ES2284641T3 - Inhibidores de la adhesion celular mediada por alfa-l-beta-2. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-6) que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, R2a y R2b son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alcoxi(C1-6) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, R3 es un grupo alquilo(C1-6), y R4 y R5 son independientemente un átomo de halógeno.
Description
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Inhibidores de la adhesión celular mediada por
\alpha_{L}\beta_{2}.
La presente invención se refiere a moléculas
pequeñas que son potentes inhibidores de la adhesión celular
mediada por \alpha_{L}\beta_{2} que podrían ser útiles para
el tratamiento de las enfermedades inflamatorias.
La familia de proteínas de las integrinas son
receptores heterodiméricos que se expresan en todas los tipos de
células para intervenir en la unión de célula a célula y la adhesión
a la matriz extracelular. La subfamilia de integrinas \beta_{2}
(CD18) está compuesta de 3 miembros: la integrina
\alpha_{L}\beta_{2} (LFA-1, CD11a/CD18), la
integrina \alpha_{M}\beta_{2} (Mac-1,
CD11b/CD18) y la integrina gp 150 \beta_{2} (integrina
\alpha_{x}\beta_{2}, CD11/CD18) que se expresan
principalmente en los leucocitos [Sánchez-Madrid y
otros, J. Exp. Med., 158, 1785-1803 (1983)].
La integrina \alpha_{L}\beta_{2} se encuentra principalmente
en los linfocitos T y B, mientras que la integrina
\alpha_{M}\beta_{2} está presente en los neutrófilos
activados, los linfocitos citolíticos naturales y algunas células
mieloides. La integrina \alpha_{L}\beta_{2} se une a las
moléculas de adhesión intracelular ICAM-1,
ICAM-2 e ICAM-3 encontradas en
muchos tipos de células tales como las células del endotelio
vascular, las células dendríticas, las células epiteliales, los
macrófagos y los linfoblastos T [Dustin y otros, J.
Immunology, 137, 245-254 (1986)]. Recientemente,
se han presentado pruebas de que la integrina
\alpha_{L}\beta_{2} se une a la ICAM-4 y a
un nuevo ligando expresado en la telencefalina cerebral. Se ha
demostrado que el dominio I de la cadena \alpha es el principal
sitio de reconocimiento de sus ligandos.
La adhesión de la integrina
\alpha_{L}\beta_{2} a la ICAM-1 es necesaria
para la respuesta inmune de los linfocitos T frente a los
antígenos, el movimiento dirigido (homing) y la circulación
de los linfocitos, y la migración celular a los sitios de
inflamación [Springer, Ann. Rev. Physiol., 57, 827 (1995)].
En varios modelos animales diferentes de enfermedades inflamatorias
se muestra la gran importancia de la integrina
\alpha_{L}\beta_{2} a la hora de intervenir en los episodios
inflamatorios, pues en dichos modelos los anticuerpos contra la
integrina \alpha_{L}\beta_{2} o la ICAM-1
inhiben significativamente el desarrollo de los puntos terapéuticos
finales (end points) [Rothlein y otros, Kidney
International, 41, 617 (1992); Iigo y otros, J.
Immunology, 147, 4167 (1991); Bennet y otros, J. Pharmacol.
and Exp. Therapeutics, 280, 988 (1997)].
Asimismo, se cree que la subfamilia de las
integrinas \beta_{2} interviene de forma decisiva en varios
tipos de procesos de enfermedades inflamatorias al interaccionar con
las ICAM. El respaldo para la importancia de la integrina
\beta_{2} en relación con la mediación de las respuestas
inflamatorias se ha demostrado gracias a las pruebas de que la
migración transendotelial in vitro se inhibe notablemente con
los anticuerpos monoclonales contra la integrina \beta_{2} o la
ICAM-1 [Smith, Can. J. Physiol. Pharmacol.
71, 76 (1993)]. Además, se ha demostrado que el bloqueo de la
integrina \alpha_{L}\beta_{2} inhibe la afluencia de
neutrófilos en casi todos los sistemas, incluidos la piel, el
peritoneo, el sinovio, los pulmones, los riñones y el corazón. Al
ser uno de los ligandos primarios de la integrina \beta_{2},
también se esperaría que el bloqueo de la ICAM-1
inhibiera la respuesta inflamatoria [Albelda y otros, The FASEB
Journal, 8, 504 (1994)].
Además, se ha demostrado que los anticuerpos
contra la integrina \alpha_{L}\beta_{2} suprimen el rechazo
después del trasplante. La patente internacional W0 94/04188
describe el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra la
integrina \alpha_{L}\beta_{2} en todos los trasplantes,
incluidas las enfermedades de injerto contra huésped o de huésped
contra injerto.
A partir de la patente europea EP 0 770 613 se
conoce que las
imidazolidina-2,4-dionas, que
pertenecen a la clase de las hidantoínas, muestran efectos
inmunomoduladores. Además, Kelly y otros demostraron que la
(R)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
(BIRT 377) es un antagonista de la adhesión celular de los
leucocitos mediada por la \alpha_{L}\beta_{2} [Kelly,
Terence A. y otros, J. Immunol., 1999, 163 (10), 5173].
