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ES2285334T3 - Sulfonamidas y sus derivados como moduladores de la actividad de endotelina. - Google Patents

Sulfonamidas y sus derivados como moduladores de la actividad de endotelina. Download PDF

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ES2285334T3
ES2285334T3 ES04025616T ES04025616T ES2285334T3 ES 2285334 T3 ES2285334 T3 ES 2285334T3 ES 04025616 T ES04025616 T ES 04025616T ES 04025616 T ES04025616 T ES 04025616T ES 2285334 T3 ES2285334 T3 ES 2285334T3
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Spain
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endothelin
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compounds
alkyl
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ES04025616T
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English (en)
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Chengde Wu
George W. Holland
Natalie Block
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Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc
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Abstract

N-(2-acetil-4, 6-dimetilfenil)-3-{[3, 4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

Sulfonamidas y sus derivados como moduladores de la actividad de endotelina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que modulan la actividad de la familia de péptidos endotelina. En particular, la invención se refiere al uso de sulfonamidas y derivados de sulfonamida como agonistas y antagonistas de endotelina.
Antecedentes de la invención
El endotelio vascular libera una serie de sustancias vasoactivas, incluyendo el péptido vasoconstrictor derivado de endotelio, endotelina (ET) (ver v.g., Vanhoutte y cols., (1986) Annual Rev. Physiol. 48: 307-320; Furchgott and Zawadski (1980) Nature 288: 373-376). La endotelina, que se identificó originalmente en el sobrenadante de cultivo de células endoteliales aórticas porcinas (ver, Yanagisawa y cols., (1988) Nature 332: 411-415) es un potente péptido vasoconstrictor de veintiún aminoácidos. Es un vasopresor altamente potente conocido y es producido por numerosos tipos de células, incluyendo las células del endotelio, la tráquea, el riñón y el cerebro. La endotelina se sintetizada como una preproendotelina precursora de doscientos tres aminoácidos que contiene una secuencia de señal que se segmenta mediante una proteasa endógena para producir un péptido de treinta y ocho (humano) o treinta y nueve (porcino) aminoácidos. Este producto intermedio, denominado endotelina grande, se procesa in vivo en la forma biológicamente activa madura a través de una enzima de conversión de endotelina putativa (ECE) que resulta ser una proteasa neutra dependiente de metal (ver, v.g., Kashiwabara y cols., (1989) FEBS Letters. 247: 337-340). La segmentación es necesaria para la inducción de respuestas fisiológicas (ver v.g. von Geldern y cols., (1991) Peptide Res. 4: 32-35): En las células endoteliales aórticas porcinas, el producto intermediario de treinta y nueve aminoácidos, endotelina grande, se hidroliza en la unión Trp^{21}-Val^{22} para generar endotelina-1 y un fragmento terminal C. Una segmentación similar tiene lugar en células humanas de un producto intermedio de treinta y ocho aminoácidos. Se han identificado tres isopéptidos de endotelina distintos, endotelina-1, endotelina-2 y endotelina-3, que presentan una potente actividad vasoconstrictora.
La familia de los tres isopéptidos endotelina-1, endotelina-2 y endotelina-3 se codifican a través de una familia de tres genes (ver, Inoue y cols. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86: 2863-2867; ver también Saida y cols. (1989) J. Biol. Chem. 264: 14613-14616). Las secuencias de nucleótido de los tres genes humanos se conservan altamente dentro de la región que modifica los péptidos de 21 aminoácidos maduros y las porciones C-terminales de los péptidos son idénticas. La endotelina-2 es (Trp^{6}, Leu^{7}) endotelina-1 y la endotelina-3 es (Thr^{2}, Phe^{4}, Thr^{5}, Tyr^{6}, Lys^{7}, Tyr^{14}) endotelina-1. Estos péptidos, por tanto, se conservan altamente en los extremos C-terminales. La liberación de endotelinas de células endoteliales en cultivo se modula a través de diversos estímulos físicos y químicos y parece estar regulada a un nivel de transcripción y/o traducción. La expresión del gen que codifica endotelina-1 aumenta a través de estímulos químicos, incluyendo adrenalina, trombina y ionoforo de Ca^{2+}. La producción y liberación de endotelina desde el endotelio es estimulada por angiotensina II, vasopresina, endotoxina, ciclosporina y otros factores (ver Brooks y cols. (1991) Eur. J. Pharm. 194: 115-117) y es inhibida por el óxido nítrico. Las células endoteliales parecen secretar factores de relajación derivados del endotelio de vida corta (EDRF), incluyendo óxido nítrico o una sustancia relacionada (Palmer y cols. (1987) Nature 327: 524-526), cuando se estimulan a través de agentes vasoactivos, como acetilcolina y bradiquinina. La vasoconstricción inducida por endotelina también se atenúa mediante péptidos natriuréticos atriales (ANP).
Los péptidos de endotelina presentan numerosas actividades biológicas in vitro e in vivo. La endotelina provoca un vasoconstricción fuerte y sostenida in vivo en ratas y en preparaciones de músculo liso vasculares aisladas; también provoca la liberación de eicosanoides y factor de relajación derivado de endotelio (EDRF) de lechos vasculares sometidos a perfusión. La administración intravenosa de endotelina-1 y la adición in vitro a tejidos vasculares y otros tejidos del músculo liso produce efectos presores duraderos y contracción, respectivamente (ver v.g., Bolger y cols. (1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 406-413). En tiras vasculares aisladas, por ejemplo, endotelina 1 es un potente agente contráctil de actuación lenta pero persistente (EC_{50} = 4 x 10^{-10} M). In vivo, una dosis única eleva la presión de la sangre en aproximadamente de veinte a treinta minutos. La vasoconstricción inducida por endotelina no se ve afectada por antagonistas para neurotransmisores o factores hormonales conocidos, sino que es abolida por antagonistas del canal de calcio. El efecto de los antagonistas de canal de calcio, sin embargo, es con mayor probabilidad el resultado de la inhibición del influjo de calcio, ya que el influjo de calcio parece ser necesario para la respuestas contráctil duradera a endotelina.
La endotelina también es mediadora de la liberación de renina, estimula la liberación de ANP e induce acción inotrópica en atrios de cobayas. En el pulmón, la endotelina-1 actúa como un potente broncoconstrictor (Maggi y cols. (1989) Eur, J. Pharmacol. 160: 179-182). La endotelina aumenta la resistencia vascular renal, disminuye el riego sanguíneo renal y disminuye la velocidad de filtrado glomerular. Es un potente mitógeno para células mesangiales glomerulares e invoca la cascada de fosfoinostida en dichas células (Simonson y cols. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797).
Existen sitios de unión de alta afinidad específicos (constantes de disociación en el intervalo de 2-6 x 10^{-10}M) para las endotelinas en el sistema vascular y en otros tejidos, incluyendo el intestino, el corazón, los pulmones, los riñones, el bazo, las glándulas suprarrenales y el cerebro. La unión no es inhibida por catecolaminas, péptidos vasoactivos, neurotoxinas o antagonistas de canal de calcio. La endotelina se une e interactúa con sitios receptores que son distintos de otros receptores autonómicos y canales de calcio dependientes de voltaje. Los estudios de unión competitiva indican que existen diversas clases de receptores con diferentes afinidades para los isopéptidos de endotelina. Las sarafotoxinas, un grupo de toxinas de péptido del veneno de la serpiente Atractaspis eingadensis que causa un severo vasoespasmo coronario en las víctimas de mordedura de serpiente, tienen una homología estructural y funcional con la endotelina-1 y se unen competitivamente a los mismos receptores de membrana cardíaca (Kloog y cols., (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10 212-214).
Se han identificado dos receptores de endotelina distintos, designados ET_{A} y ET_{B}, y se han aislado clones de ADN que codifican cada receptor (Arai y cols., (1990) Nature 348: 730-732; Sakurai y cols., (1990) Nature 348: 732-735). Basándose en las secuencias de aminoácido de las proteínas codificadas por el ADN clonado, resulta que cada receptor contiene siete dominios de expansión de transmembrana y presenta una similitud estructural con las proteínas de membrana acopladas a proteína G. El ARN mensajero que codifica ambos receptores ha sido detectado en una serie de tejidos, incluyendo el corazón, el pulmón, el riñón y el cerebro. La distribución de los subtipos de receptor es específica de tejido (Martin y cols. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130-137). Parece ser que los receptores de ET_{A} son selectivos para endotelina-1 y son predominantes en los tejidos cardiovasculares. Los receptores de ET_{B} son predominantes en los tejidos no cardiovasculares, incluyendo el sistema nervioso central y el riñón, e interactúan con los tres isopéptidos de endotelina (Sakurai y cols., (1990) Nature 348: 732-734). Por otra parte, los receptores de ET_{A} aparecen en el músculo liso vascular, están relacionados con la vasoconstricción y han sido asociados con enfermedades en el sistema nervioso central, renal, y cardiovascular; mientras que los receptores de ET_{B} están localizados en el endotelio vascular, están relacionados con la vasodilatación (Takayanagi y cols., (1991) FEBS Letters. 282: 103-106) y han sido asociados con trastornos broncoconstric-
tores.
En virtud de la distribución de los tipos de receptor y la afinidad diferencial de cada isopéptido para cada tipo de receptor, la actividad de los isopéptidos de endotelina varía en diferentes tejidos. Por ejemplo, la endotelina-1 inhibe la unión de endotelina-1 etiquetada con I^{125} en tejidos cardiovasculares con una potencia cuatrocientas a setecientas veces más la endotelina-3. La unión de endotelina-1 etiquedada con ^{125}I en tejidos no cardiovasculares, como por ejemplo el riñón, la glándula suprarrenal y el cerebelo, es inhibida en el mismo grado por la endotelina-1 y por la endotelina-3, lo que indica que los receptores de ET_{A} predominan en tejidos cardiovasculares y los receptores de ET_{B} predominan en tejidos no cardiovasculares.
Los niveles en plasma de endotelina son elevados en ciertos estados patológicos (ver v.g, la solicitud PCT internacional WO 94/27979, y la patente EE.UU. Nº 5.382.569, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad). Los niveles en plasma de endotelina-1 en individuos sanos, tal como se mide por radioinmunoensayo (RIA) son de aproximadamente 0,26 a 5 pg/ml. Los niveles en sangre de endotelina-1 y su precursor, endotelina grande, son elevados en shock, infarto de miocardio, angina vasoespástica, insuficiencia renal y una serie de trastornos de tejido conectivo. Se han observado niveles de hasta 35 pg/ml en pacientes sometidos a hemodiálisis o transplante de riñón o que padecen de shock cardiogénico, infarto de miocardio o niveles de hipertensión pulmonar (ver Stewart y cols. (1991) Annals Internal. Med. 114: 464-469). Dado que es probable que la endotelina sea un factor de regulación local más que sistémico, es probable que los niveles de endotelina en la interfaz endotelio/músculo liso sea mucho más alta que los niveles en circulación.
Se han medido también niveles elevados de endotelina en pacientes que padecen de enfermedad cardíaca isquémica (Yasuda y cols., (1990) Amer. Heart J. 119: 801-806, Ray y cols., (1992) Br. Heart. J. 67: 383-386). En los pacientes con aterosclerosis avanzada aumenta la inmunorreactividad de la endotelina de tejido y en circulación en más del doble (Lerman y cols., (1991) New Engl. J. Med. 325-997-1001). Se ha asociado también el aumento de la inmunorreactividad de endotelina con la enfermedad de Buerger (Kanno y cols., (1990) J. Amer. Med. Assoc. 264: 2868) y el fenómeno de Raynaud (Zamora y cols., (1990) Lancet 336 1144-1147). Se observó un aumento de los niveles de endotelina en circulación en pacientes sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) (Tahara y cols., (1991) Metab. Clin. Exp. 40: 1235-1237; Sanjay y cols. (1991) Circulation 84 (Supp. 4): 726) y en individuos (Miyauchi y cols. (1992) Jpn J. Pharmaco. 58: 279P; Stewart y cols. (1991) Ann. Internal Medicine 114: 464-469) con hipertensión pulmonar. Por lo tanto, existen datos clínicos en seres humanos que corroboran la correlación entre el aumento de los niveles de endotelina y numerosos estados
patológicos.
Agonistas y antagonistas de endotelina
Dado que la endotelina está asociada de determinados estados patológicos y participa en numerosos efectos fisiológicos, revisten interés los compuestos que pueden interferir con, o potenciar, las actividades asociadas a endotelina, como por ejemplo interacción de endotelina-receptor y la actividad de vasoconstrictora. Se han identificado compuestos que presentan actividad antagonista de endotelina. Por ejemplo, el producto de fermentación de Streptomyces misakiensis, designado BE-18257B ha sido identificado como antagonista de receptor ET_{A}. BE-18257B es un pentapéptido cíclico, ciclo(D-Glu-L-Ala-allo-D-ile-L-Leu-D-Trp) que inhibe la unión de endotelina-1 etiquetada con ^{125}I en tejidos cardiovasculares de una manera dependiente de la concentración (IC_{50} 1,4 \muM en músculo liso aórtico, 0,8 \muM en membranas de ventrículo y 0,5 \muM en células de músculo liso aórticas cultivadas) pero no inhibe la unión a receptores en tejidos en los que predominan los receptores de ET_{B} en concentraciones de hasta 100 \muM. Se han sintetizado pentapéptidos cíclicos relacionados con BE-18257B, como ciclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123) demostrándose que poseen actividad como antagonistas de receptor ET_{A} (ver. patente EE.UU. Nº 5.114.918 para Ishikawa y cols.; ver también EP A1 0.436.189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO. LTD (7 de octubre, 1991)). Los estudios que miden la inhibición de estos péptidos cíclicos de la unión de endotelina-1 a receptores específicos de endotelina indican que estos péptidos cíclicos se unen preferentemente a receptores de ET_{A}. Se han identificado otros antagonistas de ET_{A} peptídicos y no péptidos (ver. v.g. 5.352.800; 5.334.598; 5.352.659; 5.248.807; 5.240.910; 5.198.548; 5.187.195; 5.082.838). Entre ellos se incluyen otros pentapéptidos cíclicos, aciltripéptidos, análogos de hexapéptido, determinados derivados de antraquinona, ácidos indanocarboxílicos, determinadas N-pirimidilbencenosulfonamidas, determinadas bencenosulfonamidas y determinadas naftalensulfonamidas (Nakajima y cols., (1991) J. Antibiol. 44: 1348-1356; Miyata y cols., (1992) J. Antibiot. 45: 74-8; Ishikawa y cols., (1992) J. Med. Chem. 35: 2139-2142; patente EE.UU: Nº 5.114.918 para Ishikawa y cols.; EP A1 0.569.193; EP A1 0.558.258; EP A1 0.436.189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO. LTD (7 de octubre de 1991); solicitud de patente canadiense 2.067.288; solicitud de patente canadiense 2.071.193; patente EE.UU. Nº 5.208.243; patente EE.UU. Nº 5.270.313; patente EE.UU. Nº 5.612.359; patente EE.UU. 5.514.969; patente EE.UU. Nº 5.378.715; Cody y cols. (1993) Med. Chem. Res. 3: 154-162; Miyata y cols. (1992) J. Antibiot 45: 1041-1046; Minayata y cols. (1992 J. Antibiot 45: 1029-1040, Fujimoto y cols. (1992) FEBS lett. 305: 41-44; Oshashi y cols. (1002) J. Antibiot 45: 1684-1685; EP A1 0.496.452; Clozel y cols. (1993) Nature 365: 759-761; International Patent Application WO 93/08799; Nishikibe y cols. (1993) Life Sci. 52: 717-724; y Benigni y cols. (1993) Kidney Int. 44: 440-444). En las patentes EE.UU. Nº 5.464.853; 5.594.021; 5.591.761; 5.571.821; 5.514.691 y las solicitudes PCT internacionales Nº WO 96/34192, WO 98/49162 y la solicitud PCT internacional Nº WO 97/27979 se describen numerosas sulfonamidas que son antagonistas de péptido endotelina. En general, los compuestos identificados tienen actividades en ensayos in vitro como antagonistas ET_{A} a concentraciones del orden de aproximadamente 50-100 \muM o menos. Se ha demostrado asimismo que una serie de dichos compuestos posee actividad en modelos animales in vivo.
Agonistas y antagonistas de endotelina como agentes terapéuticos
Se ha reconocido que los compuestos que presentan actividad a concentraciones IC_{50} o EC_{50} del orden de 10^{-4} o más baja en ensayos in vitro normales que valoran la actividad de antagonista o agonista de endotelina tienen utilidad farmacológica (ver v.g., las patentes EE.UU. Nº 5.352.800; 5.334.598; 5.352.659; 5.248.807; 5.240.910; 5.198.548; 5.187.195 y 5.082.838). En virtud de esta actividad, se considera que dichos compuestos son útiles para el tratamiento de hipertensión como, por ejemplo, insuficiencia circulatoria periférica, enfermedad cardiaca como angina de pecho, cardiomiopatía, arteriosclerosis, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, vasoespasmo, restenosis vascular, enfermedad de Raynaud, ataque cerebral como por ejemplo espasmo arterial cerebral, isquemia cerebral, espasmo cerebral en fase tardía tras hemorragia subaraquinoide, asma, broncoconstricción, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal post-isquémica, nefrotoxicidad de ciclosporina, como por ejemplo insuficiencia renal aguda, colitis, así como otras enfermedades inflamatorias, shock endotóxico causado o asociado a endotelina y otras enfermedades en las que se ha observado la participación de endotelina.
En vista de los numerosos efectos fisiológicos de endotelina y su asociación con determinadas enfermedades, se cree que la endotelina desempeña un papel crítico en estos estados patofisiológicos (ver v.g., Saito y cols. (1990) Hypertension 15: 734-738; Tomita y cols. (1989) N. Engl. J. Med. 321: 1127; Kurihara y cols. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (Supp.5): S13-S17; Doherty (1992) J. Med. Chem. 35: 1493-1508; Morel y cols. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427-428). Datos más detallados de la función y estructura de la familia de péptidos de endotelina deberían proporcionar un examen de la progresión y tratamiento de dichos estados patológicos.
Para ayudar a obtener una mejor comprensión de los trastornos relacionados o mediados por endoltelina, y desarrollar tratamientos, es necesario identificar compuestos que modulan o alteran la actividad de endotelina. La identificación de compuestos que modulan la actividad de endotelina, como por ejemplo los que actúan como antagonistas o agonistas específicos puede servir no sólo para elucidar la función de endotelina, sino también puede producir compuestos terapéuticamente útiles. En particular, los compuestos que interfieren específicamente con la interacción de péptidos de endotelina con los receptores de ET_{A} o ET_{B} deberán ser útiles para identificar características esenciales de péptidos de endotelina, deberán ayudar a diseñar agentes terapéuticos y pueden ser útiles como agentes terapéuticos específicos. Tal como se ha señalado, muchos de los compuestos, en particular los compuestos de sulfonamida, son potentes antagonistas de endotelina y como tales, candidatos clínicos ideales. Para uso clínico, son necesarios compuestos potentes optimizados para actividad in vivo así como formulaciones estables y formulaciones adecuadas para diversas rutas de administración.
Por consiguiente, uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que tienen la capacidad de modular la actividad biológica de uno o más de los isopéptidos de endotelina que presentan actividad in vivo. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar compuestos que tienen uso como antagonistas de endotelina específicos in vivo. Otro objeto más es el uso de compuestos que interactúan específicamente o inhiben la interacción de péptidos de endotelina con receptores de ET_{A}. Es también un objeto de la presente invención proporcionar formulaciones de dichos compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por endotelina. Estos compuestos deberán ser útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por endotelina.
Compendio de la invención
Se proporcionan sulfonamidas, formulaciones de sulfonamidas y métodos para la modulación de la interacción de un péptido de endotelina con receptores de ET_{A} y/o ET_{B}. En particular, se proporcionan sulfonamidas, formulaciones de sulfonamidas y métodos para inhibir la unión de un péptido de endotelina con receptores de ET_{A} o ET_{B}. Las sulfonamidas son fenil, pirrolil, furil, tienil sulfonamidas sustituidas o sin sustituir.
Las sulfonamidas que se prefieren en particular son N-isoxazolil, tienil, furil, pirrolil y fenil sulfonamidas en las que el anillo de tiofeno, furano, pirrol o benceno está sustituido con un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo, que tiene solamente uno o dos sustituyentes hidrógeno. Estos compuestos presentan una potencia, selectividad, eficacia, biodisponibilidad, vida media in vivo y/o estabilidad superiores en comparación con los compuestos en los que el grupo arilo tiene más de dos sustituyentes hidrógeno, al tiempo que evitan los efectos toxicológicos asociados con la hidrofobicidad. Por otra parte, estos compuestos presentan buenos perfiles en pruebas de toxicidad in vitro e in vivo normales.
Se demuestra aquí que la administración in vivo, es deseable para conseguir el grado apropiado de hidrofilidad de la sulfonamida que proporciona la invención con el fin de reducir las propiedades hemolíticas potenciales de los compuestos. Esto se consigue, por ejemplo, en compuestos en los que el grupo arilo que sustituye el anillo tiofeno, furano, pirrol o de benceno está tetra-, penta- o hexasustituido, preferiblemente tetra- o penta-sustituido. Cuando el grupo arilo está tetrasustituido, está sustituido preferiblemente en las posiciones 1, 2, 4 y 6. El sustituyente en la posición 1 es la unión con el anillo tiofeno, furano, pirrol o benceno. Preferiblemente, uno de los sustituyentes en las posiciones 2, 4 ó 6 es preferiblemente un grupo polar, como hidroxilo, acetoxi, carboxilo, sulfonilo, acilo, heteroarilo, oxima, haluro, pseudohaluro y carboxamida. Dicha sustitución mejora la actividad antagonista de endotelina y la hidrofilidad de los compuestos.
Si el grupo arilo está sustituido con tres grupos no polares, como por ejemplo, grupos alquilo, más específicamente grupos metilo, entonces el grupo arilo está preferiblemente penta- o hexasustituido. En dichos grupos arilo penta-sustituidos, el cuarto sustituyente es la unión con el anillo tiofeno, furano, pirrol o benceno y el quinto sustituyente es preferiblemente un grupo polar como hidroxilo, acetoxi, carboxilo, sulfonilo, acilo, heteroarilo, oxima, haluro pseudohaluro o carboxamida. Dicha sustitución se lleva a cabo preferiblemente a niveles máximos de actividad para uso terapéutico.
Los patrones de sustitución señalados proporcionan compuestos con buena biodisponibilidad, larga vida media in vivo, y/o buena eficacia in vivo. En vistas de la descripción aquí expuesta, se pueden determinar empíricamente otros patrones de sustituyente óptimos y sustituyentes utilizando modelos animales adecuados.
Los compuestos para su uso en las formulaciones y métodos aquí proporcionados son sulfonamidas que presentan la fórmula I:
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y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que Ar^{1} es un grupo arilo o heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, incluyendo un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo nitro, un grupo amino o un haluro; o es un grupo alquilo. En particular, Ar^{1} es alquilo o es un anillo aromático o heteroaromático sin sustituir o sustituido de cinco o seis eslabones, en particular, 3- o 5-isoxazolilo, piridacinilo, piracinilo, incluyendo 2-piracinilo, tiazolilo, incluyendo 2-tiazolilo, benzotiadiazolilo, incluyendo 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo, benzoxadiazolilo, incluyendo 2,1,3-benzoxadiazol-5-il, pirimidinilo, incluyendo 2-pirimidinilo, o grupos benceno sustituidos, incluyendo grupos benceno sustituidos con ariloxi, o es un anillo heterocíclico o carbono bicíclico o tricíclico.
Los grupos más preferibles para Ar^{1} son 3- o 5-isoxazolilo. En estos modos de realización, los compuestos presenten la fórmula II:
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en la que R^{1} y R^{2} son (i), (ii) o (iii) tal como se indican a continuación:
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, NH_{2}, NO_{2}, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquitio, alquiloxi, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formilo, amido sustituido o sin sustituir, y ureido sustituido o sin sustituir, en el que las porciones alquilo, alquenilo o alquilnilo contienen de 1 a aproximadamente 14 átomos de carbono y son de cadena lineal o ramificada o cíclicos y las porciones arilo contienen de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 carbonos, a excepción de que R^{2} no es haluro o pseudohaluro; o
(ii) R^{1} y R^{2} forman juntos -(CH_{2})_{n}- siendo n de 3 a 6; o
(iii) R^{1} y R^{2} forman juntos un 1,3-butadienilo (CH=CH-CH=CH).
En los modos de realización preferibles de la invención, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre alquilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, haluro, pseudohaluro o H, a excepción de que R^{2} no es haluro.
En los compuestos para su uso en las composiciones y métodos que proporciona la invención, Ar^{2} es un grupo tiofeno, furano, pirrol o fenilo que presenta la fórmula:
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3 
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en la que M es C-(Y)-W, (CH_{2})_{m}C(Y)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{m}C(Y)NH(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{m}(CH=CH)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{m}C(Y)(CH_{2})_{5}
NH(CH_{2})_{r}, C=N(OH)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{m}C(Y)(CH=CH)_{5}NH(CH_{2})_{r}, CH(OH)(CH_{2})_{r}, CH(CH_{3})C(Y)(CH_{2})_{r}, CH(CH_{3})C(Y)(CH_{2})_{m}(CH=CH)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}, (CH_{2})O o (CH_{2})S(O)_{n}; en las que n es 0-2; m, s y r son independientemente de 0 a 6; preferiblemente de 0 a 3; W es O, NH o (CH_{2})_{z}, siendo z de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 3, más preferiblemente 1; e Y es O, S o junto con R^{8} y los átomos a los que están unidos forman un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 16 eslabones, preferiblemente un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 eslabones, más preferiblemente un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 6 eslabones; M es preferiblemente -C(Y)-W- o (CH_{2})_{z});
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, cianoalquilo, C(O)R^{41}, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y arilo, o forman juntos alquileno o alquenileno, siendo R^{41} alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilalquilamino, alquilsulfonilarilamino, arilsulfonilalquilamino o arilsulfonilarilamino;
Y^{1} y Y^{2} son independientemente carbono o nitrógeno; a y b son cada uno de ellos independientemente 0 ó 1;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre (i) o (ii) según se indica a continuación:
(i) R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, OH, NHR^{38}, CONR^{38}R^{39}, NO_{2}, ciano, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil-aminocarbonil)alquilo, acetoxi, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi, formilo, cloruros de sulfonilo, aminoácidos, hexosas, O-glucosidas, ribosas, alquilo inferior, CN, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}
CH_{3}, -(CH_{2})_{x}CH_{3}, (CH_{2})_{x}NH-alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)NH_{2}, un amino ácido D- L o racémico, una amida primaria o secundaria, O-glucosida, una hexosa o ribosa, -S(O)_{2}NH_{2}, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH_{2})_{x}
COOH, -(CH_{2})_{x}CH(COOH)(CH_{2})_{y}CH_{3}, CO_{2}-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3}, C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3}, -C(O)C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, -(CH_{2})_{x}N(CH_{3})_{2}, un cloruro de sulfonilo, S(O)_{2}NHR^{50}, OS(O)_{2}NR^{38}R^{39}, alquilarilo, alquilheteroarilo, C(O)NHR^{50}, (CH_{2})_{x}OH y -C(O)N(H)N(H)R^{50};
seleccionándose independientemente R^{38} y R^{39} entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo y seleccionándose cada uno de ellos preferiblemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y haloalquilo inferior; x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14; y R^{50} es un sustituyente como hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo; o
(iii) al menos dos de R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, que sustituyen carbonos adyacentes en el anillo, forman juntos alquilendioxi, alquilentioxioxi o alquilenditioxi (es decir -(CH_{2})_{n}-O-, -S-(CH_{2})_{n}-O-, -S-(CH_{2})_{n}-S-, siendo n de 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2) que está sin sustituir o sustituido reemplazando uno o más hidrógenos con haluro, alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalquilo inferior, y los demás R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan como en (i);
y
X es -C(R^{3})=C(R^{4})-, S, O o NR^{11}, siendo R^{11} hidrógeno o R^{11} contiene hasta 30 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 6, y se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciclalquinilo, C(O)R^{15} y S(O)NR^{15} siendo n de 0 a 2; R^{15} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R^{11} y R^{15} están sin sustituir o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Z, que tal como se define aquí incluye hidrógeno, haluro, pseudohaluro, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aminoácidos, amidas primarias y secundarias, O-glucosidas, hexosas, ribosas, alquilarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, OH, CN, C(O)R^{16}, OC(O)R^{16}, CO_{2}R^{16}, CO_{2}R^{16}, SH, S(O)_{n}R^{16} en la que n es 0-2; NHOH, NR^{12}R^{16}, NO_{2}, N_{3}, OR^{16}, R^{12}NCOR^{16} y CONR^{12}R^{16}; R^{16} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cloruro, NHR^{50}, alquilarilo, alquilheteroarilo o -(CH_{2})_{x}OH; R^{50} es un sustituyente como por ejemplo hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo; x es de 0 a 14; R^{12} que se selecciona independientemente entre R^{11} y Z, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, C(O)R^{17} y S(O)_{n}R^{17} siendo n de 0 a 2; R^{17} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R^{12} y R^{16} pueden formar juntos alquileno; cada R^{11}, R^{12}, R^{15} y R^{16} pueden estar sustituidos además con cualquiera de los grupos apropiados que se han expuesto para
Z.
