ES2291613T3 - Conjugados de polimeros. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de polimerización en el que los monómeros etilénicamente insaturados que incluyen un monómero iónico dipolar de fórmula general I Y B X I en la que Y es un grupo etilénicamente insaturado seleccionado de entre H2C=CR-CO-A-, H2C=CR-C6H4A1-, H2C=CR-CH2A2, R2O-CO-CR=CR-CO-O, RCH=CH-CO-O-, RCH=C(COOR2)CH2-CO-O, A es -O- o NR1; A1 se selecciona de entre un enlace, (CH2)nA2 y (CH2)nSO3- en la que n es 1 a 12; A2 se selecciona de entre un enlace, -O-, O-CO-, CO-O, CO-NR1-, -NR1-CO, O-CO-NR1-, NR1-CO-O-; R es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o BX; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; B es un enlace, o un grupo alcanodiilo lineal o ramificado, alquileno oxaalquileno o alquileno (oligooxalquileno), que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes de flúor; X es un grupo iónico bipolar se polimerizan mediante un procedimiento de polimerización por radicales libres en presencia de un iniciador, y un catalizador.
Description
Conjugados de polímeros.
La presente invención se refiere a conjugados de
compuestos biológicamente activos, preferentemente compuestos
terapéuticamente activos, con grupos poliméricos que tienen poca
polidispersión, así como a los procedimientos de polimerización
controlados para producir los conjugados.
El campo de los productos terapéuticos
poliméricos implica el aporte de conjugados de compuestos y
polímeros terapéuticamente activos de varios tipos. La selección de
la clase de polímero y sus propiedades, permite el control de la
administración del agente terapéutico a la diana dentro del cuerpo
del paciente que va a ser tratado. El direccionamiento puede ser
activo, proporcionando el conjugado con un marcador específico,
capaz de unirse a las moléculas complementarias en la zona diana, o
pasivo, controlando el peso molecular del polímero. La conjugación
de un compuesto terapéuticamente activo con un polímero puede
controlar la solubilidad del compuesto terapéuticamente activo, su
estabilidad en la circulación, su velocidad de eliminación por los
riñones y/o el hígado, así como su inmunogenicidad.
Un ejemplo de un polímero terapéutico es el
compuesto PK-1, conjugado de doxorrubicina con el
copolímero hidroxipropilmetacrilamida. El fármaco está conjugado
con las cadenas laterales en el polímero mediante un enlazador de
oligopeptidilo.
En el documento
WO-A-01/18080, se utilizan
procedimientos de polimerización por radicales controlados para
formar los polímeros de los monómeros que tienen grupos reactivos,
que pueden utilizarse, después de la polimerización, para
conjugarse con ligandos terapéuticos. Los polímeros con poca
polidispersión formados por los procedimientos de polimerización de
radicales controlados se dice que presentan determinadas ventajas
para su utilización terapéutica.
Los grupos no poliméricos pueden también
conjugarse con las moléculas biológicamente activas, por ejemplo
las moléculas terapéuticamente activas, para aumentar su solubilidad
en agua, así como para controlar su estabilidad en el suero y/o la
circulación, especialmente para controlar la administración de
fármacos para los compuestos administrados por vía oral. En los
documentos WO-A-9843676,
US-A-5888990 y
US-A-6127349, una variedad de
compuestos terapéuticamente activos, incluyendo los compuestos que
son insolubles en agua, se conjugan con grupos iónicos bipolares,
para controlar su solubilidad o estabilidad en el suero. Los grupos
iónicos bipolares pueden ser grupos de fosfocolina. El procedimiento
de síntesis para conjugar los grupos de fosfocolina generalmente
implica la reacción de un alcohol con
2-cloro-2-oxo-1,3,2-dioxafosfolano,
seguido de la aminación con apertura del anillo con trimetilamina.
Otras reacciones implican la conjugación de un alcohol que tiene un
grupo PC, con el grupo carboxílico de un compuesto terapéuticamente
activo que utiliza una carbodiimida para formar un éster
conjugado.
En la publicación anterior de los autores
WO-A-9315775, los monómeros
etilénicamente insaturados que incluyen grupos iónicos bipolares,
por ejemplo la sal interna de
2-metacriloiloxi-2'-etiltrimetilamoniofosfato
(MPC), se polimerizan mediante un procedimiento de polimerización
con injerto en los sustratos de carbohidrato. El sustrato puede ser
soluble, por ejemplo un derivado de celulosa soluble en agua. La
polimerización implica la generación de un radical libre en un
grupo hidroxilo en el sustrato por contacto con iones de cerio IV.
Los compuestos tratados con grupo iónico bipolar se utilizaron a
continuación en superficies de las membranas para mejorar la
hemocompati-
bilidad.
bilidad.
En la solicitud inicial de los autores, no
publicada en la fecha de prioridad de la misma, PCT/GB01/04432, la
polimerización por radicales por transferencia atómica se realiza
utilizando monómeros que incluyen monómeros iónicos bipolares, por
ejemplo MPC. Los polímeros del producto pueden utilizarse como
matrices para la administración de fármacos, por ejemplo los
copolímeros de bloque pueden formar micelas, útiles como vehículos
de administración de fármacos. No hay sugerencia de que la
conjugación covalente de la molécula de fármaco con el polímero
debiera considerarse.
Haddleton, en un artículo presentado en una
reunión de la Society Chemical Industry Londres 1999, y en
diapositivas reproducidas en
www.warwick.ac.uk/fac/sci/chemistry/polymers/presentations, p. ej.
"Functional polymers in everyday life" describe la
polimerización por radicales de transferencia de átomos utilizando
iniciadores que comprenden moléculas biológicamente activas
incluyendo carbohidratos, especialmente restos de ribosa de
nucleósidos o esteroides. Los monómeros son monómeros etilénicamente
insaturados que pueden formar productos solubles en agua. Los
monómeros pueden incluir restos de polietilenglicol (metacrilato de
polietilenglicol), así como grupos catiónicos, tales como los
compuestos del éster acrílico con sustituyentes amínicos en los
grupos alquilo. Los iniciadores adecuados se forman acilando un
derivado alcohólico de la molécula biológicamente activa con un
compuesto ácido reactivo que tiene un sustituyente \alpha
halógeno, preferentemente en un átomo de carbono terciario.
La presente invención proporciona procedimientos
de polimerización en los que los monómeros etilénicamente
insaturados que incluyen un monómero iónico dipolar de fórmula
general I
IY \ B \
X
en la que Y es un grupo
etilénicamente insaturado seleccionado de entre
H_{2}C=CR-CO-A-,
H_{2}C=CR-C_{6}H_{4}A^{1}-,
H_{2}C=CR-CH_{2}A^{2},
R^{2}O-CO-CR=CR-CO-O,
RCH=CH-CO-O-,
RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-CO-O,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A es -O- o NR^{1};
A^{1} se selecciona de entre un enlace,
(CH_{2})_{n}A^{2} y (CH_{2})_{n}SO_{3}- en
la que n es 1 a 12;
A^{2} se selecciona de entre un enlace, -O-,
O-CO-, CO-O,
CO-NR^{1}-, -NR^{1}-CO,
O-CO-NR^{1}-,
NR^{1}-CO-O-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o BX;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
B es un enlace, o un grupo alcanodiilo lineal o
ramificado, alquileno oxaalquileno o alquileno (oligooxalquileno),
que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes de flúor;
X es un grupo iónico bipolar
se polimerizan mediante un procedimiento de
polimerización por radicales libres en presencia de un iniciador, y
un catalizador;
en el que el iniciador comprende un resto
biológicamente activo y un resto formador de radicales.
El iniciador puede ser cualquier compuesto que
tenga un resto formador de radicales adecuado, que puede ser un
resto del que se elimina un átomo de halógeno, o del que se elimina
un grupo radical, por ejemplo grupos que contienen NO, para dejar
un radical en el que la polimerización de los monómeros
etilénicamente insaturados puede iniciarse y propagarse. El resto
formador de radicales puede comprender un átomo de halógeno,
preferentemente unido a un átomo de carbono secundario o, más
preferentemente, terciario, a su vez unido a un grupo donador de
electrones tales como carbonilo, sulfonilo, fosforilo o arilo. Un
átomo de halógeno es preferentemente bromo pero puede
alternativamente ser cloro o yodo.
