ES2294025T3

ES2294025T3 - Composiciones de revestimiento de pegajosidad cambiable para implantes oftalmicos.

Info

Publication number: ES2294025T3
Application number: ES01968145T
Authority: ES
Inventors: Anilbhai S. Patel; Douglas C. Schlueter; Mutlu Karakelle
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 2000-09-06
Filing date: 2001-08-24
Publication date: 2008-04-01
Anticipated expiration: 2021-08-24
Also published as: AU8841801A; CA2419681A1; AU2001288418B2; EP1337284B1; PT1337284E; US20020028330A1; EP1337284A2; DE60131773D1; DK1337284T3; JP2004508102A; WO2002019992A2; ATE380042T1; WO2002019992A3; DE60131773T2

Abstract

Un implante oftálmico revestido, que comprende un material de sustrato y un material para revestimiento que no es sustancialmente pegajoso a temperatura ambiente, pero es pegajoso a la temperatura corporal, en el que el material para revestimiento comprende: (i) un monómero hidrocarbonado alquílico semifluorado de fórmula: en la que X es H o CH3; y R es alquilo C6-C18 que tiene al menos 1/3 de los carbonos sustituidos con flúor, a condición de que los carbonos fluorados sean carbonos consecutivos; y (ii) un monómero hidrocarbonado alquílico de fórmula: en la que X'' es H o CH3; y R'' es alquilo C6-C24.

Description

Composición de revestimiento de pegajosidad cambiable para implantes oftálmicos.

Campo de la invención

La invención se refiere a revestimientos para implantes oftálmicos. En particular, la presente invención se refiere al uso de revestimientos de pegajosidad cambiable para implantes oftálmicos.

Antecedentes de la invención

Las primeras generaciones de lentes intraoculares fueron implantes rígidos. Las LIO modernas están diseñadas para ser plegables, de modo que puedan insertarse a través de incisiones más pequeñas. Los materiales de las lentes intraoculares ("LIO") plegables pueden dividirse generalmente en tres categorías: materiales de silicona, materiales de hidrogel, y materiales acrílicos que no son de hidrogel. Se conocen muchos materiales en cada categoría. Véase, por ejemplo, Foldable Intraocular Lenses, Ed. Martin et al., Slack Incorporated, Thorofare, New Jersey (1993). La biocompatibilidad varía entre diferentes materiales de LIO, dentro de, y entre cada categoría.

Una medida de la biocompatibilidad para una LIO puede ser la incidencia de la opacificación de la cápsula posterior ("OCP"). Pueden estar implicados varios factores en provocar y/o controlar la OCP. Por ejemplo, el diseño y lo afilado del borde de una LIO puede ser un factor. Véanse, por ejemplo, Nagamoto et al., J. Cataract Refract. Surg., 23:866-872 (1997); y Nagata et al., Jpn. J. Ophthalmol., 40:397-403 (1996). Véanse también las patentes de EE.UU. Nº 5.549.670 y 5.693.094. Otro factor parece ser el propio material de la lente. Véase, por ejemplo, Mandle, "Acrylic lenses cause less posterior capsule opacification than PMMA, silicone IOLs", Ocular Surgery News, Vol. 14, Nº 15, Pág. 23 (1996). Véanse también, Oshika, et al., "Two Year Clinical Study of a Soft Acrylic Intraocular Lens", J. Cataract Refract. Surg., 22:104-109 (1996); y Ursell et al., "Relationship Between Intraocular Lens Biomaterials and Posterior Capsule Opacification", J. Cataract Refract. Surg., 24:352-360 (1998).

Un método para estudiar el problema de la OCP implica la administración de un agente farmacéutico en el área de la bolsa capsular en el tiempo de, o inmediatamente después de, la extracción extracapsular de la catarata. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 5.576.345 (agente farmacéutico = el agente antineoplásico paclitaxel o un derivado oftálmicamente aceptable); 4.515.794; y 5.370.687. Alternativamente, el agente farmacéutico puede estar unido a la superficie del material de la LIO. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU: Nº 4.918.165. Los agentes farmacéuticos tienen la finalidad de destruir o impedir la proliferación de células proliferantes que pueden causar OCP o "cataratas secundarias". Aún otro método implica la destrucción o retirada física de células epiteliales del cristalino. Véase, Saika et al., J. Cataract Refract. Surg., 23:1528-1531 (1997).