En todos los modos de realización aquí expuestos, X es preferiblemente S o -CH=CH-, más preferiblemente S.
En determinados modos de realización, los compuestos se seleccionan siempre y cuando que como máximo dos entre R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sean hidrógeno. En otros modos de realización, los compuestos se seleccionan siempre y cuando como máximo uno entre R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sea hidrógeno.
En otros modos de realización, los compuestos son de fórmula I ó II, siempre y cuando el compuesto no esté descrito específicamente en la publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 94/27979; WO 96/31492; WO 98/13366 y WO 98/49162, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad.
En otros modos de realización, los compuestos se seleccionan siempre y cuando R^{8} no sea COOH, CONH_{2} o fenilo.
De los compuestos aquí descritos, se prefieren aquellos que inhiben o aumentan la actividad mediada por endotelina en aproximadamente un 50% a concentraciones de menos de aproximadamente 10 \muM. Son más preferibles aquellos que inhiben o aumentan la actividad mediada por endotelina en aproximadamente 50% a concentraciones inferiores a aproximadamente 1 \muM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,1 \muM, siendo incluso más preferible menos de aproximadamente 0,01 \muM y siendo sobre todo preferible menos de aproximadamente 0,001 \muM. Debe advertirse, tal como se describe más adelante, que la concentración IC_{50} determinada en los ensayos in vitro es en función no lineal de la temperatura de incubación. Los valores preferibles citados aquí se refieren a los ensayos que se llevan a cabo a 4ºC. Cuando se realizan los ensayos a 24ºC, se observan concentraciones IC_{50} en cierto modo más altas (ver tabla 1). En consecuencia las concentraciones IC_{50} preferibles son aproximadamente 10 veces mayores. Por otra parte, entre estos compuestos, son más preferibles los que presentan la mayor biodisponibilidad y estabilidad, tal como se determina mediante el uso de modelos animales norma-
les.
Asimismo, entre los compuestos que se prefieren sobre todo para su uso en los métodos aquí proporcionados, se incluyen aquellos que son selectivos para ET_{A}, es decir, que interactúan con receptores de ET_{A} a concentraciones sustancialmente más bajas (a una IC_{50} aproximadamente 10 veces más baja, preferiblemente 100 veces más baja) que con las que interactúan con receptores de ET_{B}. En particular, son preferibles los compuestos que interactúan con ET_{A} a una IC_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, preferiblemente menos de 1 \muM, más preferiblemente menos de 0,1 \muM, pero con ET_{B} a una IC_{50} de más de 10 \muM, o los compuestos que interactúan con ET_{B} a una IC_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, preferiblemente menos de 1 \muM, más preferiblemente menos de 0,1 \muM, pero con ET_{A} a una IC_{50} de más de aproximadamente 10 \muM.
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También revisten interés los derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales, ésteres, ácidos y bases, solvatos, hidratos y profármacos de las sulfonamidas. Entre las sales farmacéuticamente aceptables preferibles se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, sales de amina, como por ejemplo, sin limitarse sólo a ellas, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperacina, tris(hidroximetil) aminometano, sales de metal alcalino, como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellas, litio, potasio y sodio, sales de metal alcalinotérreo, como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellas, sales de bario, calcio y magnesio, sales de metal de transición, como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellas sales de zinc y otras sales metálicas, como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellas, hidrogen fosfato sódico y fosfato disódico, preferiblemente sales de sodio, más preferiblemente sal sódica, incluyendo también, pero sin limitarse sólo a ellas, hidrocloruros y sulfatos y sales de ácidos orgánicos, como por ejemplo pero sin limitarse sólo a ellas, sales de ácidos minerales, como por ejemplo, sin limitarse sólo a ellas acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Son preferibles las sales de metal alcalino, en particular sales sódicas. Las sales que son sobre todo preferibles son las sales de sodio.
Se proporcionan también formulaciones farmacéuticas para administración a través de una ruta y medio apropiado que contiene concentraciones efectivas de uno o más compuestos proporcionados por la invención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, como sales, ésteres, ácidos y bases, solvatos, hidratos y profármacos, de sulfonamidas, preferiblemente, sales, más preferiblemente sales sódicas, incluyendo pero sin limitarse sólo a ellas sales sódicas y sales de hidrogen fosfato sódico, siendo sobre todo preferible la sal sódica, de los mismos que suministren cantidades efectivas para el tratamiento de hipertensión, accidente vascular, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardíacas, incluyendo infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar neonatal, hipertensión mediada por eritropoyetina, enfermedades respiratorias, enfermedades inflamatorias incluyendo asma, broncoconstricción, enfermedades oftalmológicas, incluyendo glaucoma y perfusión retinal inadecuada, enfermedades gastroentéricas, insuficiencia renal, shock de endotoxina, trastornos menstruales, estados obstétricos, heridas, laminitis, disfunción eréctil, menopausia, osteoporosis y trastornos óseos metabólicos, trastornos del climaterio, incluyendo sofocos, patrones de coagulación anormales, molestias urogenitales y aumento de la incidencia de enfermedad cardiovascular y otros trastornos asociados con la reducción de la función de los ovarios en mujeres de edad madura, pre-eclampsia, control y gestión del parto durante el embarazo, shock anafiláctico, shock hemorrágico, trastornos atenuados de óxido nítrico y otras enfermedades en las que las respuestas fisiologicas mediadas por endotelina están relacionadas o pueden implicar vasoconstricción o cuyos síntomas pueden mejorarse con la administración de agonista o antagonista de endotelina.
Las formulaciones son composiciones adecuadas para la administración a través de la ruta que se desee e incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, tabletas dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, polvos deshidratados para inhalación, formulaciones de liberación sostenida, aerosoles para suministro nasal o respiratorio, parches para suministro transdérmico y otras rutas adecuadas. Las composiciones deberán ser adecuadas para administración oral, administración parenteral por inyección, incluyendo la vía subcutánea, intramuscular o intravenosa, como una solución o emulsión acuosa u oleosa inyectable, la administración transdérmica u otras rutas selec-
cionadas.
Se proporcionan también polvos liofilizados de derivados de sulfonamida, métodos para su preparación y formulaciones que contienen formas reconstituidas de polvos liofilizados. También se proporcionan viales y ampollas y jeringuillas y otros recipientes adecuados que contienen los polvos.
Las formulaciones preferibles incluyen un polvo liofilizado esterilizado que contiene sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sales sódicas, más preferiblemente una sal sódica, de una sulfonamida, e incluyen también cápsulas y tabletas. Las cantidades efectivas y las concentraciones son efectivas para mejorar cualquiera de los síntomas de cualquiera de los trastornos.
En un modo de realización, las formulaciones son sólidos liofilizados que contienen una o más sales, preferiblemente hidrogen fosfato sódico o sales sódicas, más preferiblemente sales sódicas de uno o más compuestos de sulfonamida de fórmula I y también contienen uno o más de los siguientes: un tampón, como por ejemplo citrato o fosfato sódico o potásico; un agente solubilizante, como LABRASOL (gliceridos de polietilen glicol -8-caprílico capríco distribuidos en el comercio por Gattefosse SA, Francia), DMSO, bis(trimetilsilil)acetamida, etanol, propilen glicol (PG) o polivinilpirrolidina (PVP); y un azúcar u otro carbohidrato como sorbitol o dextrosa.
En otros modos de realización, las formulaciones son formas de dosis sólidas, preferiblemente cápsulas o tabletas. En un modo de realización preferible, las formulaciones son formas de dosis sólidas, preferiblemente cápsulas o tabletas, que contienen de 10 a 100%, preferiblemente de 50 a 95%, más preferiblemente de 75 a 85%, siendo sobre todo preferible de 80 a 85%, en peso de una o más sales, preferiblemente sales sódicas o sales de hidrógeno fosfato sódico, más preferiblemente las sales sódicas de uno o más compuestos de fulsfonamida de fórmula I; aproximadamente 0 a 25%, preferiblemente de 8 a 15%, de un excipiente o un aglutinante como lactosa o celulosa microcristalina; de aproximadamente 0 a 10%, preferiblemente de aproximadamente de 3 a 7% de un disgregante, como por ejemplo un almidón modificado o polímero de celulosa, en particular, una carboximetil celulosa sódica reticulada, como croscarmelosa sódica (Croscarmelosa sódico NF se distribuye en el comercio con la marca AC-DI-SOL, FMC Corporation, Filadelfia, PA) o glicolato de almidón sódico; y de 0 a 2% de un lubricante, como estearato de magnesio, talco y estearato cálcico. El disgregante, como croscarmelosa sódica o glicolato de almidón sódico, proporciona una rápida descomposición de la matriz celulósica para la liberación inmediata del agente activo tras la disolución del polímero de recubrimiento. En todos los modos de realización, la cantidad precisa de ingrediente activo y los ingrediente auxiliares se pueden determinar empíricamente y se basan en la ruta de administración y el trastorno que se está
tratando.
Se contemplan también en la presente invención Las formas de administración sólidas, como por ejemplo tabletas. Debe entenderse que las cantidades precisas y la composición de las mismas puede ser determinada empíricamente por el especialista en la técnica.
Se proporcionan métodos en los que se utilizan dichos compuestos y formulaciones para la modulación de la interacción de un péptido de endotelina con receptores de ET_{A} y/o ET_{B}. Los métodos se llevan a efecto poniendo en contacto los receptores con una o más de las sulfonamidas, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular sales de los mismos, antes, de manera simultánea o sucesiva, tras el contacto de los receptores con un péptido de endotelina.
Se proporcionan métodos para inhibir la unión de un péptido de endotelina con un receptor de endotelina. Estos métodos se ponen en práctica poniendo en contacto el receptor con uno o más compuestos, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular sales de los mismos, simultáneamente, antes o después del contacto del receptor con un péptido de endotelina.
Se proporcionan métodos de tratamiento de los trastornos mediados por endotelina, que incluyen, aunque no se limitan sólo a ellos, hipertensión, asma, shock, hipertensión ocular, glaucoma, perfusión retinal inadecuada y otros estados patológicos que están mediados de alguna manera por un péptido de endotelina, o para el tratamiento de trastornos que implican vasoconstricción o que se mejoran con la administración de un antagonista o agonista de endotelina.
En particular, se proporcionan métodos de tratamiento de trastornos mediados por endotelina por administración de cantidades efectivas de sulfonamidas o derivados farmacéuticamente aceptables de las sulfonamidas. En particular, se proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos mediados por endotelina, incluyendo hipertensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardíacas, incluyendo infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar neonatal, hipertensión mediada por eritropoyetina, enfermedades respiratorias y enfermedades inflamatorias, incluyendo asma, broncoconstricción, enfermedades oftalmológicas incluyendo glaucoma y perfusión retinal inadecuada, enfermedades gastroentéricas, insuficiencia renal, shock de endotoxina, trastornos menstruales, estados obstétricos, heridas, laminitis, disfunción eréctil, menopausia, osteoporosis y trastornos óseos metabólicos, trastornos del climaterio incluyendo sofocos, modelos de coagulación anormales, molestias urogenitales y mayor incidencia de enfermedad cardiovascular y otros trastornos asociados a la reducción de la función de los ovarios en mujeres de edad madura, pre-eclampsia, control y gestión del parto durante el embarazo, trastornos atenuados de óxido nítrico, shock anafiláctico, shock hemorrágico y otras enfermedades en las que participan respuestas fisiológicas mediadas por endotelina, por administración de cantidades efectivas de uno o más de los compuestos proporcionados por la invención en vehículos farmacéuticamente aceptables. Los métodos de tratamiento preferibles son métodos de tratamiento de hipertensión e insuficiencia renal.
Los métodos de tratamiento más preferibles son aquellos que utilizan al menos un compuesto que inhibe la interacción de endotelina-1 con receptores de ET_{A} a una IC_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, preferiblemente menos de aproximadamente 5 \mum, más preferiblemente menos de aproximadamente 1 \mum, siendo incluso más preferible menos de 0,1 \muM, y siendo sobre todo preferible menos de 0,05 \muM. Otros métodos preferibles son aquellos en los que se utilizan formulaciones que contienen sales farmacéuticamente aceptables de uno o más compuesto que es (son) selectivo(s) para ET_{A} o sales farmacéuticamente aceptables de uno o más compuestos que es (son) selectivos para ET_{B}. Los métodos en los que los compuestos son selectivos para ET_{A} son para el tratamiento de trastornos como hipertensión, que requieren vasodilatación; y los métodos en los que los compuestos son selectivos para ET_{B} son para el tratamiento de trastornos como asma, que requieren broncodilatación.
En la práctica de los métodos, se administran cantidades efectivas de formulaciones que contienen concentraciones terapéuticamente efectivas de los compuestos formulados para aplicación oral, intravenosa, local y tópica para el tratamiento de hipertensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardíacas, incluyendo infarto de miocardio, enfermedades respiratorias, incluyendo asma, enfermedades inflamatorias, enfermedades olftalmológicas, incluyendo glaucoma y perfusión retinal inadecuada, enfermedades gastroentéricas, insuficiencia renal, vasoconstricción renal mediada por inmunosupresor, vasoconstricción mediada por eritropoyetina, shock de endotoxina, shock anafiláctico, shock hemorrágico, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar neonatal, laminitis, disfunción eréctil, trastornos atenuados de oxido nítrico, menopausia, osteoporosis y trastornos óseos metabólicos, trastornos del climaterio incluyendo sofocos, modelos de coagulación anormales, molestias urogenitales y mayor incidencia de enfermedad cardiovascular y otros trastornos asociados a la reducción de la función de los ovarios en mujeres de edad madura, pre-eclampsia, control y gestión del parto durante el embarazo, y otras enfermedades en las que participan respuestas fisiológicas mediadas por endotelina, a un individuo que presenta los síntomas de uno o más de estos trastornos. Las cantidades son efectivas para mejorar o eliminar uno o más síntomas de los
trastornos.
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Se proporcionan métodos para la identificación y aislamiento de subtipos de receptor de endotelina. En particular, se proporciona métodos para la detección, distinción y aislamiento de receptores de endotelina utilizando los compuestos descritos. En particular, se proporcionan métodos para la detección, distinción y aislamiento de receptores de endotelina utilizando los compuestos de la invención.
Por otra parte, se proporcionan métodos para identificar compuestos que son adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades concretas en función de su afinidad preferente para un subtipo de receptor de endotelina en particular.
Se proporcionan artículos de fabricación que contienen material de envasado, un compuesto proporcionado según la invención, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectivo para mejorar los síntomas de un trastorno mediado por endotelina, antagonizar los efectos de endotelina o inhibir la unión de un péptido de endotelina para un receptor ET a una IC_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, dentro de un material de envase, y una etiqueta que indica que el compuesto, o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para mejorar los síntomas de un trastorno mediado por endotelina, antagonizar los efectos de endotelina o inhibir la unión de un péptido de endotelina para un receptor ET.
Descripción detallada de los modos de realización preferibles Definiciones
A no ser que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado que el que entienden comúnmente las personas especializadas en este campo al que pertenece la invención. Todas las patentes y publicaciones aquí citadas se incorporan al presente documento como referencia.
Tal como se utiliza aquí, péptidos de endotelina (ET) incluyen péptidos que tienen sustancialmente la secuencia de aminoácidos de endotelina-1-, endotelina-2 o endotelina-3 y que actúan como potentes péptidos vasoconstrictores endógenos.
Tal como se utiliza aquí, un estado patológico mediado por endotelina es un estado patológico causado por actividad de endotelina anormal o un estado patológico en el que los compuestos que inhiben la actividad de endotelina tienen un uso terapéutico. Dichas enfermedades incluyen, sin limitarse sólo a ellas, hipertensión, enfermedad cardiovascular, asma, enfermedades inflamatorias, enfermedad oftalmológica, trastornos menstruales, estados obstétricos, enfermedad gastroentérica, insuficiencia renal, hipertensión pulmonar, shock de endotoxina, shock anafiláctico o shock hemorrágico. Los estados patológicos mediados por endotelina también incluyen estados patológicos que son el resultado de terapia con agentes, como eritropoyetina e inmunosupresores que elevan los niveles de
endotelina.
Tal como se utiliza aquí, una cantidad efectiva de un compuesto para el tratamiento de una enfermedad en particular es una cantidad que es suficiente para mejorar o reducir en cierta manera los síntomas asociados con la enfermedad. Dicha cantidad puede administrarse como una dosis única o se puede administrar con arreglo a un régimen, en virtud del cual es efectiva. La cantidad puede curar la enfermedad pero, típicamente, se administra con el fin de mejorar los síntomas de la enfermedad. Típicamente, es necesaria una administración repetida para conseguir la mejora deseada de los síntomas deseados.
Tal como se utiliza aquí, un agonista de endotelina es un compuesto que potencia o presenta una actividad biológica asociada con un péptido de endotelina o poseída por él.
Tal como se utiliza aquí, un antagonista de endotelina es un compuesto, como por ejemplo un fármaco o un anticuerpo, que inhibe la vasoconstricción y contracción estimulada por endotelina y otras respuestas fisiologicas mediadas por endotelina. El antagonista puede actuar interfiriendo con la interacción de la endotelina con un receptor específico de endotelina o interfiriendo con la respuesta fisiológica o bioactividad de un isopéptido de endotelina, como por ejemplo vasoconstricción. Por lo tanto, tal como se utiliza aquí, un antagonista de endotelina interfiere con la vasoconstricción u otras respuestas estimuladas por endotelina o interfiere con la interacción de una endotelina con un receptor específico de endotelina, como por ejemplo receptores de ET_{A}, tal como se valora a través de los ensayos conocidos entre las personas especializadas en la técnica.
La efectividad de los agonistas y antagonistas potenciales se puede valorar empleando métodos conocidos entre las personas especializadas en la técnica. Por ejemplo, se puede identificar la actividad agonista de endotelina a través de su capacidad para estimular la vasoconstricción de segmentos de la aorta torácica de ratas o de anillo de la vena portal aislados (Borges y cols., (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmaco. 165: 233-230. La actividad antagonista de endotelina se puede valorar según la actividad para interferir con la vasoconstricción inducida por endotelina. en los Ejemplos se exponen ensayos ilustrativos. Tal como se ha señalado anteriormente, se exponen los intervalos de concentración IC_{50} preferibles en relación con los ensayos en los que se incuba el compuesto de ensayo con células portadoras de receptor ET a 4ºC. Se identifican los datos presentados en los ensayos en los que se lleva a cabo la etapa de incubación a 24ºC menos preferibles. Debe entenderse que con fines comparativos, estas concentraciones son en cierto modo más altas que las concentraciones determinadas a 4ºC.
Tal como se utiliza aquí, la biodisponibilidad o disponibilidad oral se refiere a la velocidad y grado de absorción. Los métodos para determinar la biodisponibilidad o disponibilidad oral son muy conocidos entre las personas especializadas en la técnica. Por ejemplo, se puede determinar la biodisponibilidad o disponibilidad oral de cualquiera de los compuestos aquí descritos empíricamente por administración del compuesto a un animal, seguido de la toma de muestras de sangre a lo largo del tiempo y la medida de la concentración del compuesto en la sangre. Vida media in vivo (t1/2) se define como el tiempo que tarda en reducirse a la mitad la concentración del compuesto en la sangre. Se pueden utilizar estimaciones del área bajo la curva para la administración intravenosa para estimar el área bajo la curva para administración oral, obteniendo datos de biodisponibilidad. Ver v.g., Milo Gibal (1991). Biopharmaceutics and Pharmacology, 4ª edición (Lea and Sediger).
Tal como se utiliza aquí, eficacia se refiere al efecto máximo que puede producir un compuesto. Se puede determinar la eficacia a través de métodos conocidos entre las personas especializadas en la técnica. Por ejemplo, se puede determinar a través de las propiedades del compuesto y su sistema receptor-efector y se refleja en el plató de la curva de concentración-efecto. La eficacia in vivo se refiere a la eficacia que se determina en un modelo animal. Por ejemplo, la eficacia in vivo de los compuestos aquí descritos puede determinarse por hipertensión pulmonar inducida por hipoxia en ratas. Ver v.g., DiCarlo y cols. (1995) Am. J. Physiol. 269:L690-L697.
Tal como se utiliza aquí, la descripción de que un compuesto presenta un buen perfil en ensayos de toxicidad in vitro o in vivo significa que el compuesto demuestra una mejor tolerancia con respecto a los antagonistas de endotelina conocidos. En particular, tal como se describe aquí, los compuestos que presentan valores IC_{50} superiores para la inhibición de enzimas P450, en particular, enzimas CP4502C9, 2C19 y 3A4, presentan buenos perfiles en los ensayos de toxicidad in vitro normales. Los compuestos para los que se requiere una dosis más baja para conseguir un 50% de inhibición de aumento de la presión arterial pulmonar media (MPAP) aumentan en un modelo de hipoxia aguda in vivo normal presentan buenos perfiles in vivo.
Tal como se utiliza aquí, la actividad biológica o bioactividad de endotelina incluye cualquier actividad inducida, potenciada o influida por endotelina in vivo. Asimismo incluye la capacidad para unirse a receptores en particular e inducir una respuesta funcional, como vasoconstricción. Se puede valorar por ensayos in vivo o por ensayos in vitro, como por ejemplo los aquí ilustrados. Las actividades relevantes incluyen, sin limitarse sólo a ellas, vasoconstricción, vasorelajación o broncodilatación. Por ejemplo, los receptores de ET_{B} aparecen expresados en las células endoteliales vasculares y pueden mediar la vasodilatación y otras respuestas similares; en cambio, los receptores de ET_{A}, que son específicos de endotelina-1, se producen en el músculo liso y están relacionados con vasoconstricción. Se puede utilizar cualquier ensayo conocido entre las personas especializadas en la técnica para medir o detectar dicha actividad para valorar dicha actividad (ver v.g., Spokes y cols. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (Suppl. 5): S191-S192; Spinella y cols. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88: 7443-7446; Cardell y cols. (1991) Neurochem. Int. 18: 571-574); y los ejemplos expuestos en estos trabajos).
Tal como se utiliza aquí, la IC_{50} se refiere a cualquier cantidad, concentración o dosis de un compuesto de ensayo en particular con el que se consigue un 50% de inhibición de una respuesta máxima, como por ejemplo la unión de endotelina a receptores de tejido en un ensayo con el que se mide dicha respuesta.
Tal como se utiliza aquí, EC_{50} se refiere a una dosis, concentración o cantidad de un compuesto de ensayo en particular que provoca una respuesta dependiente de dosis a un 50% de expresión máxima de una respuesta en particular inducida, provocada o potenciada por el compuesto de ensayo en particular.
Tal como se utiliza aquí, una sulfonamida que es selectiva para ET_{A} se refiere a sulfonamidas que presentan una IC_{50} que es al menos aproximadamente 10 veces menor en relación con los receptores de ET_{A} que para los receptores de ET_{B}.
Tal como se utiliza aquí, una sulfonamida que es selectiva para ET_{B} se refiere a sulfonamidas que presentan una IC_{50} que es al menos aproximadamente 10 veces menor en relación con los receptores de ET_{B} que los receptores de ET_{A}.
Tal como se utiliza aquí, las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, hidratos, solvatos y otros derivados de los compuestos incluyen cualquier sal, éster y otros derivados que puedan ser preparados por las personas especializadas en la técnica mediante el uso de métodos conocidos como formación de derivados y que producen compuestos que se pueden administrar a animales y seres humanos sin producir efectos tóxicos sustanciales y que son o bien farmacéuticamente activos o son profármacos. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, sales sódicas, sales potásicas, sales de litio, sales de calcio y sales de magnesio; sales de metal de transición, como sales de zinc, sales de cobre y sales de aluminio; sales de contraión policatiónicas, como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellas, sales de amonio y amonio sustituido y sales de amina orgánica, como hidroxialquilaminas y alquilaminas; sales de ácidos minerales, como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellas hidrocloruros y sulfatos, sales de ácidos orgánicos como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellas, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butirato, valerato y fumaratos. También se contemplan aquí los ésteres
correspondientes.
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Tal como se utiliza aquí, la referencia a "sales sódicas" se refiere a sales de cualquier compuesto sódico en el que el contra ión incluye Na^{+}, y puede incluir otros iones, como HPO_{4}^{2}; la referencia a una "sal sódica" (más que sales sódicas) se refiere específicamente a una sal en la que Na^{+} es el contra ión.
Tal como se utiliza aquí, tratamiento se refiere a cualquier manera en la que los síntomas de un estado patológico, trastorno o enfermedad se mejoran o se alteran beneficiosamente. El tratamiento abarca también cualquier uso farmacéutico de las composiciones de la invención, como por ejemplo su uso como agentes anticoncepti-
vos.
Tal como se utiliza aquí, la mejora de los síntomas de un trastorno en particular por administración de una composición farmacéutica en particular se refiere a cualquier disminución, ya sea temporal o permanente, duradera o transitoria que se puede atribuir o puede estar asociada a la administración de la composición.
Tal como se utiliza aquí, sustancialmente puro significa suficientemente homogéneo como para aparecer libre de impurezas fácilmente detectables, tal como se determina a través de los métodos de análisis normales, como por ejemplo cromatografía de capa fina (TLC), electroforesis de gel y cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC), utilizados entre las personas especializadas en la técnica para valorar dicha pureza, o suficientemente puro como para que una posterior purificación no altere detectablemente las propiedades físicas o químicas, como por ejemplo las actividades enzimáticas o biológicas de la sustancia. Los métodos de purificación de los compuestos para producir compuestos químicamente puros sustancialmente son conocidos entre las personas especializadas en la técnica. Un compuesto químicamente puro sustancialmente puede, sin embargo, consistir en una mezcla de estereoisómeros. En tales casos, una posterior purificación podría mejorar la actividad específica del com-
puesto.
Tal como se utiliza aquí, la actividad biológica se refiere a las actividades in vivo de un compuesto o las respuestas fisiológicas que resultan tras la administración in vivo de un compuesto, composición u otra mezcla. La actividad biológica, por tanto, abarca efectos terapéuticos y actividad farmacéutica de dichos compuestos, composiciones y mezclas.
Tal como se utiliza aquí, mayor estabilidad de una formulación significa que el porcentaje de componente activo presente en la formulación, tal como se determina a través de ensayos conocidos entre las personas especializadas en este campo, como por ejemplo, cromatografía de líquidos de alto rendimiento, cromatografía de gases, y similares, durante un período de tiempo determinado tras la preparación de la formulación es significativamente más alto que el porcentaje de componente activo presente en otra formulación en el mismo período de tiempo tras la preparación de la formulación. En este caso, se dice que la formulación primera posee una mayor estabilidad en relación con la segunda formulación.
Tal como se utiliza aquí, un profármaco es un compuesto que tras la administración in vivo, se metaboliza, o se convierte si no, en una forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, se modifica el compuesto farmacéuticamente activo de manera que el compuesto activo se regenere a través de procesos metabólicos. El profármaco se puede designar para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar los efectos laterales, o la toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud de los datos sobre procesos farmacodinámicos y metabolismo de fármaco in vivo, las personas especializadas en este campo, una vez conocido un compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (ver v.g., Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392). Por ejemplo, succinil-sulfatiazol es un profármaco de 4-amino-N-(2-tiazoíl)bencenosulfonamida (sulfatiazol) que presenta características de transporte alteradas.
Tal como se utiliza aquí, isoéster de ácido significa un grupo que está significativamente ionizado a un pH fisiológico. Entre los ejemplos de isoésteres de ácido adecuados se incluyen sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo y heteroarilsulfonilcarbamoílo.
