionando 28,5 mg (74%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 338(M+1), 336(M-1).
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Ejemplo 71 4-[3-(4-fluorofenilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
46
Se mezclaron 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) e isocianato de 4-fluorofenilo (39 \mul, 0,344 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) durante 72 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con ácido acético al 10% en metanol y se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó con solución de hidróxido sódico 5 N (1 ml). El disolvente se eliminó bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 97,5:2,5:0,25 y, a continuación, 95:5:0,5). El disolvente se evaporó, proporcionando 27,4 mg (67%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 356(M+1), 354(M-1).
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Ejemplo 72 4-[3-(ciclohexilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
47
Se mezclaron 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) e isocianato de ciclohexilo (44 \mul, 0,344 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) durante 72 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con ácido acético al 10% en metanol y se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml). Se agregaron isocianato de ciclohexilo (44 \mul, 0,344 mmol) y poli(4-dimetilaminopiridina) (82 mg, 0,115 mmol) y la mezcla de reacción se mezcló durante 5 días. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. La solución se diluyó con ácido acético al 10% en metanol y se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 36,4 mg (93%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 344(M+1), 342(M-1).
Los compuestos de los Ejemplos 73 a 74 se prepararon mediante el procedimiento descrito en detalle en el Ejemplo 72.
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Ejemplo 73 4-[3-(feniltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
Partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) e isotiocianato de fenilo (82 \mul, 0,688 mmol), se recuperaron 40,5 mg (100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 354(M+1), 352(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 4-[3-(benciltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
Parrtiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) e isotiocianato de bencilo (92 \mul, 0,688 mmol), se recuperaron 37,6 mg (89%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 368(M+1), 366(M-1).
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Ejemplo 75 4-[3-(fenoxiamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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48 
\vskip1.000000\baselineskip
Se dejaron reposar 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y poli(4-vinil piridina) (50 mg, 0,400 mmol, reticulada al 2%)) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos. Se agregó cloroformiato de fenilo (43 \mul, 0,344 mmol) y la mezcla de reacción se mezcló durante 96 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con ácido clorhídrico 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 38,9 mg (91%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 339(M+1), 337(M-1).
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Ejemplo 76 4-[3-(butoxiamidil)benzoil]-1-metilpiperidina 
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49
Se dejaron reposar 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y poli(4-vinil piridina) (50 mg, 0,400 mmol, reticulada al 2%)) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos. Se agregó cloroformiato de butilo (44 \mul, 0,344 mmol) y la mezcla de reacción se mezcló durante 96 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 36,6 mg (100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 319(M+1), 317(M-1).
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Ejemplo 77 4-[3-(isopropilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
50
Se dejaron reposar 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y poli(4-vinil piridina) (50 mg, 0,400 mmol, reticulada al 2%)) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos. Se agregó isocianato de isopropilo (34 \mul, 0,344 mmol) y la mezcla de reacción se mezcló durante 96 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente al 1-3%, de amoníaco 2 M en metanol:cloruro de metileno). El disolvente se evaporó, proporcionando 21,8 mg (63%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 304(M+1), 302(M-1).
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Ejemplo 78 4-[3-(metilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
51
Se dejaron reposar 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y poli(4-vinil piridina) (50 mg, 0,400 mmol, reticulada al 2%)) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos. Se agregó isocianato de metilo (20 \mul, 0,344 mmol) y la mezcla de reacción se mezcló durante 96 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (amoníaco 2 M al 5% en metanol:cloruro de metileno). El disolvente se evaporó, proporcionando 28,1 mg (89%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 276(M+1), 274(M-1).
Ejemplo 79 4-[3-(metoxiamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
52
Se dejaron reposar 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y poli(4-vinil piridina) (50 mg, 0,400 mmol, reticulada al 2%) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos. Se agregó cloroformiato de metilo (27 \mul, 0,344 mmol) y la mezcla de reacción se mezcló durante 96 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de 1-3%, de amoníaco 2 M en metanol:cloruro de metileno). El disolvente se eliminó bajo vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (2 ml), se agregó metilisocianato de poliestireno (130 mg, 0,130 mmol, poli(estireno-co-divinil-benceno) reticulado al 1%), y la mezcla de reacción se mezcló 96 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 22,3 mg (70%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 277(M+1), 275(M-1).
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Ejemplo 80 4-[3-(isopropoxiamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
53
Se dejaron reposar 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y poli(4-vinil piridina) (50 mg, 0,400 mmol, reticulada al 2%) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos. Se agregó cloroformiato de isopropilo (344 \mul, 0,344 mmol, 1 M en tolueno) y la mezcla de reacción se mezcló durante 96 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (amoníaco 2 M al 5% en metanol:cloruro de metileno). El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (2 ml), se agregó metilisocianato de poliestireno (130 mg, 0,130 mmol, poli(estireno-co-divinil-benceno) reticulado al 1%), y la mezcla de reacción se mezcló 96 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 28,9 mg (83%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 305(M+1), 303(M-1).