La presente invención se refiere a un compuesto
de la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo(C_{1-6}) que puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, R^{2a} y R^{2b}
son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un grupo ciano o un grupo alcoxi(C_{1-6})
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de
halógeno, R^{3} es un grupo
alquilo(C_{1-6}), y R^{4} y R^{5} son
independientemente un átomo de
halógeno.
El compuesto de la presente invención tiene una
fuerte actividad inhibidora contra la adhesión celular mediada por
\alpha_{L}\beta_{2}, y muestra unas excelentes mejoras in
vivo frente a los estados desfavorables causados por la
adhesión celular mediada por la \alpha_{L}\beta_{2}.
El compuesto deseado de la presente invención
puede existir en forma de isómeros ópticos sobre la base de los
átomos asimétricos del mismo, y la presente invención también
incluye estos isómeros ópticos y mezclas de lo mismos.
En una realización de la presente invención, no
es necesario arreglar la configuración tridimensional de un enlace.
El compuesto de la presente invención puede ser un compuesto con una
sola configuración o una mezcla con varias configuraciones
diferentes.
En una realización preferente del compuesto (I),
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1-6}), uno de R^{2a} y de
R^{2b} es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de
halógeno, un grupo ciano o un grupo
alcoxi(C_{1-6}) que puede estar
opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, R^{3} es
un grupo alquilo(C_{1-6}), y R^{4} y
R^{5} son independientemente un átomo de halógeno.
En otra realización preferente del compuesto
(I), R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, uno de
R^{2a} y de R^{2b} es un átomo de hidrógeno y el otro es un
átomo de bromo, un grupo ciano, un grupo
alcoxi(C_{1-6}) o un grupo trifluorometoxi,
R^{3} es un grupo metilo, y R^{4} y R^{5} son átomos de
cloro.
En otra realización más preferente del compuesto
(I), R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1-6}) que puede estar
sustituido con un carboxilo o un
alcoxicarbonilo(C_{1-6}), uno de R^{2a} y
de R^{2b} es un átomo de hidrógeno, y el otro es un grupo ciano o
un grupo alcoxi(C_{1-6}) que puede estar
sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
En otra realización preferente adicional del
compuesto (I), R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
uno de R^{2a} y de R^{2b} es un átomo de hidrógeno, y el otro es
un grupo alcoxi(C_{1-6}) o un grupo
trifluorometoxi, R^{3} es un grupo metilo, y R^{4} y R^{5} son
átomos de cloro.
En otra realización preferente del compuesto
(I), R^{1} es un grupo alquilo(C_{1-6})
que está sustituido con un grupo
alcoxicarbonilo(C_{1-6}) o un grupo
carboxilo, uno de R^{2a} y de R^{2b} es un átomo de hidrógeno,
y el otro es un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo
alcoxi(C_{1-6}) que puede estar
opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, R^{3} es un
grupo alquilo(C_{1-6}), y R^{4} y
R^{5} son independientemente un átomo de halógeno.
En una realización preferente más del compuesto
(I), R^{3} es un grupo metilo, y R^{4} y R^{5} son átomos de
cloro.
El compuesto más preferente de la presente
invención se selecciona de:
3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-bromobencil)-1,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona,
3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-propoxibencil)-1,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona,
3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-etoxibencil)-1,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona,
3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-[4-(1,1,1-trifluorometoxibencil)]-5-metil-2,4-imidazolidinadiona,
3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-[4-(1,1,1-trifluorometoxibencil)]-1,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona,
3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-cianobencil)-5-metil-2,4-imidazolidinadiona,
3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-cianobencil)-1,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona;
y
una sal farmacéuticamente aceptable de estos
compuestos.
El compuesto de la presente invención tiene una
potente actividad inhibidora de la adhesión celular mediada por la
\alpha_{L}\beta_{2}, y también muestra una excelente
biodisponibilidad después de la administración oral, lo cual
refleja la mejora global de la unión de la proteína en el plasma y
su solubilidad. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención
muestra unas excelentes mejoras in vivo frente a los estados
desfavorables causados por la adhesión celular mediada por la
\alpha_{L}\beta_{2}.
Se puede utilizar el compuesto de la presente
invención clínicamente o bien en una forma libre o bien en forma de
sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen una sal por adición de ácido
con un ácido inorgánico o un ácido orgánico (por ejemplo,
clorhídrico, sulfato, nitrato, bromhídrico, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato, acetato), y una sal con una base
inorgánica, una base orgánica o un aminoácido (por ejemplo, sal de
trietilamina, una sal con lisina, una sal de metal alcalino, una sal
de metal alcalino térreo y similares). Las sales farmacéuticamente
aceptables también incluyen una sal intramolecular de la misma, o
un solvato o un hidrato de la misma.
El compuesto de la presente invención se puede
formular en una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto tal como se definió
anteriormente y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. El vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable puede
ser, por ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábiga,
gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona), excipientes
(por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón de maíz, fosfato de
potasio, sorbitol, glicina), lubricantes (por ejemplo, estearato de
magnesio, talco, polietilenglicol, sílice), desintegradores (por
ejemplo, almidón de patata), humectantes (por ejemplo,
laurilsulfato de sodio) y similares.