Otros métodos que teorizan para reducir el riesgo de OCP implican adherir la cápsula posterior a la LIO en el tiempo de la implantación, como en la patente de EE.UU. Nº 5.002.571. Conforme a la patente 5.002.571, se usa una cola no biológica o, preferiblemente, una cola biológica, tal como fibrina, colágeno, o cola de mejillón, para adherir la cápsula posterior del cristalino a la superficie posterior de una LIO. La cola puede aplicarse sobre toda la superficie posterior de la LIO o sólo como un anillo alrededor del perímetro exterior de la superficie posterior de la LIO.

Revestir una LIO con una cola o revestimiento pegajoso puede hacer dificultosa la manipulación antes y durante la intervención quirúrgica. De manera ideal, una LIO u otro implante oftálmico para el que es deseable una superficie pegajosa en la zona objetivo del ojo, no tendría que ser pegajosa durante la manipulación quirúrgica.

De Crevoisier et al., Science 285:1246-1249 (1999), describen un material para revestimiento de polímero fluorado con pegajosidad y capacidad de humectación cambiables. El polímero fluorado es un copolímero cristalino líquido con cadenas laterales, obtenido por copolimerización radicálica en acetato de butilo de 50% en moles de un monómero de acrilato con una cadena lateral perfluoroalquílica larga (C_{2}H_{4}-C_{8}F_{17}) y 50% de un monómero de metacrilato con una cadena alquílica larga (C_{17}H_{35}). Dentro de un intervalo estrecho de temperaturas centrado en 35ºC, el copolímero experimenta una transición en bloque entre una fase esméctica altamente ordenada y una fase isotrópica. Esta transición desde una fase dura, estructurada (no pegajosa) hasta una fase isotrópica blanda (pegajosa) modifica la pegajosidad del copolímero. Según De Crevoisier et al., la capacidad de ajustar las propiedades adhesivas y de capacidad de humectación de un material "abre posibilidades interesantes para muchas aplicaciones en las que sea importante el control de la superficie, en áreas tan diversas como la biotecnología, revestimientos industriales y cosmética". El artículo enumera empuñaduras antisuciedad para raquetas de tenis o palos de golf, como "ejemplos diarios de aplicaciones adhesivas cambiables".

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al uso de composiciones para revestimiento de pegajosidad cambiable sobre implantes oftálmicos. Los revestimientos no son pegajosos a temperatura ambiente, pero se vuelven pegajosos cuando alcanzan la temperatura del ojo. Los implantes revestidos se manipulan fácilmente con fórceps, inyectores para aplicación y otros instrumentos quirúrgicos a temperatura ambiente. Después de la implantación, los revestimientos se volverán pegajosos, proporcionando ventajas biológicas y clínicas tales como una reducción de la opacificación de la cápsula posterior para LIO implantadas en la bolsa capsular, y una mejora de la fijación para LIO intracorneales.

Descripción detallada de la invención

A no ser que se indique de otra manera, se relacionan todas las concentraciones de los ingredientes como tanto por ciento (p/p).

Según la presente invención, los implantes oftálmicos se revisten con una composición que comprende:

(i) un monómero hidrocarbonado alquílico semifluorado de fórmula:

1

en la que

X: es H o CH_{3}; y

R: es alquilo C_{6}-C_{18} que tiene al menos 1/3 de los carbonos sustituidos con flúor, a condición de que los carbonos fluorados sean carbonos consecutivos; y

(ii) un monómero hidrocarbonado alquílico de fórmula:

2

en la que

X': es H o CH_{3}; y

R': es alquilo C_{6}-C_{24}.

Los materiales para revestimiento preferidos son en los que

X y X' no son los mismos;

R: es C_{8}-C_{16}, en el que al menos 1/2 de los carbonos están sustituidos con flúor, a condición de que los carbonos fluorados sean carbonos consecutivos; y

R': es alquilo C_{10}-C_{20}.

El uso de una combinación de monómeros de acrilato y metacrilato es deseable para manipular la T_{g} del revestimiento, sin embargo, el uso de ambos no es necesario. La estabilidad termodinámica de la fase cristalina líquida ("LC") y su posición relativa a la T_{g} del copolímero de revestimiento es importante. La T_{g} del copolímero debe ser tal que no supere o congele la fase LC; la T_{g} del copolímero debe ser inferior a la temperatura a la que el copolímero se convierte de una fase LC a una fase isotrópica.

La identidad de los monómeros (i) y (ii) y sus cantidades relativas se eligen para proporcionar una temperatura de transición de la fase LC (desde la fase LC hasta una fase isotrópica), a una temperatura superior a la temperatura ambiente (generalmente 18-25ºC), e inferior a la temperatura del ojo (generalmente 34-37ºC). La cantidad de monómero (i) con relación al monómero (ii) debe ser aproximadamente de 1:3-3:1. Preferiblemente, el revestimiento consiste esencialmente en los dos monómeros descritos anteriormente. Generalmente, la composición para revestimiento contendrá aproximadamente 33-66% de monómero (i) y aproximadamente 33-66% del monómero (ii). Los más preferidos son los revestimientos que contienen los dos monómeros con una razón de aproximadamente 1:1.