Ejemplo 81 4-[3-(butilsulfonamino)benzoil]-1-metilpiperidina
54
Se dejaron reposar 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y poli(4-vinil piridina) (50 mg, 0,400 mmol, reticulada al 2%) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos. Se agregó cloruro de butanosulfonilo (45 \mul, 0,344 mmol) y la mezcla de reacción se mezcló durante 96 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de 1-3%, de amoníaco 2 M en metanol:cloruro de metileno). El disolvente se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (2 ml), se agregó metilisocianato de poliestireno (130 mg, 0,130 mmol, poli(estireno-co-divinil-benceno) reticulado al 1%), y la mezcla de reacción se mezcló 96 horas a temperatura ambiente. Se agregó una cantidad adicional de metilisocianato de poliestireno (230 mg, 0,230 mmol) a la mezcla de reacción y el mezclado se continuó durante otros 7 días. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 1000 micras, cloruro de metileno:amoníaco 2 M en metanol, 100:2 y, a continuación, 100:4). El disolvente se concentró en vacío, proporcionando 14,6 mg (38%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 339(M+1), 337(M-1).
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Ejemplo 82 4-[3-(butiltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
55
Se dejaron reposar 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y poli(4-vinil piridina) (50 mg, 0,400 mmol, reticulada al 2%) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos. Se agregó isotiocianato de butilo (41 \mul, 0,344 mmol) y la mezcla de reacción se mezcló durante 96 horas a temperatura ambiente. Se agregó una cantidad adicional de isotiocianato de butilo (100 \mul, 0,829 mmol) a la mezcla de reacción y el mezclado se continuó durante otros 6 días. Se agregó metilisocianato de poliestireno (230 mg, 0,230 mmol, poli(estireno-co-divinil-benceno) reticulado al 1%), y la mezcla de reacción se mezcló 7 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 1000 micras, cloruro de metileno:amoníaco 2 M en metanol, 100:2 y, a continuación, 100:4). El disolvente se concentró en vacío, proporcionando 20,3 mg (53%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 334(M+1), 332(M-1).
Ejemplo 83 4-[3-(isopropiltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
56
Siguiendo el ejemplo anterior y partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) e isotiocianato de isopropilo (133 \mul, 1,401 mmol), se recuperaron 15,6 mg (43%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 320(M+1), 318(M-1).
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Ejemplo 84 4-[3-(butilureido)benzoil]-1-metilpiperidina
57
Se dejaron reposar 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) y poli(4-vinil piridina) (50 mg, 0,400 mmol, reticulada al 2%) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos. Se agregó isocianato de butilo (39 \mul, 0,344 mmol) y la mezcla de reacción se mezcló durante 96 horas a temperatura ambiente. Se agregó una cantidad adicional de isocianato de butilo (100 \mul, 0,888 mmol) a la mezcla de reacción y el mezclado se continuó durante otros 6 días. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó intensamente con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 44,4 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 318(M+1), 316(M-1).
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Ejemplo 85 4-[3-(metiltioureido)benzoil]-1-metilpiperidina
58
Siguiendo el ejemplo anterior y partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (25 mg, 0,115 mmol) e isotiocianato de metilo (124 \mul, 1,813 mmol), se recuperaron 22,0 mg (66%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 292(M+1), 290(M-1).
Ejemplo 86 4-[3-(tien-2-ilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
59
Se dejaron reposar 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (30 mg, 0,137 mmol) y (piperidinometil)-poliestireno (106 mg, 0,276 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 5 minutos. Se agregó cloruro de 2-tiofenocarbonilo (29 \mul, 0,275 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se mezcló durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se evaporó, proporcionando 44,9 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 329(M+1), 327(M-1).
Ejemplo 87 4-[3-(pirid-3-ilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
60
Se dejaron reposar 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (30 mg, 0,137 mmol) y (piperidinometil)-poliestireno (250 mg, 0,650 mmol) en dimetilformamida (2 ml) durante 5 minutos. Se agregó hidrocloruro de cloruro de nicotilo (49,0 mg, 0,275 mmol) en dimetilformamida (1 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se mezcló durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con tetrahidrofurano. Se agregó ácido acético glacial (0,5 ml) a la solución filtrada y la solución se mezcló. Esta mezcla se vertió sobre una columna de intercambio de cationes fuertes Varian Mega Bond Elut^{TM}. La columna se lavó con metanol para eliminar impurezas y, a continuación, se trató con amoníaco 2 M en metanol para eluir el producto de la columna. El disolvente se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 1000 micras, gradiente de 1-3%, de amoniaco 2 M en metanol:cloruro de metileno). El disolvente se concentró en vacío, proporcionando 32,5 mg (88%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 324(M+1), 322(M-1).
Ejemplo 88 4-[3-(pirid-2-ilamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
61
Siguiendo el ejemplo anterior y partiendo de 4-[3-aminobenzoil]-1-metilpiperidina (30 mg, 0,137 mmol) e hidrocloruro de cloruro de picolinoilo (49,0 mg, 0,275 mmol), se recuperaron 39,3 mg (>100%) del compuesto del epígrafe.
MS(m/e): 324(M+1), 322(M-1).
Ejemplo 89 2-amino-5-(4-fluorobenzamidil)benzoil]-1-metilpiperidina
62
A una solución de 2-formamidil-5-(4-fluorobenzamidil)-benzoil]-1-metilpiperidina (500 mg, 1,3 mmol) en metanol (20 ml), se agregó hidróxido sódico acuoso 5 N (2,6 ml, 13,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 40 minutos y, a continuación, se agregó una cantidad adicional de hidróxido sódico acuoso 5 N (2,6 ml, 13,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se agregó hidróxido sódico acuoso 5 N (5,0 ml, 25,0 mmol), y la mezcla se calentó a 45ºC durante 1 hora.