El compuesto deseado de la presente invención o
las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden
administrar bien por vía oral o parenteral, y se puede utilizar como
una preparación farmacéutica idónea. Estas preparaciones
farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación sólida tales
como un comprimido, un gránulo, una cápsula y en polvo, o en forma
de una preparación líquida tales como una disolución, una suspensión
y una emulsión, cuando se administra por vía oral. Cuando se
administra por vía parenteral, la preparación farmacéutica puede
ser en forma de un supositorio, una preparación para inyección o una
preparación para goteo intravenoso utilizando agua destilada para
la inyección, una disolución fisiológica salina, una disolución de
glucosa acuosa, y similares, y una inhalación mediante un
procedimiento convencional.
La dosis del compuesto deseado de la presente
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía
según el método de administración, la edad, el sexo, la masa
corporal y la enfermedad de un paciente, pero, en general, la dosis
diaria es preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 100
mg/(kg\cdotdía), particular y preferiblemente, de 1 a 100
mg/(kg\cdotdía).
Se puede utilizar el compuesto de la presente
invención para tratar o prevenir las enfermedades mediadas por la
adhesión de la \alpha_{L}\beta_{2} en un mamífero tal como
un humano.
Se puede utilizar el compuesto de la presente
invención para tratar o prevenir muchas enfermedades inflamatorias
como la artritis reumatoide, el asma, los estados de alergia, el
síndrome de dificultad respiratoria del adulto, el SIDA, las
enfermedades cardiovasculares, la trombosis, la agregación
perjudicial de trombocitos, la reoclusión tras la trombólisis, la
lesión por reperfusión, las enfermedades inflamatorias de la piel
(por ejemplo, psoriasis, eccema, dermatitis de contacto, dermatitis
atópica), osteoporosis, osteoartritis, arteriosclerosis (incluida
la aterosclerosis), enfermedades neoplásicas incluida la metástasis
del crecimiento neoplásico o canceroso, lesión, desprendimiento de
retina, diabetes de tipo 1, esclerosis múltiple, lupus eritematoso
diseminado (LED), oftalmopatías inflamatorias, enteropatías
inflamatorias (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), enteritis
regional, síndrome de Sjögren y otras enfermedades
autoinmunitarias.
También se puede utilizar el compuesto de la
presente invención contra el rechazo (es decir, rechazo crónico y
rechazo agudo) después del trasplante, incluido el rechazo al
aloinjerto (enfermedad de huésped contra injerto) y la enfermedad
de injerto contra huésped.
Se puede utilizar el compuesto de la presente
invención preferiblemente para el tratamiento o la prevención de la
psoriasis, la artritis reumatoide, las enteropatías inflamatorias
(enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), lupus eritematoso
diseminado, dermatitis atópica, síndrome de Sjögren y rechazo tras
el trasplante (rechazo del aloinjerto y enfermedad de injerto
contra huésped).
De acuerdo con la presente invención, se puede
preparar el compuesto deseado (I) mediante los métodos
siguientes:
Método
A
Entre los compuestos deseados (I), un compuesto
de la fórmula (I-a):
\global\parskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos son tal como
se definieron anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, se puede preparar (1) ciclando el compuesto de la
fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que OR^{6} es un grupo
hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, y los otros símbolos son
tal como se han definido anteriormente, y (2) convirtiendo el
compuesto ciclado resultante en una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo mediante un método convencional, si se
desea.
Cuando OR^{6} es un grupo hidroxilo protegido,
se puede seleccionar el grupo protector de los grupos protectores
convencionales para un grupo carboxilo (es decir, un grupo
alquilo(C_{1-6}), un grupo bencilo).
La ciclación se puede llevar a cabo mediante un
método de condensación convencional. Por ejemplo, la ciclación del
compuesto (II) se puede llevar a cabo en presencia de un ácido o de
una base en un disolvente adecuado.
El ácido se puede seleccionar de ácidos
orgánicos (a saber, ácido p-toluenosulfónico y ácido
trifluoroacético) y de ácidos inorgánicos (es decir, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico).
La base se puede seleccionar de bases
convencionales como alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOEt,
NaOMe).
El disolvente se puede seleccionar de cualquiera
que no altere la reacción de ciclación, por ejemplo,
CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, alcoholes (metanol, etanol, etc.) o una
mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura
de 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente
de 50ºC a 100ºC.
La ciclación del compuesto (II) también se lleva
a cabo en presencia de un reactivo de condensación con o sin una
base en un disolvente adecuado o sin un disolvente. El reactivo de
condensación se puede seleccionar de SOCl_{2} y los reactivos de
condensación convencionales se pueden utilizar para la síntesis de
péptidos, por ejemplo, BOP-Cl, reactivo BOP, DCC,
EDC o CDI.
