ES2285931B1 - Procedimiento de recubrimiento de nucleos solidos por fotopolimerizacion in situ de monomeros. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos por fotopolimerización in situ de monómeros para
controlar la cesión de fármacos o sustancias activas de partículas,
granúlos, pelets, o comprimidos, para dotarlos de capacidad de
control de la cesión, que consta de las siguientes etapas: a)
preparación de una disolución acuosa o hidroalcohólica de (i)
monómeros y agentes iniciadores de fotopolimerización; o (ii)
monómeros, agentes reticulantes y agentes iniciadores de
fotopolimerización; o (iii) monómeros, polímeros, agentes
reticulantes y agentes iniciadores de fotopolimerización; b)
aplicación de la disolución por pulverización o atomización sobre
los núcleos sólidos en movimiento; c) formación de la cubierta por
irradiación de los núcleos sólidos durante o tras la aplicación de
la disolución, utilizando una fuente de luz ultravioleta o visible;
d) desecación de los núcleos recubiertos; y el uso como formas
farmacéuticas, medicamentos, productos cosméticos, productos
fitosanitarios y fertilizantes.
Description
Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos por fotopolimerización in situ de monómeros.
Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, tales como partículas, gránulos, pelets o comprimidos que
contienen fármacos o sustancias activas, que comprende la
preparación de una disolución de monómeros, de monómeros y agentes
reticulantes, o de monómeros, polímeros y agentes reticulantes,
junto con un agente iniciador de la fotopolimerización; la
aplicación de la disolución sobre los núcleos sólidos; la formación
de la cubierta por irradiación de los núcleos utilizando una fuente
de radiación ultravioleta-visible; y la desecación
de los núcleos recubiertos. También describe los núcleos sólidos
recubiertos y el uso como formas farmacéuticas, medicamentos,
productos fitosanitarios y productos cosméticos.
El control de la cesión o la liberación de
fármacos o sustancias activas a partir de sistemas sólidos tiene
gran interés en los sectores farmacéutico, cosmético, fitosanitario
o la industria de fertilizantes (Encyclopedia of Controlled Drug
Delivery, Volume 1 and 2 - Mathiowitz (ed.), John Wiley &
Sons, Inc., New York, 1999).
En la industria farmacéutica, el desarrollo de
formas orales de liberación controlada está recibiendo especial
atención en los últimos años; entendiendo por liberación controlada,
la liberación sostenida, prolongada, diferida, retardada, pulsátil o
en lugares específicos de un organismo vivo (Chien y Lin,
Optimisation of treatment by applying programmable
rate-controlled drug delivery technology, Clin.
Pharmacokin. 41: 1267-1299, 2002). Un
procedimiento al que se acude con frecuencia para controlar la
liberación de fármacos o de sustancias activas consiste en recubrir
núcleos sólidos, principalmente partículas, gránulos, pelets o
comprimidos, con materiales poliméricos (Chambliss, Enteric
Coatings, en Swarbrick y Boylan (eds.) Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology, vol. 5, Marcel Dekker Inc., New York,
pp. 189-200, 1992; Wouessidjewe, STP Pharma
Sci. 7: 469-475, 1997; Leopold, Pharm. Sci.
Technol. Today 2: 197-204, 1999). Los núcleos
sólidos pueden estar constituidos sólo por fármaco o por mezclas de
fármacos y sustancias auxiliares o excipientes, y obtenerse por
cristalización, modificación del tamaño de partícula, granulación,
peletización o compresión directa o previa granulación. Como
materiales formadores de la cubierta se suelen utilizar polímeros
tales como los éteres y ésteres de celulosa y los derivados
acrílicos (Nesbitt, Drug Dev. Ind. Pharm. 20:
3207-3236, 1994) (Tabla 1). Con estos polímeros, la
formación de las cubiertas se puede conseguir aplicando, en etapas
sucesivas, el polímero disuelto, para formar un número elevado de
capas. Para conseguir cubiertas uniformes, se requiere que los
núcleos tengan una superficie regular, dado que las irregularidades
y los poros superficiales dificultan el recubrimiento homogéneo
(Dono y col., Powder Technol. 113: 269-277,
2000).
Con el fin de modular la capacidad de la
cubierta para controlar la liberación se pueden utilizar
combinaciones de polímeros hidrofílcos, como la
hidroxipropilmetilcelulosa, la polivinilpirrolidona o el
polietilenglicol; polímeros hidrofóbicos, como la etilcelulosa o
los copolímeros del éster metacrílico; o polímeros anfifílicos como
la poli-N-isopropilacrilamida. La
poli-N-isopropilacrilamida es un
polímero de baja toxicidad (Malonne y col., Eur. J. Pharm.
Biopharm. 61: 188-194, 2005) con solubilidad
en agua fuertemente dependiente de la temperatura. A temperatura
inferior a 33ºC, la
poli-N-isopropilacrilamida presenta
una elevada afinidad por el agua; mientras que a temperatura más
alta se comporta como un material hidrofóbico. En consecuencia, la
poli-N-isopropilacrilamida forma
cubiertas que presentan, a la temperatura fisiológica, una notable
capacidad de retención de los fármacos o de las sustancias activas
incorporadas a los núcleos. Los polímeros hidrofílicos que contienen
grupos ácido carboxílico y que son insolubles a pH ácido y solubles
a pH neutro o alcalino, ofrecen interesantes posibilidades para
obtener formulaciones orales capaces de iniciar el proceso de
liberación una vez que el medicamento llega al intestino, es decir,
entéricas (Ward y Peppas, J. Control. Rel. 71:
183-192, 2001). Los polímeros que sufren procesos
de degradación enzimática en ciertas zonas del aparato digestivo, se
utilizan para desarrollar formulaciones capaces de liberar fármacos
en lugares específicos. Ciertos polisacáridos (pectina, amilosa,
inulina...) y polímeros con grupos azo (que se obtienen por
polimerización de derivados acrílicos y vinílicos) susceptibles de
ser degradados por la acción de glucosidasas y azorreductasas,
respectivamente, se pueden utilizar para elaborar formas de
liberación colónica (Bourgeois y col., Am. J. Drug Del. 3:
171-204, 2005).