Tal como se utiliza aquí, halo o haluro se refiere a átomos de halógeno, F, Cl, Br e I.
Tal como se utiliza aquí, pseudohaluros son compuestos que se comportan de manera sustancialmente similar a los haluros. Dichos compuestos se pueden utilizar de la misma manera y tratarse de la misma manera que los haluros (X^{-}, siendo X un halógeno, como por ejemplo Cl o Br). Entre los pseudohaluros se incluyen, sin limitarse sólo a ellos cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato y azida.
Tal como se utiliza aquí, haloalquilo se refiere a un radical alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con halógeno, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, clorometilo, trifluorometilo, 1-cloro-2-fluoroetilo y similares.
Tal como se utiliza aquí, alquilo significa un grupo hidrocarburo alifático que es de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente de aproximadamente 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Entre los grupos alquilo preferibles se incluyen grupos alquilo inferior que son alquilos que contienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferiores, como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilos lineal. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido independientemente por uno o más grupos como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellos halo, carboxi, formilo, sulfo, sulfino, carbamoílo, amino e imino. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, ácido metanoico, ácido etanoico, ácido propanoico, ácido etanosulfínico y ácido etano sulfónico.
Tal como se utiliza aquí, el término inferior describe grupos alquilo, alquenilo y alquinilo que contienen aproximadamente 6 átomos de carbono o menos. También se utiliza para describir grupos arilo o grupos heteroarilo que contienen 6 o menos átomos en el anillo. Alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior se refieren a cadenas de carbonos que tienen menos de aproximadamente 6 átomos de carbono. En los modos de realización de los compuestos que proporciona la invención preferibles que incluyen porciones alquilo, alquenilo o alquinilo se incluyen porciones alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior.
Tal como se utiliza aquí, alquenilo significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace doble carbono-carbono y que puede ser de cadena lineal o ramificada que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferibles tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior o alquenilo inferior están unidos a una cadena alquenilo lineal. El grupo alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido independientemente con uno o más grupos como por ejemplo halo, carboxi, formilo, sulfo, sulfino, carbamoílo, amino e imino. Entre los ejemplos de grupos alquenilo se incluyen etenilo, propenilo, carboxietenilo, carboxipropenilo, sulfinoetenilo y
sulfonoetenilo.
Tal como se utiliza aquí, alquinilo significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace triple carbono-carbono que puede ser lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, alquenilo o alquinilo están unidos a una cadena alquinilo lineal. Un ejemplo de grupo alquinilo es etinilo.
Tal como se utiliza aquí, arilo significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático que contiene de 3 a 15 o 16 átomos de carbono, preferiblemente, de 5 a 10. Los grupos arilo incluyen, sin limitarse sólo a ellos, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, en los que el sustituyente es alquilo inferior, halógeno o alcoxi inferior. Los grupos arilo preferibles son grupos arilo inferiores que contienen menos de 7 carbonos en la estructura de anillo.
Tal como se utiliza aquí, la nomenclatura alquilo, alcoxi, carbonilo, etc. se utiliza tal como la entienden generalmente las personas especializadas en la técnica. Por ejemplo, tal como se utiliza aquí alquilo se refiere a cadenas de carbono saturadas que contienen uno o más carbonos; las cadenas pueden ser lineales o ramificadas e incluyen porciones cíclicas o bicíclicas. Tal como se utiliza aquí alicíclico se refiere a grupos arilo que son cícli-
cos.
Tal como se utiliza aquí, cicloalquilo se refiere a cadenas de carbono cíclicas saturadas; cicloalquenilo y cicloalquinilo se refiere a cadenas de carbono cíclicas que incluyen al menos un enlace doble o triple insaturado, respectivamente. Las porciones cíclicas de las cadenas de carbono pueden incluir un anillo o dos o más anillos condensados.
Tal como se utiliza aquí, cicloalquenilo significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que contienen un enlace doble carbono-carbono y que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Entre los ejemplos de anillos cicloalquenilo monocíclicos se incluyen ciclopentenilo o ciclohexenilo; es preferible ciclohexenilo. Un ejemplo de anillo de cicloalquenilo multicíclico es norbornilenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar independientemente sustituido por uno o más halo o alquilo.
Tal como se utiliza aquí, "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo inferior en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados por halógeno incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, clorometilo, trifluorometilo, 1-cloro-2-fluoroetilo y similares.
Tal como se utiliza aquí, "haloalcoxi" se refiere a RO- siendo R un grupo haloalquilo.
Tal como se utiliza aquí "carboxamida" se refiere a grupos de fórmula R_{p}CONH_{2} en los que R se selecciona entre alquilo o arilo, preferiblemente alquilo inferior o arilo inferior y p es 0 ó 1.
Tal como se utiliza aquí "alquilaminocarbonilo" se refiere a -C(O)NHR siendo R hidrógeno, alquilo, preferiblemente alquilo o arilo inferior, preferiblemente arilo inferior.
Tal como se utiliza aquí "dialquilaminocarbonilo" tal como se utiliza aquí se refiere a -C(O)NR'R seleccionándose R' y R independientemente entre alquilo o arilo, preferiblemente alquilo inferior o arilo inferior; y "carboxamida" se refiere a grupos de fórmula NR'COR.
Tal como se utiliza aquí "alcoxicarbonilo" tal como se utiliza aquí se refiere a -C(O)OR, siendo R alquilo, preferiblemente alquilo o arilo inferior, preferiblemente arilo inferior.
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Tal como se utiliza aquí "alcoxi" y "tioalcoxi" se refiere a RO- y RS-, siendo R alquilo, preferiblemente alquilo o arilo inferior, preferiblemente arilo inferior.
Tal como se utiliza aquí, "haloalcoxi" se refiere a RO- siendo R un grupo haloalquilo.
Tal como se utiliza aquí "aminocarbonilo" se refiere a -C(O)NH_{2}.
Tal como se utiliza aquí "alquilaminocarbonilo" se refiere a -C(O)NHR siendo R alquilo, preferiblemente alquilo o arilo inferior, preferiblemente arilio inferior.
Tal como se utiliza aquí, "alcoxicarbonilo" se refiere a -C(O)OR siendo R alquilo, preferiblemente alquilo
inferior.
Tal como se utiliza aquí, cicloalquilo se refiere a cadenas de carbono cíclicas saturadas, cicloalquenilo y cicloalquinilo se refieren a cadenas de carbono cíclicas que incluyen al menos un enlace triple insaturado. Las porciones cíclicas de las cadenas de carbono pueden incluir un anillo o dos o más anillos condensados.
Tal como se utiliza aquí, alquilendioxi significa un grupo -O-alquil-O en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Un análogo de sustitución de alquilendioxi significa un alquilendioxi en el que uno o ambos átomos de oxígeno están sustituidos por un átomo o grupo de átomos de comportamiento similar, como por ejemplo S, N, NH, Se. Un ejemplo de grupo alquilendioxi de sustitución es etilen-bis(sulfanodiilo). El alquilentioxioxi es -S-alquilo-O-, -O-alquil-S- y alquilendioxi es -S-alquil-S-.
Tal como se utiliza aquí, heteroarilo significa un sistema de anillo condensado o monocíclico aromático en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo están sustituidos por elementos distintos a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos cíclicos preferibles contienen uno o dos anillos condensados e incluyen de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 eslabones en cada anillo. De manera similar a los "grupos arilo" los grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen piracinilo, pirazolilo, tetrazolilo, furanilo, (2- o 3-)tienilo, (2-, 3- o 4-)piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, indolilo, isoquinolinilo, oxazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo. Los grupos heteroarilo preferibles incluyen anillos con contenido en nitrógeno de 5 a 6 eslabones, como
pirimidinilo.
Tal como se utiliza aquí, alcoxicarbonilo significa un grupo alquil-O-CO. Entre los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo se incluyen metoxi- y etoxicarbonilo.
Tal como se utiliza aquí, carbamoílo significa -CONH_{2}. Como con todos los grupos aquí descritos, estos grupos pueden estar sin sustituir o sustituidos. Carbamoílo sustituido incluye grupos como -CONY^{2}Y^{3}, siendo Y^{2} y Y^{3} independientemente hidrógeno, alquilo, cian(alquilo inferior), aralquilo, heteroaralquilo, carboxi(alquilo inferior), carboxi(alquilo inferior sustituido con arilo), carboxi(alquilo inferior sustituido con carboxi), carboxi(alquilo inferior sustituido con hidroxi), carboxi(alquilo inferior sustituido con heteroarilo), carbamoíl(alquilo inferior), alcoxicarbonil(alquilo inferior) o alcoxicarbonil(alquilo inferior sustituido con arilo), siempre y cuando solamente uno entre Y^{2} y Y^{3} pueda ser hidrógeno y cuando uno entre Y^{2} e Y^{3} sea carboxi(alquilo inferior), carboxi(alquilo inferior sustituido con arilo), carbamoíl(alquilo inferior), alcoxicarbonil(alquilo inferior) o alcoxicarbonil(alquilo inferior sustituido con arilo), entonces el otro Y^{2} y Y^{3} sea hidrógeno o alquilo. Es preferible que Y^{2} y Y^{3} sean independientemente hidrógeno, alquilo, ciano(alquilo inferior), aralquilo, heteroaralquilo, carboxi(alquilo inferior), carboxi(alquilo inferior sustituido con arilo) y carbamoíl(alquilo inferior).
Tal como se utiliza aquí, cualquier derivado correspondiente N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo), N-(3,4-dimetil-5-isoxazolilo)-, N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo), N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo), N-(4,5-dimetil-3-isoxazolilo) se refiere a compuestos en los que Ar^{2} es igual al compuesto específicamente indicado, pero Ar^{1} es N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo), N-(3,4-dimetil-5-isoxazolilo), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo), N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo) o N-(4,5-dimetil-3-isoxazolilo) siendo halo, cualquier haluro preferiblemente Cl o Br.
Tal como se utilizan aquí, las abreviaturas para cualquier grupo protector, amino ácido y otros compuestos, a no ser que se indique de otra forma, son abreviaturas reconocidas que están de acuerdo con su uso habitual o con la IUPAC-IUB Comisión sobre Nomenclatura bioquímica (ver (1972) Biochem. 11: 942-944).
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A. Compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por endotelina
Se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por endotelina utilizando los compuestos de fórmula I. En particular, los compuestos que proporciona la invención son tienil, aril, furanil, pirrolil o fenil sulfonamidas sustituidas, en las que el grupo arilo está tetra- penta- o hexasustituido, preferiblemente tetra- o pentasustituido. Las sulfonamidas particularmente preferibles son N-isoxazolil tiofen sulfonamidas en las que el tiofeno está sustituido con un grupo arilo que tiene solamente uno o dos sustituyentes hidrógeno. Si el grupo arilo está tetrasustituido, preferiblemente, está sustituido en las posiciones 1, 2, 4 y 6 y uno de estos sustituyentes será un grupo polar, como por ejemplo hidroxilo, acetoxi, carboxilo, sulfonilo, acilo, heteroarilo, oxima, pseudohaluro de haluro y carboxamida. Si el grupo arilo está sustituido en las posiciones 2, 4 y 6 con grupos no polares, como por ejemplo grupos alquilo, más específicamente grupos metilo, entonces el grupo arilo está preferiblemente penta- o hexasustituido. En los grupos arilo pentasustituidos, el cuarto sustituyente es la unión con el anillo de tiofeno, furano, pirrol o benceno, y el quinto sustituyente es preferiblemente un grupo polar, como hidroxilo, acetoxi, carboxilo, sulfonil acilo, heteroarilo, oxima, haluro, pseudohaluro y carbo-
xamida.
Los compuestos aquí descritos presentan una buena biodisponibilidad, una vida media in vivo relativamente larga, una buena tolerancia y buena eficacia en modelos animales in vivo y otros modelos adecuados.
En los modos de realización aquí descritos en detalle, A^{1} es un 3- o 5- isoxazolilo y las sulfonamidas presentan la fórmula III:
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o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R^{1} y R^{2} son (i), (ii) o (iii) tal como se indica a continuación:
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, NH_{2}, NO_{2}, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquitio, alquiloxi, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formilo, amido sustituido o sin sustituir, y ureido sustituido o sin sustituir, conteniendo las porciones alquilo, alquenilo o alquilnilo de 1 a aproximadamente 14 átomos de carbono y siendo de cadena lineal o ramificada o cíclicos y conteniendo las porciones arilo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 carbonos, a excepción de que R^{2} no es haluro o pseudohaluro; o
(ii) R^{1} y R^{2} forman juntos -(CH_{2})_{n}- siendo n de 3 a 6;
(iii) R^{1} y R^{2} forman juntos un 1,3-butadienilo (CH=CH-CH=CH).
M es -C(Y)-W, (CH_{2})_{m}C(Y)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{m}C(Y)NH(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{m}(CH=CH)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{m}C(Y)(CH_{2})_{S}NH
(CH_{2})_{r}, C=N(OH)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{m}C(Y)(CH=CH)_{5}NH(CH_{2})_{r}, CH(OH)(CH_{2})_{r}, CH(CH_{3})C(Y)(CH_{2})_{r}, CH(CH_{3})C(Y)
(CH_{2})_{m}(CH=CH)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}, (CH_{2})O o (CH_{2})S(O)_{n}; en las que n es 0-2; m, s y r son independientemente de 0 a 6; preferiblemente de 0 a 3; W es O, NH o (CH_{2})_{z}, siendo z de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 3, más preferiblemente 1; e Y es O, S o junto con R^{8} y los átomos a los que están unidos forman un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 16 eslabones, preferiblemente un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 eslabones, más preferiblemente un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 6 eslabones; M es preferiblemente -C(Y)-W- o (CH_{2})_{z});
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, cianoalquilo, C(O)R^{41}, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y arilo, o forman juntos alquileno o alquenileno, siendo R^{41} alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilalquilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilalquilamino o arilsulfonilarilamino;
Y^{1} y Y^{2} son independientemente carbono o nitrógeno; a y b son cada uno de ellos independientemente 0 ó 1;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre (i) o (ii) según se indica a continuación:
(i) R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, OH, NHR^{38}, CONR^{38}R^{39}, NO_{2}, ciano, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil-aminocarbonil)alquilo, acetoxi, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi, formilo, cloruros de sulfonilo, aminoácidos, hexosas, O-glucosidas, ribosas, alquilo inferior, CN, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}
CH_{3}, -(CH_{2})_{x}CH_{3}, (CH_{2})_{x}NH-alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)NH_{2}, un amino ácido D- L o racémico, una amida primaria o secundaria, O-glucosida, una hexosa o ribosa, -S(O)_{2}NH_{2}, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH_{2})_{x}
COOH, -(CH_{2})_{x}CH(COOH)(CH_{2})_{y}CH_{3}, CO_{2}-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3}, C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3}, -C(O)C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, -(CH_{2})_{x}N(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}NHR^{50}, OS(O)_{2}NR^{38}R^{39}, alquilarilo, alquilheteroarilo, C(O)NHR^{50}, (CH_{2})_{x}OH y -C(O)N(H)N(H)R^{50};
seleccionándose independientemente R^{38} y R^{39} entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo y seleccionándose cada uno de ellos preferiblemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y haloalquilo inferior; x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14; y R^{50} es un sustituyente como hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo; o
(iii) al menos dos de R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, que sustituyen carbonos adyacentes en el anillo, forman juntos alquilendioxi, alquilentioxioxi o alquilenditioxi (es decir -(CH_{2})_{n}-O-, -S-(CH_{2})_{n}-O-, -S-(CH_{2})_{n}-S-, siendo n de 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2) que está sin sustituir o sustituido reemplazando uno o más hidrógenos con haluro, alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalquilo inferior, y los demás R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan como en (i);
y
X es -C(R^{3})=C(R^{4})-, S, O o NR^{11}, siendo R^{11} hidrógeno o R^{11} contienen hasta 30 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 6, y se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciclalquinilo, C(O)R^{15} y S(O)NR^{15} siendo n de 0 a 2; R^{15} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R^{11} y R^{15} están sin sustituir o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Z, que tal como se define aquí incluye hidrógeno, haluro, pseudohaluro, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aminoácidos, amidas primarias y secundarias, O-glucosidos, hexosas, ribosas, alquilarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, OH, CN, C(O)R^{16}, OC(O)R^{16}, CO_{2}R^{16}, CO_{2}R^{16}, SH, S(O)_{n}R^{16} siendo n de 0 a 2; NHOH, NR^{12}R^{16}, NO_{2}, N_{3}, OR^{16}, R^{12}NCOR^{16} y CONR^{12}R^{16}; R^{16} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cloruro, NHR^{50}, alquilarilo, alquilheteroarilo o -(CH_{2})xOH; R^{50} es un sustituyente como por ejemplo hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo; x es de 0 a 14; R^{12} que se selecciona independientemente entre R^{11} y Z, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, C(O)R^{17} y S(O)_{n}R^{17} siendo n de 0 a 2; R^{17} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R^{12} y R^{16} pueden formar juntos alquileno; cada R^{11}, R^{12}, R^{15} y R^{16} pueden estar sustituidos además con cualquiera de los grupos apropiados que se han expuesto para
Z.
En todos los modos de realización aquí expuestos, X es preferiblemente S o -C(R^{3})=C(R^{4})-, más preferiblemente S ó -CH=CH-, más preferiblemente S.
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En un modo de realización, M es preferiblemente -C(Y)-W- y los compuestos para su uso en las composiciones y métodos que proporciona la invención presentan la fórmula IV:
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o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1}-R^{9}, X, Y, W, Y^{1}, Y^{2}, a y b son como se han definido antes.
En estos modos de realización, los compuestos son preferiblemente de fórmula IV, en la que X es S o -CH=CH-, preferiblemente S; R^{1} es halo o alquilo inferior; R^{2} es alquilo inferior; R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos hidrógeno; R^{5} es alquilo inferior o -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}; R^{6} es alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, o heteroarilo, R^{7} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(O_{2})NHR^{50}) y OS(O)_{2}NR^{38}R^{39};
seleccionándose R^{38} y R^{39} independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterocíclico, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo, seleccionándose preferiblemente cada uno de ellos entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y haloalquilo inferior; x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14; y R^{50} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o
heteroarilo;
Y y R^{8} se seleccionan entre (i) o (ii) tal como se indica a continuación:
(i) Y es O; y R^{8} es CONR^{38}R^{39}, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, alquilo, haluro, pseudohaluro, hidroxialquilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3} ó C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3}; o
(ii) Y y R^{8} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 16 eslabones, preferiblemente un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 eslabones, más preferiblemente un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 6 eslabones, preferiblemente Y y R^{8} forman juntos -CO-N= o -CO-C(CN)=;
R^{9} es H; Y^{1} e Y^{2} son cada uno de ellos independientemente carbono o nitrógeno; a es 1 si Y^{2} es carbono; a es O si Y^{2} es nitrógeno; b es 1 si Y^{1} es carbono; b es 0 si Y^{1} es nitrógeno; y W es NH.
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En los modos de realización particularmente preferibles, los compuestos de fórmula IV son 3-sulfonamidas 2-sustituidas que presentan la fórmula V:
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y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que X es S ó -CH=CH-, preferiblemente S; R^{1} es halo o alquilo inferior; R^{2} es alquilo inferior; R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos hidrógeno; R^{5} es alquilo inferior o (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}; R^{6} es alquilo inferior, (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, o heteroarilo; R^{7} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(O_{2})NHR^{50} y OS(O)_{2}NR^{38}R^{39};
en las que R^{38} y R^{39} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo y se seleccionan cada uno de ellos preferiblemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y haloalquilo inferior; x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14; y R^{50} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo;
Y y R^{8} se seleccionan entre (i) o (ii) tal como se indica a continuación:
(i) Y es O; y R^{8} es CONR^{38}R^{39}, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, alquilo, haluro, pseudohaluro, hidroxialquilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3} ó C(=N-OR^{38}(CH_{2})_{y}CH_{3}; o
(ii) Y y R^{8} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 16 eslabones, preferiblemente un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 eslabones, más preferiblemente un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 6 eslabones, preferiblemente Y y R^{8} forman juntos -CO-N= o -CO-C(CN)=;
R^{9} es H; Y^{1} e Y^{2} son cada uno de ellos independientemente carbono o nitrógeno; a es 1 si Y^{2} es carbono; a es O si Y^{2} es nitrógeno; b es 1 si Y^{1} es carbono; b es 0 si Y^{1} es nitrógeno; y W es NH.
En modos de realización aún más preferibles, los compuestos son de fórmula V, en la que R^{1} es haluro o alquilo inferior; preferiblemente Cl o Me; más preferiblemente Me. En estos modos de realización, R^{2} es alquilo inferior, preferiblemente Me; y R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos H.
En los modos de realización aquí descritos en detalle, los compuestos son de fórmula V, en la que R^{5} es Me o acetilo; preferiblemente Me; R^{6} es Me, acetilo o 2-oxazolilo, preferiblemente Me; R^{7} es H, Me, OSO_{2}NMe_{2}, OCH_{2}-ciclopropilo, hidroxi o SO_{2}NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo), preferiblemente H;
Y y R^{8} se seleccionan entre (i) o (ii), preferiblemente entre (i), tal como se indican a continuación:
(i) Y es O; y R^{8} es C(O)CH_{2}SO_{2}CH_{3}, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH_{2}-t-Bu), SO_{2}Me, 2-oxazolilo, SO_{2}-isopropilo, SO_{2}-n-propilo, CH(OH)Me, C(O)NMe_{2}, C(=N-Ome)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-propilo o etilo; o
(ii) Y y R^{8} forman juntos -CO-N= o -CO-C(CN)=;
R^{9} es H; Y^{1} y Y^{2} son independientemente carbono o nitrógeno, preferiblemente carbono; a es 1 si Y^{2} es carbono; a es 0 si Y^{2} es nitrógeno, b es 1 si Y^{1} es carbono; b es 0 si Y^{1} es nitrógeno; y W es NH.
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Por lo tanto, en los modos de realización preferibles, los compuestos son de fórmula V, en la que X es S; R^{1} es Cl o Me, preferiblemente Me; R^{2} es Me; R^{3}, R^{4} y R^{9} son H, Y es O; W es NH; y Y^{1} y Y^{2} son cada uno de ellos carbono. En estos modos de realización, los compuestos son tiofen sulfonamidas que presentan la fórmula
VI:
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7 
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o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1} es Cl o Me, preferiblemente Me; R^{5} es Me o acetilo, preferiblemente Me; R^{6} es Me, acetilo o 2-oxazolilo, preferiblemente Me; R^{7} es H, Me, OSO_{2}NMe_{2}, OCH_{2}-ciclopropilo, hidroxi o SO_{2}NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo), preferiblemente H; y R^{8} es C(O)CH_{2}SO_{2}CH_{3}, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH_{2}-t-Bu), SO_{2}Me, 2-oxazolilo, SO_{2}-isopropilo, SO_{2}-n-propilo, -CN(OH)Me, C(O)NMMe_{2}, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-propilo o etilo.
En los modos de realización que se prefieren sobre todo, R^{1}, R^{5} y R^{6} son Me; R^{7} es hidrógeno; y R^{8} es C(O)
Me.
En otro modo de realización, los compuesto presentan la fórmula I en la que Y^{1} y Y^{2} son cada uno de ellos nitrógeno. En este modo de realización, a y b son cada uno de ellos preferiblemente O; y las demás variables son como se ha descrito anteriormente. En los modos de realización preferibles, R^{5}, R^{6} y R^{8} son alquilo, preferiblemente alquilo inferior, más preferiblemente Me; Y es O; y W es NH. En los modos de realización más preferibles, R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos H; y X es S. Por lo tanto, los compuestos de este modo de realización son N-(5-isoxazolil) 2- ó 3-(5-pirimidinilaminocarbonil)tiofen sulfonamidas.
Entre los compuestos preferibles de los modos de realización anteriores se incluyen N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}2-tiofenicarboxamida, N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(3,4,6-trimetil-2-propanoílfenil)-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-(1-hidroxietil)-4,6-dimetilfenil]-2-tiofen carboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{2-{[(dimetilamino)carbonil]-4,6-diimetilfenil)-2-tiofen carboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{2,4-dimetil-6-[(meti-
loxi)etanimidoíl]fenil}-2-tiofen carboxamida, 3-{[(3-[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenil)-carbonil]amino}-2,4,6-trimetilfenil-N,N-dimetilsulfamato, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{3[(ciclo-
propilmetil)-oxi]-2,4,6-trimetilfenil}-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4,
6-trimetil-5-pirimidinil)-2-tiofencarboxamida, N-(2-acetil-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)
amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2-ciano-3,4,6-trimetil-fenil)-2-tiofencarboxamida, N-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(4,6-diacetil-3-hidroxi-2-propilfenil-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]}-N-(2,4-dimetil-6-[2-(metilsulfonil)acetil]-fenil}-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6-{[metil(2,2-dimetilpropil)amino]-carbonil}fenil)-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil)-N-{2,4-dimetil-6-(metilsulfonil)fenil]-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil}-N-[2,4-dimetil-6-(1,3-oxazol-2-il)fenil-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N[2-(2-propilsulfonil)-4,6-dimetilfenil-2-tiofen-
carboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil)-N-[2,4-dimetil-6-(propilsulfonil)fenil]-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil}-N-(2-etil-4,6-dimetilfenil)-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,6-dimetil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-2-tiofencarboxamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(6,8-dimetil-4-hidroxi-2-benzopirimidinil,)tiofen-3-sulfonamida y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-ciano-4-hidroxi-6,8-dimetilbenzo[b]piridin-2-il)tiofen-3-sulfonamida.
\newpage
En otros modos de realización, X es -C(R^{3})=C(R^{4})- y los compuestos son bencenosulfonamidas de fórmula
VII:
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8 
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y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1} y R^{2} son (i), (ii) o (iii) tal como se indican a continuación:
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, NH_{2}, NO_{2}, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquitio, alquiloxi, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formilo, amido sustituido o sin sustituir, y ureido sustituido o sin sustituir, conteniendo las porciones alquilo, alquenilo o alquilnilo de 1 a aproximadamente 14 átomos de carbono y siendo de cadena lineal o ramificada o cíclicos y conteniendo las porciones arilo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 carbonos, a excepción de que R^{2} no es haluro o pseudohaluro; o
(ii) R^{1} y R^{2} forman juntos -(CH_{2})_{n}- siendo n de 3 a 6;
(iii) R^{1} y R^{2} forman juntos un 1,3-butadienilo (CH=CH-CH=CH).
W es O, NH o (CH_{2})_{z}, siendo z de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 3, más preferiblemente 1; e Y es O, S o junto con R^{8} y los átomos a los que están unidos forman un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 16 eslabones, preferiblemente un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 eslabones, más preferiblemente un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 6 eslabones; M es preferiblemente -C(Y)-W- o (CH_{2})_{z});
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, cianoalquilo, C(O)R^{41}, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y arilo, o forman juntos alquileno o alquenileno, siendo R^{41} alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilalquilamino, alquilsulfonilarilamino, arilsulfonilalquilamino o arilsulfonilarilamino;
Y^{1} y Y^{2} son independientemente carbono o nitrógeno; a y b son cada uno de ellos independientemente 0 ó 1;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre (i) o (ii) según se indica a continuación:
(i) R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, OH, NHR^{38}, CONR^{38}R^{39}, NO_{2}, ciano, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil-aminocarbonil)alquilo, acetoxi, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi, formilo, cloruros de sulfonilo, aminoácidos, hexosas, O-glucosidas, ribosas, alquilo inferior, CN, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}
CH_{3}, -(CH_{2})_{x}CH_{3}, (CH_{2})_{x}NH-alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)NH_{2}, un amino ácido D- L o racémico, una amida primaria o secundaria, O-glucosida, una hexosa o ribosa, -S(O)_{2}NH_{2}, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH_{2})_{x}
COOH, -(CH_{2})_{x}CH(COOH)(CH_{2})_{y}CH_{3}, CO_{2}-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C(O)(CH_{2})xS(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3}, C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3}, -C(O)C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, -(CH_{2})_{x}N(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}NHR^{50}, OS(O)_{2}NR^{38}R^{39}, alquilarilo, alquilheteroarilo, C(O)NHR^{50}, (CH_{2})_{x}OH y -C(O)N(H)N(H)R^{50};
seleccionándose independientemente R^{38} y R^{39} entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo y seleccionándose cada uno de ellos preferiblemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y haloalquilo inferior; x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14; y R^{50} es un sustituyente como hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo; o
(ii) al menos dos de R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, que sustituyen carbonos adyacentes en el anillo, forman juntos alquilendioxi, alquilentioxioxi o alquilenditioxi (es decir -O-(CH_{2})_{n}-O-, -S-(CH_{2})_{n}-O-, -S-(CH_{2})_{n}-S-, siendo n de 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2) que está sin sustituir o sustituido reemplazando uno o más hidrógenos con haluro, alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalquilo inferior, y los demás R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan como en
(i).