Las composiciones para revestimiento incluyen opcionalmente uno o más ingredientes seleccionados del grupo que consiste en absorbentes de UV y colorantes bloqueadores de luz azul, a condición de que no interfieran con la capacidad del revestimiento para formar una fase LC. El absorbente de UV y/o colorante bloqueador de luz azul puede añadirse o antes de la polimerización o en el tiempo en el que el copolímero se disuelve para formar una disolución para revestimiento. Si se añade antes de la polimerización, el iniciador de la polimerización debe elegirse para que el absorbente de UV y/o el colorante bloqueador de luz azul no interfiera significativamente con la polimerización.

Los cromóforos absorbentes de ultravioleta pueden ser cualquier compuesto que absorba luz que tenga una longitud de onda inferior a aproximadamente 400 nm, pero no absorba una cantidad sustancial de luz visible. Se prefiere usar un compuesto absorbente de ultravioleta que sea copolimerizable con los monómeros (i) y (ii), o que pueda unirse de manera covalente al revestimiento/sustrato de la LIO durante la aplicación del revestimiento al sustrato. Los compuestos absorbentes de ultravioleta copolimerizables adecuados son las 2-hidroxibenzofenonas sustituidas descritas en la patente de EE.UU. Nº 4.304.895 y los 2-hidroxi-5-acrilofenil-2H-benzotriazoles descritos en la patente de EE.UU. Nº 4.528.311. El compuesto absorbente de ultravioleta más preferido es el 2-(3'-metalil-2'-hidroxi-5'-metil-fenil)-benzotriazol.

Si se añade un absorbente de UV antes de la polimerización, es improbable que pueda usarse un iniciador de polimerización por UV. En tales casos, el iniciador de polimerización tendrá que ser probablemente o un iniciador térmico o un iniciador de luz azul, para evitar interferencias con el absorbente de UV.

Si se incluye antes de la polimerización un compuesto absorbente de luz azul, por ejemplo, un colorante amarillo, en las composiciones para revestimiento de la presente invención, entonces, el iniciador de la polimerización no será probablemente un fotoiniciador de luz azul. En el caso en que la composición para revestimiento contenga tanto un absorbente de UV como un compuesto absorbente de luz azul antes de la polimerización, el iniciador de la polimerización será probablemente un iniciador térmico. Preferiblemente, el absorbente de luz azul es copolimerizable con los monómeros (i) y (ii), o puede unirse de manera covalente al revestimiento/substrato de la LIO durante la aplicación del revestimiento. Los cromóforos bloqueadores de luz azul polimerizables adecuados incluyen los descritos en la patente de EE.UU. Nº 5.470.932.

Los revestimientos de la presente invención pueden aplicarse a cualquier material de implante oftálmicamente aceptable. Los materiales adecuados incluyen siliconas e hidrogeles. Preferiblemente, el material del sustrato es un material acrílico hidrófobo. Como se usa en la presente invención, "material acrílico hidrófobo" significa un material (met)acrílico que tenga un contenido de agua de equilibrio de no más de aproximadamente 5% en peso, como se determina por gravimetría en agua desionizada en condiciones ambiente. Los ejemplos de tales materiales (met)acrílicos están descritos en las siguientes patentes de EE.UU. Nº 5.290.892, 5.693.095, y 5.331.073.

Los revestimientos de la presente invención pueden aplicarse a cualquier implante oftálmico que incluye, pero no está limitado a, LIO diseñadas para implantación en la cámara anterior o posterior, lentes intracorneales, queratoprótesis, e insertos o anillos corneales.

En el caso en el que el implante oftálmico sea una LIO, los revestimientos de la presente invención pueden usarse junto con materiales de sustrato que sean "duros" (esto es, materiales que se inserten en un estado no plegado) o "plegables" o "blandos" (esto es, materiales que sean capaces de insertarse en estado plegado o comprimido). El revestimiento puede aplicarse a la parte del material de la LIO que constituye toda la superficie posterior de la óptica o a sólo una banda periférica de la superficie posterior. Adicionalmente, puede estar revestida la superficie anterior de la óptica o una banda periférica de la superficie anterior.

