ES2290181T3 - Composiciones farmaceuticas. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2290181T3 ES2290181T3 ES01982270T ES01982270T ES2290181T3 ES 2290181 T3 ES2290181 T3 ES 2290181T3 ES 01982270 T ES01982270 T ES 01982270T ES 01982270 T ES01982270 T ES 01982270T ES 2290181 T3 ES2290181 T3 ES 2290181T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fluoroanilino
- methyl
- chloro
- phenylacetic
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Uso del ácido 5-metil-2-(2''-cloro-6''-fluoroanilino) fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o condición que depende de la ciclooxigenasa-2 en donde el medicamento es para administración una vez al día.
Description
Composiciones farmacéuticas.
Esta invención se relaciona con el uso de
acuerdo a la reivindicación 1.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos se
administran normalmente 2 a 4 veces al día. La vida media
relativamente corta de la mayoría de los agentes antiinflamatorios
no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, y
diclofenaco, significa que no es posible la administración una vez
al día e inclusive dos veces al día, a menos que el agente sea
formulado en una formulación de liberación controlada o prolongada.
Las dosis relativamente grandes necesarias para llevar a cabo un
tratamiento una vez al día con agentes antiinflamatorios no
esteroideos convencionales conduciría también a efectos secundarios,
si se administran en una formulación de liberación inmediata, ya
que existe la creencia general de que la administración una vez al
día en una formulación de liberación inmediata es improbable que se
lleve a cabo.
Sorprendentemente se ha identificado un
compuesto que puede ser empleado una vez al día y que no producirá
un nivel inaceptable de efectos secundarios en un régimen así, y en
particular no causará un nivel inaceptable de efectos gástricos
secundarios. WO 99/11605, publicada el 11 de marzo de 1999, divulga
ácidos
5-alquil-2-arilaminofenilacéticos
y derivados de los mismos como inhibidores selectivos potentes de
la ciclooxigenasa-2. Hemos encontrado que el ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
posee una sorprendente combinación de atributos que hacen posible
formularlo y utilizar la composición en una forma inesperada. Esta
droga, cuando se la administra una vez al día en una formulación de
liberación inmediata en una cantidad entre aproximadamente 200 y
aproximadamente 1200 mg, preferiblemente aproximadamente entre 200
y 800, lo más preferible aproximadamente 400 mg, provee un
tratamiento antiinflamatorio efectivo durante un período de 24
horas, sin el uso de excipientes y tecnología para la formulación
farmacéutica de liberación prolongada.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención estipula el uso del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración
de un medicamento para tratar un trastorno que depende de la
ciclooxigenasa-2 o una condición en donde el
medicamento es para administración una vez al día.
En otro aspecto la invención provee una
composición para tratar un trastorno que depende de la
ciclooxigenasa-2 o condición que comprende al ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya composición
es una composición farmacéutica de liberación inmediata para el
tratamiento de dicho trastorno o condición aproximadamente durante
24 horas.
En otro aspecto la invención está dirigida al
uso de acuerdo a la reivindicación 1 que comprende.
- administrar el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad efectiva para tratar el trastorno aproximadamente durante 24 horas, que comprende administrar en forma oral una vez al día a un humano que requiera de tal tratamiento una o más composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que contienen al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención está dirigida a un
empaque de un medicamento o composición para tratar un trastorno o
condición que depende de la ciclooxigenasa-2,
comprendiendo la composición:
- (a)
- una o más composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que contienen ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde una o más de las composiciones de liberación inmediata contienen una cantidad efectiva de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético para tratar el trastorno aproximadamente durante 24 horas;
- (b)
- y instrucciones impresas dirigidas a que una o más de las composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que contienen al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético sea administrada en forma oral una vez al día.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención está dirigida a una
composición para el tratamiento de enfermedades mediadas por la
ciclooxigenasa-2, comprendiendo la composición un
compuesto que inhibe a la ciclooxigenasa-2
caracterizado por:
- (a)
- una potencia alta para la inhibición de la ciclooxigenasa-2 como la medida por medio de la capacidad de una dosis terapéutica única del compuesto para proveer alivio para el dolor de la osteoartritis;
- (b)
- una vida media de 3 a 6 horas; y
- (c)
- un alto grado de especificidad para inhibir a la ciclooxigenasa-2 de preferencia sobre la ciclooxigenasa-1 como la medida por ensayos celulares in vitro como se describe en WO 99/11605.
Uno de tales compuestos es el ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
El ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético,
su utilidad y los métodos para su síntesis son divulgados en WO
99/1605.
Por lo tanto, la presente invención está
dirigida a una composición para tratar un trastorno o condición que
depende de la ciclooxigenasa-2 que comprende una o
más composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que
contienen al ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo una
o más de las composiciones de liberación inmediata una cantidad
efectiva del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
para tratar el trastorno aproximadamente durante 24 horas y las
instrucciones impresas dirigidas a que una o más de las
composiciones de liberación inmediata que contienen al ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
sean administradas en forma oral una vez al día. Preferiblemente,
la(s) composición(es) de liberación inmediata no
contienen suficientes componentes poliméricos o insolubles en agua
para impartir características de liberación prolongada a la
composición.
Como se discutió en WO 99/11605, un género de
compuestos, incluido el ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético,
es útil para el alivio del dolor, fiebre e inflamación de una
variedad de condiciones incluidos fiebre reumática, los síntomas
asociados con la influenza u otras infecciones virales, resfriado
común, dolor de la nuca y la parte baja de la espalda, dismenorrea,
dolor de cabeza, incluido el dolor de cabeza tipo migraña, dolor de
muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis,
artritis, incluida la osteoartritis y la artritis reumatoide,
enfermedades de articulaciones degenerativas, gota y espondilitis
anquilosante, bursitis, quemaduras, y lesiones posteriores a una
cirugía y a procedimientos dentales.
En virtud de su gran actividad inhibidora de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2) y/o su
selectividad para inhibir a la
COX-2 sobre la ciclooxigenasa-1 (COX-1), el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético es útil también como una alternativa para las drogas antiinflamatorias no esteroideas convencionales (NSAID'S) particularmente donde tales NSAIDS pueden estar contraindicadas tal como en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; sangrado GI, desordenes de coagulación incluida anemia tal como la hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado (incluidos aquellos relacionados con una función plaquetaria reducida o deteriorada); enfermedad renal (por ejemplo, función renal deteriorada); aquellos antes de una cirugía o que toman anticoagulantes; y aquellos susceptibles al asma inducido por NSAID.