Preferentemente el radical iniciador es de
fórmula general V
VR^{11}R^{12}R^{13}C-Y
en la
que:
Y se selecciona del grupo constituido por Cl,
Br, I, OR^{10}, SR^{14}, SeR^{14}, OP(=O)R^{14},
OP(=O)(OR^{14})_{2},
O-N(R^{14})_{2} y
S-C(=S)N(R^{14})_{2}, en la
que R^{10} es alquilo o de 1 a 20 átomos de carbono en la que
cada uno de los átomos de hidrógeno puede sustituirse
independientemente por haluro, R^{14} es arilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, y en el que un
grupo N(R^{14})_{2} está presente, los dos grupos
R^{14} pueden estar unidos para formar un anillo heterocíclico de
5 ó 6 elementos;
R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo constituido por H, halógeno, alquilo
C_{1-}C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
C(=O)R^{15}, C(=O)NR^{16}R^{17}, COCl, OH, CN,
alquenilo C_{2}-C_{20}, oxiranilo, glicidilo,
arilo, heterociclilo, aralquilo y aralquenilo, en cualquiera de los
cuales los grupos alquilo, alquenilo o arilo, heterociclilo o
cicloalquilo pueden ser sustituyentes de 1 a 3 seleccionados del
grupo constituido por hidrógeno, hidroxi alcoxi
C_{1}-C_{4}, aciloxi, arilo, heterociclilo,
C(=O)R^{15}, C(=O)NR^{16}R^{17},
-CR^{12}R^{13}Y, CR^{11}R^{12}Y, oxiranilo y glicidilo;
en la que R^{15} es alquilo de 1 a 20 átomos
de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, oligo(alcoxi)
en el que cada grupo alcoxi tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
ariloxi o heterocicliloxi cualquiera de cuyos grupos puede tener
sustituyentes seleccionados de alcoxi sustituido opcionalmente,
oligoalcoxi, amino (incluyendo mono- y dialquilamino y
trialquilamonio, cuyos grupos alquilo, a su vez pueden tener
sustituyentes seleccionados de acilo, aciloxi, alcoxi, alcoxi
carbonilo, alquenoxicarbonilo, arilo e hidroxi) y grupos
hidroxilo;
\newpage
R^{16} y R^{17} son independientemente H o
alquilo de 1 a 20 átomos de carbono cuyos grupos alquilo, a su vez
pueden tener sustituyentes seleccionados de entre alcoxi, acilo,
aciloxi, alcoxicarbonilo, alquenoxicarbonilo, arilo e hidroxi, o
R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un grupo
alconodiilo de 2 a 5 átomos de carbono, formando de este modo un
anillo de 3 a 6 elementos; y
R^{13} se selecciona del grupo constituido por
alquilo sustituido por el grupo biológicamente activo, cicloalquilo,
-COR^{15}, -CONR^{16}R^{17}, alquenilo, arilo, heterociclilo,
aralquilo y grupos aralquenilo, en cualquiera de los cuales los
grupos alquilo, alquenilo o arilo, heterociclilo o cicloalquilo
pueden ser de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi alcoxi
C_{1}-C_{4}, aciloxi, arilo, heterociclilo,
C(=O)R^{15}, C(=O)NR^{16}R^{17},
-CR^{12}R^{13}Y, CR^{11}R^{12}Y, oxiranilo y glicidilo en
las que R^{15}, R^{16} y R^{17} son grupos definidos
anteriormente para R^{11} y R^{12} con el grupo biológicamente
activo sustituido en un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
arilo o heterociclilo.
Por lo menos uno de los grupos R^{11},
R^{12} y R^{13} debería ser un grupo donador de electrones como
para estabilizar el radical formado en la eliminación de Y. Los
grupos donadores de electrones adecuados se mencionaron
anteriormente. Preferentemente uno de entre R^{11}, R^{12} y
R^{13}, normalmente R^{13}, comprende el grupo donador de
electrones. Más preferentemente R^{13} es un grupo arilo o es un
grupo COR^{15} en el que R^{15} es alcoxi. Preferentemente uno
de R^{11} y R^{12} es H y el otro es metilo.
Dado que cualquiera de entre R^{11}, R^{12}
y R^{13} puede comprender un sustituyente CR^{12}R^{13} o
CR^{11}R^{12}Y, el iniciador puede ser di-, oligo- o
poli-funcional. Preferentemente es un iniciador
monofuncional.
El resto biológicamente activo es
preferentemente un resto farmacológicamente o diagnósticamente
activo, es decir, la actividad farmacológica o de diagnóstico puede
ser evidente en el producto polimerizado o después de la escisión
de la parte de componente polimérico del producto in vivo,
tras la administración. Puede proceder de un alcohol, amina, ácido
carboxílico u otro compuesto funcional (derivable) que sea
biológicamente activo (el compuesto de base).
Aún más preferentemente el iniciador es un
compuesto de fórmula general VI
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{41} y R^{42} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo lineal,
ramificado y cíclico, arilo, aralquilo,
hidroxi-alquilo y
aciloxialquilo.
R^{43} es un resto biológicamente activo.
Y es un grupo formador de radicales o un átomo
de halógeno.
Preferentemente R^{41} y R^{42} no son
hidrógeno, más preferentemente cada uno es metilo, o uno es
hidrógeno y el otro es metilo.
R^{43} deriva preferentemente de un alcohol
farmacéutica o diagnósticamente activo R^{43}OH, por ejemplo en
el que R^{43}OH es un carbohidrato tal como un azúcar.
Otro ejemplo de un grupo R^{43} es un grupo
R^{44}AL, derivado de R^{44}ALOH en el que los grupo R^{44}
derivan de un compuesto farmacéutica o diagnósticamente activo
R^{44}AH en el que A es un resto divalente seleccionado del grupo
constituido por O, NR^{45} (R^{45} es H o alquilo inferior), COO
y CONR^{45} y L es un enlazador divalente. L puede ser un
enlazador a base de oligopéptidos.
Preferentemente X es un fosfato de amonio, de
fosfonio o de sulfonio o un grupo iónico bipolar del éster
fosfonato, más preferentemente un grupo de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los restos A^{3} y
A^{4}, que son iguales o diferentes, son -O-, -S-, -NH- o un
enlace de valencia, preferentemente -O- y W^{+} es un grupo que
comprende un grupo catiónico de amonio, fosfonio o sulfonio y un
grupo que enlaza los grupos aniónico y catiónico que es
preferentemente un grupo alcanodiilo
C_{1-12},
preferentemente en el que W^{+} es un grupo de
fórmula
-W^{1}-N^{+}R^{3}{}_{3},
\hskip0.5cm-W^{1}-P^{+}R^{4}{}_{3},
\hskip0.5cm-W^{1}-S^{+}R^{4}{}_{2}
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cm-W^{1}-Het^{+}
en las
que:
W^{1} es alcanodiilo de 1 o más,
preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono que contiene
opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces etilénicamente
insaturados, arilo disustituido (arileno), alquileno arileno,
arileno alquileno o alquileno aril alquileno, cicloalcanodiilo,
alquileno cicloalquilo, cicloalquil alquileno o alquileno
cicloalquil alquileno, cuyo grupo W^{1} contiene opcionalmente uno
o más sustituyentes de flúor y/o uno o más grupos funcionales;
y
uno de los dos grupos R^{3} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, preferentemente metilo, o arilo, tal como fenilo, o dos de
los grupos R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico alifático que contiene de 5 a
7 átomos, o los tres grupos R^{3} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman una estructura en anillo fusionada que
contiene de 5 a 7 átomos en cada anillo, y opcionalmente uno o más
de los grupos R^{3} está sustituido por un grupo funcional
hidrófilo; y
los grupos R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno es R^{3} o un grupo OR^{3}, en el que R^{3} es como
se definió anteriormente; o
Het es un anillo que contiene nitrógeno, fósforo
o azufre, preferentemente nitrógeno, por ejemplo piridina.
Los monómeros en los que X es de fórmula general
en la que W^{+} es W^{1}N^{\bullet}R^{3}_{3} pueden ser
como se describió en la memoria inicial de los autores
WO-A-9301221. Los análogos de
fosfonio y sulfonio se describen en los documentos
WO-A-9520407 y
WO-A-9416749.
Generalmente el grupo de fórmula II presenta la
fórmula general III preferida
en la que los grupos R^{5} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, y m es de 1 a 4, en la que
preferentemente los grupos R^{5} son iguales preferentemente
metilo.
En los grupos a base de fosfobetaína, X puede
presentar la fórmula general IV
en la que A^{5} es un enlace de
valencia, -O-, -S- o -NH-, preferentemente
-O-;
R^{6} es un enlace de valencia (junto con
A^{5}) o alcanodiilo, -C(O)alquileno- o
-C(O)NH alquileno preferentemente alcanodiilo, y
preferentemente que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena
de alcanodiilo;
W^{2} es S, PR^{7} o NR^{7};
el grupo R^{7} o cada uno de ellos es
hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o los dos grupos
R^{7} junto con el heteroátomo al que están unidos forman un
anillo heterocíclico de 5 a 7 átomos;
R^{8} es alcanodiilo de 1 a 20,
preferentemente de 1 a 10, más preferentemente de 1 a 6 átomos de
carbono;
A^{6} es un enlace, NH, S o O, preferentemente
O; y
R^{9} es hidroxilo, grupo alquilo
C_{1-12}, alcoxi C_{1-12},
aralquilo C_{7-18}, aralcoxi
C_{7-18}, arilo C_{6-18} o
ariloxi C_{6-18}.
Los monómeros que comprenden un grupo de fórmula
general IV pueden prepararse por los procedimientos descritos en el
documento
JP-B-03-031718, en
el que un monómero sustituido con amino se hace reaccionar con un
fosfolano.