En determinados modos de realización, los compuestos presentan la fórmula VII, en la que R^{3}, R^{4} y R^{9} son H; Y es O; y W es NH. R^{1} y R^{2} se seleccionan, en los modos de realización preferibles, independientemente entre alquilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, haluro, pseudohaluro o H, a excepción de que R^{2} no es haluro. R^{1} es preferiblemente alquilo inferior o haluro, más preferiblemente Me o Cl. R^{2} es preferiblemente alquilo inferior, más preferiblemente Me.
En los modos de realización más preferibles, los compuestos presentan la fórmula VIII:
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o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1} es alquilo inferior o haluro, preferiblemente Me o Cl; R^{5} es alquilo inferior o (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}; R^{6} es alquilo inferior, (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3} o heteroarilo; R^{7} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(O_{2})NHR^{50} o OS(O)_{2}NR^{38}R^{39}; y R^{8} es CONR^{38}R^{39}, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, alquilo, haluro, pseudohaluro, hidroxialquilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3} o C(=N-OR^{38})(CH_{2})yCH_{3}.
En los modos de realización más preferibles, los compuestos son de fórmula VIII, en la que R^{5} es Me o acetilo, preferiblemente Me; R^{6} es Me, acetilo, o 2-oxazolilo, preferiblemente Me; R^{7} es H, Me, OSO_{2}NMe_{2}, OCH_{2}-ciclopropilo, hidroxi o SO_{2}NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo), preferiblemente H; y R^{8} es C(O)CH_{2}SO_{2}CH_{3}, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH_{2}-t-Bu), SO_{2}Me, 2-oxazolilo, SO_{2}-isopropilo, SO_{2}-n-propilo, -CN(OH)Me, C(O)NMMe_{2}, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-propilo o etilo. Por lo tanto, en los modos de realización preferibles, los compuestos son de fórmula VIII en la que R^{5} y R^{6} son Me; y R^{7} es H. En estos modos de realización, R^{8} es sobre todo preferiblemente C(O)Me.
Los compuestos preferibles de fórmula VIII incluyen aquí N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2-acetil-4,6-dimetilfenilaminocarbonil)bencenosulfonamida.
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En otros modos de realización, los compuestos son de fórmula I en la que M es (CH_{2})_{z}, siendo z de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 3, más preferiblemente 1. Por lo tanto, en los modos de realización más preferibles, los compuestos de fórmula I presentan la fórmula IX:
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o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1} y R^{2} son (i), (ii) o (iii) tal como se indica a continuación:
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, NH_{2}, NO_{2}, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formilo, amido sustituido o sin sustituir, y ureido sustituido o sin sustituir, conteniendo las porciones alquilo, alquenilo y alquilnilo de 1 a aproximadamente 14 átomos de carbono y siendo de cadena lineal o ramificada o cíclicos y conteniendo las porciones arilo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 carbonos, a excepción de que R^{2} no es haluro o pseudohaluro; o
(ii) R^{1} y R^{2} forman juntos -(CH_{2})_{n}- siendo n de 3 a 6; o
(iii) R^{1} y R^{2} forman juntos un 1,3-butadienilo (CH=CH-CH=CH).
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, cianoalquilo, C(O)R^{41}, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y arilo, o forman juntos alquileno o alquenileno, siendo R^{41} alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfinilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilalquilamino, alquilsulfonilarilamino, arilsulfonilalquilamino o arilsulfonilarilamino;
Y^{1} y Y^{2} son independientemente carbono o nitrógeno; a y b son cada uno de ellos independientemente 0 ó 1;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre (i) o (ii) según se indica a continuación:
(i) R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, OH, NHR^{38}, CONR^{38}R^{39}, NO_{2}, ciano, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil-aminocarbonil)alquilo, acetoxi, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi, formilo, cloruros de sulfonilo, aminoácidos, hexosas, O-glucosidas, ribosas, alquilo inferior, CN, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}
CH_{3}, -(CH_{2})_{x}CH_{3}, (CH_{2})_{x}NH-alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)NH_{2}, un amino ácido D- L o racémico, una amida primaria o secundaria, O-glucosida, una hexosa o ribosa, -S(O)_{2}NH_{2}, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH_{2})_{x}
COOH, -(CH_{2})_{x}CH(COOH)(CH_{2})_{y}CH_{3}, CO_{2}-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3}, C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3}, -C(O)C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, -(CH_{2})_{x}N(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}NHR^{50}, OS(O)_{2}NR^{38}R^{39}, alquilarilo, alquilheteroarilo, C(O)NHR^{50}, (CH_{2})_{x}OH y -C(O)N(H)N(H)R^{50};
seleccionándose independientemente R^{38} y R^{39} entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo y seleccionándose cada uno de ellos preferiblemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y haloalquilo inferior; x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14; y R^{50} es un sustituyente como hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo; o
(iii) al menos dos de R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, que sustituyen carbonos adyacentes en el anillo, forman juntos alquilendioxi, alquilentioxioxi o alquilenditioxi (es decir -O-(CH_{2})_{n}-O-, -S-(CH_{2})_{n}-O-, -S-(CH_{2})_{n}-S-, siendo n de 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2) que está sin sustituir o sustituido reemplazando uno o más hidrógenos con haluro, alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalquilo inferior, y los demás R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan como en (i); y
X es -C(R^{3})=C(R^{4})-, S, O o NR^{11}, siendo R^{11} hidrógeno o R^{11} contienen hasta 30 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 6, y se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciclalquinilo, C(O)R^{15} y S(O)_{n}R^{15} siendo n de 0 a 2; R^{15} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R^{11} y R^{15} están sin sustituir o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Z, que tal como se define aquí incluye hidrógeno, haluro, pseudohaluro, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aminoácidos, amidas primarias y secundarias, O-glucosidas, hexosas, ribosas, alquilarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, OH, CN, C(O)R^{16}, OC(O)R^{16}, CO_{2}R^{16}, CO_{2}R^{16}, SH, S(O)_{n}R^{16} siendo n de 0 a 2, NHOH, NR^{12}R^{16}, NO_{2}, N_{3}, OR^{16}, R^{12}NCOR^{16} y CONR^{12}R^{16}; R^{16} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cloruro, NHR^{50}, alquilarilo, alquilheteroarilo o -(CH_{2})_{x}OH; R^{50} es un sustituyente como por ejemplo hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo; x es de 0 a 14; R^{12} que se selecciona independientemente entre R^{11} y Z, se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, C(O)R^{17} y S(O)_{n}R^{17} siendo n de 0 a 2; R^{17} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R^{12} y R^{16} pueden formar juntos alquileno; cada R^{11}, R^{12}, R^{15} y R^{16} pueden estar sustituidos además con cualquiera de los grupos apropiados que se han expuesto para Z.
En estos modos de realización, R^{3} y R^{4} forman preferiblemente -CH=CH-CH=CH- y X es preferiblemente S. En modos de realización más preferibles, los compuestos de fórmula IX son benzotiofeno-3-sulfonamidas sustituidas en la posición 2 con un grupo bencilo. Por lo tanto, en modos de realización más preferibles, los compuestos de fórmula IX presentan la fórmula X:
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o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1} y R^{2} son (i), (ii) o (iii), tal como se indica a continuación.
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, NH_{2}, NO_{2}, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquitio, alquiloxi, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formilo, amido sustituido o sin sustituir, y ureido sustituido o sin sustituir, conteniendo las porciones alquilo, alquenilo o alquilnilo de 1 a aproximadamente 14 átomos de carbono y siendo de cadena lineal o ramificada o cíclicos y conteniendo las porciones arilo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 carbonos, a excepción de que R^{2} no es haluro o pseudohaluro; o
(ii) R^{1} y R^{2} forman juntos -(CH_{2})_{n}- siendo n de 3 a 6;
(iii) R^{1} y R^{2} forman juntos un 1,3-butadienilo (CH=CH-CH=CH).
Y^{1} y Y^{2} son independientemente carbono o nitrógeno; a y b son cada uno de ellos independientemente 0 ó 1;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre (i) o (ii) según se indica a continuación:
(i) R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, OH, NHR^{38}, CONR^{38}R^{39}, NO_{2}, ciano, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil-aminocarbonil)alquilo, acetoxi, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi, formilo, cloruros de sulfonilo, aminoácidos, hexosas, O-glucosidas, ribosas, alquilo inferior, CN, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}
CH_{3}, -(CH_{2})_{x}CH_{3}, (CH_{2})_{x}NH-alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)NH_{2}, un amino ácido D- L o racémico, una amida primaria o secundaria, O-glucosida, una hexosa o ribosa, -S(O)_{2}NH_{2}, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH_{2})_{x}
COOH, -(CH_{2})_{x}CH(COOH)(CH_{2})_{y}CH_{3}, CO_{2}-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3}, C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3}, -C(O)C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, -(CH_{2})_{x}N(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}NHR^{50}, OS(O)_{2}NR^{38}R^{39}, alquilarilo, alquilheteroarilo, C(O)NHR^{50}, (CH_{2})_{x}OH y -C(O)N(H)N(H)R^{50};
seleccionándose independientemente R^{38} y R^{39} entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo y seleccionándose cada uno de ellos preferiblemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y haloalquilo inferior; x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14; y R^{50} es un sustituyente como hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo; o
(ii) al menos dos de R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, que sustituyen carbonos adyacentes en el anillo, forman juntos alquilendioxi, alquilentioxioxi o alquilenditioxi (es decir -O-(CH_{2})_{n}-O-, -S-(CH_{2})_{n}-O-, -S-(CH_{2})_{n}-S-, siendo n de 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2) que está sin sustituir o sustituido reemplazando uno o más hidrógenos con haluro, alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalquilo inferior, y los demás R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan como en (i).
En modos de realización más preferibles, los compuestos son de fórmula X en la que R^{1} es halo o alquilo inferior; R^{2} es alquilo inferior; R^{5} es alquilo inferior o -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}; R^{6} es alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3} o heteroarilo; R^{7} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(O)_{2}NHR^{50} y OS(O)_{2}NR^{38}R^{39};
seleccionándose R^{38} y R^{39} independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo y se seleccionan preferiblemente cada uno de ellos entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y haloalquilo inferior; x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14; y R^{50} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo;
R^{8} es CONR^{38}R^{39}, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, alquilo, haluro, pseudohaluro, hidroxialquilo, C(O)-(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3}, o C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3};
R^{9} es H; Y^{1} y Y^{2} son cada uno de ellos independientemente carbono o nitrógeno; a es 1 si Y^{2} es carbono; a es O si Y^{2} es nitrógeno; b es 1 si Y^{1} es carbono; y b es O si Y^{1} es nitrógeno.
En estos modos de realización, Y^{1} y Y^{2} son preferiblemente carbono; a y b son cada uno 1; R^{5}, R^{6} y R^{8} son preferiblemente alquilo inferior, más preferiblemente Me; y R^{1} es preferiblemente H o SO_{2}NHR^{50}, siendo R^{50} heteroarilo, más preferiblemente isoxazolilo, siendo sobre todo preferiblemente 4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo.
Entre los compuestos preferibles de este modo de realización se incluyen N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetilbencil)benzo(b)tiofen-3-sulfonamida y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-aminosulfonil-2,4,6-trimetilbencil)benzo[b]tiofen-3-sulfonamida.
Son también de interés los derivados farmacéuticamente aceptables incluyendo sales, ésteres, ácidos y bases, solvatos, hidratos y profármacos de sulfonamidas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferibles son en particular las sales de metal alcalino, más preferiblemente sales sódicas.
Los derivados particularmente preferibles son sales de los compuestos aquí descritos en los que W es alquileno, más en particular, CH_{2}. De estos derivados, las sales preferibles son sales sódicas.
En todos los modos de realización, se pueden determinar los sustituyentes preferibles haciendo referencia a la tabla 1, que indica ejemplos de compuestos. Los compuestos preferibles son los que se indican en la tabla 1, que poseen una actividad máxima, y los sustituyentes preferibles son aquellos que se incluyen en los compuestos con la máxima actividad. (actividad a la concentración más baja).
TABLA 1
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Los compuestos que proporciona la invención también presentan mejores propiedades farmacocinéticas en comparación con los antagonistas de endotelina conocidos (ver Tabla 2, a continuación). Tal como se muestra en la tabla 2, los compuestos que proporciona la invención poseen una mayor disponibilidad oral y selectividad en comparación con los antagonistas de endotelina conocidos. Por ejemplo, N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofen-carboxamida presenta una disponibilidad oral de 148,1%, mientras que N-[4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[(3,4-(metilendioxi)-6-metilfenil)acetil]-tiofen-3-sulfonamida posee una disponibilidad oral de 43,6%. Por otra parte, N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida presenta una selectividad para antagonismo de receptores ET_{A} con respecto a ET_{B} de 441.000, mientras que N-[4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[(3,4-(metilendioxi)-6-metilfenil)acetil]-tiofen-3-sulfonamida posee una selectividad de 20.950 en el mismo ensayo.
La tabla 2 proporciona también datos que demuestran la mejor tolerancia, tanto in vitro como in vivo, de los compuestos que proporciona la invención, en comparación con los antagonistas de receptor de endotelina conocidos. Ver, Ejemplo 24. Por ejemplo, N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida tiene valores IC_{50} de 7,6, 126,3 y 28,0 en ensayos in vitro que miden la inhibición de enzimas CP4502C9, 2C19 y 34A, respectivamente mientras que N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[(3,4-(metilendioxi)-6-metilfenil)acetil]-tiofen-3-sulfonamida posee valores IC_{50} de 0,03, 0,2 y 0,09 respectivamente en los mismos ensayos. Por otra parte, N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida presenta un 50% de inhibición del aumento de la presión arterial pulmonar media (MPAP) in vivo a aproximadamente 1 mg/kg en modelo de hipoxia aguda, mientras que N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3,4-(metilendioxi)-6-metilfenil)acetil]-tiofen-3-sulfonamida presenta un 50% de inhibición de aumento MPAP a 2,5 mg/kg en el mismo ensayo. En la tabla 2 se proporcionan otros datos más.
Según esto, los compuestos que proporciona la invención poseen mejores propiedades fármacocinéticas y una mejor tolerancia, tal como lo demuestran los ensayos in vitro y in vivo, en comparación con los antagonistas de receptor de endotelina conocidos.
TABLA 2
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TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
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B. Preparación de los compuestos
En los ejemplos se describe la preparación de algunos de los compuestos indicados y otros, que poseen las actividades necesarias. Los compuestos cuya síntesis no se ilustra de forma explícita se pueden sintetizar por modificación de rutina de uno o más métodos descritos en detalle en los ejemplos por sustitución con reactivos fácilmente disponibles apropiados.
Muchos de los compuestos aquí descritos son derivados de 3-sulfamoíl-2-arilaminocarboniltiofeno. En general, estos compuestos pueden prepararse por copulación del ácido 3-sulfamoíltienilcarboxílico con una anilina sustituida o sin sustituir.
Se pueden preparar los ácidos 3-sulfamoíltienilcarboxílicos a través de diversos métodos conocidos entre las personas especializadas en la técnica. En general, la mayoría de las síntesis implican la condensación de cloruro de carboalcoxitienilsulfonilo con un aminoisoxazol en una piridina deshidratada o en tetrahidrofurano (THF) e hidruro sódico. La posterior hidrólisis del grupo carboalcoxi proporciona los ácidos deseados. Los cloruros de sulfonilo y los aminoisoxazoles se pueden obtener en el comercio o se pueden sintetizar con arreglo a los métodos descritos en los ejemplos o empleando otros métodos disponibles para las personas especializadas en la técnica (ver v.g., patente EE.UU. Nº 4.659.369; 4.861.366 y 4.753.672).
Por ejemplo, se pueden preparar cloruros de tienilsulfonilo a través de los siguientes métodos. Se puede bromar un precursor de 3-sulfamoíltiofeno en la posición 2 por reacción por ejemplo con bromo o N-bromosuccinimida. El intercambio de metal-halógeno posterior con un alquillitio, v.g., n-butillitio, y la reacción con dióxido de carbono proporcionan el ácido deseado. Alternativamente, el derivado de ácido 2-tienilcarboxílico se puede sulfonar en la posición 3 por reacción v.g., con trióxido de azufre en ácido sulfúrico. La conversión del ácido sulfónico resultante en cloruro de sulfonilo (por reacción con pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, seguido de la reacción con la amina apropiada proporciona el derivado de ácido sulfamoíltienilcarboxílico deseado. El cloruro de sulfonilo intermedio puede prepararse también directamente por reacción del derivado de ácido tienilcarboxílico con ácido clorosulfónico.
Las N-(alquilisoxazolil)sulfonamidas se pueden preparar por condensación de un aminoisoxazol con un cloruro de sulfonilo en piridina deshidratada con o sin catalizador 4-(dimetilamino)piridina. Las N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)sulfonamidas y N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)sulfonamidas se pueden preparar a partir del aminodimetilisoxazol correspondiente, como por ejemplo 5-amino-3,4-dimetilisoxazol. Por ejemplo, se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofen-3-sulfonamida a partir de cloruro de 2-metoxicarboniltiofen-3-sulfonilo y 5-amino-3,4-dimetil-isoxazol en piridina deshidratada.
Se pueden preparar las N-(4-haloisoxazolil)sulfonamidas por condensación de amino-4-haloisoxazol con un cloruro de sulfonilo en THF con hidruro sódico como base. Por ejemplo, se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiofen-2-sulfonamida a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de tiofen-2-sulfonilo en THF e hidruro sódico.
Estas sulfonamidas se pueden preparar también a partir del cloruro de sulfonilo correspondiente y el aminoisoxoazol en piridina con o sin una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). En algunos casos, se obtiene el compuesto bis-sulfonilo como el producto principal o exclusivo. Se pueden hidrolizar fácilmente los productos bis-sulfonados en sulfonamida utilizando hidróxido sódico acuoso y un co-disolvente adecuado como metanol o tetrahidrofurano, generalmente a temperatura ambiente.
Se pueden sintetizar las anilinas sustituidas por nitración del benceno sustituido con precursor apropiado con, v.g., una mezcla de ácido nítrico y sulfúrico o tetrafluoroboato de nitronio. La reducción del compuesto nitro aromático resultante con v.g., zinc en polvo, hidrogenación catalítica, cloruro estanoso o cualquier otro método conocidos por las personas especializadas en la técnica da lugar la anilina deseada.
La copulación del ácido tienilcarboxílico con la anilina puede llevarse a cabo por conversión del ácido del acil imidazol correspondiente (por reacción con v.g., carbonildiimidazol) o cloruro de acilo (por reacción con v.g., cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo), seguido de la reacción con la anilina para dar los compuestos de arilaminocarboniltiofeno deseados.
Algunos de los compuestos aquí descritos son derivados de 3-sulfamoíl-2-bencilaminocarboniltiofeno. Al preparar estos compuestos, se sustituye la anilina de la preparación anterior con bencilamina. Se pueden sintetizar las bencilaminas apropiadas por reacción del haluro de bencilo correspondiente con azida, seguido de la reducción de la azida de bencilo resultante, v.g., por hidrogenación catalítica o tratamiento con trialquil o triarilfosfina.
Otros compuestos aquí descritos son derivados de 3-sulfamoíl-2-arilacetiltiofeno. Estos compuestos se pueden generar por adición de un haluro de bencilmagnesio apropiado a un derivado de 3-sulfamoíl-2-tienilcarboxílico, como por ejemplo N-metil-N-metoxiamida. Se puede preparar esta amida por reacción del ácido con carbonildiimidazol, seguido de reacción con N-metil-N-metoxiamina.
Se pueden preparar algunos de los compuestos que se han descrito según el método que se señala en el esquema
I:
22
en el que R^{1} es halógeno o alquilo inferior prefiriéndose cloro y metilo.
Para los compuestos de fórmula A, R^{60} tomado con CO forma un ácido o derivado carboxílico. En este caso R^{60} es preferiblemente OR^{4} siendo R^{4} alquilo inferior o alcoxialquilo, prefiriéndose metilo o metoximetilo, o cualquier grupo en correspondencia con el tratamiento químico pretendido.
Para los compuestos de las fórmulas C o D, R^{60} es OR^{4}, OH, halógeno u otro grupo de activación de ácido carboxílico en correspondencia con las transformaciones químicas pretendidas, prefiriéndose sobre todo cloro.
Para los compuestos de fórmulas D y F, R^{61} es cualquier grupo protector de sulfonamida en correspondencia con el tratamiento químico pretendido, por ejemplo metoximetilo.
Para los compuestos de fórmula E, Ar puede ser un anillo aromático o heterocílico prefiriéndose benceno y pirimidina.
También se pueden diseñar y preparar profármacos y otros derivados de los compuestos adecuados para la administración a seres humanos a través de métodos conocidos entre las personas especializadas en este campo (ver v.g., Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392).
Los compuestos aquí descritos se pueden sintetizar y someter a ensayo para determinar su actividad en ensayos in vitro y, en algunos casos, en modelos animales in vivo. La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa, espectroscopia de infrarrojo y los análisis de cromatografía de líquidos de alto rendimiento indicaron que los compuestos sintetizados tienen estructuras que se corresponden con las esperadas para dichos compuestos y generalmente tienen más de un 95% de pureza. Todos los compuestos ilustrados o descritos en el presente documento presentaron actividad como antagonistas de endotelina.
C. Evaluación de la bioactividad de los compuestos
Se dispone de procedimientos fisiológios, farmacológicos y bioquímicos normales para someter a ensayo los compuestos e identificar aquellos que poseen una actividad biológica de péptido de endotelina o la capacidad para interferir o inhibir los péptidos de endotelina. Los compuestos que presentan actividades in vitro, como por ejemplo la capacidad para unirse a receptores de endotelina o para competir con uno o más péptidos de endotelina para unirse a receptores de endotelina pueden utilizarse en los métodos para el aislamiento de receptores de endotelina y los métodos para distinguir las características específicas de los receptores de endotelina, y son candidatos para su uso en los métodos de tratamiento de trastornos mediados por endotelina.
Por consiguiente, se puede identificar otros compuestos preferibles de fórmulas I y II, además de los que se han identificado específicamente, que son antagonistas o agonistas de endotelina, utilizando ensayos de detección selectiva.
1. Identificación de compuestos que modulan la actividad de un péptido de endotelina
Se someten a ensayo los compuestos para determinar su capacidad para modular la actividad de endotelina-1. Se conocen numerosos ensayos entre las personas especializadas en la técnica para evaluar la capacidad de los compuestos para modular la actividad de endotelina (ver v.g. patente EE.UU. Nº 5.114.918 para Ishikawa y cols.; EP A1 0.436.189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de octubre de 1991), Borges y cols., (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep y cols. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176). Los estudios in vitro pueden corroborarse con estudios in vivo (ver v.g., patente EE.UU. Nº 5.114.918 para Ishikawa y cols.; EP A1 0.436.189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 octubre de 1991)) y evaluarse así la actividad farmacéutica. Dichos ensayos se describen en los ejemplos de la invención e incluyen la capacidad para competir por la unión a receptores ET_{A} y ET_{B} presentes en membranas aisladas de líneas celulares que se han diseñado por ingeniería genética para expresar receptores ET_{A} o ET_{B} en sus superficies celulares.
Las propiedades de un antagonista potencial puede valorarse en función de su capacidad para inhibir una actividad inducida por endotelina in vitro utilizando un tejido en particular, como por ejemplo vena portal y aorta de rata así como útero, tráquea y vaso deferente de rata (ver v.g., Borges, R., Von Grafenstein, H.y Knight, D.E. "Tissue selectivity of endothelin", Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230, (1989)). Se puede someter a ensayo la capacidad para actuar como antagonista de endotelina in vivo en ratas hipertensivas, ratones ddy y otros modelos animales reconocidos (ver Kaltenbronn y cols. (1990) J. Med. Chem. 33: 838-845, ver también patente EE.UU. Nº 5.114.918 para Ishikawa y cols.; y EP A1 0.436.189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de octubre de 1991); ver también Bolger y cols. (1983) J. Pharmacol, Exp. Ther. 225 291-309). Utilizando los resultados de dichos estudios animales, se puede evaluar la efectividad farmacéutica y determinar las dosis efectivas farmacéuticamente. También se puede evaluar un agonista potencial utilizando ensayos in vitro o in vivo conocidos entre las personas especializadas en la técnica.
Se puede identificar la actividad de endotelina a través de la capacidad de un compuesto de ensayo para estimular la constricción de aorta torácica de rata aislada (Borges y cols., (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230). Para llevar a cabo el ensayo, se raspa el endotelio y se montan segmentos de anillos en tensión en un baño de tejido y se trata con endotelina en presencia del compuesto de ensayo. Se registran los cambios en la tensión inducida por endotelina. Se pueden generar curvas de respuesta a dosis y utilizarse para proporcionar información en relación con la potencia inhibidora relativa del compuesto de ensayo. Se pueden utilizar otros tejidos incluyendo el corazón, músculo esqueletal, riñón, útero, tráquea o vaso deferente, para evaluar los efectos de un compuesto de ensayo en particular en la contracción de tejido.
Se pueden identificar los antagonistas específicos de isotipo de endotelina según la capacidad de un compuesto de ensayo para interferir con la unión de endotelina a diferentes tejidos o células que expresan diferentes subtipos de receptor de endotelina, o para interferir con los efectos biológicos de endotelina o un isotipo de endotelina (Takayanagi y cols., (1991) Reg. Pep. 32: 23-37, Panek y cols. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 566-571). Por ejemplo, se expresan los receptores ET_{B} en células endoteliales vasculares, posiblemente mediando la liberación de prostaciclina y factor de relajación derivado de endotelio (De Nucci y cols. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 85: 9797). Los receptores ET_{A} no se detectan en células endoteliales cultivadas, que expresan receptores ET_{B}.
Se puede valorar la unión de compuestos o la inhibición de unión de endotelina a receptores ET_{B} midiendo la inhibición de la liberación de prostaciclina mediada por endotelina-1, tal como se mide según su metabolito estable principal, 6-ceto PGF_{1\alpha '} de células endoteliales aórticas bovinas cultivadas (ver v.g., Filep y cols. (1991) Biochem. and Biophys Res. Commun. 177 171-176). Por lo tanto, la afinidad relativa de los compuestos para diferentes receptores de endotelina se puede evaluar determinando las curvas de respuesta a dosis de inhibición utilizando tejidos que difieren en el subtipo de receptor.
Utilizando dichos ensayos, se han evaluado y se pueden evaluar las afinidades relativas de los compuestos para los receptores ET_{A} y los receptores ET_{B}. Se seleccionan los que poseen las propiedades deseadas, como por ejemplo inhibición específica de la unión de endotelina-1. Los compuestos seleccionados que presentan actividades deseables pueden ser terapéuticamente útiles y se someten a ensayo para determinar dichos usos empleando los ensayos que se han descrito a partir de los cuales se puede evaluar la efectividad in vivo (ver, v.g., patente EE.UU. Nº 5.248.807; patente EE.UU. Nº 5.240.910; patente EE.UU. Nº 5.198.548; patente EE.UU. Nº 5.187.195; patente EE.UU. Nº 5.082.838; patente EE.UU. Nº 5.230.999; solicitudes canadienses publicadas Nº 2.067.288 y 2071193; solicitud del Reino Unido publicada Nº 2.259.450; Solicitud PCT internacional publicada Nº WO 93/08799; Benigi y cols. (1993) Kidney International 44: 440-444; y Nirey cols. (1993) Life Sciences 52: 1869-1874). Los compuestos que presentan actividades in vivo que se corresponden con la efectividad in vivo se formulan después en composiciones farmacéuticas adecuadas y se utilizan como sustancias terapéuticas.
Los compuestos se pueden utilizar también en métodos para identificar y aislar receptores específicos de endotelina y para ayudar a diseñar compuestos que son antagonistas o agonistas de endotelina más potentes o que son más específicos para un receptor de endotelina en particular.