El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en vacío, proporcionando 480 mg de un aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:5:0,5), proporcionó 460 mg (50,5%) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma de color amarillo.
MS(m/e): 355(M^{+}).
Análisis para C_{22}H_{23}ClF_{2}N_{2}:
Calculado: C, 67,95; H, 6,24; N, 11,82;
Encontrado: C, 67,33; H, 6,09; N, 11,58.
Experimento 90
4-(o/p/m-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidinas
La suspensión de hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina comercialmente disponible (2,257 g, 0,01 mol) en anhídrido trifluoroacético (15 ml) se mantuvo a reflujo durante 5 horas. La reacción se controló mediante TLC [gel de sílice, acetato de etilo:hexano, (2:3)]. A continuación, la solución turbia se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 5-6ºC (baño de hielo) y se agregó NH_{4}NO_{3} (1,68 g, 0,021 mol) en porciones en 45 minutos. La adición se completó, la suspensión se volvió a agitar durante 1 hora a 6-10ºC y, a continuación, se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se controló mediante TLC [gel de sílice, acetato de etilo:hexano, (2:3)]. La solución se concentró bajo vacío, proporcionando un residuo líquido de color amarillento. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y la solución orgánica resultante se lavó con H_{2}O desmineralizada (2x25 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} (4 g), se filtró y se evaporó en un evaporador rotatorio hasta sequedad. El aceite de color amarillento se recogió con etanol absoluto (2x15 ml), se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío, obteniéndose un sólido de color amarillo (3,12 g, 94%) de una mezcla de 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina, 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina, y 4-(4-nitrobenzoil)-1-trifluorometil-carbonilpiperidina (62/33/5), tal como se determinó mediante RMN.
Experimento 91
4-(o/p/m-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidinas
Se mantuvo a reflujo hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina (2,257 g, 0,01 mol) durante 7 horas en anhídrido trifluoroacético (15 ml, 22,3 g, 0,106 mol). A continuación, la solución resultante se dejó en agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción fría (5ºC) se agregó gota a gota (20 minutos) HNO_{3} fumante (1,32 g, 0,87 ml, 0,021 mol) manteniendo la temperatura de la masa a 6-7ºC. La adición se completó, la suspensión se volvió a agitar durante 1 hora a 6-10ºC (reacción controlada mediante TLC [gel de sílice, acetato de etilo:hexano, (2:3)]).
La suspensión se calentó a temperatura ambiente durante 20 horas y la solución resultante se evaporó en un evaporador rotatorio bajo presión reducida. El residuo de color rojizo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (60 ml), el cual se lavó con H_{2}O desmineralizada (2x25 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} (5 g), se filtró y se concentró hasta sequedad. El aceite de color amarillento se recogió con etanol absoluto (2x30 ml), se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío a 50ºC, proporcionando un sólido de color amarillo (3,2 g, 97%) de una mezcla de 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina, 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina, y 4-(4-nitrobenzoil)-1-trifluorometil-carbonilpiperidina (64/32/4), tal como se determinó mediante RMN.
Ejemplo 92 4-(o/m-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidinas
Una mezcla de 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina, 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina, y 4-(4-nitrobenzoil)-1-trifluorometil-carbonilpiperidina (64/32/4) (56,7 g, 0,172 mol), se calentó en isopropanol (280 ml) a 70ºC hasta completa disolución. A continuación, la solución de color rojizo se enfrió a temperatura ambiente. Se observó precipitación a una temperatura de la masa de 46-47ºC. A continuación, la suspensión de color amarillo se volvió a agitar durante 3 horas a temperatura ambiente antes de la filtración. El sólido de color amarillo filtrado se lavó con isopropanol (2x30 ml) y n-pentano (50 ml). El secado a 50ºC bajo vacío proporcionó 46 g, (85%) de una mezcla de 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina y 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometil-carbonilpiperidina [67(m):33(o)].
Ejemplo 93 4-(3-nitrobenzoil)piperidina HCl
Una mezcla de 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina y 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina ([67(m):33(o)] (40,36 g, 0,122 mol), se calentó con reflujo en isopropanol (1,39 l) conteniendo HCl al 37% (209 ml) durante 18 horas. La reacción se controló mediante TLC [gel de sílice, acetato de etilo:hexano, (2:3)]. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, produciéndose la cristalización a una temperatura de la masa de 35ºC. A continuación, la suspensión se volvió a agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con etanol (100 ml) y éter etílico (100 ml) y se secó bajo vacío a 50ºC, proporcionando 4-(3-nitrobenzoil)piperidina HCl pura en forma de un sólido de color amarillo pálido (17,81 g, 54%).
P.fus. = 267,5ºC.
Los licores madre se concentraron hasta sequedad y el residuo se secó bajo vacío a 50ºC, proporcionando 15,23 g de una composición sólida de color blanquecino de 4-(2-nitrobenzoil)piperidina y 4-(3-nitrobenzoil)piperidina (80/20).
Análisis para C_{12}H_{14}N_{2}O_{3} HCl:
Calculado: C, 54,24; H, 5,58; N, 10,35;
Encontrado: C, 53,16; H, 5,69; N, 10,66.