El recubrimiento de núcleos sólidos encierra
también gran interés en el desarrollo de productos fitosanitarios
(Qiu y col., Plant Growth Regul. 47: 75-81,
2005). Su utilización en la elaboración de fertilizantes de suelos
permite ajustar la cinética de liberación de las sustancias
fertilizantes a las condiciones ambientales (Husby y col.,
Hortsci. 38: 387-389, 2003; Jacobs y col.,
West J. Appl. For. 20: 58-63, 2005).
Para aplicar las cubiertas sobre los núcleos
sólidos, se suelen utilizar dispersiones de polímeros en disolventes
orgánicos de bajo punto de ebullición, que se evaporan rápidamente a
temperaturas inferiores a las que se requieren si se usan
dispersiones acuosas. La formación de la cubierta requiere el
contacto de las gotas de la dispersión polimérica con la superficie
del núcleo y su coalescencia para que, al eliminarse gradualmente
el disolvente, se forme una cubierta continua (Yang y
Ghebre-Sellassie, Int. J. Pharm.
60:109-124, 1990). El empleo de disolventes
orgánicos facilita el llenado de los poros de los núcleos sólidos
y estabiliza la cubierta en las primeras fases del recubrimiento
(Lehmann, Coating of multiparticulates using polymeric solutions,
en: Ghebre-Sellassie (ed.) Multiparticulate oral
drug delivery. Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1994, pp.
51-78). Para soslayar los problemas de toxicidad y
el impacto ambiental asociados al uso de los disolventes orgánicos,
se han desarrollado técnicas que permiten utilizar
disoluciones/dispersiones acuosas de los polímeros (Arimoto y col.,
Powder Technol. 141: 177-186, 2004).
Una variable crítica para la formación de la
cubierta es la viscosidad de la disolución polimérica, que depende
del peso molecular del polímero y de su afinidad por el disolvente.
Si la afinidad de las cadenas poliméricas por el disolvente es alta,
se obtienen dispersiones de viscosidad elevada, mientras que si es
baja las cadenas poliméricas se contraen, lo que se manifiesta en
una baja viscosidad. Para conseguir concentraciones elevadas de
polímeros sin que las dispersiones presenten una viscosidad
excesivamente elevada, se utilizan mezclas de disolventes. La
evaporación efectiva del disolvente se consigue aplicando la
disolución de polímeros lentamente y completando el secado de cada
capa antes de proceder a la aplicación de la siguiente. A nivel
industrial, este proceso se puede llevar a cabo en paila o en lecho
fluido (Radebaugh, Film coatings and film-forming
materials: evaluation, en: Swarbrick y Boylan (eds.) Encyclopedia
of Pharmaceutical Technology, vol. 6, Marcel Dekker Inc., New
York, pp. 1-28, 1992).
La formación de cubiertas utilizando
dispersiones poliméricas puede plantear los siguientes problemas:
i) si la viscosidad de las dispersiones es relativamente elevada,
pueden obturarse las boquillas de atomización; ii) puesto que se
utilizan polímeros preformados, las posibilidades de modular las
características de la cubiertas están limitadas por la reducida
gama de polímeros disponibles en el mercado; iii) el proceso de
formación y secado de las cubiertas es relativamente lento. Estos
inconvenientes se podrían evitar promoviendo la formación in
situ, es decir sobre la propia superficie de los núcleos
sólidos, de los polímeros que van a constituir la cubierta, a partir
de sus monómeros constituyentes. Para ello se podría acudir a
procedimientos de polimerización rápida como la
fotopolimerización.
Por fotopolimerización se entiende la iniciación
de un proceso de polimerización de monómeros mediante la
aplicación de luz ultravioleta, visible o láser, y en un sentido
más amplio el incremento de peso molecular causado por la luz,
incluyendo también los procesos de reticulación de macromoléculas
inducidos por la luz, es decir, la fotorreticulación (Kaur y
Srivastava, J. Macromol. Sci. Part C Polym. Rev. C42:
481-512, 2002). La fotopolimerización se lleva a
cabo por irradiación de la disolución de monómeros o de polímeros
fotorreticulables, en presencia de agentes iniciadores de
fotopolimerización o fotoiniciadores, utilizando una fuente luminosa
que emite a una longitud de onda coincidente con la longitud de
onda de activación del agente iniciador de fotopolimerización. Por
fotorreticulación de polímeros se entiende el proceso mediante el
cual una radiación luminosa (ultravioleta, visible o láser) induce
la unión de cadenas de polímeros preformados o formados en el
propio proceso a partir de los monómeros, para dar lugar a la
formación de un entramado tridimensional. Los polímeros que
presentan en su estructura grupos
-(CH_{2}-CHR)_{n}-, es decir, los
polímeros vinílicos tales como polietileno, polipropileno,
poliestireno, poliacrilatos y cloruro de polivinilo, pueden
experimentar procesos de reticulación por exposición a la radiación
UV, visible o láser, por sí mismos o en presencia de un
fotosensibilizador o un agente iniciador de la fotopolimerización.
En cambio, los polímeros con estructura
-(CH_{2}-CR'R'')_{n}- en los que ni R' ni R''
son hidrógeno, es decir, polímeros vinilideno tales como
poli-isobutileno,
poli-2-metilestireno,
polimetacrilatos, y cloruro de poli(vinilideno), se degradan
cuando se someten a irradiación. Además, los polímeros formados por
monómeros dieno o por condensación lineal se fotorreticulan
fácilmente, o mientras que la celulosa y sus derivados se degradan
con rapidez cuando se someten a irradiación (Ranby y col.,
Photocrosslinking; en Salamone (ed.), Polymeric Materials
Enciclopedia, vol. 7, CRC Press, Boca Raton FL, 1996, pp.
5155-5168).