COX-2 sobre la ciclooxigenasa-1 (COX-1), el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético es útil también como una alternativa para las drogas antiinflamatorias no esteroideas convencionales (NSAID'S) particularmente donde tales NSAIDS pueden estar contraindicadas tal como en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; sangrado GI, desordenes de coagulación incluida anemia tal como la hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado (incluidos aquellos relacionados con una función plaquetaria reducida o deteriorada); enfermedad renal (por ejemplo, función renal deteriorada); aquellos antes de una cirugía o que toman anticoagulantes; y aquellos susceptibles al asma inducido por NSAID.
Las composiciones farmacéuticas de liberación
inmediata para ser utilizadas en los kits y los usos de la invención
que contiene al ingrediente activo pueden estar en una forma
adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, pastillas
sublinguales, pastillas masticables, suspensiones acuosas o
aceitosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas
duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones
farmacéuticas útiles en la práctica de la invención son para
administración oral y son formas de dosificación de "liberación
inmediata". Esto es, las composiciones farmacéuticas útiles en
la práctica de la invención no tienen ni características
farmacocinéticas ni físicas de formas de dosificación farmacéuticas
de liberación prolongada. Por lo tanto, una composición
farmacéutica útil en la práctica de la invención, si está en forma
sólida, se desintegrará o disolverá rápidamente, preferiblemente
dentro de la hora posterior a la administración, y la administración
de una composición farmacéutica útil en la práctica de la invención
dará como resultado un rápido aumento en la concentración en el
plasma sanguíneo del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Preferiblemente, la concentración en el plasma sanguíneo del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
alcanzará un máximo dentro de dos a seis horas después de la
administración oral y luego caerá rápidamente debido a la vida media
relativamente corta (3 a 6 horas) del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Las formulaciones de droga de liberación no
inmediata, que no están dentro del alcance de la presente invención
o utilizadas aquí, incluyen, entre otros, a las formulaciones de
liberación sostenida y de liberación dilatada. Las formulaciones de
liberación sostenida pueden ser subdivididas además en formulaciones
de liberación controlada y de liberación prolongada. Los sistemas
de liberación dilatada son aquellos que utilizan una dosificación
intermitente repetitiva de una droga de una o más unidades de
liberación inmediata incorporadas en una forma de dosificación
única. Los ejemplos de formulaciones de liberación dilatada incluyen
tabletas y cápsulas de acción repetida, y tabletas entéricas
recubiertas donde la liberación con el tiempo se logra por medio de
un recubrimiento de barrera. Las formulaciones de liberación
dilatada no producen o mantienen concentraciones uniformes de la
droga en el plasma sanguíneo, sino que en vez de eso producen picos
intermitentes y mínimos en la concentración de la droga en el
plasma sanguíneo, que son ambos deseables dentro del rango
terapéutico para la droga.
Las formulaciones de droga de liberación
sostenida incluyen formulaciones de droga que logran la liberación
lenta de una droga durante un período de tiempo extendido. Si una
formulación de liberación sostenida puede mantener una
concentración constante de droga en el plasma sanguíneo, esto es lo
que se conoce aquí como una formulación de "liberación
controlada". Si no se mantiene una concentración constante de la
droga en el plasma sanguíneo, pero se mantiene la concentración de
la droga en el rango terapéutico durante un período de tiempo más
largo que se lograría con una formulación de liberación inmediata,
esto es lo que se conoce aquí como una formulación de "liberación
prolongada". Por lo tanto, las formulaciones de liberación
controlada mantienen un pico relativamente constante de
concentración de droga en plasma sanguíneo durante un periodo de
tiempo prolongado, típicamente de doce a veinticuatro horas; las
composiciones de la presente invención no.
Típicamente, las formulaciones de dosis orales
de liberación sostenida se basan en un sistema de difusión, un
sistema de disolución, y un sistema osmótico, o un sistema de
intercambio iónico.
En sistemas de difusión, la velocidad de
liberación de la droga se determina por medio de su difusión a
través de un polímero insoluble en agua. Existen dos tipos de
dispositivos de difusión: dispositivos de reserva, en los cuales un
núcleo de droga está rodeado por una membrana polimérica, y
dispositivos de matriz, en los cuales la droga disuelta o
dispersada se distribuye uniformemente a través de una matriz
polimérica inerte. Los métodos típicos utilizados para elaborar
dispositivos del tipo de reserva incluyen microencapsulación de
partículas de droga y recubrimiento a presión de tabletas completas
o de partículas. Generalmente, las partículas recubiertas por
microencapsulación forman un sistema donde la droga está contenida
en una película de recubrimiento así como en el núcleo de la
microcápsula. Algunos materiales típicamente utilizados como el
recubrimiento insoluble en agua, solo o en combinación, son gelatina
endurecida, metil o etilcelulosas, polihidroximetilacrilato,
hidroxipropilcelulosa, polivinilacetato, y ceras.
Los dispositivos de la matriz se elaboran
típicamente mezclando la droga con material de la matriz y luego
comprimiendo la mezcla en tabletas. Cuando se utilizan matrices de
cera, la droga generalmente se dispersa en la cera fundida, que
luego se congela, se granula, y se comprime para formar núcleos. Los
sistemas de la matriz tienen típicamente una primera capa de dosis
de la droga que recubre al núcleo de la matriz de la droga. Los
tipos principales de materiales utilizados en la preparación de los
dispositivos de la matriz son plásticos insolubles, polímeros
hidrofílicos y compuestos grasos. Las matrices plásticas incluyen
metil acrilato-metil metacrilato, cloruro de
polivinilo y polietileno. Los polímeros hidrofílicos incluyen
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de
sodio. Los compuestos grasos incluyen ceras tales como cera de
carnauba y triestearato de glicerilo.