Ejemplo 94 4-(3-nitrobenzoil)piperidina HCl
A una suspensión de 2,8 g (8,48 mmol) de 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina, 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina y 4-(4-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina (62:33:5) en isopropanol (60 ml) se agregó HCl al 37% (10 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 8 horas, observándose una rápida y completa disolución. A continuación, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se volvió a agitar durante 4 horas. El precipitado se filtró, se lavó con isopropanol (2x5 ml) y éter etílico (5 ml). El secado bajo vacío a 50ºC proporcionó 4-(3-nitrobenzoil)piperidina HCl pura (956 mg, 42%).
Ejemplo 95 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina y 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina
Se agregaron 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina (4,9 g, 0,0148 mol) y 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina (67:33) a isopropanol (100 ml) y HCl al 37% (15 ml). La suspensión se mantuvo a reflujo durante 10 horas hasta completar la hidrólisis. La reacción se controló mediante TLC [gel de sílice, acetato de etilo:hexano, (2:3)]. La solución de color amarillo resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y la suspensión resultante se volvió a agitar durante 10 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó bajo vacío durante 16 horas a 50ºC. Se aislaron 4 g (100%) de mezcla de 4-(3-nitrobenzoil)piperidina HCl y 4-(2-nitro-benzoil)piperidina HCl en forma de un sólido ligeramente coloreado.
Ejemplo 96 Purificación de 4-(3-nitrobenzoil)piperidina HCl
La suspensión de la mezcla de 4-(3-nitrobenzoil)piperidina HCl y 4-(2-nitrobenzoil)piperidina HCl (67(m):33(o)) (720 mg, 2,66 mmol) en etanol absoluto (42 ml) se mantuvo a reflujo durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se volvió a agitar durante 3 horas antes de filtración. El sólido se filtró, se lavó con etanol (5 ml) y éter etílico (5 ml) y se secó bajo vacío a 50ºC durante 16 horas, proporcionando 417 mg (58%) de 4-(3-nitrobenzoil)piperidina HCl pura.
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Ejemplo 97 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina
1,25 g (0,046 mol) de 4-(3-nitrobenzoil)piperidina HCl se mantuvieron a reflujo durante 4,5 horas en anhídrido trifluoroacético (7,5 ml). La reacción se controló mediante TLC [gel de sílice, AcOEt:hexano, (40:60)]. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en isopropanol (2x5 ml) y se concentró hasta sequedad, proporcionando 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina en forma de un sólido ligeramente coloreado.
La 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina se recristalizó en isopropanol (10 ml). La suspensión se mantuvo a reflujo hasta completa disolución y el sólido se filtró a temperatura ambiente después de una agitación adicional de 18 horas. El precipitado se lavó sucesivamente con isopropanol (2 ml) y n-pentano (5 ml). El secado bajo presión reducida a 50ºC proporcionó 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina en forma de un sólido de color blanco (1,43 g, 94%).
P.fus.: 110,0ºC.
Análisis para C_{14}H_{13}F_{3}N_{2}O_{4}:
Calculado: C, 50,92; H, 3,97; N, 8,48;
Encontrado: C, 50,80; H, 3,80; N, 8,54. 
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Ejemplo 98 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina
Una mezcla de 4-(2-nitrobenzoil)piperidina HCl y 4-(3-nitrobenzoil)piperidina HCl (80:20) (9,7 g, 0,038 mol) se mantuvo a reflujo durante 6 horas en anhídrido trifluoroacético (55 ml). La reacción se controló mediante TLC [gel de sílice, éter etílico:hexano, (96:4)]. La solución se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. A continuación, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en isopropanol (2x50 ml), se concentró y secó bajo vacío, proporcionando 11,3 g (96%) de una mezcla de 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina y 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina.
La mezcla de 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina y 4-(3-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina (80:20) se recristalizó en isopropanol (1 g en 60 ml), proporcionando un rendimiento del 74% del derivado orto de 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina después de secado bajo vacío a 50ºC durante 16 horas. P.fus. = 125,9ºC.
Análisis para C_{12}H_{14}N_{2}O_{3} HCl\cdotH_{2}O:
Calculado: C, 50,92; H, 3,97; N, 8,48;
Encontrado: C, 50,45; H, 3,81; N, 8,51. 
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Ejemplo 99 4-(2-nitrobenzoil)piperidina HCl
Se mantuvo a reflujo 4-(2-nitrobenzoil)-1-trifluorometilcarbonilpiperidina (5 g, 0,0151 mol) durante 13 horas en isopropanol (100 ml) conteniendo HCl al 37% (25 ml). La reacción se controló mediante TLC [gel de sílice, éter etílico].
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La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente observándose precipitación. A continuación, la suspensión se agitó durante otras 2 horas y se filtró. El sólido se lavó con isopropanol (10 ml) y n-pentano (15 ml). Se aislaron 3,46 g (84%) de 4-(2-nitrobenzoil)piperidina HCl después de secado bajo vacío a 50ºC durante 16 horas. P.fus. = 239,1ºC.
Análisis para C_{12}H_{14}N_{2}O_{3} HCl\cdotH_{2}O:
Calculado: C, 49,92; H, 5,93; N, 9,70;
Encontrado: C, 49,94; H, 5,67; N, 9,75. 
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Ejemplo 100 4-(3-aminobenzoil)piperidina HCl
Se termostatizó una botella Parr de 220 ml a 28-29ºC cargada con una suspensión de Pd/C al 10% (18,2 mg) en metanol (20 ml), seguido de 4-(3-nitrobenzoil)piperidina HCl (1 g, 3,69 mmol). El reactor se puso bajo atmósfera de hidrógeno (276 kPa). La hidrogenación se completó dentro del intervalo de 1 hora. El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con metanol (2x5 ml). El filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio y el sólido se secó bajo vacío a 50ºC durante 8 horas, proporcionando 890 mg (100%) de 4-(3-aminobenzoil)piperidina HCl bruta.