El agente iniciador de fotopolimerización se
añade específicamente para convertir la energía luminosa
(ultravioleta o visible) en energía química mediante la formación de
especies capaces de iniciar una reacción química a través de
radicales libres o catiónicos. En función del mecanismo por el que
se forman estos radicales iniciadores de reacción, los
fotoiniciadores se clasifican en dos grupos: i) Tipo I, que dan
lugar a los radicales por rotura de un enlace, al ser sometidos a
irradiación; y ii) Tipo II, que sufren una reacción bimolecular, en
la que el fotoiniciador en el estado excitado interacciona con una
segunda molécula (coiniciador), para generar radicales libres. Los
iniciadores que se activan por irradiación UV pueden ser,
indistintamente, de tipo I o de tipo II, mientras que los
iniciadores sensibles a la radiación visible son mayoritariamente de
tipo II (Segurota y col., Polym. Degrad. Stabil. 64:
39-48, 1999).
Para establecer el tiempo necesario para
completar un proceso de fotopolimerización o de fotorreticulación,
se pueden realizar análisis de reometría de cizalla oscilatoria
sobre muestras de las disoluciones de monómeros y agentes
iniciadores de la fotopolimerización. Esta técnica permite, además,
estimar el tiempo de gelificación, es decir el momento en el que el
valor del módulo de almacenamiento o elástico se iguala al del
módulo de pérdida o viscoso (Tours and Winter, en: Experimental
Methods in Polymer Science, T. Tanaka, Ed., Academic Press,
San Diego 2000, pp. 495-546). También se puede
utilizar la espectroscopia infrarroja (IR) para monitorizar la
conversión de los dobles enlaces reactivos (acrílicos o
metacrílicos) en enlaces covalentes a otros monómeros durante el
proceso de fotopolimerización. Como índice del grado de conversión
se utiliza el cociente entre el área del pico correspondiente a la
vibración de los grupos =CH_{2} a 1320 cm^{-1} a tiempo cero, y
el área de este mismo pico al final del proceso (Oral y Peppas,
Polymer 45: 6163-6173, 2004; Scherzer y col.,
Polymer 46: 7072-7081, 2005).
La utilización de la fotopolimerización tiene
importantes ventajas, entre las que destacan las siguientes: i) es
un proceso rápido que transcurre en una sola etapa y resulta
adecuado para sistemas de producción continua; ii) la reticulación
se puede efectuar a temperatura ambiente para cubiertas finas; iii)
no requiere el uso de disolventes orgánicos; iv) el equipamiento
que se requiere es sencillo y barato, las fuentes de luz UV o
visible resultan fáciles de conseguir, y su manejo y mantenimiento
son simples; v) el consumo de energía es bajo; vi) existen numerosos
agentes iniciadores de fotopolimerización biocompatibles como, por
ejemplo, los que se utilizan en encapsulación de células e
ingeniería de tejidos (Decker, Polymer Int. 45:
133-141, 1998; Nguyen y West, Biomaterials
23: 4307-4314, 2002; Williams y col.,
Biomaterials 26: 1211-1218, 2005).
La fotopolimerización presenta también algunas
limitaciones: i) el espesor de las capas que pueden ser
fotopolimerizadas es limitado; ii) las capas pigmentadas que
dispersan o absorben luz pueden dificultar el proceso; iii) el
proceso de polimerización se puede inhibir o ralentizar en
presencia de oxígeno (Ranby et al., Photocrosslinking, en
Salamone (ed.). Polymeric Materials Enciclopedia, vol. 7, CRC
Press, Boca Raton FL, 1996, pp. 5155-5168).
La fotopolimerización se aplica en áreas muy
diversas. En una patente se describe un procedimiento para recubrir
materiales por polimerización catalizada por radiación infrarroja
para ser aplicado en el acabado de objetos domésticos hechos de
madera, metal y/o materiales sintéticos (Hansz y col., Method
for photopolymerization of a polymerisable coating, installation
therefor and product comprising the coating obtained,
US2005163937). También se ha propuesto la fotopolimerización y la
fijación covalente de monómeros con grupos biocidas, mediante
radiación ultravioleta, a superficies sólidas plásticas, fibrosas o
cerámicas con el fin de dotarlas de propiedades biocidas y
antibacterianas (Perichaud y Arnautu, Surface treatment method by
photopolymerization to obtain biocidal properties, EP1569989).
La irradiación con luz ultravioleta de comprimidos recubiertos con
disoluciones poliméricas convencionales permite incrementar su
blancura y brillo (Hiroyasu y col., Production of
film-coated pharmaceutical, JP63185933).
También se ha desarrollado un procedimiento de formación de
cubiertas por fotorreticulación de polímeros hidrosolubles
utilizando como catalizador riboflavina o un derivado, que puede
ser aplicado en el recubrimiento de comprimidos (van Savage and
Clevenger, Method for using a radiation cured drug release
controlling membrane, US Patent 5,545,442; Radiation cured
drug release controlling membrane, US Patent 5,532,287). Un
procedimiento de fotorreticulación de polímeros utilizando
catalizadores diversos se ha propuesto para la encapsulación de
material biológico (Hubbell et al., Gels for encapsulation
of biological materials, US Patent 2004/0086493A1; Geles
para la encapsulación de materiales biológicos, ES 20 220 906).
Hasta la fecha no se han desarrollado procedimientos para formar
cubiertas sobre núcleos sólidos que contengan fármacos o sustancias
activos por fotopolimerización de monómeros in situ.
El procedimiento propuesto en la presente
invención consiste en la polimerización de monómeros sobre la
superficie de núcleos sólidos que contienen fármacos o sustancias
activas, para obtener cubiertas poliméricas mediante a) la
preparación de una disolución acuosa o hidroalcohólica de (i)
monómeros y agentes iniciadores de fotopolimerización, o (ii)
monómeros, agentes reticulantes y agentes iniciadores de
fotopolimerización, o (iii) monómeros, polímeros, agentes
reticulantes y agentes iniciadores de fotopolimerización; b) la
aplicación de la disolución por pulverización o atomización sobre
los núcleos sólidos en movimiento; c) la formación de la cubierta
por irradiación de los núcleos sólidos durante o tras la aplicación
de la disolución, utilizando una fuente de luz ultravioleta o
visible; y d) la desecación de los núcleos recubiertos. Las
cubiertas poliméricas obtenidas por este procedimiento combinando
monómeros o monómeros y polímeros de distinta naturaleza actúan
como barreras que regulan el proceso de cesión del fármaco o la
sustancia activa desde los núcleos sólidos hacia el medio exterior,
haciendo que transcurra de manera más lenta o que sólo tenga lugar
cuando el medio externo presenta unas condiciones específicas. La
correcta selección de los monómeros permite obtener cubiertas
insolubles (utilizando monómeros hidrofóbicos), con hidrofília o
solubilidad dependiente del pH (utilizando monómeros que cuenten con
grupos ionizables en su estructura), de la temperatura o de la
presencia de determinados iones en el medio (utilizando monómeros
que den lugar a polímeros con solubilidad dependiente de estas
variables), o degradables por acción química o enzimática
(utilizando monómeros que den lugar a polímeros con enlaces
susceptibles de romperse por la acción de estos agentes).