En los compuestos que comprenden un grupo de
fórmula general IV, es preferible que
A^{5} sea un enlace;
R^{6} sea un alcanodiilo
C_{2-6};
W^{2} sea NR^{7}:
cada R^{7} sea alquilo
C_{1-4};
R^{8} sea alcanodiilo
C_{2-6};
A^{6} sea O; y
R^{9} sea alcoxi
C_{1-4}.
Alternativamente X puede ser un ión bipolar en
el que el anión comprende un grupo sulfato, sulfonato o
carboxilato.
Un ejemplo de dicho grupo es un grupo
sulfobetaína, de fórmula general XI
en la que los grupos R^{36} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} y s oscila entre 2 y
4.
Preferentemente los grupos R^{36} sin iguales.
También es preferible que por lo menos uno de los grupos R^{36}
sea metilo, y más preferible que los grupos R^{36} sean ambos
metilo.
Preferentemente s es 2 ó 3, más preferentemente
3.
Otro ejemplo de grupo iónico bipolar que tiene
un grupo carboxilato es un resto de aminoácido en el que el átomo
de carbón en alfa (al que están unidos un grupo amino y el grupo de
ácido carboxílico) se une mediante un grupo enlazador a un eje
central del polímero biocompatible. Dichos grupos pueden estar
representados por la fórmula general XII
en el que A^{7} es un enlace de
valencia, -O-, -S- o -NH-, preferentemente
-O-,
R^{37} es un enlace de valencia (opcionalmente
junto a A^{7}) o alcanodiilo, -C(O)alquileno- o
-C(O)NHalquileno, preferentemente alcanodiilo y
preferentemente que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
Los grupo R^{38} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
preferentemente metilo, o dos o tres de los grupos R^{38}, junto
con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico de 5 a 7 átomos, o los tres grupos R^{38} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una estructura
heterocíclica de anillo fusionado que contiene de 5 a 7 átomos en
cada anillo.
Otro ejemplo de un ión bipolar que tiene un
grupo carboxilato es una carboxibetaína
-N^{+}(R^{39})_{2}(CH_{2})_{r}COO^{-}
en el que los grupos R^{39} son iguales o diferentes y cada uno
es hidrógeno o alquilo R_{1-4} y r es de 2 a 6,
preferentemente 2 ó 3.
En el monómero iónico bipolar de fórmula general
I se prefiere que el grupo etilénico insaturado Y sea
H_{2}C=CR-CO-A-. Dichos grupos
acrílicos son preferentemente metacrílicos, es decir en el que R es
metilo, o acrílico, en el que R es hidrógeno. Mientras que los
compuestos pueden ser compuestos (met)acrilamido (en el que A
es NR^{1}), en cuyo caso R^{1} es preferentemente hidrógeno, o
inferior preferentemente, metilo, aún más preferentemente los
compuestos son ésteres, esto es en el que A es O.
En los monómeros de fórmula general I,
especialmente en los que Y es el grupo (alc)acrílico
preferido, B es aún más preferentemente un grupo alcanodiilo.
Aunque alguno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo puede estar
sustituido por átomos de flúor, preferentemente B es un grupo
alcanodiilo no sustituido, aún más preferentemente un grupo de
cadena lineal con 2 a 6 átomos de carbono.
\newpage
Un monómero iónico bipolar específicamente
preferido es la sal interna del fosfato de
2-metacriloiloxietil-2'-trimetilamonio
etilo.
En el procedimiento de polimerización, los
monómeros etilénicamente insaturados pueden incluir además un
comonómero. Los comonómeros son copolimerizables con el monómero
iónico bipolar y se seleccionan preferentemente de entre monómeros
aniónicos, catiónicos y no iónicos. Se prefiere generalmente que la
mezcla de monómero incluya por lo menos un monómero no iónico. Otra
clase de comonómero es un monómero de reticulación que tiene un
grupo funcional que puede curarse tras la polimerización para
reticular el polímero.
Ejemplos de comonómeros adecuados son los
compuestos de fórmula general X
en la que R^{31} se selecciona de
entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} y
grupos COOR^{2} en el que R^{2} es hidrógeno y alquilo
C_{1-4};
R^{32} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno y alquilo C_{1-4};
R^{33} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno y alquilo C_{1-4} y grupos COOR^{2} con
la condición de que R^{31} y R^{33} no sean ambos COOR^{2};
y
R^{34} es un alquilo
C_{1-10}, un alcoxicarbonilo
C_{1-20}, un mono-o di-(alquilo
C_{1-20}) aminocarbonilo, un arilo
C_{6-20} (incluyendo alcarilo), un aralquilo
C_{7-20}, un ariloxicarbonilo
C_{6-20}, un aralquiloxicarbonilo
C_{1-20}, un arilamino carbonilo
C_{6-20}, un aralquil-amino
C_{7-20}, un hidroxilo o un grupo aciloxi
C_{2-10}, cualquiera de los cuales puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno,
alcoxi, oligo-alcoxi, ariloxi, aciloxi, acilamino,
amino (incluyendo mono y di-alquilamino y
trialquilamonio en el que los grupos alquilo pueden estar
sustituidos), carboxilo, sulfonilo, fosforilo, fosfilo (incluyendo
mono- y di-alquil fosfina y
tri-alquilfosfonio), grupos iónicos bipolares,
hidroxilo, viniloxicarbonilo y otros sustituyentes vinílicos o
alílicos, y grupos sililo o sililoxi reactivos, tales como los
grupos trialcoxisililo;
o R^{34} y R^{33} o R^{34} y R^{32}
pueden formar conjuntamente -CONR^{35}CO en el que R^{35} es un
grupo alquilo C_{1-20}.
Es preferible que por lo menos dos de los grupos
R^{31}R^{32}R^{33} y R^{34} sean halógeno o, más
preferentemente átomos de hidrógeno. Preferentemente R^{31} y
R^{32} son ambos átomos de hidrógeno. Se prefiere particularmente
que el compuesto de fórmula general X sea un compuesto estirénico o
a acrílico. En los compuestos estirénicos R^{34} representa un
grupo arilo, especialmente un grupo arilo sustituido en el que el
sustituyente es un grupo aminoalquilo, un carboxilato o un grupo
sulfonato. Cuando el comonómero es un compuesto de tipo acrílico,
R^{34} es un alcoxicarbonilo, un alquilamino carbonilo, o un grupo
ariloxicarbonilo. Más preferentemente en dichos compuestos R^{34}
es un grupo alcoxi C_{1-20} carbonilo, que tiene
opcionalmente un sustituyente hidroxi. Los compuestos acrílicos son
generalmente metacrílicos en cuyo caso R^{33} es metilo.
Cuando se incluye un comonómero en el
procedimiento de polimerización de la invención, la relación molar
del monómero iónico bipolar al comonómero está comprendida
preferentemente en el intervalo entre 1:50 y 50:1, más
preferentemente en el intervalo entre 1:10 y 10:1, más
preferentemente en el intervalo entre 1:5 y 1:1.
En el procedimiento de polimerización por
transferencia de átomos o grupos radicales el compuesto metálico de
transición que comprende un componente del catalizador es
M_{t}^{n+}X'_{n}, en el que:
M_{t}^{n+} puede seleccionarse del grupo
constituido por Cu^{1+}, Cu^{2+}, Fe^{2+}, Fe^{3+},
Ru^{2+}, Ru^{3+}, Cr^{2+}, Cr^{3+}, Mo^{2+}, Mo^{3+},
W^{2+}, W^{3+}, Mn^{2+}, Mn^{3+}, Mn^{4+}, Rh^{3+},
Rh^{4+}, Re^{2+}, Re^{3+}, Co^{+}, Co^{2+}, Co^{3+},
V^{2+}, V^{3+}, Zn^{+}, Zn^{2+}, Ni^{2+}, Ni^{3+},
Au^{+}, Au^{2+}, Ag^{+} y Ag^{2+};
X' se selecciona de entre el grupo constituido
por halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6},
(SO_{4})_{1/2}, (PO_{4})_{1/3},
(R^{18}PO_{4})^{1/2}(R^{18}_{2}PO_{4}),
triflato, hexafluorofosfato, metansulfonato, arilsulfonato, CN y
R^{19}CO_{2}, en las que R^{18} es arilo o un alquilo
C_{1-20} lineal o ramificado, y R^{19} es H o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado
que puede estar sustituido de 1 a 5 veces con un halógeno; y
n es la carga formal en el metal (0 \leq n
\leq 7).
Preferentemente X' es haluro, aún más
preferentemente cloruro o bromuro. Los compuestos metálicos de
transición particularmente adecuados se basan en el cobre o el
rutenio, por ejemplo CuCl o RuCl_{2}.