La base se puede seleccionar de una base
orgánica (por ejemplo, DIEA, DMAP, DBU, Et_{3}N), un hidruro de
metal alcalino (por ejemplo, NaH, LiH), un carbonato de metal
alcalino (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), un
hidrogenocarbonato de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO_{3},
KHCO_{3}), una amida de metal alcalino (por ejemplo, NaNH_{2}),
un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOMe, KOMe), una sal de
metal alcalino del alquilo(C_{1-6}) (por
ejemplo, n-BuLi, t-BuLi), un
hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH), un hidróxido
de metal alcalinotérreo (por ejemplo, Ba(OH)_{2}) y
similares.
El disolvente se puede seleccionar de cualquiera
que no altere la reacción de ciclación, por ejemplo,
CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF o una mezcla de los mismos. La reacción
se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente,
preferiblemente a temperatura ambiente.
\newpage
Método
B
Entre los compuestos deseados (I), un compuesto
de la fórmula (I-b):
en la que R^{11} es un grupo
alquilo(C_{1-6}) que puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, y los otros
símbolos son tal como se definieron anteriormente, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar como
sigue:
1) alquilar el compuesto
(I-a),
2) hidrolizar el compuesto resultante, si es
necesario, y
3) convertir el compuesto resultante en una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo mediante un método
convencional, si se desea adicionalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede llevar a cabo la reacción de
alquilación haciendo reaccionar el compuesto (I-a)
con el compuesto de la fórmula (III):
(III)R^{11}-X
en la que X es un grupo saliente y
R^{11} es tal como se definió
anteriormente.
El grupo saliente X se puede seleccionar de
grupos salientes convencionales, tales como un átomo de halógeno
(por ejemplo, cloro, bromo, yodo) y un grupo alquilsulfoniloxi o un
grupo arilsulfoniloxi (por ejemplo, grupo metilsulfoniloxi, grupo
p-tolilsulfoniloxi).
La reacción de alquilación se puede llevar a
cabo en presencia de una base en un disolvente adecuado.
La base se puede seleccionar de las bases
convencionales tales como hidruro de metal alcalino (es decir, NaH,
KH), alcóxido de metal alcalino (es decir, NaOMe, NaOEt) y amida de
metal alcalino (es decir, NaNH_{2}, LDA, KHMDS).
El disolvente se puede seleccionar de cualquiera
que no altere la reacción de condensación, por ejemplo, DME, THF,
DMF, HMPA o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a
una temperatura de -78ºC a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (I-b) en el que
R^{11} es un grupo alquilo(C_{1-6})
sustituido con un grupo carboxilo se puede preparar hidrolizando el
compuesto (I-b) en el que R^{11} es un grupo
alquilo(C_{1-6}) sustituido con un grupo
alcoxicarbonilo(C_{1-6}). La hidrólisis se
puede realizar mediante un procedimiento habitual, por ejemplo,
tratando el compuesto con una base en un disolvente adecuado. La
base se puede seleccionar de bases inorgánicas convencionales tales
como LiOH, NaOH y KOH. El disolvente se puede seleccionar de
cualquiera que no altere la reacción de hidrólisis, por ejemplo,
THF, MeOH, EtOH, H_{2}O o una mezcla de los mismos. La reacción
se puede llevar a cabo a una temperatura de -78ºC a 50ºC,
preferiblemente a una temperatura de 0ºC a temperatura
ambiente.
Método
C
Entre los compuestos deseados (I), el compuesto
de la fórmula (I-c):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R^{21} es un grupo
alcoxi(C_{1-6}) y los otros símbolos son
tal como se definieron anteriormente, se puede preparar alquilando
un compuesto de la fórmula
(I-d):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos son tal como
se definieron anteriormente, y convirtiéndolo en la sal
farmacéuticamente aceptable, si se
desea.
La reacción de alquilación se puede llevar a
cabo de una manera similar a la que se describió en el método B (1)
utilizando un alcano(C_{1-6}) halogenado
adecuado (por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro de bencilo) en
presencia de una base (por ejemplo, Et_{3}N, DIEA, NaHCO_{3},
KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, KHCO_{3},
CsCO_{3}) a una temperatura de 0ºC a 50ºC en un disolvente
orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN,
tolueno).
El compuesto (I) en el que R^{2a} y/o R^{2b}
son grupos hidroxilo se puede preparar mediante la desmetilación
del compuesto (I) en el que R^{2a} y/o R^{2b} es un grupo
metoxi. Se puede llevar a cabo la reacción de desmetilación
mediante un método convencional, por ejemplo, un tratamiento con
BBr_{3} o HBr a una temperatura de -78ºC a 50ºC en un disolvente
adecuado (por ejemplo, AcOH, agua).
El compuesto de partida de la fórmula (II) se
puede preparar mediante el siguiente esquema:
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(En el esquema 1, los símbolos son los mismos
que se definieron anteriormente).