Para el procedimiento, los monómeros útiles se
disuelven fácilmente en medio acuoso o hidroalcohólico, sin
incrementar apenas la viscosidad del agua o del medio
hidroalcohólico. A la disolución de monómeros se incorpora también
un agente iniciador de la fotopolimerización que induce, una vez
activado por una radiación ultravioleta-visible, la
unión covalente de los monómeros, es decir la fotopolimerización,
para formar un entramado polimérico continuo sobre los núcleos. Las
cubiertas resultantes regulan el perfil de cesión del fármaco o la
sustancia activa contenida en el núcleo. Aplicando intensidades de
radiación ultravioleta o visible de 1 a 1000 mW/cm^{2} sobre los
núcleos sólidos, una vez aplicada superficialmente la disolución de
monómeros, se consigue la formación de cubiertas poliméricas en las
que el polímero está constituido por monómeros no iónicos,
monómeros con grupos ionizables o grupos biodegradables, o
combinaciones de estos. También se pueden incorporar a la disolución
de monómeros, agentes reticulantes que dan lugar a cubiertas en las
que las cadenas poliméricas están covalentemente entrelazadas, es
decir reticuladas. También se puede incorporar junto con los
monómeros y agentes reticulantes, un polímero preformado que, una
vez activado por el agente iniciador de la fotopolimerización,
reacciona con los monómeros y agentes reticulantes para formar la
cubierta polimérica. Los núcleos sólidos recubiertos obtenidas se
pueden utilizar como formas farmacéuticas, medicamentos, productos
cosméticos, productos fitosanitarios y fertilizantes.
Son ejemplos de monómeros útiles para llevar a
cabo el procedimiento de recubrimiento de núcleos sólidos, las
moléculas que tienen en su estructura grupos epóxido o dobles
enlaces susceptibles de experimentar reacciones de polimerización,
tales como los derivados acrílicos, metacrílicos, vinílicos,
acrilamida y metacrilamida. Como agentes reticulantes se usan
moléculas que cuentan con dos o más grupos epóxido, acrílico,
metacrílico, vinílico, acrilamida o metacrilamida. Son ejemplos de
agentes reticulantes útiles los siguientes:
Son ejemplos de polímeros útiles, los que
contienen en su estructura grupos acrílicos, metacrílicos,
vinílicos, acrilamida o metacrilamida, y los polímeros que
contienen grupos funcionales tales como
-(CH_{2}-CHR)_{n}-, es decir los
polímeros vinílicos como polietileno, polipropileno, poliestireno,
poliacrilatos o cloruro de polivinilo.
Son ejemplos de agentes iniciadores de la
fotopolimerización, la acetofenona, anisoina, antraquinona,
benceno-tricarbonilcromo, benzoina, benzofenona,
benzofenonatetracarboxilico dianhidrido, bifenilbenzoilo,
2-bencilo-2-(dimetilamino)-4'-morfolinobutirofenona,
bis(etilamina)benzofenona,
bis(dimetilamino)benzofenona, camforquinona,
2-clorotioxantanona,
(cumeno)ciclopentadienil-hierro (III)
hexafluorofosfato, dibenzosuberenona, dietoxiacetofenona,
dihidroxibenzofenona,
2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona,
(dimetilamino)benzofenona, dimetilbenzilo,
dimetilbenzofenona, etoxiacetofenona, etilantraquinona, ferroceno,
hidroxiacetofenona, hidroxietilciclohexilfenilcetona,
2-hidroxi-2-metilpropiofenona,
metilbenzofenona, metilbenzoilformiato,
2-metil-4'-metiltio-2-morfolinopropiofenona,
fenantrenoquinona, fenoxiacetona, tioxantenona,
2-hidroxi-1-[4-(hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona,
1-hidroxiciclohexil-1-fenilcetona.
Para preparar la disolución de monómeros, o de
monómeros y agentes reticulantes, o de monómeros, polímeros y
agentes reticulantes en medio acuoso o hidroalcohólico, se añaden
los componentes al medio y, a continuación, el agente iniciador de
la fotopolimerización. La preparación de la disolución se lleva a
cabo bajo agitación, con refrigeración, a temperatura ambiente, o
con calefacción, en un recipiente de un material no transparente a
la radiación ultravioleta-visible.
En las disoluciones que contienen monómeros y
agentes iniciadores de fotopolimerización, el porcentaje en peso de
monómeros puede estar comprendido entre el 1 y el 90%, el
porcentaje de agente iniciador de fotopolimerización entre el 0.1 y
el 10%, y el porcentaje en peso de agua o medio hidroalcohólico
entre el 5% y el 98.9% del total de los componentes.
En las disoluciones que contienen monómeros,
agentes reticulantes y agentes iniciadores de fotopolimerización,
el porcentaje en peso de monómeros puede estar comprendido entre el
1 y el 85%, el porcentaje en peso del agente reticulante entre el
0.1 y el 85%, el porcentaje de agente iniciador de
fotopolimerización entre el 0.1 y el 10%, y el porcentaje en peso
de agua o medio hidroalcohólico entre el 14.9% y el 98.8% del total
de los componentes.