2. Aislamiento de receptores de endotelina
Se proporciona un método para identificar los receptores de endotelina. En la práctica de este método, se une uno o más de los compuestos a un soporte y se utiliza en métodos de purificación por afinidad de receptores. Al seleccionar los compuestos con especificidades concretas, se pueden identificar distintas subclases de receptores ET.
Se pueden unir uno o más de los compuestos a una resina apropiada, como por ejemplo Affi-gel, covalentemente o a través de otros métodos de unión conocidos entre las personas especializadas en este campo para unir la endotelina a dichas resinas (ver Schvartz y cols. (1990) Endocrinology 126: 3218-3222). Los compuestos unidos pueden ser aquellos que son específicos para receptores ET_{A} o ET_{B} u otra subclase de receptores.
Se pre-equilibra la resina con un tampón adecuado, generalmente a un pH fisiológico (7 u 8). Se mezcla una composición que contiene los receptores solubilizados de un tejido seleccionado con la resina a la que se une el compuesto y se eluye selectivamente los receptores. Se pueden identificar los receptores sometiéndolos a ensayo para determinar la unión a un isopéptido de endotelina o análogo o a través de otros métodos a través de los cuales se identifican y caracterizan proteínas. La preparación de los receptores, la resina y el método de elución se pueden llevar a cabo por modificación de los protocolos normales conocidos entre las personas especializadas en este campo (ver v.g. Schvartz y cols. (1990) Endocrinology 126: 3218-3222).
Se proporcionan otros métodos para distinguir el tipo de receptor en función de la afinidad diferencia a cualquiera de los compuestos de la invención. Se pueden usar también los ensayos aquí descritos para medir la afinidad de compuestos seleccionados para receptores de endotelina para distinguir subtipos de receptor en función de la afinidad para compuestos de la invención en particular. En concreto, se puede identificar un receptor desconocido como receptor ET_{A} o ET_{B} midiendo la afinidad de unión del receptor desconocido para un compuesto de la invención que tiene una afinidad conocida para un receptor con respecto al otro. Dicha interacción preferente se útil para determinar la enfermedad en particular que se puede tratar con un compuesto preparado tal como se describe aquí. Por ejemplo, los compuestos con alta afinidad para receptores ET_{A} y escasa o ninguna afinidad para receptores ET_{B} son candidatos para su uso como agentes hipertensivos; en cambio, los compuestos que interactúan preferentemente con receptores ET_{B} son candidatos para su uso como agentes anti-asma.
D. Formulación y administración de las composiciones
Se proporcionan aquí formulaciones de sulfonamidas. las formulaciones son composiciones diseñadas para la administración de los derivados farmacéuticamente aceptables, en particular sales de los compuestos de sulfonamida de la invención. Dadas las características de estabilidad superiores que se han observado de las sales, en comparación con las formas neutras, dichas sales, en particular las sales de sodio, son particularmente adecuadas para la administración oral y parenteral. Dichas composiciones incluyen soluciones, suspensiones, tabletas, tabletas dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y otras formulaciones adecuadas. Preferiblemente, las composiciones adoptarán la forma de una píldora o tableta. Los métodos para la fabricación de tabletas, cápsulas y otras formulaciones son conocidos entre las personas especializadas en este campo. (ver v.g., Ansel, H.C. (1985) Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ª edición, pp. 126-163).
En las formulaciones, se mezclan concentraciones efectivas de uno o más derivados farmacéuticamente aceptables con un vehículo o soporte farmacéutico adecuado. Preferiblemente, se forman derivados de los compuestos de sulfonamida como las sales correspondientes, preferiblemente sales de sodio, antes de la formulación, tal como se ha descrito anteriormente. Las concentraciones de las sales de los compuestos en las formulaciones son efectivas para suministrar una cantidad, tras la administración, que mejora los síntomas de la enfermedad mediada por endotelina. Típicamente, las composiciones se formulan para una administración de dosis única. Para formular una composición, se disuelve, suspende, dispersa o mezcla de la otra forma la fracción en peso del compuesto, en un vehículo seleccionado a una concentración efectiva, suficiente para que aliviar o mejorar el estado patológico tratado. Los vehículos soportes farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos de la invención incluyen vehículos conocidos entre las personas especializadas en la técnica que son adecuados para un modo de administración en
particular.
Por otra parte, se pueden formular los compuestos como el único ingrediente activo farmacéuticamente de la composición o se puede combinar con otros ingredientes activos. Las suspensiones de liposoma, incluyendo liposomas dirigidos a tejido, también pueden ser adecuadas como vehículos farmacéuticamente aceptables. Se pueden preparar con arreglo a métodos conocidos entre las personas especializadas en este campo. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposoma, tal como se describe en la patente EE.UU. Nº 4.522.811.
El compuesto activo en forma de sal, preferiblemente sal de sodio, se incluye en el vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios no deseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar empíricamente sometiendo a ensayo los compuestos en sistemas in vitro e in vivo conocidos (ver v.g., patente EE.UU. Nº 5.114.918 para Ishikawa y cols.; EP A1 0.436.189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de octubre 1991); Borges y cols., (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep y cols. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176) y extrapolarse después para dosis para seres humanos.
La concentración de la sal sódica del compuesto activo en la composición de fármaco dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, las características físicoquímicas del compuesto, el plan de dosis y la cantidad administrada así como otros factores conocidos por las personas especializadas en este campo. Por ejemplo, la cantidad que se suministra es suficiente para tratar los síntomas de hipertensión. Se espera que las cantidades efectivas para tratar trastornos mediados por endotelina sean superiores a la cantidad del compuesto de sulfonamida que podría administrarse para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Típicamente una dosis terapéuticamente eficaz deberá producir una concentración en suero de ingrediente activo entre aproximadamente 0,1 ng/ml y aproximadamente 50-100 \mug/ml. Las composiciones farmacéuticas deberán proporcionar típicamente una dosis comprendida entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 2000 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día. Las formas de dosis unitaria farmacéuticas se preparan para que proporcionen de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo esencial o una combinación de ingredientes esenciales por forma de dosis unitaria.
Se puede administrar el ingrediente activo de una vez, o se puede dividir en una serie de dosis más pequeñas para su administración a intervalos de tiempo. Debe entenderse que la dosis y duración de tratamiento precisa depende de la enfermedad que se esté tratando y se determinará empíricamente empleando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación de datos de ensayo in vivo o in vitro. Debe advertirse que las concentraciones y valores de dosis pueden variar también según la gravedad del estado patológico que se esté aliviando. Debe entenderse además que, para cualquier sujeto en particular, se deberán ajustar los regímenes de dosis específicos a lo largo del tiempo con arreglo a las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administre o supervise la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración que se exponen aquí son ilustrativos solamente no pretendiéndose con ello limitar el alcance y la puesta en práctica de las composiciones que se reivindican.
Entre los derivados farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos, sales, ésteres, hidratos, solvatos y formas de profármaco. El derivado se selecciona para que sea una forma más estable que el compuesto neutro correspondiente. Son preferibles las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales más preferibles incluyen sales de metal alcalino, en particular sales de sodio, como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellas, sal de hidrogen fosfato sódico y sal sódica, siendo sobre todo preferible la sal de sodio.
Según esto, se mezclan las concentraciones y cantidades efectivas de uno o más de los compuestos de la invención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, con un vehículo o soporte farmacéutico adecuado para la administración sistémica, tópica o local para formar composiciones farmacéuticas. Los compuestos se incluyen en una cantidad efectiva para mejorar o tratar el trastorno mediado por endotelina para el que se contempla el tratamiento. La concentración de compuesto activo en la composición dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, el plan de dosis, la cantidad administrada, la formulación en particular, así como otros factores conocidos entre las personas especializadas en este campo.
Las composiciones están destinadas a su administración a través de cualquiera de las rutas adecuadas, entre las que se incluyen oral, parenteral, rectal y tópica y local, dependiendo del trastorno que se esté tratando. Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos oftálmicos, como glaucoma, se contemplan formulaciones para inyección intraocular y también intravitreal. Para la administración oral, se prefieren actualmente las cápsulas y las tabletas. Para la administración parenteral, se prefiere la reconstitución de un polvo liofilizado, preparado tal como se describe aquí. Los compuestos en forma líquida, semi-líquida o sólida se forman según el modo adecuado para cada ruta de administración. Entre los modos de administración preferibles se incluyen modos de administración parenteral y oral.
Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los componentes que se indican a continuación: diluyente esterilizado, como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, polietilen glicol, glicerina, propilen glicol u otros disolventes sintéticos; agentes antimicrobianos, como alcohol bencílico y metil parabenos; antioxidantes, como ácido ascórbico y bisulfito sódico; agentes quelantes, como ácido etilendiaminatetraacético (EDTA); tampones como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden ir encerradas en ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis única o múltiple hechas de material de vidrio, plástico y otros materiales adecuados.
En los casos en los que los compuestos presentan una solubilidad insuficiente, se pueden aplicar métodos para solubilizar compuestos. Dichos métodos son conocidos entre las personas especializadas en este campo e incluyen, sin limitarse sólo a ellas, uso de co-disolventes como dimetilsulfóxido (DMSO), el empleo de agentes tensioactivos como tween, o la disolución en bicarbonato sódico acuoso. Pueden utilizarse en la formulación de composiciones farmacéuticas efectivas los derivados de los compuestos, como por ejemplo profármacos de los compuestos.
Tras el mezclado y adición de la sal de sodio al compuesto(s) de sulfonamida, la mezcla resultante puede consistir en una solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de una serie de factores, incluyendo el modo de administración pretendido y la solubilidad del compuesto en el vehículo o soporte seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, el trastorno o estado patológico que se esté tratando y puede determinarse empíricamente.
Se proporcionan formulaciones para administración a seres humanos y animales en formas de dosis unitarias, como tabletas, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, soluciones o suspensiones parenterales esterilizadas, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones aceite en agua que contienen cantidades adecuadas de los compuestos, en particular, las sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sales de sodio de los mismos. Los compuestos terapéuticamente activos farmacéuticamente y sus derivados se formulan típicamente y se administran en formas de dosis unitaria o formas de dosis múltiples. Las formas de dosis unitaria, tal como se utilizan aquí, se refieren a unidades discretas físicamente adecuadas para sujetos humanos y animales y envasadas individualmente tal como se conoce en la especialidad. Cada dosis unitaria contiene una cantidad determinada previamente del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo, soporte o diluyente farmacéutico requerido. Los ejemplos de formas de dosis unitarias incluyen ampollas y jeringuillas envasadas individualmente, tabletas o cápsulas. Las formas de dosis unitaria pueden administrarse en fracciones o divisiones múltiples de las mismas. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas de dosis unitarias idénticas envasadas en un solo contenedor que se pueda administrar en la forma de dosis unitaria segregada. Entre los ejemplos de formas de dosis múltiple se incluyen viales, botes de tabletas o cápsulas o botes de pinta o galón. Por lo tanto, la forma de dosis múltiple es una división múltiple de dosis unitarias que no se segregan en el envase.
La composición puede contener además del ingrediente activo un diluyente como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o carboximetil celulosa; un lubricante como estearato de magnesio, estearato de calcio y talco; y un aglutinante como almidón, gomas naturales como acacia gelatina de goma, glucosa, melazas, polivinil pirrolidona, celulosas y derivados de los mismos, povidona, crospividonas y otros aglutinantes conocidos entre las personas especializadas en este campo. Las composiciones administrables farmacéuticamente líquidas pueden prepararse por ejemplo por disolución, dispersión o mezclado de un compuesto activo, tal como se ha definido antes, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un soporte, como por ejemplo agua, solución salina, destroxa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y similares, para formar así una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se administre puede contener también cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas como agentes de humectación, agentes de emulsión, o agentes solubilizantes, agentes de tamponado del pH y similares, como por ejemplo, acetato, citrato sódico, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato sódico, oleato de trietanolamina y otros agentes similares. Los métodos reales para la preparación de las formas de dosis son conocidos o evidentes para las personas especializadas en este campo; por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 15ª edición, 1975. La composición o formulación que se administre contendrá, en cualquier caso, una cantidad del compuesto activo en una cantidad suficiente 
\hbox{para aliviar los síntomas del
sujeto que se está tratando.}
Se pueden preparar formas de dosis o composiciones que contienen el ingrediente activo en el intervalo de 0,005% a 100% siendo el resto un soporte no tóxico. Para la administración oral, se forma una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable incorporando cualquiera de los excipientes empleados normalmente, como por ejemplo distintas calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio o sacarina sódica. Dichas composiciones incluyen soluciones, suspensiones, tabletas, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellas, implantes y sistemas de suministro microencapsulados, así como polímeros biodegradables, biocompatibles, como colágeno, vinil acetato de etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoéteres, ácido polilactico y otros. Los métodos de preparación de estas formulaciones son conocidos entre las personas especializadas en la técnica. Las composiciones contempladas pueden contener de 0,001% a 100% de ingrediente activo, preferiblemente de 0,1 a 85%, típicamente de 75% a 95%.
Las sales, preferiblemente sales sódica, de los compuestos activos pueden prepararse con soportes que protegen el compuesto frente a la rápida eliminación desde el organismo, como por ejemplo formulaciones o recubrimientos de liberación cronometrada.
Las formulaciones pueden incluir otros compuestos activos para obtener combinaciones de propiedades deseables. Los compuestos de fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos, tal como se describen aquí, pueden administrarse también ventajosamente para fines terapéuticos o profilácticos en combinación con otro agente farmacológico conocido en la especialidad en general por su valor para el tratamiento de una o más de las enfermedades o estados patológicos médicos denominados anteriormente, como por ejemplo agente de bloqueo beta-adrenérgico (por ejemplo atenolol), agente de bloqueo de canal de calcio (por ejemplo nifedipina), un inhibidor de la enzima de conversión de antiotensina (ACE) (por ejemplo lisinopiril), un diurético (por ejemplo furosemida o hidroclorotiazida), un inhibidor de la enzima de conversión de endotelina (ECE) (por ejemplo fosforamidon), un inhibidor de endopeptidasa neutras (NEP), un inhibidor de reductasa HMGCoA, un donador de óxido nítrico, un anti-oxidante, un vasodilatador, un agonista de dopamina, un agente neuroprotector, un esteroide, un beta-agonista, un anti-coagulante, un agente trombolítico. Debe entenderse que dicha terapia de combinación constituye un aspecto más de las composiciones y métodos de tratamiento que proporciona la
invención.
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1. Formulaciones para administración oral
Las formas de dosis farmacéutica orales son sólidas, de gel o líquidas. Las formas de dosis sólidas son tabletas, cápsulas, granulados y polvos en masa. Los tipos de tabletas orales incluyen pastillas y tabletas masticables comprimidas que se pueden revestir entéricamente, revestir con azúcar o revestir con película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o blanda, si bien es posible proporcionar granulados y polvos en una forma efervescente o no efervescente en combinación con otros ingredientes conocidos entre las personas especializadas en la
técnica.
En determinados modos de realización, las formulaciones son formas de dosis sólidas, preferiblemente cápsulas o tabletas. Las tabletas, píldoras, cápsulas, pastillas y similares pueden contener alguno de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, un diluyente, un agente disgregante, un lubricante, un deslizante, un agente edulcorante y un agente aromatizante.
Entre los ejemplos de aglutinantes se incluyen celulosa microcristalina, goma de tragacanto, solución de glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón. Entre los lubricantes se incluyen talco, almidón, estearato de magnesio o calcio, licopodio y ácido esteárico. Entre los diluyentes se incluyen por ejemplo lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato dicálcico. Entre los deslizantes se incluyen sin limitarse sólo a ellos, dióxido de silicio coloidal. Entre los agentes disgregantes se incluyen croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetil celulosa. Entre los agentes colorantes se incluyen por ejemplo cualquiera de los tintes FD y C solubles en agua certificados aprobados y mezclas de ellos; así como tintes FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina. Entre los agentes edulcorantes se incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales como ciclamato sódico y sacarina y otros aromatizantes deshidratados por aspersión diversos. Entre los agentes aromatizantes se incluyen aromatizantes naturales extraídos de plantas como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable, como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellos pipermint y salicilato de metilo. Entre los agentes de humectación se incluyen monoestearato de propilen glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilen glicol y lauril éter de polioxietileno. Entre los recubrimientos eméticos se incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, shellac, shellac amoniatado y ftalatos de acetato de celulosa. Entre los recubrimientos de película se incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilen glicol 4000 y acetato ftalato de
celulosa.
Si se desea la administración oral, se puede proporcionar la sal del compuesto en una composición que lo proteja del entorno ácido del estómago. Por ejemplo, se puede formular la composición en un recubrimiento entérico que mantenga su integridad en el estómago y libere el compuesto activo en el intestino. La composición puede también formularse en combinación con un antiácido u otro ingrediente similar.
Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula puede contener, además del material mencionado, un soporte líquido como por ejemplo un aceite graso. Por otra parte, las formas de dosis unitaria pueden contener otros materiales diversos que modifiquen la forma física de la dosis unitaria, como por ejemplo recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos pueden administrarse también como un componente de un elixir, suspensión, sirope, oblea, rociado, goma de mascar o similar. Un sirope puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y determinados conservantes, colorantes y tintes y aromatizantes.
Los materiales activos pueden mezclarse también con otros materiales activos que no dañen la acción deseada, o con materiales que suplementen la acción deseada, como antiácidos, agentes de bloqueo H2 y diuréticos. Por ejemplo, si se utiliza el compuesto para el tratamiento de asma o hipertensión, puede utilizarse con otros broncodilatadores y agentes antihipertensores, respectivamente. El ingrediente activo es un compuesto o una sal del mismo tal como se ha descrito. Se pueden incluir concentraciones más altas, de hasta aproximadamente 98% en peso de ingrediente
activo.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluidos en las tabletas son aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes de humectación. Las tabletas revestidas entéricas, gracias al recubrimiento entérico, resisten la acción del ácido del estómago y se disuelven o disgregan en los intestinos neutros o alcalinos. Las tabletas revestidas con azúcar son tabletas comprimidas a las que se han aplicado diferentes estratos de sustancias farmacéuticamente aceptables. Las tabletas revestidas con película son tabletas comprimidas que han sido recubiertas con un polímero u otro recubrimiento adecuado. Las tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas obtenidas a través de más de un ciclo de compresión utilizando las sustancias farmacéuticamente aceptables que se han mencionado. Los agentes colorantes también pueden utilizarse en las formas de dosis anteriores. Se utilizan agentes aromatizantes y edulcorantes en las tabletas comprimidas, revestidas con azúcar, comprimidas múltiples y tabletas masticables. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de tabletas y pastillas masticables.
Las formas de dosis orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas de granulados no efervescentes y preparados efervescentes reconstituidos a partir de granulados efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen por ejemplo elixires y siropes. Las emulsiones son tanto aceite en agua como agua en aceite.
Los elixires son preparados hidroalcohólicos edulcorados transparentes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados en los elixires incluyen disolventes. Los siropes son soluciones acuosas concentradas de azúcar, como por ejemplo sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsión es un sistema en dos fases en el que se dispersa un líquido en forma de glóbulos pequeñas en otro líquido completamente. Los vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados en las emulsiones son líquidos no acuosos, agentes de emulsión y conservantes. Las suspensiones utilizan agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables y conservantes. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los granulados no efervescentes, que se reconstituyen en una forma de dosis líquida oral incluyen diluyentes, edulcorantes, agentes de humectación. La sustancia farmacéuticamente aceptable utilizada en los granulados efervescentes que se van a reconstituir en una forma de dosis líquida oral incluyen auxiliares orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Los agentes colorantes y aromatizantes se utilizan en todas las formas de dosis anteriores.
Entre los disolventes se incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y sirope. Entre los ejemplos de conservantes se incluyen glicerina, metil y propil parabeno, ácido benzoico, benzoato sódico y alcohol. Entre los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en las emulsiones se incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Entre los ejemplos de agentes de emulsión se incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y agentes tensioactivos como monooleato de polioxietilen sorbitano. Entre los agentes de suspensión se incluyen carboximetil celulosa sódica, pectina, tragacanto, Veegum y acacia. Entre los diluyentes se incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, siropes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales como ciclamato sódico y sacarina. Los agentes de humectación incluyen monoestearato de propilen glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilen glicol y lauril éter de polioxietileno. Entre los ácidos orgánicos se incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato sódico y carbonato sódico. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C hidrosolubles certificados aprobados, y mezclas de ellos. Entre los agentes aromatizantes se incluyen aromatizantes naturales extraídos de plantas como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable al paladar.
Para una forma de dosis sólida, la suspensión o solución, por ejemplo en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéricos, se encapsula preferiblemente en una cápsula de gelatina. Dichas soluciones, y la preparación de su encapsulación, se describen por ejemplo en las patentes EE.UU. Nº 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Para una forma de dosis líquida, la solución v.g., en polietilen glicol, puede diluirse con una cantidad suficiente de un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, v.g., agua, que se puede medir fácilmente para administración.
Alternativamente, se pueden preparar formulaciones orales líquidas o semi-sólidas disolviendo o dispersando el compuesto activo o una sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres propilen glicólicos (v.g., carbonato de propileno) y otros vehículos, y encapsulando estas soluciones o suspensiones en cubiertas capsulares de gelatina dura o blanda. Otras formulaciones útiles incluyen las que se exponen en las patentes EE.UU. Nº Re 28.819 y 4.358.603.
En un modo de realización, las formulaciones son formas de dosis sólidas, preferiblemente cápsulas o tabletas. En un modo de realización preferibles las formulaciones son formas de dosis sólidas, preferiblemente cápsulas o tabletas, que contienen de 10 a 100%, preferiblemente de 50 a 95%, más preferiblemente de 75 a 85%, siendo sobre todo preferible de 80 a 85% en peso, de una o más sulfonamidas o sales de sulfonamida, preferiblemente sales de sodio o hidrogen fosfato sódico, más preferiblemente las sales de sodio, de uno más compuestos de sodio de fórmula I; de aproximadamente 0 a 25%, preferiblemente de 8 a 15% de un diluyente o aglutinante como lactosa o celulosa microcristalina; de aproximadamente 0 a 10%, preferiblemente de 0 a 7% de un disgregante como almidón modificado o polímero de celulosa, en particular, una carboximetil celulosa sódica reticulada, como por ejemplo croscarmelosa sódica (coroscarmelosa sódica NF está disponible en el comercio con la marca AC-DI-SOL, FMC Corporation, Filadelfia, PA) o glicolato de almidón sódico; y de 0 a 2% de un lubricante, como estearato de magnesio, talco y estearato cálcico. El disgregante, como por ejemplo croscarmelosa sódica o glicolato de almidón sódico, proporciona una rápida descomposición de la matriz celulósica para la liberación inmediata del agente activo seguido de la disolución del polímero de recubrimiento. En todos los modos de realización, la cantidad precisa de ingrediente activo e ingredientes auxiliares puede determinarse empíricamente y depende de la ruta de administración y el trastorno que se vaya a
tratar.
En un modo de realización ilustrativo, las formulaciones son cápsulas que contienen de aproximadamente 50% a 100%, preferiblemente de aproximadamente 70 a 90%, más preferiblemente de aproximadamente 80 a 90%, siendo sobre todo preferible aproximadamente 83% de una o más sales de sodio de uno o más compuestos de sulfonamida de fórmula I; de aproximadamente 0 a 15%, preferiblemente aproximadamente 11% de un diluyente o un aglutinante, como por ejemplo lactosa o celulosa microcristalina; de aproximadamente 0 a 10%, preferiblemente aproximadamente 5% de un disgregante, como por ejemplo croscarmelosa sódica o un glicolato de almidón sódico; y de aproximadamente 0 a 5%, preferiblemente aproximadamente 1% de un lubricante, como estearato de magnesio. Las formas sólidas para administración, como tabletas, también quedan contempladas en la invención.
En un modo de realización ilustrativo preferible, las formulaciones son cápsulas que contienen 83% de una o más sales de sodio de uno o más compuestos de sulfonamida; 11% de celulosa microcristalina; 5% de un disgregante como croscarmelosa sódica o glicolato de almidón sódico; y 1% de estearato de magnesio.
Los modos de realización citados también pueden formularse en forma de una tableta, que puede recubrirse opcionalmente. Las tabletas contendrán las composiciones aquí descritas.
En todos los modos de realización, las formulaciones de tabletas y cápsulas pueden recubrirse, tal como conocen las personas especializadas en este campo, con el fin de modificar o sostener la disolución del ingrediente activo. Por lo tanto, por ejemplo, se pueden revestir con un recubrimiento digestible entéricamente convencional como fenilsalicilato, ceras y acetato ftalato de celulosa.
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2. Inyectables, soluciones y emulsiones
Se contempla también la administración parenteral, generalmente caracterizada por la inyección, ya sea subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los inyectables se pueden preparar de forma convencional, ya sea como soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Entre los excipientes adecuados se incluyen por ejemplo agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Por otra parte, si se desea, las composiciones farmacéuticas que se administren pueden contener también cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas como agentes de humectación o emulsión, agentes de tamponado de pH, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad y otros agentes similares, como por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. La implantación de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, de manera que se mantenga el nivel constante de dosis (ver v.g., la patente EE.UU. Nº 3.710.795) también se contemplan en la invención. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto.
La administración parenteral de las formulaciones incluye administraciones intravenosas, subcutáneas e intramusculares. Las preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones esterilizadas listas para inyección, productos solubles deshidratados esterilizados, como por ejemplo los polvos liofilizados que se han descrito, listos para su combinación con un disolvente inmediatamente antes de su uso, incluyendo tabletas hipodérmicas, suspensiones esterilizadas listas para inyección, productos insolubles deshidratados esterilizados para su combinación con un vehículo inmediatamente antes de su uso y emulsiones esterilizadas. Las soluciones pueden ser acuosas o no
acuosas.
Si se administran por vía intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, como glucosa, polietilen glicol, y polipropilen glicol y mezclas de ellos.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados en las preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes emulsionantes, agentes complejantes o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables.
Entre los ejemplos de vehículos acuosos se incluyen cloruro sódico para inyección, solución de Ringers para inyección, dextrosa isotónica para inyección, agua esterilizada para inyección, dextrosa y solución de Ringers lacteada para inyección. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuete. Se deben añadir agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas y fungistáticas a los preparados parenterales envasados en contenedores de dosis múltiple, que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, ésteres de ácido metil y propil p-hidroxibenzoico, trimerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Entre los agentes isotónicos se incluyen cloruro sódico y dextrosa. Entre los tampones se incluyen fosfato y citrato. Entre los antioxidantes se incluyen bisulfato sódico. Entre los anestésicos locales se incluyen hidrocloruro de procaína. Entre los agentes de suspensión y dispersión se incluyen carboximetil celulosa sódica, hidroxipropil metil celulosa y polivinil pirrolidona. Entre los agentes emulsionantes se incluyen Polisorbato 80 (Tween 80). Entre los agentes complejantes o quelantes de iones metálicos se incluye EDTA. Los vehículos farmacéuticos incluyen también alcohol etílico, polietilen glicol y propilen glicol para vehículos miscibles en agua e hidróxido sódico, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para el ajuste del
pH.
La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de manera que una inyección proporcione una cantidad efectiva para producir el efecto farmacológico deseado. la dosis exacta depende de la edad, el peso y el estado del paciente o animal, tal como se conoce centro de la especialidad.
Las preparaciones parenterales de dosis unitaria se envasan en una ampolla, un vial o una jeringuilla con una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deben estar esterilizadas, tal como se conoce y se practica en la especialidad.
A modo ilustrativo, la infusión intravenosa o intraarterial de una solución acuosa esterilizada que contiene un compuesto activo es un modo de administración efectivo. Otro modo de realización consiste en una solución o suspensión acuosa u oleosa esterilizada que contiene material activo inyectado según sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado.
Los inyectables se diseñan para administración local y sistémica. Típicamente, se formula una dosis terapéuticamente efectiva para que contenga una concentración de al menos aproximadamente 0,1% p/p hasta aproximadamente 90% p/p o más preferiblemente más de 1% p/p del compuesto activo para el tejido(s) tratado(s). Se puede administrar el ingrediente activo de una vez o se puede dividir en una serie de dosis más pequeñas para su administración a intervalos de tiempo. Debe entenderse que la dosis precisa y la duración del tratamiento dependen del tejido que se está tratando y se puede determinar empíricamente utilizando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación a partir de los datos de ensayo in vivo e in vitro. Debe advertirse que las concentraciones de los valores de dosis también varían según la edad del individuo que se esté tratando. Debe entenderse además que para un sujeto en particular, deberán ajustarse regímenes de dosis específicos a lo largo del tiempo con arreglo a las necesidades del individuo y el criterio profesional de la persona que administre o supervise la administración de las formulaciones, y que los intervalos de concentración aquí expuestos son solamente ilustrativos sin pretender por ello limitar el alcance o la práctica de las formulaciones que se reivindican.