A continuación, la 4-(3-aminobenzoil)piperidina HCl (11,51 g, 47,8 mmol) se suspendió en etanol (147 ml) y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente odurante 2 horas. A continación, el precipitado se filtró y lavó sucesivamente con etanol (2x15 ml) y éter etílico (30 ml). El sólido se secó bajo vacío a 50ºC durante 16 horas, proporcionando 11,05 g (45,9 mmol) de 4-(3-aminobenzoil)piperidina HCl purificada con un rendimiento del 96%.
P.fus. = 208-210ºC.
Análisis para C_{12}H_{16}N_{2}O:
Calculado: C, 59,87; H, 7,12; N, 11,64;
Encontrado: C, 59,66; H, 7,13; N, 11,94. 
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Ejemplo 102 4-[3-(4-fluorobenzamidil)benzoil]piperidina HCl
Se suspendió 4-(3-aminobenzoil)piperidina HCl (10,87 g, 45,15 mmol) en etanol absoluto (220 ml) en presencia de óxido de propileno (3,185 g, 3,84 ml, 54,84 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, se agregó cloruro de p-fluorobenzoilo (8,93 g, 6,65 ml, 56,44 mmol) gota a gota. Durante la adición, se observó una disolución parcial antes de la formación de un precipitado espeso. La temperatura subió desde 22ºC hasta 33ºC durante la acilación. La suspensión se volvió a agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, el precipitado se filtró, se lavó con etanol (22 ml) y éter dietílico (40 ml). Se obtuvieron 15,38 g (94%) de 4-[3-(4-fluorobenzamidil)benzoil]piperidina HCl después de secado a 50ºC bajo vacío durante 12 horas.
Los compuestos de esta invención son útiles para incrementar la activación del receptor de 5-HT_{1F}. Un incremento en la activación del 5-HT_{1F} es útil para el tratamiento de una diversidad de trastornos a los cuales se les ha ligado con la neurotransmisión disminuida de serotonina en mamíferos, por ejemplo, dolores de cabeza por migraña. Para un conocimiento adicional sobre el nexo entre activación del 5-HT_{1F} y la migraña, véase la patente de EE.UU. No.5.708.008, anteriormente incorporada como referencia.
Para demostrar el uso de los compuestos de esta invención en el tratamiento de la migraña, se determinó su capacidad para unirse al subtipo de receptor 5-HT_{1F}. La capacidad de los compuestos de esta invención para unirse al subtipo de receptor 5-HT_{1F}, se midió esencialmente tal como ha sido descrito por N. Adham, y otros, en Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), vol. 90, págs. 408-12, (1993).
Preparación de la membrana: Se prepararon membranas a partir de células Ltk transfectadas (transfectadas con la secuencia del receptor de 5-HT_{1F} humano), las cuales se dejaron desarrollar hasta una confluencia del 100%. Las células se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato, se rasparon de las placas de cultivo en 5 ml de solución salina tamponada con fosfato enfriada en hielo, y se centrifugaron a 200 x g durante 5 minutos a 4ºC. El gránulo se resuspendió en 2,5 ml de tampón Tris enfriado en hielo (Tris HCl 20 mM, pH = 7,4 a 23ºC, EDTA 5 mM) y se homogeneizó con un triturador de tejidos Wheaton. A continuación, el lisato se centrifugó a 200 x g durante 5 minutos a 4ºC para granular los fragmentos grandes que habían sido descartados. El sobrenadante se recogió y centrifugó a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El gránulo resultante de esta centrifugación se lavó una vez en tampón de lavado Tris enfriado en hielo y se resuspendió en un tampón final que contenía Tris HCl 50 mM y EDTA 0,5 mM, pH = 7,4 a 23ºC. Las preparaciones de membranas se mantuvieron sobre hielo y se usaron dentro de las dos horas para los ensayos de unión del radioligando. Las concentraciones de proteína se determinaron mediante el procedimiento de Bradford. Anal. Biochem., vol. 72, págs. 248-254, (1976).