En las disoluciones que contienen monómeros,
polímeros, agentes reticulantes y agentes iniciadores de
fotopolimerización, el porcentaje en peso de monómeros puede estar
comprendido entre el 1 y el 50%, el porcentaje en peso de polímero
entre el 1 y el 50%, el porcentaje en peso del agente reticulante
entre el 0.1 y el 50%, el porcentaje de agente iniciador de
fotopolimerización entre el 0.1 y el 10%, y el porcentaje en peso de
agua o medio hidroalcohólico entre el 14.9% y el 97.8% del total de
los componentes.
La disolución monómeros y agentes iniciadores de
fotopolimerización, o monómeros, agentes reticulantes y agentes
iniciadores de fotopolimerización, o monómeros, polímeros, agentes
reticulantes y agentes iniciadores de fotopolimerización se
transfiere a un dispositivo para su aplicación sobre la superficie
de los núcleos sólidos, preferentemente un dispositivo de
pulverización o atomización, y se aplica sobre la superficie de los
núcleos, manteniéndolos en agitación preferentemente mecánica (sobre
un lecho en vibración o en paila) o suspendidos en una corriente de
aire o de un gas inerte a temperatura controlada, preferentemente
entre 10 y 80ºC. Simultaneamente, con la aplicación de la
disolución, o en una etapa inmediatamente posterior, los núcleos
sólidos se someten a irradiación con luz visible o ultravioleta, de
la longitud de onda a la que el agente iniciador de la
fotopolimerización se descompone para dar lugar a radicales
libres. La aplicación de la disolución se puede llevar a cabo en una
sola vez o repitiendo la secuencia varias veces. Una vez completado
el proceso de fotopolimerización, los núcleos sólidos recubiertos
se someten a una etapa de desecación para eliminar los residuos de
agua o medio hidroalcohólico, utilizando una fuente de energía
calorífica capaz de trans-
mitir calor por conducción, convección o irradiación, como por ejemplo una estufa o una fuente de radiación infrarroja.
mitir calor por conducción, convección o irradiación, como por ejemplo una estufa o una fuente de radiación infrarroja.
Para establecer el tiempo necesario para
conseguir la formación del polímero que constituye la cubierta de
los núcleos sólidos, se aplica la reometría de cizalla oscilatoria
sobre muestras de las disoluciones de monómeros, monómeros y agentes
reticulantes, o monómeros, polímeros y agentes reticulantes, que se
irradian durante el ensayo con luz
ultravioleta-visible de longitud de onda e
intensidad igual a la que se utiliza en el proceso de recubrimiento
de los núcleos sólidos. El valor del parámetro tiempo de
gelificación puede estar comprendido entre 1 segundo y 1 hora,
siendo valores típicos entre 1 y 10 minutos. El tiempo necesario
para completar la polimerización/reticulación puede estar
comprendido entre 1 segundo y 2 horas, siendo valores típicos entre
1 minuto y 20 minutos. En el caso de utilizar monómeros acrílicos o
metacrílicos, la conversión de los dobles enlaces reactivos como
consecuencia del proceso de fotopolimerización, estimada por
espectrofotometría IR, puede estar comprensida entre el 95% y el
100%, siendo valores típicos los superiores al 99%.
Los núcleos recubiertos obtenidos se pueden usar
como formas farmacéuticas, medicamentos, productos cosméticos o
productos fitosanitarios para el tratamiento de estados patológicos
o fisiológicos en humanos, animales y/o plantas, o como
fertilizantes de suelos.
Con respecto a los procedimientos convencionales
de recubrimiento, el procedimiento objeto de la invención presenta
las siguientes ventajas: i) se parte de disoluciones que contienen
monómeros que por su reducido peso molecular producen pequeños
incrementos de viscosidad respecto a la viscosidad del agua o de
medios hidroalcohólicos, lo que las hace fácilmente dispersables o
atomizables a través de boquillas; ii) utiliza disolventes atóxicos
y biocompatibles, como el agua o las mezclas hidroalcohólicas; iii)
el proceso de polimerización y/o reticulación iniciado por
radiaciones es rápido y completo, lo que evita la presencia de
monómeros residuales en la cubierta formada; iv) no se requieren
temperaturas elevadas y la formación de la cubierta se produce en
un periodo de tiempo, con lo que el riesgo de degradación de los
fármacos o de las sustancias activas que incorporan los núcleos es
reducido; v) da lugar a la formación de cubiertas con pequeños
incrementos de la masa de los núcleos; y vi) es muy versátil y
permite obtener núcleos recubiertos con polímeros resultantes de la
combinación de monómeros, agentes reticulantes y polímeros de
naturaleza diversa y, por lo tanto, con propiedades adecuadas para
proporcionar perfiles de cesión muy variados.
Los núcleos sólidos recubiertos pueden ser
utilizados como formas farmacéuticas, medicamentos y/o sistemas de
liberación de fármacos y sustancias activas de cesión inmediata,
prolongada, diferida, retardada o capaces de ceder el fármaco o la
sustancia activa en zonas específicas, preparados cosméticos o
productos fitosanitarios, para ser utilizados en humanos, animales
y plantas, o como fertilizantes.
Se incluyen ejemplos de la monitorización,
mediante reometría oscilatoria, del procedimiento de
fotopolimerización de monómeros, de monómeros y agentes
reticulantes, o de monómeros, polímeros y agentes reticulantes en
disolución acuosa o hidroalcohólica. Ejemplos que muestran la
consecución del recubrimiento polimérico de comprimidos y pelets.
También ejemplos que muestran que el recubrimiento dota a los
núcleos sólidos que contienen fármaco de capacidad para cederlo de
forma prolongada o para liberarlo en respuesta a un cambio en las
condiciones de su entorno.