La mayoría de las formulaciones de liberación
sostenida tipo disolución son o bien sistemas encapsulados de
disolución o sistemas de disolución de la matriz. Las formulaciones
encapsuladas de la disolución se pueden preparar ya sea por medio
de recubrimiento de las partículas o gránulos de la droga con
diferentes espesores de polímeros que se solubilizan lentamente o
por medio de microencapsulación. Un método común de
microencapsulación es la coacervación, que involucra la adición de
una sustancia hidrofílica a una dispersión coloidal. La sustancia
hidrofílica, que recubre a las partículas suspendidas, se puede
seleccionar de una amplia variedad de polímeros naturales y
sintéticos incluidas lacas, ceras, almidones, ftalato de acetato de
celulosa (o butirato) o polivinilpirrolidona. Una vez que se
disuelve el material de recubrimiento, toda la droga contenida en la
microcápsula queda disponible en forma inmediata para disolución y
absorción, permitiendo que la disolución de la droga sea controlada
ajustando el espesor y la velocidad de disolución del
recubrimiento. Si se utilizan tres o cuatro espesores de
recubrimiento en las microcápsulas que contienen una formulación,
las drogas se liberarán en instantes predeterminados diferentes
para producir un efecto pulsátil de liberación dilatada. Si se
emplea un espectro de espesores, se puede lograr una concentración
más constante de la droga en la sangre. Las partículas encapsuladas
se pueden comprimir en tabletas o se las puede colocar en
cápsulas.
Las formulaciones de liberación sostenida de la
disolución de la matriz se preparan acondicionando a las partículas
que contienen a la droga y a las partículas de polímero que se
solubilizan lentamente. Tales partículas se pueden preparar
congelando la droga con un polímero o cera y congelando por rocío
las partículas o enfriando la mezcla de recubrimiento de la droga y
tamizándola. Alternativamente, se puede utilizar un método de
dispersión acuosa, en donde se rocía o se coloca en agua una mezcla
polimérica de la droga y se recogen las partículas resultantes. Las
partículas poliméricas de la droga se comprimen luego en
tabletas.
Las formulaciones que cuentan con gradientes
osmóticos también han sido utilizadas para proveer una liberación
sostenida de la droga. Típicamente, tales formulaciones involucran
una membrana, permeable al agua pero no a la droga, que rodea a un
núcleo de droga. La membrana tiene una pequeña abertura para
suministro. El agua fluye a través de la membrana semipermeable,
disuelve la droga, que es luego bombeada fuera de la formulación a
través de la abertura de suministro. Los materiales que pueden ser
utilizados como membrana semipermeable son alcohol polivinílico,
poliuretano, acetato de celulosa, etilcelulosa, y cloruro de
polivinilo.
Las formulaciones de liberación inmediata útiles
en la práctica de la invención están encaminadas a uso oral y se
pueden preparar de acuerdo a cualquiera método conocido en el arte
para la fabricación de composiciones farmacéuticas de liberación
inmediata. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes
seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes,
agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservantes con
el propósito de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y
agradables. Las tabletas contienen al ingrediente activo en mezcla
con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son
adecuados para la elaboración de las tabletas. Estos excipientes
pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de
calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de
sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo,
almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo
almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo,
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los excipientes no
pueden ser polímeros o ceras solubles en agua, insolubles en agua, o
permeables al agua donde tales polímeros o ceras solubles en agua,
insolubles en agua o permeables al gua están presentes en una
cantidad suficiente para impartir una propiedad de liberación
sostenida a la formulación. En una modalidad más preferida, la
composición farmacéutica de liberación inmediata es una tableta.
Se ha encontrado sorprendentemente que el ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
posee una duración de la acción en humanos lo suficientemente larga
para que una dosis oral única aproximadamente entre 200 y
aproximadamente 1200 mg, preferiblemente aproximadamente entre 200 y
800, y lo más preferible aproximadamente 400 mg de droga por día en
una formulación de liberación inmediata proveerá un tratamiento
antiinflamatorio seguro efectivo durante un periodo de 24 horas.
Sin estar atados a la teoría, los datos clínicos sugieren que el
efecto del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
sobre el dolor no está directamente relacionado con la
concentración en plasma, sino que más bien puede estar gobernado por
las concentraciones de droga en una compartición del efecto. La
reducción relativamente constante del dolor reportada por los
pacientes que reciben una dosis diaria única del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
indica que la respuesta no está muy influenciada por la frecuencia
de la dosis (por ejemplo, una dosis dos veces al día con 200 mg
versus una dosis una vez al día con 400 mg). Tal agentes es
particularmente útil en el tratamiento de indicaciones crónicas,
tales como la artritis reumatoide y la osteoartritis así como la
enfermedad de Alzheimer y la profilaxis de cáncer de colon, donde
la droga necesita ser tomada cada día durante el resto de la vida de
un individuo, debido a que se acata más fácilmente una dosis una vez
al día.
Los niveles de dosificación oral para el ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
están en el orden aproximadamente entre 200 y aproximadamente 1200
mg por paciente por día. En una modalidad preferida, la cantidad
efectiva está aproximadamente entre 200 y aproximadamente 600 mg. En
una modalidad aún más preferida, la cantidad efectiva está
aproximadamente entre 200 y aproximadamente 400 mg. En la modalidad
más preferida, la cantidad efectiva es aproximadamente de 400
mg.
La cantidad de droga que se puede combinar con
los materiales portadores para producir una forma de dosificación
única variarán dependiendo del tamaño y del peso del receptor, de la
composición corporal del receptor, y del modo particular de
administración. Por ejemplo, una formulación encaminada a
administración oral para receptores humanos puede contener
aproximadamente entre 50 y aproximadamente 1200 mg del agente
compuesto por una cantidad conveniente y apropiada de material
portador que puede variar aproximadamente desde 5 hasta
aproximadamente 95% de la composición total. Las formas unitarias de
dosificación pueden contener droga típicamente en cantidades de 50,
100, 200, 300, 400, 600 u 800 mg. En una modalidad, la composición
farmacéutica de liberación inmediata contiene aproximadamente entre
50 y aproximadamente 1200 mg del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una
modalidad preferida, la composición farmacéutica de liberación
inmediata contiene aproximadamente entre 50 y aproximadamente 600 mg
del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una
modalidad aún más preferida, la composición farmacéutica de
liberación inmediata contiene aproximadamente entre 50 y
aproximadamente 400 mg del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la modalidad
más preferida, la composición farmacéutica de liberación inmediata
contiene aproximadamente 400 mg del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una
modalidad preferida, la composición de liberación inmediata
comprende una cápsula o tableta. El la modalidad más preferida, la
formulación farmacéutica de liberación inmediata comprende una
tableta.
En otro aspecto, esta invención provee una
composición del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una
carga de droga del 60% al 90% en peso con base en el peso de la
composición.