Etapa 1: se puede preparar el compuesto (VII)
haciendo reaccionar el compuesto (VIII) con pivalaldehído. Se puede
llevar a cabo la reacción en presencia o ausencia de un ácido o una
sal ácida en un disolvente adecuado o sin un disolvente. El ácido
se puede seleccionar de un ácido inorgánico convencional tal como
HCl y H_{2}SO_{4}. La sal ácida se puede seleccionar de una sal
de un ácido inorgánico fuerte y una base inorgánica débil como
MgSO_{4}. El disolvente se puede seleccionar de cualquiera que no
altere la reacción, por ejemplo, tolueno, DME, DMF, THF,
CH_{2}Cl_{2} o una mezcla de los mismos. Se puede llevar a cabo
la reacción, por ejemplo, a una temperatura de 0ºC a temperatura
ambiente.
Etapa 2: se puede preparar el compuesto (IV) 1)
haciendo reaccionar el compuesto (VII) con el compuesto (VI), y 2)
hidrolizando el compuesto resultante.
Se puede llevar a cabo la reacción del compuesto
(VII) y el compuesto (VI) en presencia de una base en un disolvente
adecuado o sin un disolvente. La base se puede seleccionar de bases
convencionales tales como alcóxidos de metales alcalinos (por
ejemplo, t-BuOK, MeONa, EtONa) y amidas de metales
alcalinos (por ejemplo, LDA, NaNH_{2}). El disolvente se puede
seleccionar de cualquiera que no altere la reacción de acoplamiento,
por ejemplo, tolueno, DME, DMF, THF, CH_{2}Cl_{2}, o una mezcla
de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, a
una temperatura de -78ºC a 50ºC, preferiblemente a una temperatura
de -10ºC a 0ºC.
La hidrólisis se puede llevar a cabo en
presencia de un ácido en un disolvente adecuado o sin un disolvente.
El ácido se puede seleccionar de ácidos inorgánicos convencionales
tales como HNO_{3}, HCl y H_{2}SO_{4}. El disolvente se puede
seleccionar de cualquiera que no altere la reacción, por ejemplo,
tolueno, DME, DMF, THF, CH_{2}Cl_{2} o una mezcla de los
mismos. Se puede llevar a cabo la reacción, por ejemplo, a una
temperatura de 0ºC a temperatura ambien-
te.
te.
Etapa 3: se puede preparar el compuesto (II)
haciendo reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto (V).
La reacción se puede llevar a cabo en presencia
o ausencia de una base en un disolvente adecuado o sin un
disolvente. La base se puede seleccionar de bases inorgánicas
convencionales como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3} y
NaHCO_{3}, y de bases orgánicas convencionales tales como
piridina, Et_{3}N, iPr_{2}EtN, anilina y N,
N-dimetilanilina. El disolvente se puede seleccionar
de cualquiera que no altere la reacción de acoplamiento, por
ejemplo, tolueno, DME, DMF, THF, CH_{2}Cl_{2} o una mezcla de
los mismos. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo, por
ejemplo, a una temperatura de -78ºC a 50ºC, preferiblemente a una
temperatura de 0ºC a temperatura ambiente.
\newpage
En la presente descripción y en las
reivindicaciones, el grupo alquilo(C_{1-6})
significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metilo,
grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo
isobutilo, etc., preferiblemente uno que tenga de 1 a 4 átomos de
carbono. El alcoxi(C_{1-6}) significa un
grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo
propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, isobutiloxi, etc.,
preferiblemente uno que tenga de 1 a 4 átomos de carbono.
AcOEt: acetato de etilo (= EtOAc)
BSA: seroalbúmina bovina
DMF: dimetilformamida
DCM: diclorometano
DIEA: diisopropiletilamina
DMSO: dimetilsulfóxido
Et: etilo
EtOH: etanol
MBSS: disolución salina equilibrada de Hank
HMPA: hexametilfosforamida
HSA: seroalbúmina humana
KHMDS: hexametildisilazida de potasio (=
bis(trimetilsilil)amida de potasio)
LDA: diisopropilamida de litio
Me: metilo
MeOH: metanol
n-Bu:
n-butilo
Ph: fenilo
t-Bu: terc-butilo
THF: tetrahidrofurano
Tf: trifluorometanosulfonilo
TFA: ácido trifluoroacético
El compuesto de la presente invención se
ejemplifica mediante los siguientes ejemplos, pero no está limitado
por los mismos.
\newpage
Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1: se disolvió clorhidrato del éster
etílico de la L-alanina (15 g) en H_{2}O (60 ml).
Se añadió NET_{3} (10,9 g) a la disolución en agitación. La
disolución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se
extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar 9,5 g del
éster etílico de la L-alanina. El producto se
utilizó directamente para la siguiente etapa. MS: 118
(MH^{+}).
Etapa 2: se disolvió el éster etílico de la
L-alanina de la etapa 1 (9 g) en 150 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro. La disolución se enfrió a 0ºC. Se añadió
MgSO_{4} (10,17 g) a la disolución, y después se añadió
pivalaldehído (6,95 g). Se dejó entibiar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se filtró la
mezcla de reacción y se evaporó el filtrado para dar 11,2 g del
éster etílico de
N-neopentilideno-L-alanina.
Se utilizó el producto para la siguiente etapa sin purifición
adicional. MS: 186 (MH^{+}).
Etapa 3: se añadió bromuro de
4-cianobencilo (4,6 g) a una disolución del
compuesto obtenido de la etapa 3 (4 g) en tolueno anhidro (40 ml).