El compuesto puede suspenderse en una forma micronizada u otra forma adecuada o se puede formar su derivado para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La forma de la mezcla resultante depende de una serie de factores, incluyendo el modo de administración pretendido y la solubilidad del compuesto en el vehículo o soporte seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para mejorar los síntomas del estado patológico y se puede determinar empíricamente.
En muchos casos, las soluciones de sales sódicas, incluyendo la sal de sodio y las sales de hidrogen fosfato sódico, presentan ventajas en comparación con el compuesto neutro. Estas sales presentan también una mejor solubilidad con respecto al compuesto neutro en medios acuosos. Se ha observado que la sal de sodio en determinadas formulaciones acuosas, ha de ser estable como la sal de hidrogen fosfato sódico.
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3. Polvos liofilizados
Un interés en particular de la invención son los polvos liofilizados que se pueden reconstituir para administración como soluciones, emulsiones y otras mezclas. Se pueden reconstituir también y formular como sólidos o
geles.
En los modos de realización en particular, se proporcionan formulaciones de hidrogen fosfato sódico o sodio, preferiblemente sales de sodio de los compuestos de sulfonamida, que poseen una mayor estabilidad en relación con las formulaciones de sulfonamida neutras. Específicamente, se proporciona una formulación de sales sódicas de sulfonamida como un polvo liofilizado esterilizado. Se ha observado que estos polvos tienen una mayor estabilidad en relación con las formulaciones de las sulfonamidas neutras.
El polvo liofilizado y esterilizado se prepara disolviendo la sal sódica en una solución de tampón fosfato sódico que contiene dextrosa u otro excipiente adecuado. Tras la filtración para esterilización de la solución seguido de la liofilización en condiciones normales conocidas entre las personas especializadas en este campo, se obtiene la formulación deseada. Brevemente, se prepara el polvo liofilizado disolviendo dextrosa, sorbital, fructosa, sirope de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa y otro agente adecuado, de aproximadamente 1 a 20%, preferiblemente de aproximadamente 5 a 15% en un tampón adecuado, como citrato, fosfato sódico o potásico u otro tampón conocido entre las personas especializadas en este campo, típicamente a un pH aproximadamente neutro. A continuación, se añade una sal seleccionada, preferiblemente, la sal sódica de la sulfonamida (aproximadamente 1 gm de la sal por 10-100 gm de la solución de tampón, típicamente aproximadamente 1 g/30 g), a la mezcla resultante, preferiblemente a temperatura ambiente, más preferiblemente a aproximadamente 30-35ºC, y se agita hasta que se disuelve. Se diluye la mezcla resultante por adición de más tampón (de manera que la concentración resultante de la sal disminuye en aproximadamente 10-50%, típicamente aproximadamente 15-25%). Se filtra para su esterilización la mezcla resultante o se trata para eliminar las partículas y asegurar la esterilidad, y se reparte en viales para liofilizado. Cada vial contendrá una dosis unitaria (100-500 mg, preferiblemente 250 mg) o dosis múltiples de la sal sulfonamida. El polvo liofilizado se puede almacenar en condiciones apropiadas, como por ejemplo a aproximadamente 4ºC a temperatura ambiente. Los detalles del procedimiento ilustrativo se exponen en los
ejemplos.
La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para su uso en una administración parenteral de sales sódicas de las sulfonamidas. Para la reconstitución se añaden aproximadamente 1-50 mg, preferiblemente, 5-35, más preferiblemente de aproximadamente 9 a 30, por ml de agua esterilizada u otro vehículo adecuado. La cantidad precisa depende de la dolencia tratada y el compuesto seleccionado. Dicha cantidad se puede determinar empíricamente.
En un modo de realización, las formulaciones contienen sólidos liofilizados que contienen una o más sales hidrogen fosfato sódico o de sodio, preferiblemente sales de sodio de uno o más compuestos de sulfonamida de fórmula I, y contienen también uno o más entre los siguientes:
un tampón, como citrato o fosfato sódico o potásico;
un agente solubilizante como LABRASOL, DMSO, bis(trimetilsilil)acetamida, etanol; propilen glicol (PG) o polivinil pirrolidina (PVP) y
un azúcar como sorbitol o dextrosa.
En modos de realización más preferibles, las formulaciones contienen uno o más entre hidrogen fosfato sódico, preferiblemente sales de sodio de uno o más compuestos de sulfonamida de fórmula I; un tampón, como citrato o fostato sódico o potásico; y un azúcar como sorbitol o dextrosa.
En los modos de realización más preferibles, las formulaciones contienen una o más sales de sodio de uno o más compuestos de sulfonamida de fórmula I, un tampón de fosfato sódico y dextrosa.
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4. Administración tópica
Las mezclas tópicas se preparan tal como se ha descrito para la administración local o sistémica. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar y se formulan en forma de cremas, geles, pomadas, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, sprays, supositorios, vendajes, parches dérmicos o cualquier otra formulación adecuada para administración tópica.
Las sales de sodio y otros derivados de los compuestos pueden formularse como aerosoles para aplicación tópica, como por ejemplo por inhalación (ver v.g., las patentes EE.UU. Nº 4.044.126; 4.414.209 y 4.364.923, en las que se describen aerosoles para el suministro de un esteroide para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular asma). Estas formulaciones para la administración en el tracto respiratorio pueden aparecer en forma de un aerosol o solución para un nebulizador, o un polvo microfino para insuflado, en solitario o combinado con un vehículo inerte como lactosa. En tal caso, las partículas de la formulación tendrán típicamente diámetros de menos de 50 micrómetros, preferiblemente menos de 10 micrómetros.
Las sales de sodio de los compuestos se pueden formular para aplicación local o tópica, por ejemplo para la aplicación tópica sobre la piel y las membranas mucosas, como por ejemplo en el ojo, en forma de geles, cremas y lociones y para aplicación en el ojo o para aplicación intracisternal o intraespinal. Se contempla la administración tópica para el suministro transdérmico y también para la administración en los ojos o mucosa, o para terapias de inhalación. Se pueden administrar también soluciones nasales del compuesto activo en solitario o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Estas soluciones, en particular, las destinadas a un uso oftálmico, se pueden formular como 0,01% a 10% de solución isotónica, pH de aproximadamente 5-7, con sales apropiadas.
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5. Artículos para fabricación
Finalmente, los derivados, en particular las sales, ácidos, ésteres y profármacos, preferiblemente las sales sódicas de los compuestos pueden envasarse como artículos de fabricación que contienen material de envase, una sal, ácido, éster o profármaco, preferiblemente una sal de sodio, de un compuesto según la invención, que es efectivo para antagonizar los efectos de endotelina, mejorar los síntomas de un trastorno mediado por endotelina o inhibir la unión de un péptido de endotelina con un receptor ET con una IC_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, dentro de un material de envase, y una etiqueta que indica que el compuesto o sal del mismo se utiliza para antagonizar los efectos de endotelina, tratar trastornos mediados por endotelina o inhibir la unión de un péptido de endotelina para un receptor
ET.
Los artículos para la fabricación proporcionados por la invención contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para su uso en el envasado de productos farmacéuticos son conocidos entre las personas especializadas en este campo. Ver, v.g., patentes EE.UU. Nº 5.323.907; 5.052.558 y 5.033.352. Entre los ejemplos de materiales de envase farmacéuticos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, envases de ampolla, botes, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, contenedores, jeringuillas, botes, y otros materiales de envase adecuados para la formulación seleccionada y el modo de administración y tratamiento pretendido. Se contempla una amplia gama de formulaciones de los compuestos y composiciones según la invención, al igual que diversos tratamientos para trastornos en los que participa PAI, en particular PAI-1, como mediador o factor que contribuye a los síntomas o la
causa.
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6. Formulaciones para otras rutas de administración
Dependiendo del estado que se esté tratando, se contemplan también aquí otras rutas de administración, como la aplicación tópica, parches transdérmicos, y administración rectal.
Por ejemplo, las formas de dosis farmacéuticas para administración rectal son supositorios, cápsulas y tabletas rectales para un efecto sistémico. Los supositorios rectales tal como se utiliza aquí se refieren a cuerpos sólidos para su inserción en el recto de manera que se funden o ablandan la temperatura del cuerpo liberando uno o más ingredientes farmacológica o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente activas utilizadas en los supositorios rectales son bases o vehículos y agentes que elevan el punto de fusión. Entre los ejemplos de bases se incluyen mantequilla de cacao (aceite de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polietilen glicol) y mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos. Se pueden emplear combinaciones de varias bases. Entre los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios se incluyen esperma de ballena y cera. Los supositorios rectales pueden prepararse o bien a través del método de compresión o por moldeado. El peso típico de un supositorio rectal es aproximadamente 2 a 3 gm.
Las tabletas y las cápsulas para administración rectal se fabrican utilizando las mismas sustancias farmacéuticamente aceptables y los mismos métodos que para las formulaciones para administración oral.
Los ejemplos que se exponen a continuación tienen un fin ilustrativo únicamente no pretendiéndose con ellos limitar el alcance de la invención.
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Ejemplo 1
Preparación del compuesto 7: N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida
Etapa 1
Preparación del compuesto 1 
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23 
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Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con una barra de agitación magnética 20,0 gm de 5-amino-3,4-dimetilisoxazol, 50 mL de piridina y 2,0 gm (cantidad catalítica) de dimetilaminopiridina. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo a medida que se añadían 21,5 gm de cloruro de 2-carboximetil-3-tiofensulfonilo en porciones. Se selló el matraz, se separó el baño de hielo, se agitó la reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se separó la mayor parte de la piridina por evaporación rotatoria y se repartieron los materiales residuales entre acetato de etilo y HCl 2 N. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2X). Se lavaron los extractos combinados con HCl diluido (2x), salmuera (2X), y después se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y condensación por evaporación rotatoria produjo 23,2 gm del compuesto 1 como un
aceite.
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Etapa 2A
Preparación del compuesto 2 
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24 
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Se añadió a un matraz de fondo redondo de 1L equipado con una barra de agitación magnética y un embudo de vertido 23,1 gm del compuesto 1, 500 mL de cloruro de metileno y 28,4 gm de diisopropilamina. Se enfrió la reacción en un baño de hielo y se añadieron 6,0 mL de éter metílico bromometilado, gota a gota. Se separó el baño de hielo y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. En este punto, se añadieron 200 mL de agua y se agitó la reacción durante 30 minutos. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa (2x) con cloruro de metileno. A continuación, se lavaron las capas orgánicas combinadas con HCl 5 N, agua, bicarbonato sódico saturado, salmuera y finalmente se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la evaporación rotatoria produjo un aceite que se purificó posteriormente por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 25-30% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 21,5 gm del compuesto 2 como un aceite.
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Etapa 2B
Preparación del compuesto 3 
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25 
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Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con una barra de agitación magnética 21,4 gm del compuesto 2, 120 mL de tetrahidrofurano y 120 mL de hidróxido sódico 1 N. Se agitó rápidamente la reacción hasta completar la reacción (aproximadamente 3-4 horas). Se separó la mayor parte del tetrahidrofurano por evaporación rotatoria y se mezclaron los materiales residuales con 50 mL de agua. A continuación, se aciduló la mezcla por adición de 130 mL de HCl 1 N y después se extrajo con 200 mL (2x) de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua (50 mL), después salmuera (50 mL) y finalmente se secó con sulfato de magnesio. La filtración y la condensación por evaporación rotatoria produjo 20,1 gm del compuesto 3 como un aceite amarillo que se solidificó en reposo.
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Etapa 2C
Preparación del compuesto 4 
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26 
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Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con una barra de agitación magnética y un embudo de vertido 19,7 gm del compuesto 3, 200 mL de cloruro de metileno y 5 gotas de piridina. Se añadió una solución de 128 mL de cloruro de oxalilo en 100 mL de cloruro de metileno. A continuación, se reemplazó el embudo de vertido con un condensador de reflujo y se calentó la reacción por reflujo suave durante 3 horas tras lo cual se condensó por evaporación rotatoria para producir 20,9 gm del compuesto 4 como un sólido pardo. Se utilizó este material directamente en la etapa 3 sin posterior purificación.
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Etapa 3
Preparación del compuesto 6 
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27 
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Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1L equipado con una barra de agitación magnética y un embudo de vertido 18,5 gm de 2-acetil-4,6-dimetilanilina (5) y 150 mL de cloruro de metileno. Se añadió a esto gota a gota una solución de 20,7 gm del compuesto 4 disuelto en 350 mL de cloruro de metileno. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas y después se condensó por evaporación rotatoria. Se añadió a los materiales residuales 200 mL de éter y se filtró la mezcla. Se lavó la torta de filtro con 3 x 100 mL de éter. Se lavaron los filtrados combinados con 3 x 100 mL de HCl 1 N seguido de 100 mL cada uno con agua, bicarbonato sódico saturado, y salmuera. A continuación, se secó la solución con sulfato de magnesio, se filtró y se condensó por evaporación rotatoria para producir un material semi-cristalino. Se trituró este material con 200 mL de éter para producir 23,7 gm del compuesto 6 como un sólido blanco.
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Etapa 4A
Preparación del compuesto 7 
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28 
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Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo 23,7 gm del compuesto 6, 180 mL de metanol y 90 mL de HCl concentrado. Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se interrumpió el calentamiento y se agitó la mezcla y se enfrió con un baño de hielo. Al cabo de aproximadamente 30 minutos, se filtró la mezcla y se lavó la torta de filtro con una mezcla de agua y metanol para producir 18,3 gm del compuesto 7. Se recristalizó este material en acetato de etilo/hexano para dar 16,8 gm el material como un sólido blanco: p.f. 158-160ºC.
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Etapa 4B
Preparación del compuesto 7 sal sódica 
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29 
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Se añadieron a 16,8 gm del compuesto 7 solubilizado en 800 mL de acetato de etilo y 200 mL de tetrahidrofurano 100 mL de bicarbonato sódico saturado. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con otros 2 x 100 mL bicarbonato sódico saturado. Se volvieron a extraer los lavados de bicarbonato combinados con acetato de etilo y se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtró y se condensó por evaporación rotatoria para producir una espuma. Se solubilizó este material en 300 mL de agua y se filtró la solución resultante y se liofilizó para producir 15,5 gm del compuesto 7, sal sódica, como un sólido blanco.
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Ejemplo 2
Preparación del compuesto 9: N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida 
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30 
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Se preparó N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida, a través del procedimiento del ejemplo, con la excepción de que se sustituyó 2-acetil-4,6-dimetilanilina de la etapa 3 por 2-ciano-3,4,6-trimetilanilina (8).
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Ejemplo 3
Preparación del compuesto 16: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(3,4,6-trimetil-2-propanoílfenil)-2-tiofencarboxamida
Etapa 1
Preparación del compuesto 10: ácido 3-{[(4-cloro-3-metil-45-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxílico 
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31 
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Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mL que contenía 46,5 g de éster metílico de ácido 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxílico 250 mL de hidróxido sódico 1 N. Se agitó la mezcla hasta que no quedó material de partida. Se aciduló la solución de reacción con ácido clorhídrico 2 N, se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}), se filtró y se condensó por evaporación rotatoria para producir 42,5 g del compuesto 10 como un sólido.
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Etapa 2A
Preparación del compuesto 11: Éster metoximetílico de ácido 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-metoximetil-2-tiofencarboxílico 
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32 
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Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con una barra de agitación magnética y un embudo de vertido 42,5 gm del compuesto 10, 500 mL de cloruro de metileno y 40,1 gm de diisopropiletilamina. Se enfrió la mezcla de reacción con un baño con hielo y se añadieron 21,5 mL de éter bromometilmetílico gota a gota. Se separó el baño de hielo y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron 200 mL de agua y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se separaron las capas y se lavó la capa acuosa con 100 mL de cloruro de metileno. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con 50 mL cada una de HCl 0,5 N, agua, bicarbonato sódico saturado, salmuera y finalmente se secó con sulfato de magnesio. Se filtró la mezcla y se condensó el filtrado por evaporación rotatoria para producir un aceite que se purificó posteriormente por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 25-30% de acetato de etilo/hexano como eluyente para producir 38,1 gm del compuesto 11 como un
aceite.
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Etapa 2B
Preparación del compuesto 12 
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33 
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Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con una barra de agitación magnética 38 gm del compuesto 11, 250 mL de tetrahidrofurano, y 250 mL de hidróxido sódico 1 N. Se agitó rápidamente la reacción hasta completar la reacción (aproximadamente 4 horas). Se separó la mayor parte del tetrahidrofurano por evaporación rotatoria y se mezclaron los materiales residuales con 50 mL de agua. A continuación, se aciduló esta solución por adición de 260 mL de HCl 1 N. A continuación, se extrajo la mezcla dos veces con 200 mL de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con 50 mL cada uno de agua y salmuera y después se secó con sulfato de magnesio. La filtración y la condensación por evaporación rotatoria produjo 30,8 gm del compuesto 12 como un aceite amarillo que se solidificó en reposo.
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Etapa 2C
Preparación del compuesto 13 
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34 
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Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con una barra de agitación magnética y un embudo de vertido 30 gm del compuesto 12, 200 mL de cloruro de metileno y 5 gotas de piridina. Se añadió una solución de 29,2 gm de cloruro de tionilo en 200 mL de cloruro de metileno, gota a gota. A continuación, se reemplazó el embudo de vertido con un condensador de reflujo y se calentó la reacción por reflujo suave durante 4 horas. A continuación, se condensó la reacción por evaporación rotatoria para producir 31,4 gm del compuesto 13 como un sólido pardo. Se utilizó directamente este material en la etapa 3, sin purificación adicional.
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Etapa 3
Preparación del compuesto 15 
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35 
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Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con una barra de agitación magnética y un embudo de vertido 19,8 gm del compuesto (14) y 150 mL de cloruro de metileno. Se añadió a esto gota a gota una solución de 20,0 gm del compuesto 13 disuelto en 350 mL de cloruro de metileno. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, y a continuación se condensó por evaporación rotatoria. Se añadieron a los materiales residuales 200 mL de éter y se filtró la mezcla. Se lavó la torta de filtro con 100 mL de éter seguido de 2 x 200 mL de acetato de etilo caliente. Se lavaron los lavados combinados con 3 x 100 mL de HCl 1 N seguido de 100 mL cada uno con agua, bicarbonato sódico saturado y salmuera. A continuación, se secó la solución con sulfato de magnesio, se filtró y se condensó por evaporación rotatoria para producir un material semi-cristalino. Se trituró este material con 100 mL de éter para producir 20,1 gm del compuesto 15 como un sólido
blanco.
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Etapa 4
Preparación del compuesto 16 
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36 
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 4A, se convirtió el compuesto 15 al compuesto 16, como un sólido, p.f. 166-170ºC.
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Ejemplo 4
Preparación del compuesto 18: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-(1-hidroxietil)-4,6-dimetilfenil]-2-tiofen carboxamida 
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37 
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Se añadieron a una solución de 100 mg del compuesto 17 (sal sódica) en agua 100 mg de borohidruro sódico. Al cabo de 3 horas, se añadieron 100 mg más de borohidruro sódico y se agitó la solución a temperatura ambiente durante toda la noche. Se mezcló la reacción con un exceso de solución de cloruro amónico saturada, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se lavaron los extractos con solución de bicarbonato sódico saturada y se evaporó para dar el compuesto 18 (sal Na) como un sólido, p.f. 147-154ºC.
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Ejemplo 5
Preparación del compuesto 20: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{2-{[dimetilamino)carbonil]-4,6-dimetilfenil)-2-tiofencarbosamida 
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38 
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Se preparó el compuesto 20 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3, a excepción de que se utilizó 2-[(dimetila-
mino)carbonil]-4,6-dimetilanilina (19) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 20 como un sólido blanco.
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Ejemplo 6
Preparación del compuesto 22: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{2,4-dimetil-6-[(metiloxi)etanimidoíl]fenil}-2-tiofen carboxamida 
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39 
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Se hizo reaccionar el compuesto 17 con metoxiamina (21) en solución de etanol para producir el compuesto 22 como un sólido blanco; p.f. 140-145ºC
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Ejemplo 7
Preparación del compuesto 24: 3-{[(3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxaolil)amino]sulfonil}-2-tiofenil)carbonil]amino}-2,4, 6-trimetilfenil-N,N-dimetilsulfamato 
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40 
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Se añadieron a una solución enfriada con hielo de 700 mg de 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{3-hidroxi-2,4,6-trimetilfenil}-2-tiofencarboxamida (23) en 15 mL de dimetilformamida 247 mg de t-butóxido potásico. Al cabo de un breve período, se añadieron 317 mg de cloruro de dimetilaminosulfonilo. Cuando se consideró que la reacción se había completado, se diluyó con agua, se aciduló con ácido clorhídrico 1 N. Se extrajo esta mezcla con acetato de etilo (3 x 30 mL) y se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para producir el compuesto 24 como un sólido blanco; p.f. 169-174ºC.
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Ejemplo 8
Preparación del compuesto 26: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{3-[(ciclopropilmetil)oxi]-2,4,6-trimetilfenil}-2-tiofencarboxamida 
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41 
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Se añadieron a una solución enfriada con hielo de 700 mg de 3-{[(4-cloro-3-metil-5-ixoxazolil)amino]sulfonil}-N-{3-hidroxi-2,4,6-trimetilfenil}-2-tiofencarboxamida (23) en 15 mL de dimetilformamida 247 mg de t-butóxido potásico. Al cabo de un breve período, se añadieron 135 mg de bromuro de ciclopropilmetilo (25). Cuando se juzgó completada la reacción, se diluyó con agua, se aciduló con ácido clorhídrico 1 N. Se extrajo esta mezcla con acetato de etilo (3 x 30 mL) y se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para producir el compuesto 26 como un sólido blanco; p.f. 155-158ºC.
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Ejemplo 9
Preparación del compuesto 28: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4,6-trimetil-5-pirimidinil)-2-tiofencarboxamida 
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Se preparó el compuesto 28 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3, a excepción de que se utilizó 5-amino-2,4,6-trimetilpirimidina (27) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 28 como un sólido blanco; p.f. 170-175ºC.
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Ejemplo 10
Preparación del compuesto 30: N-(2-acetil-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida 
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Se preparó el compuesto 30 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3 a excepción de que se utilizó 2-acetil-3,4,6-trimetilanilina (29) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 30 como un sólido blanco; p.f. 223-225ºC.
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Ejemplo 11
Preparación del compuesto 32: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-2-tiofencarboxamida 
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44 
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Se preparó el compuesto 32 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3 a excepción de que se utilizó 2-ciano-3,4,6-trimetilanilina (31) en la etapa 31 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 32 como un sólido blanco; p.f. 218-220ºC.
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Ejemplo 12
Preparación del compuesto 34: N-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida 
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45 
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Se preparó el compuesto 34 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3 a excepción de que se utilizó 2-cloro-4,6-dimetilanilina (33) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 34 como un sólido blanco; p.f. 174-176ºC.
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Ejemplo 13
Preparación del compuesto 36: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(4,6-diacetil-3-hidroxi-2-propilfenil-2-tiofencarboxamida 
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Se preparó el compuesto 36 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3, a excepción de que se utilizó 4,6-diacetil-3-hidroxi-2-propilanilina (35) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 36 como un sólido blanco; p.f. 163-167ºC.
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Ejemplo 14
Preparación del compuesto 38: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6-[2-(metilsulfonil)acetil]fenil}-2-tiofencarboxamida 
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Se preparó el compuesto intermedio 53 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3 a excepción de que se utilizó 2,4-dimetil-6-(2-cloroacetil)anilina (37) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12.
Se agitó una solución de 400 mg de compuesto 53 y 1,2 g de metanosulfonato sódico en 10 mL de dimetilformamida a temperatura ambiente. Cuando se juzgó completada la reacción, se diluyó la reacción en agua, se aciduló con ácido clorhídrico 2 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se condensaron por evaporación rotatoria para producir el compuesto 38 como un sólido; p.f.
172-175ºC.
Ejemplo 15
Preparación del compuesto 40: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6-{[metil-(2,2-dimetilpropil)amino]carbonil}fenil)-2-tiofencarboxamida
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Se preparó el compuesto 40 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3, a excepción de que se utilizó 2-{[metil-(2,2-dimetilpropil)amino]carbonil}-4,6-dimetilanilina (39) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 40 como un sólido blanco; p.f. 174-176ºC.
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Ejemplo 16
Preparación del compuesto 42: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil)-N-[2,4-dimetil-6-(metilsulfonil)fenil]-2-tiofencarboxamida
49
Se preparó el compuesto 42 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3 a excepción de que se utilizó 2,4-dimetil-6-(metilsulfonil)anilina (41) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 42 como un sólido blanco; p.f. 208-210ºC.
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Ejemplo 17
Preparación del compuesto 44: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,4-dimetil-6-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-2-tiofencarboxamida 
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50 
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Se preparó el compuesto 44 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3 a excepción de que se utilizó 2,4-dimetil-6-(1,3-oxazol-2-il)anilina (43) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 44 como un sólido blanco; p.f. 176-178ºC.
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Ejemplo 18
Preparación del compuesto 46: 3-{[(4-cloro-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-(2-propilsulfonil)-4,6-dimetilfenil]-2-tiofencarboxamida 
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51 
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Se preparó el compuesto 46 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3 a excepción de que se utilizó 2-(2-propilsulfonil)-4,6-dimetilanilina (45) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 46 como un sólido blanco; p.f. 190-192ºC.
Ejemplo 19
Preparación del compuesto 48: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil)-N-{2,4-dimetil-6-(propilsulfonil)fenil]-2-tiofencarboxamida 
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52 
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Se preparó el compuesto 48 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3 a excepción de que se utilizó 2,4-dimetil-6-(propilsulfonil)anilina (47) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 48 como un sólido blanco; p.f. 152-155ºC.
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Ejemplo 20
Preparación del compuesto 50: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-etil-4,6-dimetilfenil)-2-tiofencarboxamida 
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53 
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Se preparó el compuesto 50 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3, a excepción de que se utilizó 2-etil-4,6-dimetilanilina (49) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 50 como un sólido blanco; p.f. 152-154ºC.
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Ejemplo 21
Preparación del compuesto 52: 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,6-dimetil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-2-tiofencarboxamida 
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54 
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Se preparó el compuesto 52 con arreglo al procedimiento del ejemplo 3 a excepción de que se utilizó 2,6-dimetil-4-(1,3-oxazol-2-il)anilina (51) en la etapa 3 en lugar del compuesto 12. Se obtuvo el compuesto 52 como un sólido blanco; p.f. 205-207ºC.
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Ejemplo 22
Formulaciones de sales sódicas de sulfonamida A. Formulación de sales sódicas de sulfonamida para administración intravenosa
Se preparó un tampón fosfato añadiendo 3200 mL de agua esterilizada para inyección, USP, a un cilindro graduado de 4L. Se añadió heptahidrato dibásico de fosfato sódico, USP (21.44 g) al agua esterilizada y se agitó la mezcla durante 5 minutos o hasta que se hubo disuelto el sólido. Se añadió fosfato sódico monobásico, USP (11,04 g) y se agitó la mezcla hasta que se hubieron disuelto los sólidos. Se diluyó la solución a 4,0 L y se agitó. Se añadieron 3000 g del tampón fosfato sódico a un vaso de precipitados de 8 litros. Se añadió dextrosa, USP (200,0 g) y se calentó la mezclas a 30-35ºC en un baño de agua y se agitó hasta que se formó una solución completa. Se añadió una sal sódica de sulfonamida (100,0 g) con mezclado eficiente. Se agitó la mezcla durante un minuto a diez minutos o hasta formar una solución. Se separó la solución del baño de agua después de que se disolviera la sal sódica. Se diluyó la solución a 4000 g con tampón fosfato sódico y se agitó durante cinco minutos. Se filtró para esterilizarla la solución utilizando un filtro 200 Durapore Millipak de 0,22 micrómetros. Se cargó la solución filtrada en viales esterilizados y se liofilizó en condiciones normales. Se taparon los viales. A continuación, se reconstituyó el producto liofilizado con 9,4 mL o 19,4 mL de agua para inyección para dar una concentración final de 25 mg/mL o 12,5 mg/mL, respectivamente.