En un aspecto adicional, esta invención provee
una tableta de liberación inmediata que contiene 400 mg del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la
tableta contiene aproximadamente entre 60% y aproximadamente 70% en
peso del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La tableta de
liberación inmediata puede contener aproximadamente 65% en peso del
ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel
específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de
una variedad de factores incluidos la edad, el peso corporal, del
estado general de salud, del sexo, la dieta, del tiempo de
administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de
la droga y del tipo y severidad de la enfermedad particular por la
cual se está recibiendo la terapia. Para muchos pacientes, una dosis
diaria en el rango aproximadamente entre 200 y aproximadamente 1200
mg por día, preferiblemente aproximadamente entre 200 y
aproximadamente 400 mg por día, lo más preferible aproximadamente
400 mg por día es lo indicado.
Para una terapia de largo plazo, tal como en el
tratamiento de enfermedades crónicas incluidas la artritis
reumatoide, la osteoartritis, la enfermedad de Alzheimer, o la
profilaxis de cáncer de colon, una dosis diaria en el rango
aproximadamente entre 200 y aproximadamente 1200 mg por día,
preferiblemente aproximadamente entre 200 y aproximadamente 800 mg
por día o aproximadamente entre 200 y aproximadamente 600 mg por
día, lo más preferible aproximadamente entre 200 y aproximadamente
400 mg por día, es lo indicado. Más preferiblemente, para el
tratamiento de la osteoartritis, se prefiere una dosis
aproximadamente entre 200 y aproximadamente 400 mg por día,
mientras que para el tratamiento de artritis reumatoide, se prefiere
una dosis aproximadamente entre 400 y aproximadamente 1200 mg por
día. Para el tratamiento de indicaciones no crónicas tales como
dolor de cabeza o hinchazón postoperatoria y dolor, se prefiere una
dosis aproximadamente entre 200 y aproximadamente 400 mg por
día.
La invención provee en un aspecto adicional una
tableta altamente comprimida con una alta carga de droga. La
tableta puede ser pequeña en dimensión por ejemplo 10 a 20 mm de
diámetro, preferiblemente 15 a 20 mm, lo más preferible 17 a 18 mm;
5 a 10 mm de ancho, preferiblemente 6,5 a 7,5 mm. El espesor de la
tableta es de 4 a 8 mm, preferiblemente 4,5 a 6,5 mm, lo más
preferible 5,8 mm. Se utilizan fuerzas de compresión entre 10 y 20
kilo Newtons para preparar la tableta comprimida. Los beneficios de
esta alta carga de droga incluyen características de liberación y de
biodisponibilidad mejoradas y de aceptación.
El empaque del medicamento contiene una
composición e instrucciones impresas con la instrucción de que una
o más composiciones farmacéuticas que contienen al ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administren en
forma oral una vez al día.
A continuación una descripción a manera de
ejemplo, únicamente de composiciones de la invención.
La Tabla 1, anterior, expone la fórmula para un
lote de aproximadamente 250.000 tabletas recubiertas con una
película de liberación inmediata del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Para elaborar las tabletas, se dispersa óxido de titanio en agua,
seguido de la adición de Povidona y se mezcla durante 20 minutos
para elaborar una suspensión de Povidona/dióxido de titanio. Se
mezclan la sustancia de la droga, lactosa, celulosa
microcristalina, y croscarmelosa en un mezclador de alto corte (por
ejemplo, un Collette Gral) durante 5 minutos para formar una mezcla
de droga. La mezcla de la droga se granula en un mezclador de alto
corte con la suspensión de Povidona/dióxido de titanio. La
suspensión se bombea a una velocidad de 3 kg/min dentro de la
mezcla de la droga. La mezcla resultante se mezcla adicionalmente
durante 90 segundos después de que se ha añadido toda la
suspensión. Se seca la granulación húmeda en un secador de lecho
fluido, utilizando una entrada de aire a una temperatura de 50ºC.
El objetivo de agua residual es 3,5% (con un rango permisible de
2,5-4,5%). El granulado seco se pasa a través de un
tamiz utilizando un molino (oscilador) y un tamiz de malla 30. Se
repiten las etapas previas para elaborar un segundo granulado.
El dióxido de titanio en fase extragranular se
pasa a través de un tamiz manual de malla 60. Los gránulos secos se
mezclan con la celulosa microcristalina en fase extragranular,
croscarmelosa sódica y dióxido de titanio en un mezclador gemelo de
armadura durante 300 revoluciones para formar una penúltima mezcla.
Se pasa el estearato de magnesio a través de un tamiz manual de
malla 60 y se mezcla con la penúltima mezcla en un mezclador gemelo
de armadura durante 50 revoluciones para formar una mezcla para
tableteado. La mezcla para tableteado se comprime en tabletas
utilizando una prensa para tabletas y punzones ovalados.
Se mezclan los polvos para recubrimiento
(Opadry) con agua purificada para elaborar una suspensión al 15%
p/p para recubrimiento. Las tabletas se recubren con una película
con la suspensión de recubrimiento en un cuenco para recubrimiento
utilizando una entrada de aire a una temperatura entre 60ºC y 75ºC.
La Tabla 2 expone los contenidos de una tableta de 200 mg
recubierta con una película de ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Además, las formulaciones de la tableta pueden
contener al alcohol
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)bencílico
y/o al ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)benzoico
en una cantidad aproximadamente entre 0,01 y 2% en peso, más
específicamente aproximadamente entre 0,1 y 1%. Por lo tanto, en una
modalidad adicional, la presente invención está dirigida a una
composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
y entre 0,01 y 2% en peso del alcohol
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)bencílico.
Se llevó a cabo un ensayo de cuatro semanas de
un grupo multicentro paralelo aleatorio controlado por placebo
doblemente ciego doblemente simulado (el estudio) de cuatro
regímenes de dosificación del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
en pacientes con osteoartritis primaria de cadera o de rodilla,
utilizando diclofenaco como comparador. Los pacientes son macho y
hembra, de 18 a 75 años de edad, tienen un diagnóstico clínico y
radiológico de osteoartritis de cadera o de rodilla de acuerdo al
criterio definido por el American College of Rheumatology, y tienen
una intensidad de dolor de al menos 40 mm (Visual Analog Scale) en
la articulación afectada antes de hacer una selección para
inclusión en el estudio. Se escogieron en forma aleatoria 584
pacientes para recibir o bien 50, 100 ó 200 mg del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
ó 75 mg de diclofenaco administrados en forma oral dos veces al
día, ó 400 mg del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
administrados en forma oral una vez al día, o un placebo. La droga
y el placebo se administraron en cápsulas. El comparador,
diclofenaco, es una tableta de liberación prolongada que está
sobreencapsulada para competir con el placebo. La duración del
placebo es de 28 días.