En el catalizador, el ligando se selecciona
preferentemente del grupo constituido por:
a) compuestos de fórmulas:
R^{20}-Z-R^{21}
\hskip0.5cmy
R^{20}-Z-(R^{22}-Z)_{m}-R^{21}
en las
que:
R^{20} y R^{21} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por H, alquilo
C_{1}-C_{20}, arilo, heterociclilo y alcoxi
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{4}, C(=O)R^{22},
C(=O)R^{23}R^{24} y A^{7}C(=O)R^{25}, en la
que A^{7} puede ser NR^{26} o O; R^{22} es alquilo de 1 a 20
átomos de carbono, ariloxi o heterocicliloxi; R^{23} y R^{24}
son independientemente H o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o
R^{23} y R^{24} pueden unirse para formar un grupo alcanodiilo
de 2 a 5 átomos de carbono, formando de este modo un anillo de 3 a
6 elementos; R^{25} es H, alquilo C_{1}-C_{20}
de cadena lineal o ramificada o arilo y R^{26} es hidrógeno,
alquilo C_{1-20} lineal o ramificado o arilo; o
R^{20} y R^{21} pueden unirse para formar, junto con Z, un
anillo saturado o insaturado;
Z es O, S, NR^{27} o PR^{27}, en las que
R^{27} se selecciona del mismo grupo que R^{20} y R^{21}, y
en la que Z es PR^{27}, R^{27} puede también ser alcoxi
C_{1}-C_{20} o Z puede ser un enlace, CH_{2}
o un anillo fusionado, en la que uno o ambos de entre R^{20} y
R^{21} es heterociclilo,
cada R^{22} es independientemente un grupo
divalente seleccionado del grupo constituido por cicloalcanodiilo
C_{1}-C_{8}, cicloalcanodiilo
C_{1}-C_{8}, arenodiilo y heterociclileno en el
que los enlaces covalentes a cada Z están en posiciones vecinas o
R^{22} puede unirse a uno o a ambos de entre R^{20} y R^{21}
para formular un sistema de anillo heterocíclico;
y
y
m es de 1 a 6;
b) CO;
c) las porfirinas y los porficenos, que pueden
estar sustituidos con 1 a 6 átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-6}, grupos alcoxi C_{1-6},
alcoxicarbonilo C_{1-6}, grupos arilo, grupos
heterociclilo y grupos alquilo C_{1-6}
sustituidos más con 1 a 3 halógenos;
d) compuestos de fórmula
R^{23}R^{24}C(C(=O)R^{25})_{2}, en la
que R^{25} es alquilo C_{1-20}, alcoxi
C_{1-20}, ariloxi o heterocicliloxi; y cada uno de
entre R^{23} y R^{24} se selecciona independientemente del
grupo constituido por H, halógeno, alquilo
C_{1-20}, arilo y heterociclilo y R^{23} y
R^{24} pueden estar unidos para formar un anillo de cicloalquilo
C_{1-8} o un anillo aromático hidrogenado o
heterocíclico, del que los átomos del anillo pueden estar más
sustituidos con 1 a 5 grupos alquilo C_{1-6},
grupos alcoxi C_{1-6}, átomos de halógeno, grupos
arilo o combinaciones de los mismos; y
e) los arenos y los ligandos de
ciclopentadienilo, en los que dicho ligando ciclopentadienilo puede
estar sustituido con uno a cinco grupos metilo o puede estar unido
mediante una cadena de etileno o propileno a un segundo ligando de
ciclopentadienilo.
La selección de un ligando adecuado se basa, por
ejemplo, en las características de solubilidad y/o la separabilidad
del catalizador de la mezcla del polímero producto. Generalmente es
un catalizador que es soluble en una mezcla de reacción líquida,
aunque en algunas circunstancias puede ser posible inmovilizar el
catalizador, por ejemplo en un sustrato poroso. Para el
procedimiento preferido, que se realiza en fase líquida, el ligando
es soluble en una fase líquida. El ligando es generalmente un
ligando que contiene nitrógeno. El ligando preferido puede ser un
compuesto que incluye un grupo piridilo y un resto imino, tal como
bipiridina, o
en la que R^{40} es un grupo
alquilo adecuado, siendo el sustituyente variable y adaptable para
proporcionar las características de solubilidad deseadas o puede
ser trifenilfosfina o
1,1,4,7,10,10-hexametil-trietilen
tetramina.
Dichos ligandos que contienen nitrógeno se
utilizan habitualmente en combinación con cloruro de cobre (I),
bromuro de cobre (I) o compuestos metálicos de transición de cloruro
de rutenio como parte del catalizador.
El procedimiento de polimerización con radicales
libres de la invención se lleva a cabo preferentemente para
conseguir un grado de polimerización comprendido en el intervalo de
2 a 100. Preferentemente el grado de polimerización está
comprendido en el intervalo de 5 a 50, más preferentemente en el
intervalo de 10 a 25. En el grupo preferido o la técnica de
polimerización por radicales de transferencia de átomos, el grado de
polimerización se relaciona directamente con las relaciones
iniciales de iniciador a monómero. Preferentemente la relación está
comprendida en el intervalo de 1:(2 a 100), más preferentemente en
el intervalo de 1:(5 a 50), aún más preferentemente en el intervalo
de 1:(10 a 25).
La relación del compuesto metálico y de ligando
en el catalizador sería aproximadamente estequiométrica, basándose
en las relaciones de los componentes cuando el ión metálico está
completamente acomplejado. La relación debería preferentemente
estar comprendida en el intervalo de 1:(0,5 a 2), más
preferentemente en el intervalo de 1:(0,8:1,25). Preferentemente el
intervalo es aproximadamente 1:1.
En el procedimiento, el catalizador puede
utilizarse en cantidades tales que esté presente una cantidad
equivalente molar en comparación con el nivel de iniciador. Sin
embargo, ya que el catalizador no se consume en la reacción,
generalmente no es esencial incluir niveles de catalizador tan altos
como los del iniciador. La proporción de catalizador (referida al
compuesto metálico de transición) a iniciador está comprendida
preferentemente en el intervalo 1:(1 a 50), más preferentemente en
el intervalo 1:(1 a 10).
Aunque la reacción de polimerización puede
llevarse a cabo en fase gaseosa, se realiza más preferentemente en
fase líquida. La relación puede ser heterogénea, esto es que
comprende un sólido y una fase líquida, pero más preferentemente es
homogénea. Preferentemente la polimerización se lleva a cabo en una
sola fase líquida. Cuando el monómero es líquido, a veces no es
necesario incluir un disolvente no polimerizable. Con más
frecuencia, sin embargo, la polimerización tiene lugar en presencia
de un disolvente no polimerizable. El disolvente debería
seleccionarse con respecto a la naturaleza del monómero iónico
bipolar y de cualquier comonómero, por ejemplo para su adecuación
para proporcionar una solución corriente que contiene ambos
monómeros. El disolvente puede comprender un solo compuesto o una
mezcla de compuestos.
Cuando el monómero iónico bipolar es MPC, puede
ser deseable incluir agua en la mezcla de polimerización.
Preferentemente el agua debería estar presente en una cantidad
comprendida en el intervalo de 10 a 100% en peso referida al peso
de monómero etilénicamente insaturado. Preferentemente el disolvente
no polimerizable comprendía 1 a 500% en peso referido al peso de
monómero etilénicamente insaturado. Se ha descubierto que el
monómero iónico bipolar y el agua deberían estar en contacto entre
sí durante un periodo de tiempo tan corto como sea posible antes de
entrar en contacto con el iniciador y el catalizador. Puede ser
deseable por consiguiente para todos los componentes de la
polimerización distintos del monómero iónico bipolar premezclarse y
para el monómero iónico bipolar añadirse a la premezcla como último
aditivo.
Es deseable con frecuencia copolimerizar el MPC
u otro monómero iónico bipolar con un comonómero y/o un iniciador
que sea soluble en agua. En dichas circunstancias, un disolvente o
co-solvente (junto con el agua) se incluye para
proporcionar solubilidad en ambos MPC y el monómero más hidrófobo.
Los disolventes orgánicos adecuados son los éteres, ésteres y, aún
más preferentemente, alcoholes. Especialmente cuando se ha de
utilizar una mezcla de disolvente orgánico y agua, los alcoholes
adecuados son los alcanoles C_{1-4}. Es de esperar
que el metanol sea particularmente adecuado en el proceso de
polimerización de la invención. El etanol y el isopropanol son
probablemente útiles también.
El procedimiento puede realizarse a temperatura
aumentada, por ejemplo hasta 60 a 80ºC. El procedimiento puede
proceder suficientemente rápido a temperatura ambiente.
El procedimiento de polimerización de la
invención debería realizarse preferentemente a fin de proporcionar
polímeros de monómeros iónicos bipolares que tienen una
polidispersión (de peso molecular) o menos de 1,5, según se
interpreta por cromatografía de permeación de gel. Se prefieren
polidispersiones comprendidas en el intervalo de 1,2 y 1,4. Las
tasas de conversión conseguidas en el procedimiento deberían ser tan
altas como sea posible, por ejemplo más del 90% con frecuencia más
del 95% o superior. Es preferible que el procedimiento continúe
hasta un nivel de conversión de por lo menos el 50%, o normalmente,
por lo menos se alcance el 70%.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un nuevo compuesto que comprende un conjugado de un
resto biológicamente activo y un grupo polimérico que tiene una
fórmula general VIII:
en la que M^{1} es el grupo
divalente formado cuando se polimeriza el compuesto de fórmula
general I según se define en la reivindicación 1, M^{2} es el
grupo divalente formado cuando se polimeriza un comonómero tal como
el definido en la reivindicación 18, e I^{1} es el resto del
iniciador definido en la reivindicación 1 que comprende dicho resto
biológicamente activo, y R^{36} es un grupo monofuncional o átomo
que termina el grupo polimérico -M^{1}_{n}M^{2}_{m}-, n es
por lo menos 2 y m es por lo menos
0.