La mezcla resultante se enfrió a -10ºC. Se añadió
t-BuOK (2,9 g) en porciones manteniendo la
temperatura a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura
durante 4 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc/H_{2}O. Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. Se añadió HCl a 1 M (40 ml) al residuo
y se sometió a agitación la mezcla resultante durante una noche. Se
añadió EtOAc y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante
30 minutos. Se separó la fase orgánica y se extrajo la capa acuosa
con EtOAc adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
H_{2}O. El pH de la disolución acuosa combinada se ajustó hasta
aproximadamente 8 con NaHCO_{3} sólido, y la mezcla se extrajo
con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para producir
2-amino-2-(4-cianobencil)propanoato
de etilo que se utilizó directamente para la siguiente etapa. MS:
233 (MH^{+}).
Etapa 4: se añadió isocianato de
2,6-dicloro-4-piridilo
(1 g) a una disolución del compuesto obtenido de la etapa 3 (1,35
g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) mantenido a 0ºC. Se dejó
entibiar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó
durante una noche. La mezcla se repartió entre EtOAc/H_{2}O. Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron para dar
2-(4-cianobencil)-5-(2,6-dicloro-4-piridil)-2-metilhidantoato
de etilo. El producto se utilizó directamente para la siguiente
etapa. MS: 421 (MH^{+}).
\newpage
Etapa 5: se añadió NaOEt (0,16 g) a una
disolución del compuesto de la etapa 4 (1 g) en EtOH anhidro (10 ml)
a 0ºC. A continuación se templó la disolución amarilla a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se evaporó el EtOH
y el residuo se repartió entre EtOAc/H_{2}O. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. Se purificó el producto mediante cromatografía rápida
en gel de sílice para dar el compuesto del título. (850 mg). MS:
375 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido en el ejemplo 1 (400 mg) y
el t-BuOK (180 mg) se añadieron a un matraz de
reacción y, a continuación, se lavó con N_{2}. Se enfrió la
mezcla a 0ºC y se añadió THF (10 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 20 minutos y después se añadió MeI (454 mg). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas y, finalmente, a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajo la mezcla con
EtOAc/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto se
purificó mediante cromatografía en capa fina (TLC) preparativa para
dar el compuesto del título (310 mg). MS: 389 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido en el ejemplo 1 (154 mg)
se resuspendió en 2 ml de DMF anhidra. La disolución se enfrió a
0ºC y se añadió NaH (25 mg, 60% en aceite). La mezcla resultante se
agitó durante 20 minutos a 0ºC. Se añadió gota a gota
6-bromohexanoato de etilo (140 mg) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se extrajo con EtOAc/H_{2}O. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se evaporaron. Se purificó el producto mediante TLC
preparativa para dar el compuesto del título (180 mg). MS: 517
(MH^{+}).
Etapa 1: se preparó el éster etílico 1 de la
\alpha-metil-4-cianofenilalanina
de acuerdo con la metodología descrita en la patente internacional
WO 98/39303.
Etapa 2: a una disolución del compuesto obtenido
anteriormente (770 mg) en DCM (5 ml) se añadió HCl (1 M en
Et_{2}0, 7 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
concentró al vacío para dar el clorhidrato del éster etílico de la
\alpha-metil-4-cianofenilalanina
(880 mg).
Etapa 3: a una disolución del compuesto obtenido
anteriormente en H_{2}O (30 ml) se añadió una disolución de
KH_{2}PO_{4} (1,4 g) en H_{2}O (30 ml). A ésta, se añadió
lipasa L (Candida lipolytica, Sigma Aldrich, 1,4 g) y se
ajustó el pH de la suspensión a 6,40 con KOH a 1 N. La progresión de
la hidrólisis del éster a ácido se monitorizó mediante HPLC (A =
TFA al 0,1% en H_{2}0, B = TFA al 0,1% en MeCN; del 15% de B el
55% de B en 20 minutos), eluyendo primero el ácido (t = 5,8 minutos)
seguido del éster (t = 10 minutos). Se mantuvo el pH a 6,40
mediante la adición de más cantidades de KOH a 1 N hasta que la HPLC
indicó que la proporción de éster:ácido era igual a 1:1.
Después de 31 horas, se añadió NaHCO_{3}
sólido para llevar el pH a 7,4 y se agitó la suspensión con tolueno
(100 ml) y se filtró por celita. Se separó la capa acuosa y se lavó
con DCM (2 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4}. Se filtró y el filtrado se concentró para obtener
el éster etílico de la
(R)-\alpha-metil-4-cianofenilalanina
(340 mg).
Etapa 3: a una disolución del compuesto obtenido
anteriormente (340 mg) en DCM (10 ml) en N_{2} a 0ºC se añadió
isocianato de
2,6-dicloro-4-piridilo
(305 mg) limpio. A continuación, se entibió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas, después de lo cual
se concentró al vacío para dar
(R)-2-(4-cianobencil)-5-(2,6-dicloro-4-piridil)-2-metilhidantoato
de etilo (680 mg).