Se preparó una disolución de monómero
N-isopropilacrilamida (25%, p/p), agente
reticulante N,N'-metilenobisacrilamida (2.5%, p/p) y
agente iniciador de fotopolimerización
2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona
(Irgacure® 2959; 2.5%, p/p) en medio etanol:agua 50:50 v/v. Se
transfirió una muestra de la mezcla al plato Peltier de un reómetro
de torsión de esfuerzo controlado y se ensayó a 25ºC en modo
oscilatorio, aplicando una fuerza de cizalla de 0.1 Pa a una
frecuencia de 1 rad/s, para registrar la evolución en el tiempo de
los módulos de almacenamiento y de pérdida (Figura 1). Para llevar
a cabo el ensayo, se utilizó una geometría de cuarzo tipo plato (4
cm de diámetro). Se inició la oscilación y transcurridos 2 minutos,
se procedió a irradiar la muestra con luz ultravioleta de longitud
de onda 366 nm utilizando una lámpara de 8 W y potencia 1.1
mW/cm^{2}. La irradiación se mantuvo hasta que no se observó una
modificación apreciable en los valores de los módulos de
almacenamiento y de pérdida. El tiempo necesario para completar el
proceso de fotopolimerización fue aproximadamente de 5 minutos. Los
valores de los módulos de almacenamiento y de pérdida registrados
al final del ensayo indican que el material polimérico obtenido
combina una elevada consistencia con una buena flexibilidad.
Se registraron los espectros de infrarrojos de
muestras del material fotorreticulado con el fin de comprobar si la
fotopolimerización había sido completa (Figura 2). La notable
disminución de los picos a 1323 cm^{-1} y a 1380 cm^{-1} indica
que los monómeros se han incorporado en su totalidad al entramado
polimérico.
Se elaboraron, por compresión directa,
comprimidos núcleo de teofilina anhidra (50 mg) a partir de una
mezcla de la siguiente composición: 33.33% teofilina, 33.33%
hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución
(L-HPC) y 33.33% hidroxipropilcelulosa (HPC) de
grado de sustitución medio-alto y viscosidad
150-400 cps. La mezcla se homogeneizó en un
mezclador móvil durante 20 minutos. A continuación se transfirió a
una máquina de comprimir excéntrica instrumentalizada y equipada
con punzones planos de 9 mm de diámetro, y se elaboraron los
comprimidos aplicando una presión de 5000 N.
Sobre cada núcleo se aplicó por pulverización
una disolución de monómero N-isopropilacrilamida
(17.5%, pip), agente reticulante
N,N'-metilenobisacrilamida (2.0%, pip) y agente
iniciador de fotopolimerización
2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona
(Irgacure® 2959; 2.0%, p/p) en medio etanol:agua 75:25 v/v. A
continuación, los núcleos se irradiaron con luz de ultravioleta de
366 nm utilizando una lámpara de 8 W (20 minutos) y se desecaron
con corriente de aire a 40ºC (20 minutos). El incremento en peso de
los núcleos al final del proceso fue de un 6.7%.
Una muestra de los comprimidos recubiertos y
otra sin recubrir se sometieron a un ensayo de cesión en un aparato
de palas (Real Farmacopea Española, Ministerio de Sanidad y
Consumo, Madrid 2005) o tipo II (USP29-NF24, United
States Pharmacopeial Convention, Rockville MD, 2005) a 37ºC en 900
mL de agua destilada a 50 rpm. La teofilina cedida al medio se
determinó a tiempos preestablecidos por espectrofotometría directa
a 271 nm. En la figura 3 se muestra la capacidad de control de la
cesión que proporciona a los comprimidos la formación de la
cubierta.
Se utilizaron como núcleos sólidos pelets de
teofilina anhidra obtenidos por
extrusión-esferonización con la siguiente
composición: teofilina 20%, celulosa microfina 60% y
poli(vinilpirrolidona) 20%. Se preparó una disolución de
monómero N-isopropilacrilamida (20%, p/p), agente
reticulante N,N'-metilenobisacrilamida (6.25%, p/p)
y agente iniciador de fotopolimerización
2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona
(Irgacure® 2959; 3.75%, p/p) en medio etanol:agua 50:50 v/v. Se
pulverizaron 0.33 mL de la disolución por gramo de pelets, sobre los
pelets sometidos a agitación en una bandeja con vibración mecánica,
en una campana extractora. A continuación, se irradiaron con luz de
ultravioleta de 366 nm utilizando una lámpara de 8 W (20 minutos).
Por último, los pelets se desecaron a 40ºC en una estufa con
corriente de aire (20 minutos). Esta secuencia se repitió cuatro u
ocho veces.
Porciones de los pelets recubiertos y otras de
los pelets sin recubrir, conteniendo cada una de ellas 100 mg de
teofilina, se sometieron a un ensayo de cesión de principio activo
en un aparato de palas (Real Farmacopea Española, Ministerio de
Sanidad y Consumo, Madrid 2005) o tipo II
(USP29-NF24, United States Pharmacopeial Convention,
Rockville MD, 2005) a 37ºC en 900 mL de agua destilada a 50 rpm. La
teofilina cedida al medio se determinó a tiempos preestablecidos
por espectrofotometría directa a 271 nm. En la figura 4 se muestra
la capacidad de control de cesión que proporciona la cubierta a los
pelets.
Se utilizaron como núcleos sólidos, gránulos
obtenidos por vía húmeda de la siguiente composición: teofilina
anhidra 20%, celulosa microfina 45%, poli(vinilpirrolidona)
19.5% y poli(N-isopropilacrilamida) 15.5%. Se
preparó una disolución de monómero
N-isopropilacrilamida (20%, pip), agente reticulante
N,N'-metilenobisacrilamida (5.0%, pip) y agente
iniciador de fotopolimerización
2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona
(Irgacure® 2959; 3.0%, p/p) en medio etanol:agua 50:50 v/v. Se
pulverizaron 0.30 mL de la disolución por gramo de pelets, sobre los
pelets sometidos a agitación en una bandeja con vibración mecánica,
en una campana extractora. A continuación, se irradiaron con luz de
ultravioleta de 366 nm utilizando una lámpara de 8 W (20 minutos).
Por último, los gránulos recubiertos se desecaron a 40ºC en una
estufa con corriente de aire (20 minutos). Esta secuencia se
repitió seis veces. El incremento en peso de los gránulos al final
del proceso fue de un 10%.