Preferentemente el grado de polimerización de
los monómeros que forman los restos M^{1} es por lo menos 5, más
preferentemente por lo menos 10, es decir n es por lo menos 5,
preferentemente por lo menos 10. El valor de n generalmente no es
mayor de 100, preferentemente menor de 50.
Los grupos M^{2} proceden del comonómero, por
ejemplo de fórmula general X definida anteriormente. Los grupos
M^{2} de este modo presentan la fórmula general IX
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\vskip1.000000\baselineskip
Donde no se incluye un comonómero, n es 0. En la
fórmula general que define el polímero, los grupos M^{1} y
M^{2} se ordenan al azar. La relación n:m representa la relación
molar del monómero iónico bipolar al comonómero utilizado en la
polimerización.
R^{36} puede incluir un bloque polimérico
adicional, por ejemplo, formado en una segunda etapa de
polimerización de radicales controlada que implica un monómero
adicional etilénicamente insaturado, por ejemplo que puede tener la
fórmula general X anterior.
La selección del monómero adecuado o de las
mezclas de monómero para formar dicho segundo bloque puede permitir
que se forme un polímero anfífilo, es decir, si el segundo bloque es
hidrófobo con respecto al bloque
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\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también abarca los
copolímeros de bloque opuestos al tipo descrito anteriormente, es
decir cuando un primer bloque se forma por copolimerización de
monómeros que no incluye un monómero de fórmula I, en presencia del
iniciador especificado, y un segundo bloque se forma en una segunda
polimerización por radicales controlados del monómero incluyendo el
monómero iónico bipolar en presencia del producto de la primera
etapa de polimerización.
El grado de polimerización y la polidispersión
del grupo polimérico del conjugado de la invención producida por el
procedimiento de polimerización del primer aspecto de la invención,
permite el control de la solubilidad del compuesto biológicamente
activo. Cuando el compuesto es terapéuticamente activo, por ejemplo,
el control de la naturaleza del grupo polimérico puede permitir el
control adecuado de la administración del producto terapéutico a
una diana, órgano, tumor o célula. El peso molecular debería ser lo
suficientemente alto para minimizar la eliminación del conjugado
por los riñones, pero debería ser inferior al umbral que le hace un
compuesto hepatoselectivo. Por ejemplo, el peso debería
seleccionarse con el fin de aprovecharse del fenómeno del aumento
de permeabilidad y retención (EPR) observado en los tumores sólidos
donde la sustancia activa es un agente antitumoral para la
administración local al tumor. Puede ser deseable proporcionar el
conjugado con un grupo de direccionamiento activo, por ejemplo
modificando los grupos terminales R^{36} con un resto de unión,
por ejemplo un antígeno, anticuerpo, oligopéptido, oligonucleótido,
lectina, biotina u otro elemento de un par de fijación específica,
capaz de unirse a otro número del par de unión localizado en el
órgano diana. El compuesto biológicamente activo puede ser una
proteína o polipéptido, un carbohidrato, un ácido nucleico u otro
fármaco, o puede comprender una combinación de dichos
componentes.
El grupo polimérico puede proporcionar además
mejor estabilidad en la circulación o en el suero, o mejores
tiempos de circulación, como se ha descrito para la
PC-ilación monomérica en el documento
WO-A-9843676 etc. La invención se
cree que es de determinada utilidad cuando el compuesto del que se
deriva el compuesto biológicamente activo (p. ej. R^{44}AH o
R^{43}OH) ha limitado la solubilidad en agua, por ejemplo
solubilidad inferior que la comprendida en el intervalo de 0,1 a 10
mg/ml. Preferentemente la solubilidad en agua del compuesto
conjugado es por lo menos 10 veces molar mayor, preferentemente por
lo menos 100 veces mayor que el compuesto de base.
La presente invención proporciona también
conjugados de polímero farmacéutico específicos que presentan
solubilidad aumentada en agua en comparación con el fármaco base y
los intermedios útiles para producir los conjugados poliméricos en
un método de polimerización por radicales por transferencia atómica.
Los productos intermedios son compuestos de fórmula general VI en
los que el grupo R^{43} es el resto de un compuesto fenólico
R^{43}OH seleccionado del ácido salicílico, acetaminofeno y
desxametasona. Por lo tanto los productos intermedios son ésteres
de ácido salicílico y
2-bromo-2-alquil-alcanoílo
del ácido salicílico, acetaminofeno y dexametasona.
La invención se ilustra en los esquemas de
reacción siguientes.
\newpage
Ejemplo de referencia
1
En la reacción anterior, L es un grupo saliente.
Éste puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo aciloxi
(es decir, el reactivo de acilación en un anhídrido), o un grupo
-ON=C(Me)_{2}. En el que el grupo saliente es el
último compuesto mencionado la reacción de esterificación puede
realizarse en dioxano, a temperatura elevada, por ejemplo a
60ºC.
La reacción general anterior se realiza con los
compuestos en los que R^{43}OH es un carbohidrato protegido
adecuado, que es uno en el que todos los grupos hidroxilo aparte del
grupo hidroxilo deseado derivan, están protegidos con grupos
eliminables. La química del grupo protector convencional es
apropiada. El carbohidrato puede ser un grupo ribosa de un
nucleósido. Alternativamente R^{43}OH puede ser un oligosacárido.
En un carbohidrato R^{43}OH o un azúcar tal como glucosa o
galactosa todos los demás grupos hidroxilo están protegidos durante
la reacción, por ejemplo por acetilación o por protección de
gem. dioles por grupos isopropilideno. Alternativamente
R^{43}OH puede ser el colesterol.
Un iniciador específico puede estar formado por
el siguiente esquema de reacción:
Ejemplo
1
El
colesteril-2-bromoisobutirato se
utiliza como iniciador en un proceso de polimerización por radicales
por transferencia atómica utilizando bromuro de cobre (1) y un
ligando de 2-piridincarbaldehído imina, tal como se
describe en el documento
US-A-6310149, utilizando el monómero
MPC para formar un polímero que presenta un grado de polimerización
entre 2 y 50, por ejemplo en el intervalo comprendido entre 5 y 20,
utilizando una relación molar apropiada de iniciador a monómero. El
disolvente se selecciona para proporcionar la solubilidad común del
iniciador y el monómero, y para permitir la recuperación del
polímero, por ejemplo metanol.
Una polimerización alternativa utiliza el
catalizador de bromuro de cobre (I) y el ligando de bipiridina. El
sistema de disolvente en este caso incluye preferentemente agua, o
alcohol, preferentemente metanol, o una mezcla de agua y
metanol.
El producto puede analizarse por cromatografía
de permeación en gel, para evaluar el peso molecular medio numérico
y medio ponderado y la polidispersión.
Ejemplo
2
Un matraz de fondo redondo de 500 ml, en reposo
en un baño de agua, con una barra de agitador se cargó con 10 g de
ácido salicílico (Aldrich) y acetonitrilo (Romil) se añadió en
cantidad suficiente para disolverlo. Se añadieron 0,5 equivalentes
de N,N,N',N'-tetrametilenetilendiamina (TMEDA,
Aldrich). Se cargó un embudo de decantación con aproximadamente 50
ml de acetonitrilo y 1,25 equivalentes de bromuro de
2-bromoisobutirilo (Aldrich). Se añadió gota a gota
el contenido del matraz durante 2 horas. La reacción se dejó
agitando durante la noche y con un globo fijado para ecualizar
cualquier cambio de presión. El precipitado de la sal haluro de
amina se filtró y se eliminó el acetonitrilo al vacío. El producto
se disolvió en 200 ml de agua d.i. y algo de bromuro de
2-bromoisobutiril en exceso se hidrolizó con
bicarbonato sódico. El fármaco funcionalizado con bromo se extrajo
del agua utilizando 150 ml de DCM, que se eliminó al vacío para
obtener el iniciador modificado con ácido salicílico purificado
como sólido blanco desvaído.
La espectroscopia de RMN de ^{1}H muestra los
protones aromáticos a \delta 8,05 ppm (doblete), \delta 7,65
ppm (triplete), \delta 7,4 ppm (triplete) y \delta 7,15 ppm
(doblete) respectivamente. Existe un pico de metilo a aprox.
\delta 2 ppm de los metilos en el grupo bromuro. No existen
pruebas del protón de OH que sería de esperar a \delta 10 ppm.
Esto está también apoyado por la RMN de ^{13}C en la que los
picos de carbono son los siguientes; COOH - \delta 167,5
ppm, ArC-COOH - \delta 121 ppm, ArC - \delta 135
ppm, ArC - \delta 133 ppm, ArC - \delta 137,5 ppm,
ArC - \delta 124 ppm, ArCOOR - \delta 152 ppm, 3
COOR \delta 170 ppm, C(CH_{3})_{3}Br -
\delta 58 ppm y C(CH_{3})_{3}Br a \delta 31
ppm en la que R= C(CH_{3})_{3}Br
Ejemplo
3
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento esbozado en el Ejemplo 2 pero utilizando
4-acetamidofenol como fármaco que debe modificarse.