Etapa 4: después de lavarlo con N_{2}, se
disolvió el compuesto obtenido anteriormente en EtOH anhidro (10
ml) y se añadió NaOEt (60 mg). Después de agitarlo durante 3 horas,
se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml), y se agitó la mezcla. A
continuación, se separó la fase acuosa y se lavó con EtOAc (3 x 10
ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante
cromatografía líquida (EtOAc/hexano 1/1) dio el compuesto del título
(410 mg). MS (m/z) = 375 (M).
Ejemplo
5
Se disolvió el compuesto obtenido en el ejemplo
3 (100 mg) en una mezcla de THF/MeOH (3 ml/1 ml). Se añadió una
disolución de LiOH (25 mg en H_{2}O a 1 ml) y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se ajustó el pH de
la mezcla a 3-4 con HCl a 1 M y la mezcla se extrajo
con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se purificó el
producto mediante TLC preparativa para dar el compuesto del título
(80 mg). MS: 489 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido en el ejemplo 4 (340 mg) y
el KOtBu (132 mg) se pesaron en un matraz seco y se lavaron con
N_{2}. Se colocó el matraz en un baño helado y se añadió THF seco
(9 ml). Después de agitación durante 15 minutos, se añadió MeI
(0,17 ml) y se templó la mezcla de reacción a temperatura ambiente.
Después de agitación durante 1 hora, se añadieron agua (10 ml) y
EtOAc (10 ml) y se agitó la mezcla. A continuación, se separó la
fase acuosa y se lavó con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron al vacío para dar un sólido blanco. La purificación
mediante cromatografía líquida (EtOAc/hexano = 1/1) dio el
compuesto del título (260 mg). MS (m/z) = 389 (M).
Se determinó que el exceso enantiomérico (e.e.)
era >99% mediante HPLC quiral (0,5 mg/ml en MeOH, 3 \muL,
Chiracel OD n.º ODOOCE-11030, 250 x 4,6 mm,
gradiente isostático, hexano/IPA).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se preparó el compuesto del título de manera
análoga a la descrita para el ejemplo 4, utilizando el éster
etílico de la
\alpha-metil-4-bromofenilalanina
que se preparó de acuerdo con la metodología descrita en la patente
internacional WO 98/39303. MS (m/z): 430 (MH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se preparó el compuesto del título de manera
análoga a la descrita en el ejemplo 6. MS (m/z): 443 (MH).
Se determinó que el exceso enantiomérico (e.e.)
era >99% mediante HPLC quiral (0,5 mg/ml en MeOH, 3 \mul,
Chiracel OD n.º ODOOCE-11030, 250 x 4,6 mm,
gradiente isostático, hexano/IPA).
\newpage
Ejemplo
9
(Referencia)
Etapa 1: se añadió Et_{3}N (2,47 g) a una
disolución del compuesto 1 (3 g) en H_{2}O (20 ml) y se agitó la
mezcla resultante durante 2 horas. Se extrajo la disolución varias
veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron hasta secarlas. Se
utilizó el sólido blanco resultante (compuesto 2) tal cual, sin
purificación.
Etapa 2: una disolución de isocianato de
3,5-dicloro-4-piridilo
(0,9 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió a una disolución del
compuesto obtenido de la etapa 1 (1 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro
(15 ml) que contenía DMF (5 ml) a 0ºC. Se dejó templar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La
mezcla se repartió entre EtOAc/H_{2}O. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron para dar
2-(4-hidroxibencil)-5-(2,6-dicloro-4-piridil)-2-metilhidantoato
de metilo (compuesto 3). Se utilizó directamente el producto para
la siguiente etapa. MS: 398 (MH^{+}).
Etapa 3: se añadió NaOEt (0,39 g) a una
disolución del compuesto de la etapa 2 (2,26 g) en EtOH anhidro (15
ml) a 0ºC. A continuación, se agitó la disolución amarilla a 0ºC
durante 5 horas y se templó a temperatura ambiente, y se agitó
durante 1 hora. Se evaporó el EtOH y el residuo se repartió entre
EtOAc/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto se
purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice
(EtOAc/hexanos 1/1) para dar el compuesto del título (1,4 g). MS:
366 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se obtuvo el compuesto del título mediante la
metilación del compuesto del ejemplo 9, siguiendo un procedimiento
similar al del ejemplo 2. MS: 394 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
(Referencia)
Se añadió BBr_{3} (1,14 ml, 1 M en
CH_{2}Cl_{2}) gota a gota a una disolución del compuesto del
ejemplo 10 (0,15 g) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La mezcla resultante
se agitó a 0ºC durante 30 minutos y, a continuación, se agitó
durante 30 minutos más a temperatura ambiente. Se paró la reacción
con agua y se repartió entre EtOAc y agua. Se extrajo la disolución
acuosa con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con
agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa
(EtOAc/hexanos 1/1) para producir 0,125 g del compuesto del título.
MS: 380 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se añadió tBuOK (0,022 g) a una disolución del
compuesto del ejemplo 11 (0,06 g) en THF (3 ml) y se agitó la
disolución durante 5 minutos. Se añadió
2-yodopropano (0,054 g) y la mezcla de reacción se
mantuvo con reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se repartió entre
EtOAc/agua y la capa de EtOAc se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se evaporó. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa
(EtOAc/hexanos 1/1) para dar el compuesto del título. MS: 422
(MH^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera similar a la del ejemplo 12.