Unión del radioligando: La unión [^{3}H-5-HT] se llevó a cabo usando ligeras modificaciones de las condicones de ensayo de 5-HT_{1D} informadas por Herrick-Davis y Titeler (J. Neurochem., vol. 50, págs. 1624-1631, (1988)) con la omisión de los ligandos de enmascaramiento. Los estudios de unión de radioligandos se realizaron a 37ºC en un volúmen total de 250 \mul de tampón (Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,2 mM, pargilina 10 \muM, ascorbato al 0,1%, pH = 7,4 a 37ºC) en placas de microvaloración de 96 pocillos. Los estudios de saturación se llevaron a cabo usando [^{3}H]5-HT a 12 concentraciones diferentes que variaron desde 0,5 nM hasta 100 nM. Los estudios de desplazamiento se realizaron usando [^{3}H]5-HT 4,5-5,5 nM. El perfil de unión de fármacos en experimentos de competencia se llevó a cabo usando 6-12 concentraciones de compuesto. Los tiempos de incubación fueron de 30 minutos tanto para los estudios de saturación como de desplazamiento en base a las investigaciones iniciales que determinaron las condiciones de unión de equilibrio. La unión no específica se definió en la presencia de 5-HT 10 \muM. La unión se inició mediante la adición de 50 \mul de homogenatos de membrana (10-20 \mug). La reacción se terminó mediante filtración rápida a través de filtros (polietilenoimina al 0,5%) preagitados usando el recolector Brandel de células 48R (Gaithersburg, MD). Posteriormente, los filtros se lavaron durante 5 segundos con tampón enfriado en hielo (Tris HCl 50 mM, pH = 7,4 a 4ºC), se secaron y se colocaron en viales que contenían 2,5 ml de Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) y la radiactividad se midió usando un contador de centelleo líquido Beckman LS 5000TA. La eficacia del recuento de [^{3}H]5-HT se promedió entre 45-50%. Los datos de unión se analizaron mediante análisis de regresión no lineal asistido por ordenador (Accufit and Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH). Los valores de IC_{50} se convirtieron en valores K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff. Biochem. Pharmacol., vol. 22, págs. 3099-3108, (1973). Todos los experimentos se realizaron por triplicado. Se encontró que los compuestos representativos de esta invención tenían afinidad por el receptor de 5-HT_{1F} tal como se midió por el procedimiento descrito anteriormente.
Tal como ha sido informado por R.L. Weinshank, y otros, patente WO 93/14201, el receptor de 5-HT_{1F} está funcionalmente acoplado a una proteíona G tal como se midió por la capacidad de la serotonina y los fármacos serotonérgicos para inhibir la producción de cAMP estimulada por forskolina en células NIH3T3 transfectadas con el receptor de 5-HT_{1F}. La actividad adenilato ciclasa se determinó usando técnicas convencionales. Se logró un efecto máximo para serotonina. Se determinó una E_{máx} dividiendo la inhibición de un compuesto de ensayo por el efecto máximo y determinando un por ciento de inhibición. N. Adham, y otros, véase anteriormente; R.L. Weinshank, y otros, Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), vol. 89, págs. 3630-3634, (1992); y referencias citadas en ellos.
Medición de la formación de cAMP: Se incubaron células NIH3T3 transfectadas de receptor de 5-HT_{1F} humano (B_{máx} estimado a partir de estudios de competencia de un punto = 488 fmol/mg de proteína) en DMEM, teofilina 5 mM, HEPES (ácido 4-[2-hidroxietil]-1-piperacinometanosulfónico) 10 mM y pargilina 10 \muM durante 20 minutos a 37ºC, CO_{2} al 5%. A continuación, se trazaron las curvas de dosis de fármaco-efecto mediante la adición de 6 concentraciones finales diferentes de fármaco, seguido inmediatamente por la adición de forskolina (10 \muM). A continuación, las células se incubaron durante un tiempo adicional de 10 minutos a 37ºC, CO_{2} al 5%. El medio se aspiró y la reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 100 mM. Para demostrar el antagonismo de competencia, se midió una curva de dosis-respuesta para 5-HT en paralelo, usando una dosis fija de metiotepina (0,32 \muM). Las placas se almacenaron a 4ºC durante 15 minutos y, a continuación, se centrifugaron durante 5 minutos a 500 x g para granular los restos celulares, y el sobrenadante se repartió alícuotamente y almacenó a -20ºC antes de evaluar la formación de cAMP mediante radioinmunoensayo (kit de radioinmunoensayo de cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge, MA). La radiactividad se cuantificó usando un contador Packard COBRA Auto Gamma, equipado con software de reducción de datos. Se ensayaron los compuestos representativos de la invención que mostraron tener afinidad por el receptor de 5-HT_{1F} y se encontró que eran agonistas del receptor de 5-HT_{1F} en el ensayo cAMP.
El tipo de formulación usado para la administración de los compuestos usados en los usos de la presente invención puede estar dictado por los compuestos particulares usados, el tipo de perfil farmacocinético deseado a partir de la vía de administración y el compuesto(s), y el estado del paciente.
Las formulaciones adecuadas para administración oral o inyectable se prepararon de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Véase, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed., 1980).
En general, una formulación de la presente invención incluye un ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) y está usualmente mezclado con un excipiente, diluido mediante un excipiente o encerrado dentro de un vehículo tal que puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papelillo u otro envase. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido, el cual actúa como un vehículo o medio para el ingrediente activo. De acuerdo con ello, las formulaciones pueden presentarse en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, saquitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medilo líquido), ungüentos conteniendo por ejemplo hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
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En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es substancialmente insoluble, normalmente se mezcla hasta un tamaño de partícula menor de malla 200. Si el componente activo es substancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante molido para proporcionar una distribución substancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, mannitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, goma tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Adicionalmente, las formulaciones pueden incluir: agentes lubricantes tales como talco, estearato magnésico, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Los compuestos de la invención pueden formularse de manera que proporcionen la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de administración al paciente mediante el uso de procedimientos conocidos en la técnica.
Los ejemplos de formulación siguientes son únicamente ilustrativos y no están destinados a limitar el alcance de la presente invención. El término "ingrediente activo" se refiere a un compuesto de fórmula I.
Ejemplo de Formulación 1
Cápsulas de gelatina dura
63
Los ingredientes anteriores se mezclaron y usaron para llenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
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Ejemplo de Formulación 2
Comprimido
64
Los componentes se mezclaron y comprimieron para formar comprimidos, con un peso unitario de 240 mg.