Las farmacocinéticas se llevaron a cabo sobre 52
de los pacientes que recibieron al ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Se tomaron muestras de sangre a las 0; 0,5; 1; 2; 3; 4 y 6 horas
después de la administración del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Las concentraciones en plasma del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
se midieron por medio de un ensayo LC/MS con un límite de
cuantificación de 10 ng/ml. Se determinaron C_{max} y t_{max}
AUC (0-6) para el día 1 y
C_{max}^{ss}AUC\tau^{ss}, C_{min}^{ss}, C_{av}^{ss},
y se determinaron la fluctuación a través del pico (PTF) y CI/F en
estado estable el día 28. El parámetro primario de eficacia es la
mayoría del dolor experimentado durante las 24 horas previas sobre
una VAS de 100 mm.
La Figura 1 es una representación gráfica de
AUC\tau el día 28 del estudio versus la dosis.
La Figura 2 es una representación gráfica de
C_{max} el día 28 del estudio versus la dosis en los grupos
con dosificación dos veces al día.
La Figura 3 es una representación gráfica en
forma de cajones de las concentraciones más bajas en plasma del
ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
el día 28 del estudio.
La Figura 4 es una representación gráfica de las
concentraciones medias en plasma del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
versus el tiempo el día 28 del estudio.
La Figura 5 es una representación gráfica de los
resultados medios en la VAS versus el tiempo el día 0 del
estudio.
La Figura 6 es una representación gráfica de los
resultados medios en la VAS versus el tiempo el día 28 del
estudio.
La Figura 7 es una representación gráfica de los
resultados medios típicos en la VAS versus las
concentraciones en plasma del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
en el grupo de dosificación una vez al día de
400 mg.
400 mg.
La Figura 8 es una representación gráfica del
cambio en los puntajes en la VAS a partir del dolor más intenso en
las 24 horas previas versus AUC el día 28 del estudio.
Después de una administración oral múltiple del
ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
a pacientes con osteoartritis con dosis de 50, 100 y 200 mg dos
veces al día y de 400 mg una vez al día, existe un incremento
proporcional con la dosis en AUC y en C_{max} el día 28 (Figuras 1
y 2 y Tabla 3). El C_{max} del grupo con 400 mg fue similar a
aquel del grupo con 200 mg dos veces al día en estado estable (Tabla
3).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las concentraciones más bajas en plasma del
ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
se muestran en la Figura 3. Los valores más bajos observados en los
grupos con dos dosis diarias se incrementan aproximadamente en
proporción a la dosis, por ejemplo, los mínimos en el grupo de 400
mg una vez al día son similares al mínimo en el grupo de 50 mg dos
veces al día (ver también Figura 4). El t_{max}, ocurre,
típicamente, a las 2 a 3 horas. AUC_{0-6} es
similar el día 0 y el día 28 (Tabla 3) sugiriendo que el ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)
fenilacético alcanza el estado estable en plasma rápidamente. Se
graficaron las representaciones gráficas de los puntajes de dolor
en la VAS versus el tiempo posterior a la dosis, el día 0 del
estudio (Figura 5) y el día 28 (Figura 6). El día 0 del estudio, en
cada grupo de dosis, excepto con el placebo, existe una reducción
en el puntaje de la VAS con el tiempo que alcanza un máximo ya sea a
las 4 o a las 6 horas posteriores a la dosis. El día 28 todos los
grupos de dosis mostraron un incremento en el cambio de la línea
base de VAS, y los valores medios para todos los grupos de dosis
activas son mejores que para el placebo. A diferencia de los datos
del día 0, los puntajes de la VAS del día 28 son relativamente
constantes con respecto al tiempo posterior a la dosis. En forma no
sorprendente, dada la variabilidad en las mediciones del dolor en la
VAS, una respuesta a la dosis no se logra fácilmente. Sin embargo,
la dosis diaria de 400 mg produjo los mejores puntajes medios
durante todo el periodo de medición. La Tabla 4 resume los
resultados de la VAS los días 7,
14 y 28.
14 y 28.
El día 0, una representación gráfica de la
concentración media en plasma versus el cambio medio en la
línea base de la VAS utilizando una dosis al día de 400 mg resulta
en un bucle de histéresis en sentido contrario a las manecillas del
reloj (Figura 7). Sin estar atados a la teoría, tal fenómeno puede
resultar de la acción de la droga en un compartimiento del efecto.
Para el día 28 el puntaje en la VAS es relativamente constante
durante el período de muestreo, y por lo tanto parece que no existe
una relación directa entre la concentración en plasma y el efecto.
Una dosis diaria única de 400 mg del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
proporciona el mismo o un mejor alivio del dolor que la dosis dos
veces al día de 200 mg. La representación gráfica de la medición
del dolor en la VAS durante las 24 horas previas (punto final
primario) el día 28 versus la exposición durante 24 horas
produce una correlación positiva con r^{2} de 0,12 (Figura 8).
Para desarrollar una composición alta de un
agente activo con una carga de 400 mg de la droga, se evalúan en
paralelo los procesos de granulación de alto corte y de granulación
por rocío. La sustancia de la droga se granula con una solución de
povidona. Se utilizan concentraciones de povidona del 4% (carga de
la droga del 96%) y del 8% (carga de la droga del 92%). Los
granulados se secan y se muelen a través de una malla 20 (0,84 mm)
(ver: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth
edition, Volumen II, p. 1606). Las porciones de gránulos que quedan
retenidos sobre la malla 60 (0,25 mm) y la malla 80 (0,175) se
mezclan y se comprimen en una prensa entalladora. Se utiliza una
herramienta de trabajo de borde biselado de superficie plana
redonda de 11 mm y se aplican fuerzas de compresión en el rango de 2
a 10 KN (kilo Newtons) para generar un perfil de compresión. El
incremento de la resistencia a la tracción se evalúa determinando la
dureza de los compactados por medio de trituración. Incrementando
la fuerza de 2 KN a 10 KN resulta en compactados más duros con
resistencias a la tracción en el rango entre 78 N (Newtons) y 137 N.
Las evaluaciones se llevan a cabo por duplicado. La resistencia a
la tracción de los granulados compactados con 8% de povidona es
ligeramente más alta que los granulados compactados con 4% de
povidona. Sin embargo, no existe una diferencia significativa en
los valores de dureza observados entre los gránulos que son
elaborados ya sea con granulación por rocío o la granulación de
alto corte.