Se aisló el producto como un sólido blanco desvaído.
La espectroscopia de RMN de ^{1}H presenta
protones aromáticos a \delta 7,6 ppm y \delta 7,05 ppm. El pico
metilo en el grupo acetamido aparece a \delta 1,98 ppm como era de
esperar y el protón del grupo amido aparece como un pico muy
pequeño a aprox. \delta 9,8 - 9,9 ppm. Como era de esperar no
existen pruebas del protón hidroxilo a \delta 9,14 ppm, sin
embargo existe actualmente un pico metilo a aprox. 2 ppm de los
metilos en el grupo bromuro. Esto está también apoyado por la RMN de
^{13}C, en la que NH-C = O puede encontrarse a \delta
170 ppm, C-CO-C a \delta 148 ppm,
C-CNH-C a \delta 138 ppm,
C-CNH-C a \delta 123 ppm y se ha producido un
desplazamiento para el C-CO-C desde \delta 115 ppm
hasta \delta 122 ppm, NH-C = O-CH_{3}
puede encontrarse a \delta 24 ppm. Además existen nuevos picos a
\delta 31 ppm correspondientes a los grupos metilos en la
molécula de bromuro. El pico carbonilo en el grupo bromuro es
también evidente a \delta 170 ppm y el grupo metilo,
CH_{3}-CBr-CH_{3} puede encontrarse a
\delta 58 ppm.
Ejemplo
4
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento esbozado en el Ejemplo 2 pero utilizando dexametasona
como fármaco que debe modificarse. Se aisló el producto como una
goma marrón.
Los espectros de RMN de protones (mostrados en
la Figura 1) estaban de acuerdo con los espectros patrón para
dexametasona con una serie de desplazamientos debidos a la unión del
bromuro de 2-bromoisobutirilo en uno de los puntos
OH. Los protones (a) en el material de partida tienen dos picos a
\delta 4,0 y \delta 4,5 ppm, en la Fig. 1 estos dos picos se
han desplazado a aprox. \delta 4,68 y aprox. \delta 5 ppm lo que
sugeriría que el grupo iniciador ha reaccionado en el hidroxilo en
este grupo metileno. En los espectros ^{13}C existen también
picos adicionales no observados en los espectros de dexametasona
patrón a \delta 31 ppm debido a los carbonos del metilo; a
\delta 59 ppm debido al carbono del metilo y a \delta 68 debido
al carbono del carbonilo; todos procedentes de
2-bromoisobutirilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se desgasificó una solución patrón de metanol de
grado HPLC y se almacenó bajo N_{2}. Un matraz de fondo redondo
de 2 bocas de 100 ml que contiene una barra agitadora se roció con
N_{2} durante 10 minutos, a continuación se selló utilizando 2
septums de goma. Se mantuvo una atmósfera de nitrógeno. Todos los
viales de vidrio que deben utilizarse para pesar el material se
rociaron también con N_{2} durante 5 minutos antes del sellado
hasta que se utilicen.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El iniciador modificado con ácido
salicílico-bromo (A) (sintetizado como en el Ejemplo
2) se pesó minuciosamente y se transfirió al matraz de fondo
redondo. Se añadieron 10 ml de metanol de la solución madre
utilizando una jeringuilla. Un exceso de
2,2'-bipiridina (Bpy) se pesaron en un segundo vial
seguido del bromuro de cobre (I). El vial sellado se golpeó
suavemente contra el lateral del banco para mezclar los contenidos,
a continuación se añadió al matraz de fondo redondo. Un exceso de
MPC se pesó rápidamente en un 3^{er} vial, se aumentó la
agitación en el matraz de fondo redondo y se añadió MPC rápidamente.
Se redujo la agitación hasta un mezclado suave y se dejó proceder
la reacción durante 1½ a 2 horas. Se controló la reacción por RMN
comparando la integración de los picos de MPC vinilo a \delta 5,6
y 6,1 ppm con el pico del metilo del eje central, que puede
encontrarse a \delta 1,0 ppm. A partir del valor de
integración del pico de polímero puede calcularse una conversión en
% de la forma siguiente:
% \ de \
conversión = \frac{Z}{Z+5} \ \times \ 100 \ (donde \ Z \ es \ el \
valor \ de \ integración \ del \ pico \ del \
polímero)
El polímero resultante se disolvió en metanol.
Una columna de cromatografía dotada de un vidrio sinterizado se
llenó de ½ a ¾ con gel de sílice (calidad 7.754, 70 a 230 mesh,
Aldrich Chemical Co.) y se pasó el metanol hacia abajo hasta que
todo el calor se había disipado de la columna, se descartó cualquier
elución hasta este punto. Se pasó el polímero disuelto columna
abajo para eliminar el cobre (azul) y se recogió la solución de
polímero disuelto en un matraz de fondo redondo de 500 ml. Se
eliminó el disolvente al vacío y el polímero se secó por
liofilización para proporcionar más del 50% de un sólido cristalino
esponjoso blanco.
Durante la polimerización el ácido salicílico es
identificable en el espectro de RMN de ^{1}H como una serie de
picos entre \delta 6,9 y 8,8 ppm, a lo largo de los picos de
poli(MPC) esperados, y también confirma la relación
monómero: iniciador correcta. GPC acuoso demostró que la
polidispersión era 1,14.
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\newpage
En el esquema de reacción "OPC" es la
abreviatura para
Ejemplo
6
El procedimiento para la preparación de
4-acetamidofenol modificado con poli(MPC) fue
exactamente el descrito en el Ejemplo 5 utilizando (B) (sintetizado
como en el Ejemplo 3) como iniciador y las siguientes cantidades de
reactivos:
La reacción proporcionó más del 50% de un sólido
blanco esponjoso cristalino. En la polimerización, el paracetamol
es identificable en el espectro RMN de ^{1}H como una serie de
picos entre \delta 6,9 y 8,8 ppm, a lo largo de los picos
poli(MPC) esperados. La relación de MPC: iniciador resultó
como era de esperar y el GPC acuoso proporcionó una polidispersión
de 1,07.
Ejemplo
7
El procedimiento para la preparación de ácido
salicílico modificado con poli(MPC) fue exactamente el
descrito en el Ejemplo 4 utilizando (A) (sintetizado como en el
Ejemplo 3) como iniciador y las siguientes cantidades de
reactivos:
Se aisló el producto como un sólido cristalino
esponjoso blanco. Se confirmó una conversión del 100% por RMN así
como la relación monómero:iniciador correcta. Se utilizó GPC acuosa
para medir la polodispersión que fue 1,09.
\newpage
Ejemplo
8
El procedimiento para la preparación de ácido
salicílico modificado con poli(MPC) fue exactamente el
descrito en el Ejemplo 5 utilizando (C) (sintetizado como en el
Ejemplo 4) como iniciador y las siguientes cantidades de
reactivos:
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La reacción proporcionó más del 50% de un sólido
amarillo pálido. Se confirmó por RMN la relación de
monómero:iniciador esperada y la GPC dio una polodispersión de
1,08.
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Ejemplo
9
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió poco a poco al agua el compuesto
modificado por el polímero para determinar la solubilidad máxima a
temperatura ambiente. No se determinó una solubilidad limitativa
superior, ya que la viscosidad de la solución aumentó drásticamente
debido a la presencia del polímero que hace difícil evaluar cuando
no se disuelve más compuesto. Las figuras citadas demostraron
simplemente que la solubilidad en agua del fármaco ha aumentado en
base mol a mol dado el aumento en el peso molecular debido a la
unión del polímero MPC.
\newpage
Ejemplo
10.1
A una solución de ácido
4-(3-hidroxifenil)-propiónico (a) en
acetonitrilo, se añade TMEDA (0,55 equiv.) y se agita a temperatura
ambiente durante aproximadamente 5 min. Se añade lentamente una
solución de bromuro de ácido 2-bromo,
2-metil propiónico (b) (1,5 equivalentes) en
acetonitrilo. Después de aproximadamente 15 min. de adición debería
observarse un precipitado blanco en el recipiente de reacción.
Después de la adición del bromuro del ácido (aproximadamente 30
min.), se agita la reacción durante aproximadamente 60 min. más. Se
filtra la mezcla de reacción y se elimina el disolvente al vacío
para dar ácido 4-(3-(2-bromo, éster
2-metil-propiónico)fenil)-propiónico
(c). A una solución de ácido 4-(3-(2-bromo,
2-metil-propionato)fenil)-propiónico
(1 equivalente) en THF, se añade N-hidroxi
succinimida (1,05 equivalentes) y diciclohexilcarbodiimida (d) (1,05
equivalentes) a -18ºC y se agita durante aproximadamente 2 h. Se
deja calentar la reacción a temperatura ambiente y se agita durante
unas 10 h. más. Se prepara la reacción como describe Rutinger y
Ruegg en Biochem. J., 133(3), 538, 1973 para dar la
N-hidroxisuccinimida
éster del ácido 4-(3-(2-bromo,
2-metil-propionato)fenil)-propiónico
(e).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.2
A una suspensión de
N-hidroxisuccinimida éster del ácido
4-(3-(2-bromo,
2-metil-propionato)fenil)-propiónico
(e) en tampón borato, se añade lisozima y la mezcla resultante se
agita suavemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 8
h. El iniciador (f) se utiliza sin aislamiento.