B. Formulación de sales sódicas de sulfonamida para administración oral
Se pueden preparar estas formulaciones a través de métodos conocidos entre las personas especializadas en la técnica (ver v.g., Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Formas (4ª edición) 1985 (Lea & Febiger)). En general, se pueden preparar las tabletas por granulado en húmedo o en seco de los ingredientes, seguido de compresión. Alternativamente, se pueden formar los ingredientes combinados en tabletas por compresión directa. En la preparación de cápsulas, se carga directamente la combinación de la sal sódica de sulfonamida, el excipiente (diluyente), el aglutinante, el agente disgregante y el lubricante en la cubierta de encapsulado. La cantidad óptima de ingredientes activos e inertes en estas formulaciones se puede determinar empíricamente a través de métodos conocidos entre las personas especializadas en este campo. En general, la cantidad de ingrediente activo (es decir, sal sódica de sulfonamida) será la suficiente para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva del ingrediente activo. La dosis terapéuticamente efectiva se puede determinar empíricamente sometiendo a ensayo los compuestos en sistemas in vitro e in vivo conocidos (ver. v.g., patente EE.UU. Nº 5.114.918 para Ishikawa y cols; EP A1 0.436.189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 de octubre, 1991); Borges y cols., (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230: Filep. y cols. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176) y después se realizó la extrapolación de estos datos para determinar las dosis para seres humanos.
Ejemplo 23
Análisis para identificar compuestos que presentan actividad antagonista y/o agonista de endotelina
Los compuestos que son agonistas de endotelina potenciales se identifican analizando su capacidad para competir con ET-1 etiquetado con ^{125}I para la unión a receptores ET_{A} o receptores ET_{B} humanos presentes en membranas de células aisladas. La efectividad del compuesto de ensayo como antagonista o agonista de la respuesta de tejido biológico de endotelina se puede valorar también midiendo el efecto en la contracción inducida por endotelina de anillos aórticos torácicos de rata aislados. La capacidad de los compuestos para actuar como antagonista o agonistas para receptores ET_{B} se puede valorar analizando la capacidad de los compuestos para inhibir la liberación de prostaciclina inducida por endotelina-1- a partir de células endoteliales aórticas bovinas en cultivo.
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A. Inhibición de la unión de endotelina - Ensayo de Unión #1: inhibición de la unión a receptores ET_{A}
Las células TE 671 (Nº acceso ATCC HTB 139) expresan receptores ET_{A}. Se desarrollaron estas células para confluencia en matraces T-175. Se recogieron las células de varios matraces por raspado, se distribuyeron y se centrifugaron durante 10 minutos a 190 x g. Se volvieron a suspender las células en solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía 10 mM de EDTA utilizando una homogeneizadora Tenbroeck. Se centrifugó la suspensión a 4ºC a 57.800 x g durante 15 minutos, se volvió a suspender el aglomerado en 5 ml de tampón A (tampón HEPES 5 mM, pH 7,4 que contenía aprotinina (100 KIU/ml) y después se congeló y se descongeló una vez. Se añadieron 5 ml de tampón B (tampón HEPES 5 mM, pH 7,4 que contenía 10 mM MnCl_{2} y 0,01% de desoxirribonucleasa Tipo 1), se mezcló la suspensión por inversión y después se incubó a 37ºC durante 30 minutos. Se centrifugó la mezcla a 57.800 x g tal como se ha descrito anteriormente, se lavó el aglomerado dos veces con tampón A y después se volvió a suspender en tampón C (tampón HEPES 30 mM, pH 7,4 que contenía aprotinina (100 KUI/ml) para dar una concentración de proteína final de 2 mg/ml y se almacenó a -70ºC hasta su uso.
Se diluyó la suspensión de membrana con tampón de unión (tampón HEPES 30 mM, pH 7,4 que contenía 150 mM de NaCl, 5 mM de MgCl_{2}, 0,5% de Bacitracina) a una concentración de 8 \mug/50 \mul. Se añadió ^{125}I-endotelina-1 (3.000 cpm, 50 mL) a 50 \muL de (A) endotelina-1 (para unión no específica) para dar una concentración final de 80 nM); (B) tampón de unión (para una unión total); o (C) un compuesto de ensayo (concentración final 1 nM para 100 \muM). Se añadió la suspensión de membrana (50 \muL), que contenía hasta 8 \mug de proteína de membrana, a cada uno (A), (B) o (C). Se agitaron las mezclas y se incubaron a 4ºC durante 16-18 horas, y después se centrifugó a 4ºC durante 25 minutos a 2.500 x g. Alternativamente, se llevó a cabo la incubación a 24ºC. Cuando se incubó a 24ºC, las concentraciones IC_{50} son de 2 a 10 veces más altas que cuando se lleva a cabo la incubación a 4ºC. Debe tenerse en cuenta esto cuando se comparan las concentraciones IC_{50} entre los compuestos de la
invención.
Se decantó el sobrenadante que contenía radioactividad sin unir, y se hizo el recuento del aglomerado en un contador gamma de varios pocillos Genesys. Se calculó el grado de inhibición de unión (D) con arreglo a la siguiente ecuación:
%D = 100 - \frac{(C)-(A)}{(B)-(A)} x 100
Se llevó a cabo cada uno de los ensayos generalmente por triplicado.
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B. Inhibición de unión de endotelina - Ensayo de unión 2#: Inhibición de unión a receptores ET_{B}
Se transfectaron células COS7 con ADN que codifica el receptor ET_{B}. Se desarrollaron las células resultantes que expresan el receptor ET_{B} humano, a confluencia en matraces T-150. Se preparó la membrana tal como se ha descrito anteriormente. Se llevó a cabo el ensayo de unión tal como se ha descrito anteriormente utilizando la preparación de membrana diluida con tampón de unión hasta una concentración de 1 \mug/50 \mul.
Brevemente, se desarrollaron las células COS7, antes descritas, que habían sido transfectadas con ADN que codifica receptor ET_{B} y que expresan el receptor ET_{B} humano en sus superficies a confluencia en matraces T-175. Se recogieron células de varios matraces por raspado, se distribuyeron y se centrifugaron durante 10 minutos a 190 x g. Se volvieron a suspender las células en solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía 10 mM de EDTA utilizando una homogeneizadora Tenbroeck. Se centrifugó la suspensión a 4ºC 57.800 x g durante 15 minutos, se volvió a suspender el aglomerado en 5 ml de tampón A (tampón HEPES 5 mM, pH 7,4 que contenía aprotinina (100 KIU/ml)) y a continuación se congeló y se descongeló una vez. Se añadieron cinco ml de tampón B (tampón HEPES 5 mM, pH 7,4 que contenía 10 mM de MnCl_{2} y 0,001% de desoxirribunucleasa tipo 1), se mezcló la suspensión por inversión y después se incubó a 37ºC durante 30 minutos. Se centrifugó la mezcla a 57.800 x g tal como se ha descrito anteriormente, se lavó el aglomerado dos veces con tampón A y después se resuspendió en tampón C (tampón HEPES 30 mM, pH 7,4 que contenía aprotinina (100 KIU/ml) para dar una concentración final de proteína de
2 mg/ml.
Se llevó a cabo el ensayo de unión tal como se ha descrito anteriormente utilizando una preparación de membrana diluida para dar 1 \mug/50 \mul de tampón de unión.
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C. Ensayo para determinar la actividad contra contracción inducida por endotelina de anillos aórticos torácicos de rata aislados.
Se valoró la efectividad del compuesto de ensayo como antagonista o agonista de la respuesta del tejido biológico de endotelina midiendo el efecto en la contracción inducida por endotelina de anillos aórticos torácidos de rata aislados (ver v.g., Borges y cols., (1989) Eur. J. Pharmacol, 165: 223-230) o midiendo la capacidad para contraer el tejido cuando se añaden en solitario.
Se preparan los compuestos para su ensayo como reservas de 100 \muM. Si es necesario llevar a efecto la disolución, primero se disuelven lo compuestos en una cantidad mínima de DMSO y se diluyen con NaCl 150 mM. Dado que DMSO puede causar la relajación del anillo aórtico, se sometieron a ensayo soluciones de control que contenían diversas concentraciones de DMSO.
Se cortó la porción torácica de la aorta de rata adulta, se raspó el endotelio por frotado suave y después se rebanó en segmentos de anillo de 3 mm. Se suspendieron los segmentos bajo una precarga de 2 g en un baño orgánico de 10 ml cargado con solución saturada de Krebs-Henseleit con una mezcla gaseosa de 95% O_{2} y 5% de CO_{2} (NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, D-glucosa 10 mM).
Existe una correlación entre la actividad como antagonista de contracción de anillo aórtico torácico inducida por endotelina y actividad como inhibidor de unión de endotelina a receptores de endotelina. El pA_{2} es una función lineal del log de la IC_{50}.
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D. Ensayo para identificar compuestos que tienen actividad agonista y/o antagonista contra receptores ET_{B} 1. Estimulación de liberación de prostaciclina
Dado que endotelina-1 estimula la liberación de prostaciclina de células endoteliales aórticas bovinas cultivadas, se identifican los compuestos que tienen una actividad agonista o antagonista por su capacidad para inhibir la liberación de prostaciclina inducida por endotelina 1 desde dichas células endoteliales midiendo 6-ceto PGF_{1\alpha} sustancialmente tal como describe Filep y cols. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177 171-176. Se obtienen células aórticas bovinas de aorta bovina tratada con colagenasa, se siembran en placas de cultivo, se desarrollan en medio 199 suplementado con suero de becerro fetal al 15% inactivado por calor y L-glutamina (2 mM), penicilina, estreptomicina y fungizona, y se subcultiva al menos cuatro veces. A continuación, se siembran las células en placas de seis pocillos en el mismo medio. Ocho horas antes del ensayo, una vez que alcanzan confluencia las células, se sustituye el medio. A continuación, se incuban las células con a) medio en solitario, b) medio que contiene endotelina-1 (10 nM), c) compuesto de ensayo en solitario y d) compuesto de ensayo + endotelina-1 (10 mM).
Tras una incubación de 15 minutos, se separa el medio de cada pocillo y se miden las concentraciones de 6-ceto PGF_{1\alpha} por inmunoensayo directo. Se calcula la producción de prostaciclina como la diferencia entre la cantidad de 6-ceto PGF_{1\alpha} liberada por las células en prueba de desafío con endotelina-1 menos la cantidad liberada por células sin desafío tratadas idénticamente. Los compuestos que estimulan la liberación de 6-ceto PGF_{1\alpha} poseen actividad agonista y aquellos que inhiben la liberación de 6-ceto PGF_{1\alpha} de endotelina-1 poseen actividad antagonista.
2. Inhibición de la contracción inducida por sarafotoxina 6c
Sarafotoxina 6c es un antagonista ET_{B} específico que contrae tiras de estómago fúndico de rata. Se utiliza la efectividad de los compuestos de ensayo para inhibir esta contracción inducida por sarafotoxina 6c de tiras de estómago fúndico de rata como medida de la actividad antagonista de ETB. Se suspenden dos tiras de estómago fúndico de rata aislada bajo una carga de 1 g en un baño orgánico de 10 ml cargado con solución de Krebs-Henseleit que contiene 10 \muM de ciclo (D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123; ver patente EE.UU. nº 5.114.918 para Ishikawa y cols.), 5 \muM de indometacina y se satura con una mezcla gaseosa de 95% O_{2}/5% CO_{2}. Se miden los cambios de tensión isométricamente y se registran utilizando un polígrafo Grass acoplado a un transductor de fuerza. Se añade saratotoxina 6c acumulativamente a una tira al tiempo que se preincuba una segunda tira durante 15 minutos con un compuesto de ensayo antes de la adición de dosis acumulativas de sarafotoxina 6c. Se examinan los efectos de los compuestos de ensayo en la curva de concentración-respuesta para sarafotoxina 6c.
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E. Modelo de rata hipertensiva con sal acetato de desoxicortisterona (DOCA) para valorar la actividad in vivo de compuestos seleccionados
Los compuestos seleccionados aquí descritos han sido examinados para determinar su actividad en el modelo de rata hipertensiva por sal de acetato de desoxicorticosterona (DOCA). Para llevar a cabo estos ensayos, se prepararon implantes de elastómero MDX4-4210 silásticos que contenían 47 mg (DOCA) con arreglo al método de Ornmsbee y cols. (1973) the J. Pharm. Sci. 62: 255-257). Brevemente, se incorpora DOCA en implantes de caucho de silicio para liberación sostenida. Para preparar los implantes, se incorpora DOCA en caucho de silicona sin polimerizar, se añade catalizador y se funde la mezcla en una forma semicilíndrica.
Se nefrectomizaron unilateralmente ratas Sprague Dawley (7-8 semanas de vida) con anestesia de cetamina y se colocó un implante DOCA en el abdomen dorsal lateral izquierdo del animal. Se dejaron tres semanas para que se recuperaran las ratas. Durante la recuperación, se les permitió acceso libre a pienso de rata normal y solución de agua potable con NaCl al 0,9% en lugar de agua potable. Las ratas desarrollaron hipertensión al cabo de 3
semanas.
Se utilizó a todos los animales en ensayos entre 21 y 30 días después de la cirugía. La presión arterial media de estos animales osciló entre 165-200 mmHg.
El día del experimento, se insertaron catéteres con anestesia con brevital en la arteria femoral derecha para medir la presión sanguínea y en la vena femoral derecha para administración de un compuesto seleccionado. Se colocaron los animales en un compartimiento restringido y se les dejó recuperarse durante un mínimo de 60 minutos o hasta recuperar una presión sanguínea arterial media constante. En ese momento, se administró el compuesto o vehículo de control por vía intravenosa, como una infusión de 60 minutos, o por vía oral por alimentación con sonda. Se registró la presión sanguínea de forma continua durante 10 horas más.
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F. Efecto de la administración intravenosa de respuestas presoras inducidas por ET-1 en ratas autonómicamente bloqueadas, conscientes; modelo para evaluar la actividad in vivo de compuestos seleccionados
Se anestesiaron ratas Sprague Dawley macho (250-450 g) (Brevital 50 mg/kg, IP) y se colocaron cánulas en la arteria femoral para medir la presión arterial media (MAP) y en la vena femoral para administración de fármaco intravenosa. Se colocaron los animales en un compartimiento restringido y se les dejó recuperar la conciencia. Treinta minutos después, se administró agente de bloqueo autonómico (nitrato de metil atropina, 3 mg/kg, IV, seguido de propanolol, 2 mg/kg, IV). Una hora más tarde los animales recibieron una inyección de bolo de vehículo (0,5 ml) seguido, treinta minutos después, de la administración de bolo intravenoso de ET-1 (control, 1 \mug/kg). Tras la recuperación de esta prueba de desafío, se administraron los compuestos de ensayo por administración de bolo intravenoso (0,5 ml) y después se volvieron a someter a prueba de desafío con ET-1 treinta minutos después. Los resultados se expresan como el porcentaje de inhibición de la respuesta presora inducida por ET-1 tras la administración del compuesto de ensayo en comparación con la respuesta presora inducida por la prueba de desafío con ET-1 de control. En algunos casos, se administró una tercera prueba de desafío de ET-1 noventa minutos después de la administración del compuesto de ensayo.
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G. Resultados 1.In vitro
Se ha medido la IC_{50} de cada uno de los compuestos de los ejemplos precedentes para receptores ET_{A} y ET_{B}. Prácticamente todos los compuestos tienen una IC_{50} inferior a 10 \muM para receptores ET_{A} o ET_{B,} o ambos. Muchos de los compuestos tienen una IC_{50} inferior a aproximadamente 10 \muM, otros tienen una IC_{50} inferior a aproximadamente 1 \muM y algunos de los compuestos tienen una IC_{50} inferior a aproximadamente 0,1 \muM. Una serie de compuestos tienen una IC_{50} para receptores ET_{A} que es sustancialmente menos de (10 a 100 veces más) que la de los receptores ET_{B} y por tanto son selectivos para los receptores ET_{A}. Otros de los compuestos son selectivos para ET_{B}.
2.In vivo
Se han sometido a ensayo compuestos seleccionados como N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4 dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida, en el modelo de rata hipertensiva, y fueron efectivos para disminuir la presión sanguínea.
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Ejemplo 24
Ensayos para valorar las propiedades toxicológicas de los compuestos A. Ensayos de enzima P450 de citocromo
Se llevaron a cabo ensayos in vitro para determinar la concentración de los compuestos proporcionados por la invención requerida para un 50% de inhibición del metabolismo de sustrato (IC_{50}) con diferentes enzimas P450 de citocromo humanas (2C9, 2C19, 3A4) utilizando ensayos de enzima P450 de citocromo recombinante humana desarrollados por Gentest Corporation. Estos ensayos contienen Gentest Corporation. Estos ensayos contienen Gentest Supersomes^{TM} (enzima P450 de citocromo humano específica, co-expresada con P450 reductasa y citocromo b_{5}), un sistema de regeneración de NADPH, sustrato, y una gama de concentraciones de los compuestos de la invención. Se midió el producto fluorescente definitivo para estos ensayos. Se calcularon las IC_{50} utilizando una ecuación logística de cuatro parámetros fijando el fondo a un 0% de inhibición y la parte superior fijada a un 100% de inhibición (los valores son la media de IC_{50} \pm SD cuando n es superior a I).
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i. Condiciones de ensayo generales
Se llevaron a cabo ensayos en placas de microvaloración de 96 pocillos utilizando ensayos fluorométricos desarrollados por Gentest Corporation. Se utilizaron los 12 pocillos en cada fila para determinar una curva de inhibición. Los pocillos 1 a 8 contenían en serie diluciones 1:3 del compuesto de ensayo. Los compuestos 9 a 12 no contenían inhibidor y los pocillos 11 y 12 estaban en blanco para la fluorescencia antecedente (se añadió solución de parada antes de la enzima). Se llevaron todas las curvas de concentración por duplicado. Se iniciaron las incubaciones por adición de la enzima y el sustrato a la mezcla de reacción pre-calentada. Tras un período de incubación específico, se detuvo la reacción por adición de la solución de parada. Se determinó la producción de metabolito por pocillo midiendo la fluorescencia utilizando una lectora de placa fluorescente. Los procedimientos experimentales detallados para cada enzima se señalan a continuación. Ver, de manera general, Methodoly of a high throughput method for measuring cytochrome P450 inhibition (Gentest Corporation, Technical Bulletin); Crespi, C.L. Miller, V.P.; and Penman, B.W. (1997) Anal Biochem. 248: 188-190; y Geungerich, F.P. (1997) Adv. Pharm. 43 7-35.
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ii. Ensayo CYP2C9
Se incubó una mezcla de reacción 0,2 ml/pocillo que contenía 2 pmoles de CYP2C9 (P258), 1,3 mM de NADP^{+}, 3,3 mM de glucosa-6-fosfato, 3,3 mmM de cloruro de magnesio, 0,4 U/ml de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa y 75 \muM de 7-metoxi-4-trifluorometilcumarina en fosfato potásico 25 mM (pH 7,4) a 37ºC durante 45 minutos. Se diluyó en serie sulfenazol, un inhibidor normal de CYP2C9, desde la concentración más alta de 10 \muM y actuó como control positivo. Se diluyó en serie el compuesto de ensayo desde la concentración más alta de 100 \muM. Tras la incubación, se detuvo la reacción por adición de 75 \mul de solución de parada (80% de acetonitrilo/20% de base Tris 0,5 M) y se midió la fluorescencia/pocillo utilizando una lectora de placa fluorescente Spectro Fluor (Tecan) o Cytoflour 2350 (Millipore). Se utilizó la longitud de onda de excitación de 409 nm (30 nm de anchura de banda) y la longitud de onda de emisión de 535 nm (25 nm de anchura de banda) o una longitud de onda de excitación de 400 nm (30 nm de anchura de banda) y la longitud de onda de excitación de 400 nm (30 nm anchura de banda) y la longitud de onda de emisión de 460 nm (40 nm de anchura de banda), respectivamente.
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iii. Ensayo CYP2C19
Se incubó una mezcla de reacción 0,2 ml/pocillo que contenían 1 pmol de CYP2C19 (P259), 1,3 mM de NADP^{+}, 3,3 mM de glucosa-6-fosfato, 3,3 mM de cloruro de magnesio, 0,4 U/ml de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa y 25 \muM de 3-ciano-7-etoxicumarina en fosfato potásico 50 mM (pH 7,4) a 37ºC durante 45 minutos. Se diluyó en serie tranilcipromina, un inhibidor normal de CYP2C19 a partir de la concentración más alta de 500 \muM y actuó como control positivo. Se diluyó en serie el compuesto de ensayo a partir de la concentración más alta de 100 \muM. Tras la incubación, se detuvo la reacción por adición de 75 \mul de solución de parada (80% de acetonitrilo/20% de base Tris 0,5 M) y se hizo la lectura de la fluorescencia/pocillo al cabo de 1 hora utilizando una lectora de placa de fluorescencia Spectro fluor (Tecan). Se utilizaron una longitud de onda de excitación de 409 nm (30 nm anchura de banda) y longitud de onda de emisión de 465 nm (25 nm de ancho de banda).
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iv. Ensayo CYP3A4
Se incubó una mezcla de reacción 0,2 ml/pocillo que contenían 1 pmol de CYP3A4 (P202), 1,3 mM de NADP^{+}, 3,3 mM de glucosa-6-fosfato, 3,3 mM de cloruro de magnesio, 0,4 U/ml de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa, 0,01% de F68 plurónico y 50 \muM éter bencílico de resorufina y 200 mM de fosfato potásico (pH 7,4) a 37ºC durante 30 minutos. Se diluyó en serie cetoconazol, un inhibidor normal de 3A4 a partir de la concentración más alta de 5 \muM y actuó como control positivo. Se diluyó en serie el compuesto de ensayo a partir de la concentración más alta de 100 \muM. Tras la incubación, se detuvo la reacción por adición de 75 \mul de solución de parada (80% de acetonitrilo/20% de base Tris 0,5 M) y se hizo la lectura de la fluorescencia/pocillo al cabo de 1 hora utilizando una lectora de placa de fluorescencia Spectra Fluor (Tecan). Se utilizaron una longitud de onda de excitación de 530 nm (30 nm anchura de banda) y longitud de onda de emisión de 580 nm (4 nm de ancho de banda).
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v. Análisis
Se hizo la media para cada compuesto de los valores de fluorescencia de pocillos por duplicado para cada concentración individual, los cuatro pocillos en los que no se añadió compuesto de ensayo (esta es la inhibición 0%) y los cuatro pocillos de "parada-blanco" (estos pocillos representan el "antecendente" ya que se detuvo la reacción antes de la adición de la enzima).
\newpage
Se calculó el "% de inhibición" del siguiente modo:
100 - \frac{(\text{media del valor de fluorescencia individual-antecedente})\ x\ 100}{(0%\ inhibición - anterior)}
Se construyeron las curvas de concentración frente a % inhibición en Prism (GraphPad, Inc). Se analizaron los datos utilizando una rutina "parte superior y fondo fijo".
Y - O + 100 /(1 + 10 - ((Log\ IC_{50} - X)^{\text{*}} HillsSlope))
En la que:
X es el logaritmo de concentración.
Y es la respuesta (% inhibición) y arranca de 0% hasta llegar a 100% con la forma sigmoide.
Esta ecuación es idéntica a la "ecuación logística de cuatro parámetros".
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vi. Resultados
En la tabla 2 se presenta la IC_{50} media de los compuestos de ensayo en diferentes formaciones de metabolito mediadas por enzima CYP. Los valores de ensayo se validan utilizando un inhibidor conocido para cada CYP analizado (control positivo). Los experimentos se consideran válidos para la inclusión en la tabla 2 si el valor IC_{50} del control positivo entra dentro de la desviación típica de la media histórica para los controles positivos para esa CYP. Los experimentos en los que la IC_{50} del control positivo se sale de la desviación típica fueron excluidos.
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B. Protocolos de hipoxia
Se consiguió una exposición hipóxica (10,0 \pm 0,5% O_{2}) colocando a las ratas en una caja de guante Plexiglas 3301 (Manostat, Brooklyn, Nueva York, EE.UU). Se gasificó la cámara introduciendo N_{2} en la cámara intermitentemente a partir de un reservorio de N_{2} líquido. Un absorbedor de CO_{2} Baralyme (Allied Health Care Products, St. Louis Missouiri, EE.UU.) mantuvo la concentración de CO_{2} en <0,2%. La humedad relativa dentro de la cámara se mantuvo en <70% con CaSO_{4} anhidro. Se utilizó ácido bórico para mantener los valores de NH_{3} dentro de la cámara a un mínimo. Vr, Tilton y cols. (2000) Pulm. Pharm. Ther. 13: 87-97.
i. Protocolo de hipoxia aguda
En el experimento inicial, se evaluaron los efectos de un compuesto de ensayo sobre la presión arterial pulmonar media (MPAP) de ratas tras su exposición a hipoxia aguda de 90 minutos de duración. Con anestesia de pentobartital sódica (50 mg/kg ip) se canularon la arteria y vena femorales y la arteria pulmonar se canuló a través de la vena yugular derecha con una técnica de pecho cerrado. Se conectaron todos los catéteres a entubación de polietileno (PE 20) y se exteriorizaron en la parte posterior del cuello con un hilo de acero inoxidable (0,018 de diámetro) en túnel subcutáneo. Dos días después, se registro la MPAP a través de las cánulas arterial femoral y pulmonar a través de transductores acoplados a un registrador de polígrafo. Una vez obtenidas pistas estables, se expuso a las ratas sin constricciones conscientes a hipoxia (10% O_{2}, 1 atm) y se registraron los efectos de hipoxia en este parámetro durante un período de 90 minutos. Se incorporaron al diseño experimental un protocolo de prevención de compuesto de ensayo (5 mg/kg en infusión iv. a lo largo de un período de 10 min que terminó 10 minutos antes del inicio de la hipoxia) y un protocolo de intervención del compuesto de ensayo (5 mg/kg en infusión iv. a lo largo de un período de 10 minutos comenzando 50 minutos después del inicio de la hipoxia) en el diseño
experimental.
ii. Resultados
Se asoció la exposición aguda a hipoxia normobárica con un aumento bifásico en MPAP desde el nivel de referencia de 19 mmHg para 24,5 mmHg en el transcurso de 5 minutos, seguido de una disminución a 21 mmHg durante los siguientes 10 minutos retornando de nuevo a niveles pico de \sim25 mmHg durante el resto de la exposición hipóxica. Se retornaron la presión pulmonar rápidamente a los valores de referencia cuando se retorno a este grupo al aire ambiental al final del experimento. Tal como se muestra en la tabla 2, los compuestos aquí proporcionados fueron eficaces para inhibir la vasoconstricción inducida por hipoxia a dosis más bajas que las necesarias para los antagonistas de endotelina conocidos.
A continuación se describen las siguientes:
\newpage
Realizaciones
1. Un compuesto que presenta la fórmula IV:
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55 
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o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
X es S o -C(R^{3})=C(R^{4})-;
R^{1} es halo o alquilo inferior;
R^{2} es alquilo inferior;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, cianoalquilo, C(O)R^{41}, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y arilo o forman juntos alquileno o alquenileno, siendo R^{41} alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilmino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilalquilamino, alquilsulfonilarilamino, arilsulfonilalquilamino o arilsulfonilarilamino;
R^{5} es alquilo inferior o -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3};
R^{6} alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, o heteroarilo;
R^{7} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(O_{2})NHR^{50} y OS(O)_{2}NR^{38}R^{39};
seleccionándose R^{38} y R^{39} independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo,
x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14;
R^{50} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heterarilo;
Y y R^{8} se seleccionan entre (i) o (ii) tal como se indica a continuación:
(i) Y es O; y R^{8} es CONR^{38}R^{39}, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, alquilo, haluro, pseudohaluro, hidroxialquilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3} ó C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3}; o
(ii) Y y R^{8} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 16 eslabones
R^{9} es H;
Y^{1} e Y^{2} son cada uno de ellos independientemente carbono o nitrógeno;
a es 1 si Y^{2} es carbono; a es 0 si Y^{2} es nitrógeno;
b es 1 si Y^{1} es carbono; b es 0 si Y^{1} es nitrógeno; y
W es NH.
2. El compuesto de la realización 1, en el que:
X es S; R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos H; Y^{1} y Y^{2} son cada uno de ellos carbono; y a y b son cada uno de ellos
1.