Se llevaron a cabo experimentos adicionales
procesando estos granulados en formulaciones factibles y se evalúa
la compresibilidad. Se evaluaron tres niveles diferentes de carga de
la droga. Se estudiaron cargas de droga utilizando 85%, 75% y 65%
de ingrediente activo. Esto se realizó tanto para los procesos de
granulación por rocío como de alto corte. Se granuló la sustancia
de la droga con una solución de povidona. La granulación fue luego
secada y molida. Se añadieron los siguientes componentes como polvos
de la prueba a los gránulos molidos: celulosa microcristalina (PH
102), croscarmelosa sódica, y estearato de magnesio. Las mezclas se
comprimieron en una prensa Beta utilizando un tamaño apropiado de
herramienta y se estudió la compresibilidad.
Inicialmente se evaluó una carga más alta de la
droga con 85% de ingrediente activo. Los perfiles de compresión que
se generaron demuestran que el proceso de granulación con alto corte
resulta en tabletas más duras con fuerzas aplicadas más altas. Las
fuerzas de compresión superiores a 12 kilonewtons (KN) causan
laminación de las tabletas con 85% de ingrediente activo. En
comparación, se observó laminación con fuerzas superiores a 9 KN
para el lote con granulación por rocío. Ambas formulaciones con una
carga de droga del 85% resultaron en valores altos de friabilidad
por encima del 2% después de 200 descargas. La friabilidad es una
medida de la fragilidad de las tabletas, y se mide pesando las
tabletas antes y después de haberlas sometido a las
"descargas", y dividiendo la diferencia entre el peso de la
tableta antes de la descarga y el peso de la tableta después de la
descarga por el peso de la tableta antes de la descarga y
multiplicando por 100. La friabilidad se mide utilizando un
friabilizador, que es un tambor rotatorio que, con cada revolución
descarga las tabletas encerradas allí dentro una distancia de 6
pulgadas. Típicamente, se utilizan aproximadamente 20 tabletas para
cada análisis de friabilidad. Una friabilidad aceptable se define
como menor al 1%. Por lo tanto, la compresibilidad no es
satisfactoria con una carga de droga del 85%.
Se evaluó droga con una carga del 75% y del 65%
de ingrediente activo. El lote de alto corte tiene mejor
compresibilidad que el lote de granulación por rocío con las
fuerzas aplicadas. Las tabletas laminan por trituración con una
fuerza de 16 KN por el proceso de corte alto en comparación a la
laminación con una fuerza de 12 KN para el lote de granulación por
rocío. Aunque los valores de friabilidad son aún inaceptablemente
altos después de 500 descargas, los datos de estos experimentos
sugieren que una carga de droga del 65% pude producir tabletas con
propiedades de compresión satisfactorias. Se selecciona una
granulación de alto corte con una carga de droga del 65% para el
desarrollo de una formulación adicional.
La evaluación de formulaciones de tabletas de
400 mg se basó en un peso unitario de núcleos de 615 mg que
contenían 400 mg de una sustancia con la droga, que tiene una carga
de droga del 65,4%, con povidona como aglomerante. El desintegrante
(croscarmelosa sódica) se corta en porciones intragranulares y
extragranulares iguales. La porción extragranular desintegra las
tabletas en gránulos y la porción intragranular reduce los gránulos
a partículas aún más finas, facilitando la disolución y la
liberación. El relleno, celulosa microcristalina (PH 102) se añade
en forma extragranular el igual que el estearato de magnesio, que se
utiliza como lubricante. Se estudian tres factores de formulación
con tres niveles diferentes y cinco respuestas evaluadas. Estos se
muestran en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tabletas se formulan mezclando primero al
aglutinante polivinilpirrolidona con agua, seguido por la adición
de la sustancia de la droga COX189 y croscarmelosa sódica a la
solución de povidona. Se granuló esta mezcla en un mezclador Gral.
La granulación resultante se seca en un secador de lecho fluido, y
se tamiza sobre un tamiz malla 18 con oscilación. Se mezcla
celulosa microcristalina (Avicel PH-102, NF) con
croscarmelosa sódica y se tamiz la mezcla resultante sobre u tamiz
de malla 18. La mezcla tamizada se mezcla con los gránulos secos
tamizados de polivinilpirrolidona, sustancia de la droga,
croscarmelosa sódica. La mezcla resultante es luego mezclada con
estearato de magnesio que ha siso tamizado a través de un tamiz
malla 18. La mezcla resultante es luego comprimida en una prensa
para tabletas. Se genera un diseño experimental de ocho pruebas con
dos pruebas replicadas (pruebas 7 y 8). La Tabla 6 muestra las
pruebas experimentales.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Pruebas
experimentales
Las siguientes condiciones de proceso se
mantienen similares para todos los ocho experimentos. Estos
incluyen:
- Experimento:
- Mezclador Gral 10L, secador GPCG-1. Molino Frewitt, mezclador en V 4 Qt, Prensa Beta
- Cantidad de agua:
- 18,5% en peso de la suma de la sustancia de la droga, la croscarmelosa sódica y la povidona
- Velocidad de adición del aglomerante:
- 3 minutos 30 segundos para todos los lotes
- Tiempo de granulación:
- entre 30 segundos y 2 minutos
- Temperatura de secado:
- 50ºC
- Humedad residual:
- 0,5 a 2% (% LOD)
- Tamaño de malla:
- 18 del estándar americano (1,0 mm)
- Herramienta de tableteo:
- Ovalada de 17 X 6,7 mm con NVTRD grabado bajorrelieve en un lado y 984 sobre el otro lado.
- Prensa para tabletas:
- prensa Beta con un bastidor de alimentación por gravedad
- Velocidad de la prensa para tabletas:
- 75-80 RPM
\vskip1.000000\baselineskip
Las tabletas se comprimen con diferentes fuerzas
para generar perfiles de compresión. Se monitorean las fuerzas de
compresión y de expulsión durante la compresión utilizando una
prensa para tabletas instrumentada. Se evalúa también la
friabilidad, el tiempo de desintegración y la disolución de los
núcleos. La Tabla 7 muestra los datos con una fuerza de
13-16 KN para los ocho experimentos.