Ejemplo
10.3
La solución de iniciador se purga con nitrógeno
durante aproximadamente 30 min., y a continuación se añade el
catalizador de bromuro de cobre y el ligando de bipiridilo. Se purga
la solución más con nitrógeno, y se añade MPC (50 \times
concentración del catalizador, Mn diana 15.000). La mezcla de
reacción verde se agita durante aproximadamente 8 h. a temperatura
ambiente. Se controla la reacción mediante alícuotas de RMN, para
el consumo de los grupos MPC metacrilato. La mezcla de reacción se
analiza y se purifica el producto (g) por electroforesis
capilar.
Claims (32)
1. Procedimiento de polimerización en el que los
monómeros etilénicamente insaturados que incluyen un monómero
iónico dipolar de fórmula general I
IY \ B \
X
en la que Y es un grupo
etilénicamente insaturado seleccionado de entre
H_{2}C=CR-CO-A-,
H_{2}C=CR-C_{6}H_{4}A^{1}-,
H_{2}C=CR-CH_{2}A^{2},
R^{2}O-CO-CR=CR-CO-O,
RCH=CH-CO-O-,
RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-CO-O,
A es -O- o NR^{1};
A^{1} se selecciona de entre un enlace,
(CH_{2})_{n}A^{2} y (CH_{2})_{n}SO_{3}- en
la que n es 1 a 12;
A^{2} se selecciona de entre un enlace, -O-,
O-CO-, CO-O,
CO-NR^{1}-, -NR^{1}-CO,
O-CO-NR^{1}-,
NR^{1}-CO-O-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o BX;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
B es un enlace, o un grupo alcanodiilo lineal o
ramificado, alquileno oxaalquileno o alquileno (oligooxalquileno),
que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes de flúor;
X es un grupo iónico bipolar
se polimerizan mediante un procedimiento de
polimerización por radicales libres en presencia de un iniciador, y
un catalizador;
en el que el iniciador es un compuesto de
fórmula general V
VR^{11}R^{12}R^{13}C-Y
en la
que:
Y se selecciona del grupo constituido por Cl,
Br, I, OR^{10}, SR^{14}, SeR^{14}, OP(=O)R^{14},
OP(=O)(OR^{14})_{2},
O-N(R^{14})_{2} y
S-C(=S)N(R^{14})_{2}, en la
que R^{10} es alquilo o de 1 a 20 átomos de carbono en la que
cada uno de los átomos de hidrógeno puede sustituirse
independientemente por haluro, R^{14} es arilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, y en el que un
grupo N(R^{14})_{2} está presente, los dos grupos
R^{14} pueden estar unidos para formar un anillo heterocíclico de
5 ó 6 elementos;
R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo constituido por H, halógeno, alquilo
C_{1-}C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
C(=O)R^{15}, C(=O)NR^{16}R^{17}, COCl, OH, CN,
alquenilo C_{2}-C_{20}, oxiranilo, glicidilo,
arilo, heterociclilo, aralquilo y aralquenilo, en cualquiera de los
cuales los grupos alquilo, alquenilo o arilo, heterociclilo o
cicloalquilo pueden ser sustituyentes de 1 a 3 seleccionados del
grupo constituido por hidrógeno, hidroxi alcoxi
C_{1}-C_{4}, aciloxi, arilo, heterociclilo,
C(=O)R^{15}, C(=O)NR^{16}R^{17},
-CR^{12}R^{13}Y, CR^{11}R^{12}Y, oxiranilo y glicidilo;
en la que R^{15} es alquilo de 1 a 20 átomos
de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, oligo(alcoxi)
en el que cada grupo alcoxi tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
ariloxi o heterocicliloxi cualquiera de cuyos grupos puede tener
sustituyentes seleccionados de alcoxi sustituido opcionalmente,
oligoalcoxi, amino (incluyendo mono- y dialquilamino y
trialquilamonio, cuyos grupos alquilo, a su vez pueden tener
sustituyentes seleccionados de acilo, aciloxi, alcoxi, alcoxi
carbonilo, alquenoxicarbonilo, arilo e hidroxi) y grupos
hidroxilo;
R^{16} y R^{17} son independientemente H o
alquilo de 1 a 20 átomos de carbono cuyos grupos alquilo, a su vez
pueden tener sustituyentes seleccionados de entre alcoxi, acilo,
aciloxi, alcoxicarbonilo, alquenoxicarbonilo, arilo e hidroxi, o
R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un grupo
alcanodiilo de 2 a 5 átomos de carbono, formando de este modo un
anillo de 3 a 6 elementos; y
R^{13} se selecciona del grupo constituido por
alquilo sustituido por el grupo biológicamente activo, cicloalquilo,
-COR^{15}, -CONR^{16}R^{17}, alquenilo, arilo, heterociclilo,
aralquilo y grupos aralquenilo, en cualquiera de los cuales los
grupos alquilo, alquenilo o arilo, heterociclilo o cicloalquilo
pueden ser de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi alcoxi
C_{1}-C_{4}, aciloxi, arilo, heterociclilo,
C(=O)R^{15}, C(=O)NR^{16}R^{17},
-CR^{12}R^{13}Y, CR^{11}R^{12}Y, oxiranilo y glicidilo en
las que R^{15}, R^{16} y R^{17} son grupos definidos
anteriormente para R^{11} y R^{12} con el grupo biológicamente
activo sustituido en un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
arilo o heterociclilo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el iniciador es un compuesto de fórmula general VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{41} y R^{42} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo lineal,
ramificado y cíclico, arilo, aralquilo,
hidroxi-alquilo y
aciloxialquilo.
R^{43} es un resto biológicamente activo;
e
Y como se definió en la reivindicación 1 y es
preferentemente un átomo de halógeno.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que R^{41} y R^{42}_{ }no son ninguno hidrógeno,
preferentemente en el que cualquiera
a) R^{41} y R^{42} son cada uno metilo,
o
b) R^{41} es hidrógeno y R^{42} es
metilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el resto biológicamente activo es un resto de esteroide, por
ejemplo un resto de colesterol.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 2 ó
3, en el que R^{43} procede de un alcohol R^{43}OH activo de un
punto de vista farmacéutico o de diagnóstico.
6. Procedimiento según la reivindicación 5 en el
que R^{43}OH es un carbohidrato, por ejemplo un sacárido.
7. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4
en el que R^{43} es derivado R^{44}AL de R^{44}ALOH en la que
R^{44} se deriva de un compuesto R^{44}AH activo de un punto de
vista farmacéutico o de diagnóstico en el que A es un resto
divalente seleccionado de entre el grupo constituido por O,
NR^{35} (R^{35} es H o alquilo inferior), COO y CONR^{35} y L
es un enlazador divalente.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que L es un enlazador de tipo oligo-péptido.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el polímero producto tiene un
peso molecular comprendido en el intervalo entre 1.000 y 100.000,
preferentemente entre 2.000 y 50.000, preferentemente inferior a
10.000.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el polímero producto presenta
un polidispersión inferior a 1,5, preferentemente inferior a
1,2.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que X es un fosfato de amonio,
fosfonio o sulfonio o u grupo iónico bipolar de éster
fosfonato.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que X es un grupo de fórmula general II
en la que los restos A^{3} y
A^{4}, que son iguales o diferentes, son -O-, -S-, -NH- o un
enlace de valencia, preferentemente -O- y W^{+} es un grupo que
comprende un grupo catiónico de amonio, fosfonio o sulfonio y un
grupo que enlaza los grupos aniónico y catiónico que es
preferentemente un grupo alcanodiilo
C_{1-12},
preferentemente en el que W^{+} es un grupo de
fórmula
-W^{1}-N^{+}R^{3}{}_{3},
\hskip0.5cm-W^{1}-P^{+}R^{4}{}_{3},
\hskip0.5cm-W^{1}-S^{+}R^{4}{}_{2}
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cm-W^{1}-Het^{+}
en las
que:
W^{1} es alcanodiilo de 1 o más,
preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono que contiene
opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces etilénicamente
insaturados, arilo disustituido (arileno), alquileno arileno,
arileno alquileno o alquileno aril alquileno, cicloalcanodiilo,
alquileno cicloalquilo, cicloalquil alquileno o alquileno
cicloalquil alquileno, cuyo grupo W^{1} contiene opcionalmente uno
o más sustituyentes de flúor y/o uno o más grupos funcionales;
y
uno de los dos grupos R^{3} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, preferentemente metilo, o arilo, tal como fenilo, o dos de
los grupos R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico alifático que contiene de 5 a
7 átomos, o los tres grupos R^{3} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman una estructura en anillo fusionada que
contiene de 5 a 7 átomos en cada anillo, y opcionalmente uno o más
de los grupos R^{3} está sustituido por un grupo funcional
hidrófilo; y
los grupos R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno es R^{3} o un grupo OR^{3}, en el que R^{3} es como
se definió anteriormente; o
Het es un anillo que contiene nitrógeno, fósforo
o azufre, preferentemente nitrógeno, por ejemplo piridina.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que X es un grupo de fórmula general III
en la que los grupos R^{5} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, y m es de 1 a 4, en la que
preferentemente los grupos R^{5} son iguales, preferentemente
metilo.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que en el que Y es
H_{2}C=CR-CO-A- en la que R es
hidrógeno o metilo y A es O.
15. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que B es
alcanediilo C_{2-6} de cadena lineal.
16. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 1, en el que el monómero iónico bipolar es la sal
interna de fosfato de etil
2-metacriloiloxietil-2'-trimetilamonio.
17. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla
de polimerización contiene un disolvente no polimerizable,
preferentemente en una cantidad comprendida en el intervalo de 10 a
500% en peso sobre la base del peso del monómero etilénicamente
insaturado.
18. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el monómero
etilénicamente insaturado comprende por lo menos un comonómero,
seleccionado preferentemente de entre monómeros aniónicos,
catiónicos y no iónicos, comprendiendo más preferentemente un
monómero no iónico.
19. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
catalizador comprende un compuesto del metal de transición y un
ligando, en el que el compuesto de metal de transición puede
participar en un ciclo redox con el iniciador y la cadena de
polímero latente y el ligando es cualquier compuesto que contenga
N, O, P o S que puede coordinarse con el átomo del metal de
transición en un enlace \sigma, o cualquier compuesto que
contenga carbono que puede coordinarse con el metal de transición en
un enlace \pi, tales como los enlaces directos entre el metal de
transición y los radiales de polímero creciente y no formados.
20. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 19, en el que el compuesto del metal de transición
tiene la fórmula M_{t}^{n+}X'_{n}, en la que:
M_{t}^{n+} puede seleccionarse de entre el
grupo constituido por Cu^{1+}, Cu^{2+}, Fe^{2+}, Fe^{3+},
Ru^{2+}, Ru^{3+}, Cr^{2+}, Cr^{3+}, Mo^{2+}, Mo^{3+},
W^{2+}, W^{3+}, Mn^{2+}, Mn^{3+}, Mn^{4+}, Rh^{3+},
Rh^{4+}, Re^{2+}, Re^{3+}, Co^{+}, Co^{2+}, Co^{3+},
V^{2+}, V^{3+}, Zn^{+}, Zn^{2+}, Ni^{2+}, Ni^{3+},
Au^{+}, Au^{2+}, Ag^{+} y Ag^{2+};
X' se selecciona de entre el grupo constituido
por halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6},
(SO_{4})_{1/2}, (PO_{4})_{1/3},
(R^{18}PO_{4})^{1/2}(R^{18}_{2}PO_{4}),
triflato, hexafluorofosfato, metansulfonato, arilsulfonato, CN y
R^{19}CO_{2}, en las que R^{18} es arilo o un alquilo
C_{1-20} lineal o ramificado, y R^{19} es H o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado
que puede estar sustituido de 1 a 5 veces con un halógeno; y
n es la carga formal en el metal (0 \leq n
\leq 7).
21. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 20, en el que el compuesto metálico es CuHal o
RuHal_{2} en el que Hal es cloro o bromo.
22. Procedimiento de polimerización según
cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en el que dicho ligando
se selecciona de entre el grupo constituido por:
a) compuestos de las fórmulas:
R^{20}-Z-R^{21}
\hskip0.5cmy
R^{20}-Z-(R^{22}-Z)_{m}-R^{21}
en las
que:
R^{20} y R^{21} se seleccionan
independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo
C_{1}-C_{20}, arilo, heterociclilo y alcoxi
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{4}, C(=O)R^{22},
C(=O)R^{23}R^{24} y A^{7}C(=O)R^{25}, en la
que A^{7} puede ser NR^{26} o O; R^{22} es alquilo de 1 a 20
átomos de carbono, ariloxi o heterocicliloxi; R^{23} y R^{24}
son independientemente H o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o
R^{23} y R^{24} pueden unirse para formar un grupo alcanodiilo
de 2 a 5 átomos de carbono, formando así un anillo de 3 a 6
miembros; R^{25} es H, alquilo C_{1}-C_{20} de
cadena lineal o ramificada o arilo y R^{26} es hidrógeno, alquilo
C_{1-20} lineal o ramificado o arilo; o R^{20} y
R^{21} pueden unirse para formar, junto con Z, un anillo saturado
o insaturado;
Z es O, S, NR^{27} o PR^{27}, en las que
R^{27} se selecciona de entre el mismo grupo que R^{20} y
R^{21}, y en las que Z es PR^{27}, R^{27} puede ser asimismo
alcoxi C_{1}-C_{20} o Z puede ser un enlace,
CH_{2} o un anillo fusionado, en la que uno o ambos de entre
R^{20} y R^{23} es heterociclilo,
cada R^{22} es independientemente un grupo
divalente seleccionado de entre el grupo constituido por
cicloalcanodiilo C_{1}-C_{8}, cicloalcanodiilo
C_{1}-C_{8}, arenodiilo y heterociclileno en el
que los enlaces covalentes a cada Z están en posiciones vecinas o
R^{22} puede unirse a uno o a ambos de entre R^{20} y R^{21}
para formular un sistema de anillo heterocíclico; y
m es de 1 a 6;
b) CO;
c) las porfirinas y los porficenos, que pueden
estar sustituidos con 1 a 6 átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-6}, grupos alcoxi C_{1-6},
alcoxicarbonilo C_{1-6}, grupos arilo, grupos
heterociclilo y grupos alquilo C_{1-6}
sustituidos además con de 1 a 3 halógenos;
d) los compuestos de fórmula
R^{23}R^{24}C(C(=O)R^{25})_{2}, en la
que R^{25} es alquilo C_{1-20}, alcoxi
C_{1-20}, ariloxi o heterocicliloxi; y cada uno de
entre R^{23} y R^{24} se selecciona independientemente de entre
el grupo constituido por H, halógeno, alquilo
C_{1-20}, arilo y heterociclilo y R^{23} y
R^{24} pueden estar unidos para formar un anillo de cicloalquilo
C_{1-8} o un anillo aromático hidrogenado o
heterocíclico, del que los átomos del anillo pueden estar además
sustituidos con 1 a 5 grupos alquilo C_{1-6},
grupos alcoxi C_{1-6}, átomos de halógeno, grupos
arilo o combinaciones de los mismos; y
e) los arenos y los ligandos de
ciclopentadienilo, en los que dicho ligando ciclopentadienilo puede
estar sustituido con uno a cinco grupos metilo o puede estar unido
mediante una cadena de etileno o propileno a un segundo ligando de
ciclopentadienilo.
23. Procedimiento de polimerización según la
reivindicación 22, en el que el ligando es bipiridina,
trifenilfosfina,
1,1,4,7,10,10-hexametil-trietilen
tetramina o un compuesto de fórmula general VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{40} es un grupo
alquilo o alquilo sustituido en el que el sustituyente se selecciona
de entre sustituyentes amino, incluyendo alquilamino y acilamino,
alcoxi, hidroxi, acilo y alioxi, alcoxicarbonilo, heterociclilo,
iónico y
halógeno.
\newpage
24. Compuesto que comprende un conjugado de una
fracción biológicamente activa y un grupo polimérico que presenta
una fórmula general VIII:
en la que M^{1} es el grupo
divalente formado cuando se polimeriza el compuesto de fórmula
general I tal como se define en la reivindicación 1, M^{2} es el
grupo divalente formado cuando se polimeriza un comonómero como se
define en la reivindicación 19, e I^{1} es el resto del iniciador
definido en la reivindicación 1 que comprende dicha fracción
biológicamente activa, y R^{36} es un grupo monofuncional o átomo
que termina el grupo polimérico M^{1}_{n}, n es por lo menos 2
y m es por lo menos
0.
25. Compuesto según la reivindicación 24, en el
que I^{1} es -CR^{11}R^{12}R^{13} en el que R^{11} o
R^{13} son tal como se definen en la reivindicación 1.
26. Compuesto según la reivindicación 24, en el
que I^{1} es un grupo
en el que R^{41}, R^{42} y
R^{43} son tal como se definen en las reivindicaciones 2 a
8.
27. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, en el que el compuesto tiene un peso
molecular comprendido en el intervalo entre 1.000 y 100.000,
preferentemente entre 20.000 y 50.000.
28. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 27, que presenta una polidispersión inferior a
1,5, preferentemente inferior a 1,2.
29. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 28, en el que M^{1} es el grupo divalente
formado cuando se polimeriza un compuesto de fórmula general I tal
como se define en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16.
30. Compuesto según la reivindicación 24, en el
que los grupos M^{1} y M^{2} se disponen al azar.
31. Compuesto según la reivindicación 24, en el
que el grupo polimérico es un grupo polimérico de bloque, en el que
un bloque comprende los restos M^{1} y otro bloque comprende los
restos M^{2} y en el que el bloque que contiene M^{1} o el
bloque que contiene M^{2} está unido a I^{1}.
32. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 31 que es soluble en agua.
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