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Ejemplo de Formulación 3
Inhalador de polvo seco
65
El ingrediente activo se mezcló con la lactosa y la mezcla se agregó a un dispositivo de aplicación de polvo seco.
Ejemplo de Formulación 4
Comprimido
66
El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla No. 20 y se mezclaron intensamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes, los cuales, a continuación, se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla 16. Los gránulos así producidos se secaron a 50ºC-60ºC y se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla 16. El carboximetil almidón sódico, estearato magnésico y talco, previamente pasados a través de un tamiz U.S. de malla No. 30, se agregaron, a continuación, a los gránulos, los cuales, después de mezclados, se comprimieron sobre una máquina de empastillado, proporcionando comprimidos con un peso unitario de 120 mg.
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Ejemplo de Formulación 5
Cápsulas
67
El ingrediente activo, celulosa, almidón, y estearato magnésico se mezclaron, se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla No. 20, y usaron para llenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.
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Ejemplo de Formulación 6
Supositorios
68
El ingrediente activo se pasó a través de un tamiz U.S. de malla No. 60, y se suspendió en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el mínimo de calor necesario. A continuación, la mezcla se vertió dentro de un molde de supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se dejó enfriar.
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Ejemplo de Formulación 7
Suspensiones
69
El ingrediente activo, sacarosa y goma xantano se mezclaron, se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla No. 10 y, a continuación, se mezclaron con una solución previamente preparada de la celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica en agua. El benzoato sódico, aroma y color se diluyeron con algo del agua y se agregaron con agitación. A continuación, se agregó agua suficiente para producir el volumen requerido.
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Ejemplo de Formulación 8
Cápsulas
71
El ingrediente activo, celulosa, almidón, y estearato magnésico se mezclaron, se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla No. 20, y usaron para llenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425 mg.
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Ejemplo de Formulación 9
Formulación intravenosa
72 
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Ejemplo de Formulación 10
Formulación tópica
73
La parafina blanda blanca se calentó hasta fusión. La parafina líquida y la cera emulsificante se incorporaron y agitaron hasta disolución. Se agregó el ingrediente activo y la agitación se continuó hasta dispersión. A continuación, la mezcla se enfrió hasta solidificación.
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Ejemplo de Formulación 11
Comprimidos sublinguales o bucales
74
El glicerol, agua, citrato sódico, alcohol polivinílico, y polivinilpirrolidona se mezclaron conjuntamente mediante agitación continua y manteniendo la temperatura aproximadamente a 90ºC. Cuando los polímeros entraron a forma parte de la solución, la solución se enfrió aproximadamente a 50-55ºC y el ingrediente activo se mezcló lentamente. La mezcla homogénea se vertió dentro de formas hechas de un material inerte para producir una matriz de difusión que contenía el fármaco con un espesor de aproximadamente 2-4 mm. A continuación, esta matriz de difusión se cortó en comprimidos individuales que tenían el tamaño apropiado.
Aunque es posible administrar un compuesto usado en los usos de la invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos usualmente se administran en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente aceptable farmacéuticamente y al menos un ingrediente activo. Estas formulaciones pueden administrarse por una diversidad de vías que incluyen la oral, bucal, rectal, intranasal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Muchos de los compuestos usados en los usos de esta invención son eficaces tanto en composiciones inyectables como orales.
Con el fin de administrarlos transdérmicamente, es necesario un dispositivo de suministro transdérmico ("parche"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar la infusión continua o discontinua de un compuesto de la presente invención en cantidades controladas. La constucción y uso de parches transdérmcos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. No. 5.023.252, la cual se incorpora aquí como referencia. Dichos parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsátil, o bajo demanda, de agentes farmacéuticos.
Frecuetmente, sería deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, bien directamente o indirectamente. Las técnicas directas implican usualmente la colocación de un catéter de suministro de fármaco dentro del sistema ventricular del huésped para bypass la barrera hematoencefálica. Un sistema de suministro implantable de este tipo, usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de EE.UU. 5.011.472, la cual se incorpora aquí como referencia. El suministro de fármacos hidrófilos puede potenciarse mediante infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas ls cuales pueden abrir, transitoriamente, la barrera hematoencefálica.
Un compuesto de fórmula I se formula, preferiblemente, en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100 mg, más usualmente aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado tal como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos activos son, generalmente, eficas dentro de un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día están comprendidas normalmente dentro del intervalo de aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de humanos adultos, el intervalo de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 15 mg/kg/día, en una dosis única o divididas, es especialmente preferido. Sin embargo, se da por entendido que la cantidad del compuesto realmente administrado, estará determinada por un médico, a la vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afeción a tratar, la vía elegida de administración, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la severidad de los síntomas del paciente y, por ello, los intervalos de dosificaciones anteriores no están destinados a limitar el alcance de la invención de ninguna manera. En algunos casos pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente indicado, en tanto que en otros casos pueden usarse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre y cuando que dichas dosis sean divididas primeramente en varias dosis más pequeñas para administración a lo largo del día.