La friabilidad se mide después de 500 descargas,
y el estándar de disolución aceptable es 70% de disolución en 60
minutos. Se observa que el aglomerante y el desintegrante tenían un
efecto significativo en el tiempo de desintegración, de disolución,
dureza y en las fuerzas de expulsión. A pesar de los nivele
diferentes de aglomerante y de desintegrante, todos los lotes pasan
la prueba de disolución (punto Q de liberación del 70% de la droga
en 60 minutos). Los niveles de lubricante tenían un efecto
significativo sobre la friabilidad después de 500 descargas, pero
no tenían efecto significativo sobre las fuerzas de expulsión. Para
una optimización adicional, se optimiza la friabilidad ya que esta
respuesta se considera la más crítica para un escalado exitoso y el
desarrollo de una tableta recubierta robusta. Se fija como objetivo
la friabilidad menor al 1% (preferiblemente alrededor del
0,4-0,6%) después de 500 descargas para
optimización. La Tabla 8 enlista las restricciones sobre las
propiedades para una tableta aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación optimizada se fabrica se fabrica
con niveles de 6,55% de aglomerante, 4,26% de desintegrante, y
0,42% de lubricante, que rindieron las propiedades expuestas en la
Tabla 10 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación optimizada se somete a esfuerzo
adicional por friabilidad incrementando la concentración de
lubricante hasta 0,75%. La dureza, disolución y los tiempos de
desintegración no se afectan por el incremento de la concentración
de lubricante. Sin embargo, la friabilidad es superior con una
fuerza de compresión de 14 KN. El incremento de la fuerza de
compresión hasta 16 KN resulta en una friabilidad aceptable
(0,47%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
La formulación optimizada es como se expone en
la Tabla 11, con información tal como porcentaje p/p, mg/dosis, y
kg/lote de 50.000 tabletas. Con base en los datos de los lotes en
desarrollo, los cambios menores en las concentraciones de
excipiente no afectarán las propiedades de todo el producto.
El lote se granula como se describió
anteriormente para los lotes en desarrollo. El granulado se seca
hasta una humedad residual (% LOD) de 1,79%. El proceso de
formulación es el mismo que para los lotes en desarrollo como se
describió anteriormente, excepto por la etapa adicional de
recubrimiento con Opadry en un cuenco para recubrimiento. Los
polvos para recubrimiento (Opadry) se mezclan con agua purificada
para elaborar una suspensión de recubrimiento al 15% p/p. Las
tabletas se recubren con una película con la suspensión de
recubrimiento en un cuenco para recubrimiento utilizando una
temperatura de ingreso de aire entre 60ºC y 75ºC. Con base en los
datos de friabilidad, se utiliza una fuerza objetivo de 18 KN (rango
de 16-20 KN) para comprimir el resto del lote,
resultando en una friabilidad aceptable (menor al 0,5%) y los
tiempos de desintegración menores a 5 min. La fuerza de expulsión
es aproximadamente de 800 N a todo lo largo la prueba de compresión.
Esto demuestra que la mezcla está lubricada adecuadamente. No se
observan picaduras/adherencias sobre las superficies horadadas con
punzón después de 225 minutos. Por lo tanto, se logra una tableta de
menor tamaño con alta carga de droga (65%) utilizando un proceso de
granulación de alto corte, utilizando una herramienta ovalada de 17
X 6,7 mm para obtener tabletas con dureza aceptable y
características de friabilidad.
Además, las formulaciones de la tableta pueden
contener alcohol
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)bencílico
y/o ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)benzoico
en una cantidad aproximadamente entre 0,01 y 2% en peso, más
específicamente aproximadamente entre 0,1 y 1%. Por lo tanto, en una
modalidad adicional la presente invención está dirigida a una
composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva del
ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)
fenilacético y entre 0,01 y 2% en peso del alcohol
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)bencílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Este listado de referencias citado por el
solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran
cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las
omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
\bullet WO 9911605 A [0003] [0008] [0009]
[0011]
\bullet Remington: The Science and Practice of
Pharmacy. Vol. II, 1606 [0043]
Claims (11)
1. Uso del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la
fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o condición
que depende de la ciclooxigenasa-2 en donde el
medicamento es para administración una vez al día.
2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 en
donde el medicamento es una composición farmacéutica de liberación
inmediata.
3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2
en donde el medicamento es para el tratamiento de dolor, fiebre,
inflamación, síntomas asociados con infecciones virales, resfriado
común, dolor de la nuca y la parte baja de la espalda, dismenorrea,
dolor de cabeza, incluido el dolor de cabeza tipo migraña, dolor de
muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis,
artritis, incluida la osteoartritis y la artritis reumatoide,
enfermedades de articulaciones degenerativas, gota y espondilitis
anquilosante, bursitis, quemaduras, y lesiones posteriores a una
cirugía y a procedimientos dentales.
4. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en donde el medicamento es una
composición que contiene entre 60% y 90% en peso del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en donde el medicamento es una
composición que contiene entre 50 y 400 mg de dicho ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)
fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en donde el medicamento es una
composición de una tableta.
7. Un empaque de un medicamento que
contiene:
- (a)
- una composición farmacéutica de liberación inmediata que contiene ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde la composición de liberación inmediata contiene una cantidad efectiva de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético para tratar un trastorno que depende de la ciclooxigenasa-2 aproximadamente durante 24 horas;
- (b)
- y instrucciones impresas dirigidas a que la composición farmacéutica que contienen al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético sea administrada en forma oral una vez al día.
8. Un empaque de un medicamento de acuerdo a la
reivindicación 7 en donde la composición es para el tratamiento de
dolor, fiebre, inflamación, síntomas asociados con infecciones
virales, resfriado común, dolor de la nuca y la parte baja de la
espalda, dismenorrea, dolor de cabeza, incluido el dolor de cabeza
tipo migraña, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis,
neuralgia, sinovitis, artritis, incluida la osteoartritis y la
artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas,
gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y lesiones
posteriores a una cirugía y a procedimientos dentales.