Porciones de los gránulos recubiertos y otras de
los gránulos sin recubrir; conteniendo cada una de ellas 100 mg de
teofilina, se sometieron a un ensayo de cesión de principio activo
en un aparato de palas (Real Farmacopea Española, Ministerio de
Sanidad y Consumo, Madrid 2005) o tipo II
(USP29-NF24, United States Pharmacopeial
Convention, Rockville MD, 2005) a 37ºC en 900 mL de agua destilada a
50 rpm. La teofilina cedida al medio se determinó a tiempos
preestablecidos por espectrofotometría directa a 271 nm. En la
figura 5 se muestra la capacidad de control de cesión que
proporciona la cubierta a los gránulos.
Se utilizaron como núcleos sólidos pelets de
teofilina anhidra obtenidos por extrusión- esferonización con la
siguiente composición: teofilina 20%, celulosa microfina 60% y
poli(vinilpirrolidona) 20%. Se preparó una disolución de
monómero acrilato sódico (18.4%, p/p), agente reticulante
N,N'-metilenobisacrilamida (4.6%, p/p) y agente
iniciador de fotopolimerización
2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona
(Irgacure® 2959; 2.8%, p/p) en medio etanol:agua 50:50 v/v. Se
pulverizaron 0.33 mL de la disolución por gramo de pelets, sobre
los pelets sometidos a agitación en una bandeja con vibración
mecánica, en una campana extractora. A continuación, se irradiaron
con luz de ultravioleta de 366 nm utilizando una lámpara de 8 W (20
minutos). Por último, los gránulos recubiertos se desecaron a 40ºC
en una estufa con corriente de aire (20 minutos). Esta secuencia se
repitió seis veces.
Porciones de los pelets recubiertos y otras de
los pelets sin recubrir, conteniendo cada una de ellas 100 mg de
teofilina, se sometieron a un ensayo de cesión de principio activo
en un aparato de palas (Real Farmacopea Española, Ministerio de
Sanidad y Consumo, Madrid 2005) o tipo II
(USP29-NF24, United States Pharmacopeial Convention,
Rockville MD, 2005), a 37ºC en 900 mL de HCl 0.1N o tampón fosfato
pH 7.4 a 50 rpm. La teofilina cedida en cada medio se determinó a
tiempos preestablecidos por espectrofotometría directa a 271 nm. En
la figura 6 se muestra la dependencia del perfil de cesión de
teofilina a partir de los pelets recubiertos respecto del pH del
medio.
Figura 1. Evolución en el tiempo de los valores
de módulo de almacenamiento (o) y pérdida (\bullet) durante la
fotopolimerización de una disolución de monómero
N-isopropilacrilamida (25%, p/p), agente reticulante
N,N'-metilenobis(acrilamida) (2.5% p/p) y
agente iniciador de fotopolimerización
2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona
(2.5%, p/p), en etanol:agua 50:50 a 25ºC. Para llevar a cabo el
ensayo, se utilizó una geometría de cuarzo tipo plato (4 cm de
diámetro) y se sometió la muestra a una cizalla oscilatoria
aplicando una presión de 0.1 Pa. La irradiación de la disolución se
inició a los 120 segundos, utilizando una lámpara de 8 W que emite
radiación a una longitud de onda 366 nm.
Figura 2. Espectros de IR del monómero
N-isopropilacrilamida y del entramado polimérico
obtenido con la composición del ejemplo 1. La notable disminución
del pico correspondiente a la vibración de los dobles enlaces
=CH_{2} a 1323 cm^{-1} y a 1380 cm^{-1} indica que la
polimerización de los monómeros ha sido completa.
Figura 3. Perfiles de cesión de teofilina a
partir de comprimidos sin recubrir (núcleos; \bullet) y de
comprimidos recubiertos (o) por fotopolimerización in situ de
disoluciones de monómero N-isopropilacrilamida
(17.5%, p/p), agente reticulante
N,N'-metilenobisacrilamida (2.0%, p/p) y agente
iniciador de fotopolimerización
2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona
(2.0%, p/p) en medio etanol:agua 75:25 v/v.
Figura 4. Perfiles de cesión de teofilina a
partir de las composiciones a base de pelets núcleo (círculos) y
pelets recubiertos por fotopolimerización in situ de
disoluciones de monómero N-isopropilacrilamida (20%,
p/p), agente reticulante N,N'-metilenobisacrilamida
(6.25%, p/p) y agente iniciador de fotopolimerización
2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona
(Irgacure® 2959; 3.75%, p/p), con 4 (cuadrados) u 8 (triángulos)
capas. La cesión se completó en 24 horas.
Figura 5. Perfiles de cesión de teofilina a
partir de las composiciones a base de gránulos núcleo (círculos) y
gránulos recubiertos por fotopolimerización in situ de
disoluciones de monómero N-isopropilacrilamida (20%,
p/p), agente reticulante N,N'-metilenobisacrilamida
(5.0%, p/p) y agente iniciador de fotopolimerización
2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona
(Irgacure® 2959; 3.0%, p/p), con 6 capas (hexágonos). La cesión se
completó en 24 horas.
Figura 6. Perfiles de cesión de teofilina en
medios HCl 0.1N y tampón fosfato de pH 7.4 a partir de los pelets
recubiertos por fotopolimerización in situ de disoluciones de
monómero acrilato sódico (18.4%, p/p), agente reticulante
N,N'-metilenobisacrilamida (4.6%, p/p) y agente
iniciador de fotopolimerización
2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona
(Irgacure® 2959; 2.8%, p/p), con 6 capas (hexágonos). La cesión se
completó en 24 horas.
Claims (15)
1. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos por fotopolimerización in situ de monómeros, para
controlar la cesión de fármacos o sustancias activas, que comprende
las siguientes etapas:
a) preparación de una disolución acuosa o
hidroalcohólica de:
- (i)
- monómeros y agentes iniciadores de fotopolimerización; o
- (ii)
- monómeros, agentes reticulantes y agentes iniciadores de fotopolimerización; o
- (iii)
- monómeros, polímeros, agentes reticulantes y agentes iniciadores de fotopolimerización;
b) aplicación de la disolución, preparada en a),
por pulverización o atomización sobre los núcleos sólidos en
movimiento;
c) formación de la cubierta por irradiación de
los núcleos sólidos, durante o tras la aplicación de la disolución,
utilizando una fuente de luz ultravioleta o visible;
d) desecación de los núcleos sólidos
recubiertos.
2. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque los
núcleos sólidos son partículas, gránulos, pelets o comprimidos que
contienen fármacos o sustancias activas y han sido preparados
mediante procedimientos tales como cristalización, modificación del
tamaño de partícula, granulación, peletización, o compresión
directa o previa granulación.
3. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque los
monómeros utilizados son epóxidos, acrílicos, metacrílicos,
vinílicos, acrilamidas o metacrilamidas.
4. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque los
agentes reticulantes utilizados cuentan con dos o más dobles
enlaces reactivos en su estructura, tales como dos o más grupos
epóxidos, acrílicos, metacrílicos, vinílicos, acrilamida o
metacrilamida.
5. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque los
polímeros utilizados son polímeros que contienen en su estructura
grupos acrílicos, metacrílicos, vinílicos, acrilamida o
metacrilamida, o polímeros que contienen grupos
-(CH_{2}-CHR)_{n}, tales como
polietileno, polipropileno, poliestireno, poliacrilatos o cloruro
de polivinilo.
6. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque los
agentes iniciadores de fotopolimerización utilizados convierten la
energía luminosa ultravioleta o visible en energía química mediante
la formación de especies capaces de iniciar una reacción química a
través de radicales libres o catiónicos, por un mecanismo de tipo I
y/o de tipo II. Son ejemplos de agentes iniciadores de
fotopolimerización, la acetofenona, anisoina, antraquinona,
benceno-tricarbonilcromo, benzoina, benzofenona,
benzofenonatetracarboxilico dianhidrido, bifenilbenzoilo,
2-bencilo-2-(dimetilamino)-4'-morfolinobutirofenona,
bis(etilamina)benzofenona,
bis(dimetilamino)benzofenona, camforquinona,
2-clorotioxantanona,
(cumeno)ciclopentadienil-hierro (III)
hexafluorofosfato, dibenzosuberenona, dietoxiacetofenona,
dihidroxibenzofenona,
2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona,
(dimetilamino)benzofenona, dimetilbenzilo,
dimetilbenzofenona, etoxiacetofenona, etilantraquinona, ferroceno,
hidroxiacetofenona, hidroxietilciclohexilfenilcetona,
2-hidroxi-2-metilpropiofenona,
metilbenzofenona, metilbenzoilformiato,
2-metil-4'-metiltio-2-morfolinopropiofenona,
fenantrenoquinona, fenoxiacetona, tioxantenona,
2-hidroxi-1-[4-(hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona,
y
1-hidroxiciclohexil-1-fenilcetona.
7. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque en
la etapa a) (i) la concentración de monómero en la disolución está
comprendida entre el 1 y el 90% (p/p), la concentración de agente
iniciador de la fotopolimerización entre el 0.1 y el 10%, y el
porcentaje en peso de agua o medio hidroalcohólico entre el 5% y el
98.9% del total de los componentes.
8. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque en
la etapa a) (ii) la concentración de monómero en la disolución está
comprendida entre el 1 y el 85% (p/p), la concentración de agente
reticulante entre el 0.1 y el 85%, la concentración de agente
iniciador de fotopolimerización entre el 0.1 y el 10%, y el
porcentaje en peso de agua o medio hidroalcohólico entre el 14.9% y
el 98.8% del total de los componentes.
9. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque en
la etapa a) (iii) la concentración de monómero en la disolución
está comprendida entre el 1 y el 50% (p/p), la concentración de
polímero entre el 1 y el 50% (p/p), la concentración de agente
reticulante entre el 0.1 y el 50%, y la concentración de agente
iniciador de la fotopolimerización entre el 0.1 y el 10%, y el
porcentaje en peso de agua o medio hidroalcohólico entre el 14.9% y
el 97.8% del total de los componentes.
10. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque en
la etapa b) la puesta en movimiento de los núcleos sólidos se lleva
a cabo en bandeja sometida a agitación mecánica, en paila o en lecho
fluido utilizando una corriente de aire o de un gas inerte.
11. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque en
la etapa c) se utiliza una fuente de luz ultravioleta o visible que
emite a una longitud de onda comprendida, generalmente, entre 254 y
500 nm, y con una intensidad de 1 a 1000 mW/cm^{2},
preferentemente entre 10 y 400 mW/cm^{2}, con un filtro que
elimine la radiación infrarroja.
12. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque en
la etapa d) se utiliza una fuente de energía calorífica capaz de
transmitir calor por conducción, convección o radiacción.
13. Procedimiento de recubrimiento de núcleos
sólidos, según la reivindicación 1, caracterizado porque las
etapas b), c) y d) se pueden llevar a cabo de manera secuencial o
de manera simultánea.
14. Núcleos sólidos recubiertos, obtenidos por
el procedimiento, según las reivindicaciones anteriores.
15. Uso de los núcleos sólidos recubiertos,
según la reivindicación 14, como formas farmacéuticas, medicamentos
y productos fitosanitarios para el tratamiento de estados
patológicos o fisiológicos en humanos, animales y plantas, como
productos cosméticos y como fertilizantes.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200600757A ES2285931B1 (es) | 2006-03-14 | 2006-03-14 | Procedimiento de recubrimiento de nucleos solidos por fotopolimerizacion in situ de monomeros. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200600757A ES2285931B1 (es) | 2006-03-14 | 2006-03-14 | Procedimiento de recubrimiento de nucleos solidos por fotopolimerizacion in situ de monomeros. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2285931A1 ES2285931A1 (es) | 2007-11-16 |
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| ES200600757A Active ES2285931B1 (es) | 2006-03-14 | 2006-03-14 | Procedimiento de recubrimiento de nucleos solidos por fotopolimerizacion in situ de monomeros. |
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| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2285931B1 (es) |
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| US4411754A (en) * | 1978-03-09 | 1983-10-25 | Japan Atomic Energy Research Institute | Process for preparing a polymer composition |
| ES8606837A1 (es) * | 1984-04-27 | 1986-05-01 | Tno | Procedimiento para revestir al menos parte de un sustrato solido |
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| US6958161B2 (en) * | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
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2006
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2285931A1 (es) | 2007-11-16 |
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