3. El compuesto de la realización 1, estando representado el compuesto por la fórmula V:
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56 
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y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
X es S ó -CH=CH-;
R^{1} es halo o alquilo inferior;
R^{2} es alquilo inferior;
R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos hidrógeno;
R^{5} es alquilo inferior o -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}; R^{6} es alquilo inferior, (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, o heteroarilo;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(O_{2})NHR^{50} y OS(O)_{2}
NR^{38}R^{39};
R^{38} y R^{39} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo;
x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14;
\newpage
R^{50} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo;
Y y R^{8} se seleccionan entre (i) o (ii) tal como se indica a continuación:
(i) Y es O; y R^{8} es CONR^{38}R^{39}, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, alquilo, haluro, pseudohaluro, hidroxialquilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3} ó C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3}; o
(ii) Y y R^{8} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 16 eslabones,
R^{9} es H;
Y^{1} e Y^{2} son cada uno de ellos independientemente carbono o nitrógeno;
a es 1 si Y^{2} es carbono; a es 0 si Y^{2} es nitrógeno;
b es 1 si Y^{1} es carbono; b es 0 si Y^{1} es nitrógeno; y
W es NH.
4. El compuesto de la realización 3, en el que R^{1} es Cl o Me; y R^{2} es Me.
5. El compuesto de la realización 3, en el que:
R^{5} es Me o acetilo;
R^{6} es Me, acetilo o 2-oxazolilo,
R^{7} es H, Me, OSO_{2}NMe_{2}, OCH_{2}-ciclopropilo, hidroxi o SO_{2}NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo),
Y y R^{8} se seleccionan entre (i) o (ii), tal como se indican a continuación:
(i) Y es O; y R^{8} es C(O)CH_{2}SO_{2}CH_{3}, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH_{2}-t-Bu), SO_{2}Me, 2-oxazolilo, SO_{2}-isopropilo, SO_{2}-n-propilo, CH(OH)Me, C(O)NMe_{2}, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-propilo o etilo; o
(ii) Y y R^{8} forman juntos -CO-N= o -CO-C(CN)=;
R^{9} es H;
Y^{1} y Y^{2} son independientemente carbono o nitrógeno;
a es 1 si Y^{2} es carbono; a es 0 si Y^{2} es nitrógeno,
b es 1 si Y^{1} es carbono; b es 0 si Y^{1} es nitrógeno;
W es NH.
6. El compuesto de la realización 3, en el que:
X es S;
R^{1} es Cl o Me;
R^{2} es Me;
R^{3}, R^{4} y R^{9} son H;
Y es O;
W es NH; y
Y^{1} y Y^{2} son cada uno carbono.
\newpage
7. El compuesto de la realización 6, estando representado el compuesto por la fórmula VI:
57
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
R^{1} es Cl o Me;
R^{5} es Me o acetilo;
R^{6} es Me, acetilo y 2-oxazolilo;
R^{7} es H, Me, OSO_{2}NMe_{2}, OCH_{2}-ciclopropilo, hidroxi o SO_{2}NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo); y
R^{8} es C(O)CH_{2}SO_{2}CH_{3}, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH_{2}-t-Bu), SO_{2}Me, 2-oxazolilo, SO_{2}-isopropilo, SO_{2}-n-propilo, -CN(OH)Me, C(O)NMe_{2}, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-propilo o etilo.
8. El compuesto de la realización 7, en el que R^{1}, R^{5} y R^{6} son Me y R^{7} es hidrógeno.
9. El compuesto de la realización 1 que se selecciona del grupo que consiste en N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}2-tiofenicarboxamida, N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(3,4,6-trimetil-2-propanoílfenil)-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-(1-hidroxietil)-4,6-dimetilfenil]-2-tiofen carboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{2-[(dimetilamino)carbonil]-4,6-dimetilfenil)-2-tiofen carboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino] sulfonil}-N-{2,4-dimetil-6-[(metilo-
xi)etanilmidoíl]fenil}-2-tiofen carboxamida, 3-{[(3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenil)-carbonil]amino}-2,4,6-trimetilfenil-N,N-dimetilsulfamato, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{3[(ciclo-
propilmetil)-oxi]-2,4,6-trimetilfenil}-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4,
6-trimetil-5-pirimidinil)-2-tiofencarboxamida, N-(2-acetil-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2-ciano-3,4,6-trimetil-fenil)-2-tiofencarboxamida, N-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino] sulfonil}-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(4,6-diacetil-3-hidroxi-2-propilfenil-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]}-N-(2,4-dimetil-6-[2-(metilsulfonil)acetil]-fenil}-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6-{[metil(2,2-dimetilpropil)amino]-carbonil}fenil)-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil)-N-{2,4-dimetil-6-(metilsulfonil)fenil]-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil )amino]-sulfonil}-N-[2,4-dimetil-6-(1,3-oxazol-2-il)fenil-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N[2-(2-propilsulfonil)-4,6-dimetilfenil-2-tiofencar-
boxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil)-N-[2,4-dimetil-6-(propilsulfonil)fenil]-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil}-N-(2-etil-4,6-dimetilfenil)-2-tiofencarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,6-dimetil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-2-tiofencarboxamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(6,8-dimetil-4-hidroxi-2-benzopirimidinil,)tiofen-3-sulfonamida y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-ciano-4-hidroxi-6,8-dimetilbenzo[b]piridin-2-il)tiofen-3-sulfonamida, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. El compuesto de la realización 1 que es N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una sal farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto de la realización 10.
12. La sal de la realización 11 que es una sal sódica.
13. El compuesto de la realización 1, en el que Y^{1} y Y^{2} son cada uno de ellos nitrógeno.
14. El compuesto de la realización 13, en el que a y b son cada uno de ellos 0.
15. El compuesto de la realización 13, en el que R^{5}, R^{6} y R^{8} son alquilo, Y es O; y W es NH.
16. El compuesto de la realización 13, en el que R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos H, y X es S.
17. El compuesto de la realización 13, que es 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4,6-trime-
til-5-pirimidinil)-2-tiofencarboxamida, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de la realización 1, en el que X es -C(R^{3})=C(R^{4})-.
19. El compuesto de la realización 18, que tiene la fórmula VII:
58
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1} y R^{2} son o (i), (ii) o (iii) tal como se indican a continuación:
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, NH_{2}, NO_{2}, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquitio, alquiloxi, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formilo, amido sustituido o sin sustituir, y ureido sustituido o sin sustituir, conteniendo las porciones alquilo, alquenilo o alquilnilo de 1 a aproximadamente 14 átomos de carbono y siendo de cadena lineal o ramificada o cíclicos y conteniendo las porciones arilo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 carbonos, a excepción de que R^{2} no es haluro o pseudohaluro; o
(ii) R^{1} y R^{2} forman juntos -(CH_{2})_{n}- siendo n de 3 a 6; o
(iii) R^{1} y R^{2} forman juntos un 1,3-butadienilo (-CH=CH-CH=CH).
W es O, NH o (CH_{2})_{z}, siendo z de 0 a 6,; e Y es O, S o junto con R^{8} y los átomos a los que están unidos forman un anillo cíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 16 eslabones,
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, cianoalquilo, C(O)R^{41}, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y arilo, o forman juntos alquileno o alquenileno, siendo R^{41} alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilalquilamino, alquilsulfonilarilamino, arilsulfonilalquilamino o arilsulfonilarilamino;
Y^{1} y Y^{2} son independientemente carbono o nitrógeno; a y b son cada uno de ellos independientemente 0 ó 1;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre (i) o (ii) según se indica a continuación:
(i) R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, OH, NHR^{38}, CONR^{38}R^{39}, NO_{2}, ciano, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil-aminocarbonil)alquilo, acetoxi, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi, formilo, cloruros de sulfonilo, aminoácidos, hexosas, O-glucosidas, ribosas, alquilo inferior, CN, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}
CH_{3}, -(CH_{2})_{x}CH_{3}, (CH_{2})_{x}NH-alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)NH_{2}, un amino ácido D- L o racémico, una amida primaria o secundaria, O-glucosida, una hexosa o ribosa, -S(O)_{2}NH_{2}, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH_{2})_{x}
COOH, -(CH_{2})_{x}CH(COOH)(CH_{2})_{y}CH_{3}, CO_{2}-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3}, C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3}, -C(O)C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, -(CH_{2})_{x}N(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}NHR^{50}, OS(O)_{2}NR^{38}R^{39}, alquilarilo, alquilheteroarilo, C(O)NHR^{50}, (CH_{2})_{x}OH y -C(O)N(H)N(H)R^{50};
seleccionándose independientemente R^{38} y R^{39} entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo;
x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14; y
R^{50} es un sustituyente como hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo; o
(ii) al menos dos de R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, que sustituyen carbonos adyacentes en el anillo, forman juntos alquilendioxi, alquilentioxioxi o alquilenditioxi que está sin sustituir o sustituido reemplazando uno o más hidrógenos con haluro, alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalquilo inferior, y los demás R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan como en (i).
20. El compuesto de la realización 19, en el que R^{3}, R^{4} y R^{9} son H; Y es O; y W es NH.
21. El compuesto de la realización 19, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre alquilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, haluro, pseudohaluro o H, a excepción de que R^{2} no es haluro.
22. El compuesto de la realización 19, en el que R^{1} es alquilo inferior o haluro; y R^{2} es alquilo inferior.
23. El compuesto de la realización 19, en el que el compuesto tiene la fórmula VIII:
59
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
R^{1} es alquilo inferior o haluro;
R^{5} es alquilo inferior o (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3};
R^{6} es alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3} o heteroarilo;
R^{7} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(O_{2})NHR^{50} o OS(O)_{2}NR^{38}R^{39}; y
R^{8} es CONR^{38}R^{39}, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, (CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, alquilo, haluro, pseudohaluro, hidroxialquilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3} o C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3}.
24. El compuesto de la realización 23, en el que:
R^{5} es Me o acetilo;
R^{6} es Me, acetilo, o 2-oxazolilo;
R^{7} es H, Me, OSO_{2}NMe_{2}, OCH_{2}-ciclopropilo, hidroxi o SO_{2}NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo); y
R^{8} es C(O)CH_{2}SO_{2}CH_{3}, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH_{2}-t-Bu), SO_{2}Me, 2-oxazolilo, SO_{2}-isopropilo, SO_{2}-n-propilo,
-CH(OH)Me, C(O)NMMe_{2}, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-propilo o etilo.
25. El compuesto de la realización 23, en el que R^{5} y R^{6} son Me; R^{7} es H; y R^{8} es C(O)Me.
26. El compuesto de la realización 23 que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2-acetil-4,6-dimetilfenil aminocarbonil)benceno-sulfonamida.
27. El compuesto de la realización 1, en el que M es (CH_{2})_{2}, siendo z de 0 a 6.
28. El compuesto de la realización 27, presentado dicho compuesto la fórmula X:
60
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1} y R^{2} son (i), (ii) o (iii), tal como se indica a continuación.
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, NH_{2}, NO_{2}, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquitio, alquiloxi, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formilo, amido sustituido o sin sustituir, y ureido sustituido o sin sustituir, conteniendo las porciones alquilo, alquenilo o alquilnilo de 1 a aproximadamente 14 átomos de carbono y siendo de cadena lineal o ramificada o cíclicos y conteniendo la porción arilo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 carbonos, a excepción de que R^{2} no es haluro o pseudohaluro; o
(ii) R^{1} y R^{2} forman juntos -(CH_{2})_{n}- siendo n de 3 a 6;
(iii) R^{1} y R^{2} forman juntos un 1,3-butadienilo (-CH-CH=CH-CH=CH).
Y^{1} y Y^{2} son independientemente carbono o nitrógeno; a y b son cada uno de ellos independientemente 0 ó 1;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre (i) o (ii) según se indica a continuación:
(i) R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, OH, NHR^{38}, CONR^{38}R^{39}, NO_{2}, ciano, haluro, pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil-aminocarbonil)alquilo, acetoxi, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi, formilo, cloruros de sulfonilo, aminoácidos, hexosas, O-glucosidas, ribosas, alquilo inferior, CN, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}
CH_{3}, -(CH_{2})_{x}CH_{3}, (CH_{2})_{x}NH-alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)NH_{2}, un amino ácido D- L o racémico, una amida primaria o secundaria, O-glucosida, una hexosa o ribosa, -S(O)_{2}NH_{2}, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH_{2})_{x}
COOH, -(CH_{2})_{x}CH(COOH)(CH_{2})_{y}CH_{3}, CO_{2}-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C(O)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3}, C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3}, -C(O)C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, -(CH_{2})_{x}N(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}NHR^{50}, OS(O)_{2}NR^{38}R^{39}, alquilarilo, alquilheteroarilo, C(O)NHR^{50}, (CH_{2})_{x}OH y -C(O)N(H)N(H)R^{50};
seleccionándose independientemente R^{38} y R^{39} entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo; x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14; y
R^{50} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo; o
(ii) al menos dos de R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, que sustituyen carbonos adyacentes en el anillo, forman juntos alquilendioxi, alquilentioxioxi o alquilenditioxi, que está sin sustituir o sustituido reemplazando uno o más hidrógenos con haluro, alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalquilo inferior, y los demás R^{5,} R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan como en (i).
29. El compuesto de la realización 28, en el que:
R^{1} es halo o alquilo inferior;
R^{2} es alquilo inferior;
R^{5} es alquilo inferior o -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3};
R^{6} es alquilo inferior, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3} o heteroarilo;
R^{7} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(O)_{2}NHR^{50} y OS(O)_{2}NR^{38}R^{39};
seleccionándose R^{38} y R^{39} independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo; x e y son cada uno de ellos independientemente de 0 a 14; y R^{50} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o heteroarilo;
R^{8} es CONR^{38}R^{39}, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, -(CH_{2})_{x}C(O)(CH_{2})_{y}CH_{3}, alquilo, haluro, pseudohaluro, hidroxialquilo, -(CO)(CH_{2})_{x}S(O)_{2}(CH_{2})_{y}CH_{3}, o C(=N-OR^{38})(CH_{2})_{y}CH_{3};
R^{9} es H; Y^{1} y Y^{2} son cada uno de ellos independientemente carbono o nitrógeno; a es 1 si Y^{2} es carbono; a es O si Y^{2} es nitrógeno; b es 1 si Y^{1} es carbono; y b es O si Y^{1} es nitrógeno.
30. El compuesto de la realización 29, en el que Y^{1} e Y^{2} son carbono; a y b son cada uno de ellos 1; R^{5}, R^{6} y R^{8} son alquilo inferior; y R^{7} es H o SO_{2}NHR^{50}, siendo R^{50} heteroarilo.
31. El compuesto de la realización 28 seleccionado del grupo que consiste en N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetilbencil)benzo[b]tiofen-3-sulfonamida y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-aminosulfonil-2,4,6-trimetilbencil)benzo[b]tiofen-3-sulfonamida.
32. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la realización 1.
33. La sal de la realización 32 que es una sal de sodio.
34. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la realización 1 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo la cantidad efectiva para mejorar los síntomas de una enfermedad mediada por endotelina.
35. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto según la realización 10 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo la cantidad efectiva para mejorar los síntomas de una enfermedad mediada por endotelina.
36. La composición de la realización 34 que se formula para una administración de dosis unitaria o múltiple.
37. La composición de la realización 35 que se formula para administración de dosis unitaria o múltiple.
38. Un artículo de fabricación, que comprende un material de envase y un compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo según la realización 1 contenido dentro del material de envasado, siendo el compuesto efectivo para antagonizar los efectos de endotelina, mejorar los síntomas de un trastorno mediado por endotelina, o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor ET con una IC_{50} inferior a aproximadamente 10 \muM, e inclucyendo el material de envasado una etiqueta que indica que la sulfonamida o derivado del mismo se utiliza para antagonizar los efectos de endotelina, inhibir la unión de endotelina a un receptor de endotelina o para tratar un trastorno mediado por endotelina.
39. Un artículo de fabricación que comprende, un material de envasado y un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo según la realización 10 contenido en el material de envasado, siendo efectivo para antagonizar los efectos de endotelina, mejorar los síntomas de un trastorno mediado por endotelina, o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor ET con una IC_{50} inferior a aproximadamente 10 \muM, e incluyendo el material de envasado una etiqueta que indica que la sulfonamida o derivado de la misma se utiliza para antagonizar los efectos de endotelina, inhibir la unión de endotelina a un receptor de endotelina o tratar un trastorno mediado por
endotelina.
40. Un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por endotelina, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto según la realización 1, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo la cantidad efectiva suficiente para mejorar uno o más de los síntomas de la enfermedad.
41. Un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por endotelina que comprende la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto según la realización 10, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo la cantidad efectiva suficiente para mejorar uno o más síntomas de la enfermedad.
42. El método de la realización 40, seleccionándose la enfermedad del grupo que consiste en hipertensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades cardiacas incluyendo, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar neonatal, hipertensión mediada por eritropoyetina, enfermedades respiratorias y enfermedades inflamatorias, incluyendo asma, broncoconstricción, enfermedades oftalmológicas incluyendo glaucoma y perfusión retinal inadecuada, enfermedades gastrointestinales, insuficiencia renal, shock de endotoxina, trastornos menstruales, estados obstétricos, heridas, laminitis, disfunción eréctil, menopausia, osteoporosis y trastornos óseos metabólicos, trastornos del climaterio incluyendo sofocos, patrones de coagulación anormales, molestias urogenitales y mayor incidencia de enfermedad cardiovascular y otros trastornos asociados con la reducción de la función ovárica en mujeres de edad madura, pre-eclampsia, control y gestión del parto durante el embarazo, trastornos atenuados de óxido nítrico, shock anafiláctico, shock hemorrágico y vasoconstricción renal mediada por inmunosupresor.
43. El método de la realización 41, seleccionándose la enfermedad del grupo que consiste en hipertensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades cardiacas incluyendo, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar neonatal, hipertensión mediada por eritropoyetina, enfermedades respiratorias y enfermedades inflamatorias, incluyendo asma, broncoconstricción, enfermedades oftalmológicas incluyendo glaucoma y perfusión retinal inadecuada, enfermedades gastrointestinales, insuficiencia renal, shock de endotoxina, trastornos menstruales, estados obstétricos, heridas, laminitis, disfunción eréctil, menopausia, osteoporosis y trastornos óseos metabólicos, trastornos del climaterio incluyendo sofocos, patrones de coagulación anormales, molestias urogenitales y mayor incidencia de enfermedad cardiovascular y otros trastornos asociados con la reducción de la función ovárica en mujeres de edad madura, pre-eclampsia, control y gestión del parto durante el embarazo, trastornos atenuados de óxido nítrico, shock anafiláctico, shock hemorrágico y vasoconstricción renal mediada por inmunosupresor.
44. el método de la realización 42, seleccionándose la enfermedad del grupo que consiste en asma y enfermedades inflamatorias.
45. El método de la realización 42, siendo la enfermedad glaucoma.
46. El método de la realización 43, seleccionándose la enfermedad del grupo que consiste en asma y enfermedades inflamatorias.
47. El método de la realización 43, siendo la enfermedad glaucoma.
48. Un método para inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de endotelina_{A} (ET_{A}) o endotelina_{B} (ET_{B}) que comprende el contacto del receptor con un compuesto según la realización 1, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, llevándose a cabo el contacto antes o de manera simultánea o sucesiva al contacto del receptor con el péptido de endotelina.
49. Un método para inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de de endotelina_{A} (ET_{A}) o endotelina_{B} (ET_{B}) que comprende el contacto del receptor con un compuesto según la realización 10 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, llevándose a cabo el contacto antes o de manera simultánea o sucesiva al contacto del receptor con el péptido de endotelina.
50. Un método para alterar la actividad mediada por receptor de endotelina que comprende el contacto de un receptor de endotelina con un compuesto según la realización 1, o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
51. Un método para alterar la actividad mediada por receptor de endotelina que comprende el contacto de un receptor de endotelina con un compuesto según la realización 10, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
52. La composición farmacéutica de la realización 34, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende una solución de tampón fosfato sódico que contiene un azúcar.
53. La formulación farmacéutica de la realización 52, en la que el compuesto es una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable.
54. Un polvo liofilizado que comprende una sal del compuesto de la realización 1.
55. El polvo liofilizado de la realización 54, producido a través de un proceso que comprende:
(a) disolver una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de sulfomamida en una solución de tampón fosfato sódico que contiene un azúcar o hidrato de carbono;
(b) filtrar para esterilización la solución resultante; y
(c) liofilizar la solución filtrada en condiciones normales para producir un polvo esterilizado.
56. El polvo de la realización 55, en el que el azúcar o hidrato de carbono contiene dextrosa.
57. Un artículo de fabricación que comprende un material de envasado y el polvo según la realización 54, contenido en el material de envasado, siendo efectivo el compuesto para antagonizar los efectos de endotelina, mejorar los síntomas de una enfermedad mediada por endotelina, o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor ET con una IC_{50} inferior a aproximadamente 1 \muM, e incluyendo el material de envasado una etiqueta que indica que la sulfonamida o sal de la misma se utiliza para antagonizar los efectos de endotelina, inhibir la unión de endotelina a un receptor de endotelina o tratar un trastorno mediado por endotelina.
58. Una combinación que comprende:
un vial esterilizado que contiene la formulación farmacéutica de la realización 54.
59. La combinación de la realización 58, en la que el vial esterilizado contiene una cantidad del polvo que es para administración de dosis unitaria.
60. La combinación de la realización 58, en la que el vial esterilizado contiene también una cantidad de agua para inyección esterilizada; y la concentración final de la sal sódica de sulfonamida está comprendida entre aproximadamente 1 y 250 mg/mL.
61. La composición farmacéutica de la realización 34 que se formula como una tableta o cápsula.
62. La composición de la realización 61 que comprende además un recubrimiento entérico.
63. La composición de la realización 61, en la que el recubrimiento se selecciona entre acetato ftalato de celulosa, polietilen glicol, polietilen sorbitano, aceite de ricino, pseudolatex de etil celulosa, salicilato de fenilo, estearato de n-butilo, ácido esteárico y cera de carnauba.
64. La composición farmacéutica de la realización 35, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende una solución de tampón fosfato sódico que contiene un azúcar.
65. La formulación farmacéutica de la realización 64, en la que el compuesto es una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable.
66. Un polvo liofilizado que comprende una sal del compuesto de la realización 10.
67. El polvo liofilizado de la realización 66, producido a través de un proceso que comprende:
(a) disolver una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de sulfonamida en una solución de tampón fosfato sódico que contiene un azúcar o hidrato de carbono;
(b) filtrar para esterilización la solución resultante; y
(c) liofilizar la solución filtrada en condiciones normales para producir un polvo esterilizado.
68. El polvo de la realización 67, en el que el azúcar o hidrato de carbono contiene dextrosa.
69. Un artículo de fabricación que comprende un material de envase y el polvo de la realización 66 contenido dentro del material de envasado, siendo el compuesto efectivo para antagonizar los efectos de endotelina, mejorar los síntomas de un trastorno mediado por endotelina, o inhibir la unión de un péptido de endotelina para un receptor ET con una IC_{50} inferior a aproximadamente 11 \mum, e incluyendo el material de envasado una etiqueta que indica que la sulfonamida o sal del mismo se utiliza para antagonizar los efectos de endotelina, inhibir la unión de endotelina a un receptor de endotelina o para tratar un trastorno mediado por endotelina.
70. Una combinación que comprende:
un vial esterilizado que contiene la formulación farmacéutica de la realización 66.
71. La combinación de la realización 70, en la que el vial esterilizado contiene una cantidad del polvo que es para administración de dosis unitaria.
72. La combinación de la realización 70, en la que el vial esterilizado contiene también una cantidad de agua para inyección esterilizada; y la concentración final de la sal sódica de sulfonamida está comprendida entre 1 y y 250 mg/mL.
73. La composición farmacéutica de la realización 35, que se formula como una tableta o cápsula.
74. La composición de la realización 73 que comprende además un recubrimiento entérico.
75. La composición de la realización 73, seleccionándose el recubrimiento entre acetato ftalato de celulosa, polietilen glicol, polioxietilen sorbitano, aceite de ricino, pseudolatex de etil celulosa, salicilato de fenilo, estearato de n-butilo, ácido esteárico y cera de carnauba.

Claims (25)

1. N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofencarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1.
3. La sal de la reivindicación 2 que es una sal sódica.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. La composición de la reivindicación 4, que se formula para administración de dosis única.
6. Un artículo de fabricación que comprende un material de envase y un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenido dentro del material de envase, siendo efectivo el compuesto para antagonizar los efectos de endotelina, mejorar los síntomas de un trastorno mediado por endotelina o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de ET con una IC_{50} por debajo de aproximadamente 10 \muM, e incluyendo el material de envase una etiqueta que indica que el compuesto o derivado o sal del mismo se utiliza para antagonizar los efectos de endotelina, inhibir la unión de endotelina a un receptor de endotelina o tratar un trastorno mediado por endotelina.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por endotelina.
8. El compuesto de la reivindicación 7, seleccionándose la enfermedad del grupo que consiste en hipertensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardíacas incluyendo infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar neonatal, hipertensión mediada por eritropoyetina, enfermedades respiratorias y enfermedades inflamatorias, incluyendo asma, broncoconstricción, enfermedades oftalmológicas incluyendo glaucoma y perfusión retinal inadecuada, enfermedades gastroentéricas, insuficiencia renal, shock de endotoxina, trastornos menstruales, estados patológicos obstétricos, heridas, laminitis, disfunción eréctil, menopausia, osteoporosis y trastorno óseo metabólico, trastornos del climaterio incluyendo sofocos, patrones de coagulación anormales, molestias urogenitales y mayor incidencia de enfermedad cardiovascular y otros trastornos asociados con la reducción de la función ovárica en mujeres de edad madura, preclampsia, control y gestión del parto durante el embarazo, trastornos atenuados de óxido nítrico, shock anafiláctico, shock hemorrágico y vasoconstricción renal mediada por inmunosupresor.
9. El compuesto de la reivindicación 8, seleccionándose la enfermedad del grupo que consiste en hipertensión pulmonar, asma y enfermedades inflamatorias.
10. El compuesto de la reivindicación 8, siendo la enfermedad glaucoma.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de endotelina_{A} (ET_{A}) o endotelina_{B} (ET_{B}).
12. Un compuesto según la reivindicación 1 o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la alteración de la actividad mediada por receptor de endotelina.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, comprendiendo el vehículo farmacéuticamente aceptable una solución de tampón fosfato sódico con contenido en azúcar.
14. La formulación farmacéutica de la reivindicación 13, siendo el compuesto una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable.
15. Un polvo liofilizado, que comprende una sal del compuesto de la reivindicación 1.
16. Un polvo liofilizado producido a través de un proceso que comprende:
(a) disolver una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo farmacéuticamente aceptable en una solución de tampón fosfato sódico que contiene un azúcar o hidrato de carbono;
(b) esterilizar para filtración la solución resultante; y
(c) liofilizar la solución filtrada en condiciones normales para producir un polvo esterilizado.
17. El polvo de la reivindicación 16, en el que el azúcar de hidrato de carbono contiene dextrosa.
18. Un artículo de fabricación que comprende un material de envase y el polvo de la reivindicación 15, contenido dentro del material de envase, siendo efectivo el compuesto para antagonizar los efectos de endotelina, mejorar los síntomas de un trastorno mediado por endotelina o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de ET con una IC_{50} por debajo de aproximadamente 1 \muM, e incluyendo el material de envase una etiqueta que indica que el compuesto o derivado o sal del mismo se utiliza para antagonizar los efectos de endotelina, inhibir la unión de endotelina a un receptor de endotelina o tratar un trastorno mediado por endotelina.
19. Una combinación que comprende:
un vial esterilizado que contiene el polvo liofilizado de la reivindicación 15.
20. La combinación de la reivindicación 19, conteniendo el vial esterilizado una cantidad del polvo que es para administración de dosis única.
21. La combinación de la reivindicación 19, conteniendo también el vial esterilizado una cantidad de agua esterilizada para inyección; y estando comprendida la concentración final de la sal sódica de sulfonamida entre aproximadamente 1 y 250 mg/mL.
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 que se formula como una tableta o cápsula.
23. La composición de la reivindicación 22, que comprende además un recubrimiento entérico.
24. La composición de la reivindicación 23, seleccionándose el recubrimiento entre acetato fltalato de celulosa, polietilen glicol, polioxietilen sorbitano, aceite de ricino, pseudolatex de etil celulosa, slicilato de fenilo, estearato de n-butilo, ácido esteárico y cera de carnauba.
25. Uso del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por endotelina.
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