9. Un empaque de un medicamento de acuerdo a la
reivindicación 7 u 8 en donde la composición contiene entre 60% y
90% en peso del ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
10. Un empaque de un medicamento de acuerdo a la
reivindicación 7, 8 ó 9 en donde la composición contiene entre 50 y
400 mg de dicho ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
11. Un empaque de un medicamento de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 7-10 en donde la
composición es una tableta.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23165500P | 2000-09-11 | 2000-09-11 | |
| US231655P | 2000-09-11 | ||
| US23226100P | 2000-09-14 | 2000-09-14 | |
| US232261P | 2000-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2290181T3 true ES2290181T3 (es) | 2008-02-16 |
Family
ID=26925315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01982270T Expired - Lifetime ES2290181T3 (es) | 2000-09-11 | 2001-09-10 | Composiciones farmaceuticas. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020061932A1 (es) |
| EP (1) | EP1331972B1 (es) |
| JP (2) | JP2004527458A (es) |
| KR (1) | KR20030036730A (es) |
| CN (1) | CN100490797C (es) |
| AR (1) | AR030630A1 (es) |
| AT (1) | ATE366128T1 (es) |
| AU (2) | AU1390002A (es) |
| BR (1) | BR0113809A (es) |
| CA (1) | CA2416771C (es) |
| CY (1) | CY1107729T1 (es) |
| CZ (1) | CZ2003673A3 (es) |
| DE (1) | DE60129238T2 (es) |
| DK (1) | DK1331972T3 (es) |
| ES (1) | ES2290181T3 (es) |
| HU (1) | HUP0301128A3 (es) |
| IL (2) | IL154238A0 (es) |
| MX (1) | MXPA03002105A (es) |
| MY (1) | MY126117A (es) |
| NO (1) | NO20031095D0 (es) |
| NZ (1) | NZ524785A (es) |
| PE (1) | PE20020351A1 (es) |
| PL (1) | PL359721A1 (es) |
| PT (1) | PT1331972E (es) |
| RU (1) | RU2316324C2 (es) |
| SI (1) | SI1331972T1 (es) |
| SK (1) | SK2902003A3 (es) |
| WO (1) | WO2002020090A2 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20030323A1 (es) * | 2001-08-31 | 2003-05-12 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
| GB0201520D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Pharmaceutical uses |
| CN1330300C (zh) * | 2002-03-07 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 药物组合物 |
| US7220749B2 (en) | 2002-06-11 | 2007-05-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| AR042206A1 (es) | 2002-11-26 | 2005-06-15 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados |
| TWI327913B (en) * | 2003-03-12 | 2010-08-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid |
| US20050131028A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-06-16 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders |
| FR2898492B1 (fr) * | 2006-03-15 | 2008-06-06 | Pierre Fabre Medicament Sa | Comprimes orodispersibles de domperidone |
| EP2043613A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Fmc Corporation | Solid form |
| WO2008086537A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Analog Devices, Inc. | Aluminum based bonding of semiconductor wafers |
| JP2012500630A (ja) * | 2008-08-22 | 2012-01-12 | ノバルティス アーゲー | 肝毒性に関連するｈｌａ対立遺伝子を有していない患者におけるｃｏｘ−２依存性障害を治療するためのｃｏｘ−２阻害剤の使用 |
| WO2010056741A2 (en) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase |
| CN103773596B (zh) * | 2013-12-31 | 2016-05-18 | 上海复力生物医药科技有限公司 | 磷虾油的制备方法 |
| US11583516B2 (en) | 2016-09-07 | 2023-02-21 | Trustees Of Tufts College | Dash inhibitors, and uses related thereto |
| MX2020003760A (es) | 2017-09-26 | 2020-07-29 | Tesaro Inc | Formulaciones de niraparib. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ267417A (en) * | 1993-06-08 | 1997-02-24 | Ciba Geigy Ag | An inclusion compound of diclofenac and gamma-cyclodextrin and compressed dosage forms thereof |
| CA2254061C (en) * | 1996-05-17 | 2003-12-02 | Merck & Co., Inc. | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
| CO4960662A1 (es) * | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
| SA99191255B1 (ar) * | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| PE20030323A1 (es) * | 2001-08-31 | 2003-05-12 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
-
2001
- 2001-09-07 PE PE2001000900A patent/PE20020351A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-07 AR ARP010104260A patent/AR030630A1/es unknown
- 2001-09-10 CA CA2416771A patent/CA2416771C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-10 PT PT01982270T patent/PT1331972E/pt unknown
- 2001-09-10 RU RU2003109606/15A patent/RU2316324C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-10 BR BR0113809-0A patent/BR0113809A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 MY MYPI20014237A patent/MY126117A/en unknown
- 2001-09-10 SI SI200130773T patent/SI1331972T1/sl unknown
- 2001-09-10 EP EP01982270A patent/EP1331972B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-10 AT AT01982270T patent/ATE366128T1/de active
- 2001-09-10 AU AU1390002A patent/AU1390002A/xx active Pending
- 2001-09-10 AU AU2002213900A patent/AU2002213900C1/en not_active Ceased
- 2001-09-10 NZ NZ524785A patent/NZ524785A/en unknown
- 2001-09-10 IL IL15423801A patent/IL154238A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-10 CN CNB018154549A patent/CN100490797C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-10 SK SK290-2003A patent/SK2902003A3/sk unknown
- 2001-09-10 KR KR10-2003-7002711A patent/KR20030036730A/ko active Search and Examination
- 2001-09-10 DK DK01982270T patent/DK1331972T3/da active
- 2001-09-10 PL PL35972101A patent/PL359721A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 JP JP2002524572A patent/JP2004527458A/ja not_active Withdrawn
- 2001-09-10 HU HU0301128A patent/HUP0301128A3/hu unknown
- 2001-09-10 MX MXPA03002105A patent/MXPA03002105A/es active IP Right Grant
- 2001-09-10 DE DE60129238T patent/DE60129238T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-10 WO PCT/EP2001/010448 patent/WO2002020090A2/en active IP Right Grant
- 2001-09-10 ES ES01982270T patent/ES2290181T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-10 CZ CZ2003673A patent/CZ2003673A3/cs unknown
- 2001-09-11 US US09/950,538 patent/US20020061932A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-30 IL IL154238A patent/IL154238A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 NO NO20031095A patent/NO20031095D0/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-24 US US10/807,734 patent/US20040186179A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-07 CY CY20071101157T patent/CY1107729T1/el unknown
-
2011
- 2011-03-09 JP JP2011051754A patent/JP2011144194A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2290181T3 (es) | Composiciones farmaceuticas. | |
| US20070231382A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| JPS62106011A (ja) | 徐放性錠剤 | |
| ES2310686T3 (es) | Composiciones de liberacion controlada. | |
| JP2009502987A (ja) | カルビドパとレボドパを含有する延長放出型固形医薬組成物 | |
| AU2002331094A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising lumiracoxib | |
| AU2002213900A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CA3001288C (en) | Modified release formulation of naproxen sodium | |
| Yasmin et al. | Formulation development of directly compressed Naproxen SR tablet using Kollidon SR and Avicel PH 102 polymer | |
| Jethara et al. | Aperito Journal of Drug Designing And Pharmacology | |
| ZA200300555B (en) | Pharmaceutical compositions. | |
| Rameshgiri | Development and Evaluation of Controlled Release Matrix Tablets of Diltiazem Hydrochloride Using Natural Polymers | |
| Barchielli et al. | MULTILAYERED PHARMACEUTICAL FORMULATION |