Claims (19)

1. Un compuesto de Fórmula I:
75
o una sal de adición de ácido de la misma, en la que:
A es hidrógeno, halo, -OR^{4}, NH_{2}, o -CF_{3};
R es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{3}-C_{6}, alquinilo de C_{3}-C_{6}, o (alquilo de C_{1}-C_{6})-Ar^{1};
R^{1} es -NH-R^{2}-R^{3}, hidroxi, -OSO_{2}Ar^{2}, o NH_{2};
Ar, Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3}, y Ar^{4} son un fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido;
R^{2} es -CO-, -CS-, o -SO_{2}-;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido con Ar^{3}, -NR^{5}R^{6}, o OR^{5}; siempre y cuando R^{3} no sea hidrógeno si R^{2} es o bien -CS- o bien -SO_{2}-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido, o Ar; y
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8} opcionalmente substituido, o Ar^{4};
o R^{6} y R^{5} se combinan, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo pirrolidino, piperidino, piparacino, piperacino 4-substituido, morfolino o tiomorfolino;
en donde el fenilo substituido es fenilo mono-substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, benzoilo, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, (alquilo de C_{1}-C_{4})S(O)_{n}, (alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}amino, acilo de C_{1}-C_{4}, o dos o tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por halo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C_{1}-C_{4}, y alcoxi de C_{1}-C_{4};
n es 0, 1 ó 2;
heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o aromático benzofusionado conteniendo desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre;
heterarilo substituido es heteroarilo substituido con hasta tres substituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}, (alquilo de C_{1}-C_{4})-S(O)_{n}-, y fenil-S(O)_{n}-;
alquilo substituido es alquilo substituido desde 1 hasta 3 veces independientemente con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, hidroxi, fenilo, 2-feniletilen-1-ilo, difenilmetilo, naftilo, fenilo substituido, aril-oxi, heterociclo, heteroariloxi, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, fenil(alquilo de C_{1}-C_{4}), fenilo substituido(alquilo de C_{1}-C_{4}), y cicloalquilo de C_{4}-C_{8} benzofusionado; y
heterociclo es anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático conteniendo desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzofusionado y estando dicho anillo o anillo benzofusionado opcionalmente substituido con hasta tres substituyentes seleccionados entre los grupos constituidos por halo, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, (alquilo de C_{1}-C_{4})-S(O)_{n}-, y fenil-S(O)_{n}-.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es hidrógeno.
3. El compuesto de o bien las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R es metilo.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{1} es -NH-R^{2}-R^{3}.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} es C=O.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{3} es Ar^{3}.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Ar^{3} es 4-fluorofenilo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Ar^{3} es 4-fluorofenilo adicionalmente mono- o disubstituido.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Ar^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por 2-yodo-4-fluorofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, y 2-metil-4-fluorofenilo.
10. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido farmacéutica de la misma, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéutico.
11. Un compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1 para uso en la inhibición de extravasación de proteína neuronal en un mamífero.
12. Un compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de la migraña en un mamífero.
13. El uso de un compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para la inhibición de extravasación de proteína neuronal en un mamífero.
14. El uso de un compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12 o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, en el que mamífero es un humano.
16. Un procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula I(a):
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que:
R^{3} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido, Ar^{3}, -NR^{5}R^{6}, o OR^{5};
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8} opcionalmente substituido, o Ar^{4}; o R^{6} y R^{5} se combinan, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo pirrolidino, piperidino, piparacino, piperacino 4-substituido, morfolino o tiomorfolino; y
Ar^{3} y Ar^{4} son independientemente un fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido;
en donde el fenilo substituido es fenilo mono-substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, benzoilo, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, (alquilo de C_{1}-C_{4})S(O)_{n}, (alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}amino, acilo de C_{1}-C_{4}, o dos o tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por halo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C_{1}-C_{4}, y alcoxi de C_{1}-C_{4};
n es 0, 1 ó 2;
heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o aromático benzofusionado conteniendo desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre;
heterarilo substituido es heteroarilo substituido con hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}, (alquilo de C_{1}-C_{4})-S(O)_{n}-, y fenil-S(O)_{n}-;
alquilo substituido es alquilo substituido desde 1 hasta 3 veces independientemente con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, hidroxi, fenilo, 2-feniletilen-1-ilo, difenilmetilo, naftilo, fenilo substituido, aril-oxi, heterociclo, heteroariloxi, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, fenil(alquilo de C_{1}-C_{4}), fenilo substituido(alquilo de C_{1}-C_{4}), y cicloalquilo de C_{4}-C_{8} benzofusionado;
heterociclo es anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático conteniendo desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzofusionado y estando dicho anillo o anillo benzofusionado substituido con hasta tres substituyentes seleccionados entre los grupos constituidos por halo, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, (alquilo de C_{1}-C_{4})-S(O)_{n}-, y fenil-S(O)_{n}-.
que comprende:
(a) la protección de hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina para formar un hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina N-ptotegida;
(b) la nitración del hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina N-ptotegida para formar una mezcla de 4-(mononitroben-
zoil)piperidinas N-ptotegidas;
(c) la desprotección de la mezcla de 4-(mononitrobenzoil)piperidina N-ptotegida para formar una mezcla de 4-(mononitrobenzoil)piperidinas;
(d) la separación de 4-(3-nitrobenzoil)piperidina de la mezcla de 4-(mono-nitrobenzoil)piperidinas;
(e) la reducción de 4-(3-nitrobenzoil)piperidina para formar 4-(3-amino-benzoil)piperidina; y
(f) la acilación de 4-(3-aminobenzoil)piperidina.
17. El procedimiento de la reivindicación 16 en el que se combinan las etapas a) y b).
18. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17 en el que la fuente del grupo de protección de la etapa a) es anhídrido trifluoroacético.
19. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 en el que la fuente del ión nitronio es nitrato amónico.
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