Para preparar el implante oftálmico que ha de revestirse para que sea capaz de recibir el revestimiento, puede ser necesario o deseable exponer la superficie que ha de revestirse a un plasma gaseoso reactivo antes de aplicar la composición para revestimiento de la presente invención. Los plasmas gaseosos reactivos incluyen gases oxidantes, tales como oxígeno gaseoso. Una cámara de plasma adecuada es la cámara de plasma P^{2}CIM B-Series, fabricada por Advanced Plasma Systems, Inc.

La composición para revestimiento de esta invención se aplica usando técnicas de revestimiento conocidas. Por ejemplo, los revestimientos pueden aplicarse polimerizando en primer lugar una mezcla de monómeros (i) y (ii), usando un iniciador térmico, tal como peróxido de benzoílo, o un fotoiniciador. Después de la polimerización, el material para revestimiento se disuelve en un disolvente orgánico, tal como acetato de butilo, para formar una disolución para revestimiento. La disolución para revestimiento se aplica luego al implante oftálmico usando técnicas de revestimiento por inmersión o por centrifugado convencionales. Alternativamente, los monómeros (i) y (ii) pueden cargarse en una cámara de plasma y depositarse sobre la superficie de un implante oftálmico usando técnicas de deposición por plasma convencionales.

Independientemente del método de aplicación del revestimiento al artículo oftálmico, el espesor del revestimiento debe ser al menos aproximadamente de 0,3 \mum, preferiblemente al menos aproximadamente de 1-2 \mum, pero puede ser más grueso a condición de que el revestimiento permanezca transparente.

Ejemplo

Se cargó un matraz de reacción que contenía una barra agitadora magnética con 1,508 g de acrilato de heptadecilfluorodecilo, 0,967 g de metacrilato de octadecilo, y 2,547 g de acetato de butilo. Se burbujeó nitrógeno en la mezcla con agitación durante 15 minutos, luego se añadieron 0,023 g de peróxido de benzoílo, con burbujeo continuo de nitrógeno. Se cerró el matraz con un tapón de vidrio, y se sumergió en un baño de aceite a 70ºC durante 6,5 h. El producto de reacción precipitó directamente en 300 ml de metanol, se filtró, se lavó con metanol, y se secó durante 24 h a vacío. Rendimiento: 1,524 g (62%) de un sólido blanco. El sólido se volvió fluido justamente alrededor de la temperatura corporal, como una pieza pequeña se volvería pegajosa al calentarla ligeramente. El material enfriado no era pegajoso. El examen entre polarizadores cruzados en el microscopio reveló una textura de LC tras cizallamiento. El polímero resultante era soluble en acetato de butilo. La calorimetría diferencial de barrido reveló una transición de fases a 31ºC al enfriar, a 39ºC al calentar.

Claims

1. Un implante oftálmico revestido, que comprende un material de sustrato y un material para revestimiento que no es sustancialmente pegajoso a temperatura ambiente, pero es pegajoso a la temperatura corporal, en el que el material para revestimiento comprende:

(i) un monómero hidrocarbonado alquílico semifluorado de fórmula:

3

en la que

X: es H o CH_{3}; y

(ii) un monómero hidrocarbonado alquílico de fórmula:

4

en la que

X': es H o CH_{3}; y

R': es alquilo C_{6}-C_{24}.

2. El implante oftálmico revestido de la reivindicación 1, en el que

X y X' no son los mismos;

R': es alquilo C_{10}-C_{20}.

3. El implante oftálmico revestido de la reivindicación 1, en el que la cantidad de monómero (i) con relación a la cantidad de monómero (ii) es aproximadamente de 1:3-3:1 (p/p).

4. El implante oftálmico revestido de la reivindicación 1, en el que el monómero (i) y el monómero (ii) están presentes en una razón de 1:1.

5. El implante oftálmico revestido de la reivindicación 1, en el que el revestimiento comprende además uno o más ingredientes seleccionados del grupo que consiste en absorbentes de UV y colorantes bloqueadores de luz azul.

6. El implante oftálmico revestido de la reivindicación 1, en el que el material de sustrato se selecciona del grupo que consiste en silicona, hidrogel, y materiales acrílicos hidrófobos.

7. El implante oftálmico revestido de la reivindicación 1, en el que el implante se selecciona del grupo que consiste en lentes intraoculares diseñadas para implantación en la cámara anterior o posterior, lentes intracorneales, queratoprótesis, e insertos o anillos corneales.

8. El implante oftálmico revestido de la reivindicación 1, en el que el revestimiento es de al menos aproximadamente 0,3 \mum de espesor.

9. El implante oftálmico revestido de la reivindicación 8, en el que el revestimiento es de al menos aproximadamente 1 \mum de espesor.