Ejemplo
15
A una disolución del compuesto del ejemplo 14
(0,24 g) en CH_{3}CN (15 ml) se añadió triflato de
3,5-dicloro-1-fluoropiridinio
(0,38 g), y la mezcla se mantuvo con reflujo durante 30 horas. La
mezcla se concentró y se purificó por HPLC para dar el compuesto
deseado. MS m/z 426 (MH^{+}).
Ejemplo
16
Se preparó el compuesto del título de manera
similar a la del ejemplo 1. MS: 434 (MH^{+}); p.f. 151,2ºC.
Ejemplo
17
Se obtuvo el compuesto del título mediante la
metilación del compuesto del ejemplo 16, siguiendo un procedimiento
similar al del ejemplo 2. MS: 448 (MH^{+}); p.f. 113,7ºC.
Ejemplo
18
Se preparó el compuesto del título de manera
similar a la del ejemplo 1. MS: 368 (MH^{+}); p.f. 221,1ºC.
Ejemplo
19
Se preparó el compuesto del título de manera
similar a la del ejemplo 1. MS: 429 (MH^{+}).
Ejemplo
20
Se obtuvo el compuesto del título mediante la
metilación del compuesto del ejemplo 19, siguiendo un procedimiento
similar al del ejemplo 2. MS: 443 (MH^{+}).
Adhesión celular. La proteína
recombinante ICAM-1\cdotFc se construyó partir de
los 5 dominios extracelulares de la ICAM-1 humana y
su fusión con la región constante de la IgG humana. La
ICAM-1\cdotFc se purificó por cromatografía de
afinidad con la proteína A y se guardó en partes alícuotas a -20ºC.
La ICAM-1\cdotFc se preparó inmovilizada mediante
la dilución de la proteína en PBS, pH 7,5, la transferencia de 100
\mul/pocillo a placas Falcon Probind III y la incubación durante
una noche a 4ºC. Los pocillos recubiertos con BSA sirvieron como
una medida de la adhesión inespecífica de fondo. Las placas lavadas
se bloquearon con una disolución de ovalbúmina al 0,25% en PBS
durante 1 hora a 37ºC. Células Jurkat lavadas con HBSS se
suspendieron a una concentración final de 2,5 x 10^{6}/ml en
tampón de adhesión TBSg (Tris a 24 mM, pH 7,4, NaCl a 0,14 M, KCl a
2,7 mM, glucosa a 2 mM y HSA al 0,1%). Se añadió un volumen de 100
\mul de células a las placas recubiertas con la
ICAM-1\cdotFc lavadas y bloqueadas, que contenían
100 \mul del tampón de plaqueo (TBSg, MgCl_{2} a 10 mM y DMSO
al 2%). La adhesión se produjo durante 1 hora a 37ºC. Se retiraron
las células no adherentes con el lavador de placas EL404 (BioTek
Instruments, Highland Park, VT). El número de células adherentes se
cuantificó midiendo la actividad enzimática de la
N-acetil-hexosaminidasa endógena
utilizando como sustrato de la enzima el
p-nitrofenol-N-acetil-\beta-D-glucosaaminida,
pNAG. La cantidad de p-nitrofenol liberado se midió leyendo
la densidad óptica a 405 nm utilizando un espectrofotómetro de paso
vertical para cuantificar la adhesión celular (lector de
microplacas VMAX Kinetic, Molecular Devices, Menlo Park, CA). Para
los estudios de competición, los compuestos de las disoluciones de
almacenamiento en DMSO al 100% se diluyeron en un tampón de plaqueo
al doble de la concentración de prueba requerida antes de la
transferencia a la placa recubierta con la
ICAM-1\cdotFc y la dilución en serie.
Claims (11)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Compuesto de la fórmula (I):20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1-6}) que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, R^{2a} y R^{2b} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alcoxi(C_{1-6}) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, R^{3} es un grupo alquilo(C_{1-6}), y R^{4} y R^{5} son independientemente un átomo de halógeno. - 2. Compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1-6}), uno de R^{2a} y R^{2b} es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alcoxi(C_{1-6}) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, R^{3} es un grupo alquilo(C_{1-6}), y R^{4} y R^{5} son independientemente un átomo de halógeno.
- 3. Compuesto, de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, uno de R^{2a} y R^{2b} es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de bromo, un grupo ciano, un grupo alcoxi(C_{1-6}) o un grupo trifluorometoxi, R^{3} es un grupo metilo, y R^{4} y R^{5} son un átomo de cloro.
- 4. Compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre:3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-bromobencil)-1,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona,3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-propoxibencil)-1,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona,3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-etoxibencil)-1,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona,3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-[4-(1,1,1-trifluorometoxibencil)]-5-metil-2,4-imidazolidinadiona,3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-[4-(1,1,1-trifluorometoxibencil)]-1,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona,3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-cianobencil)-5-metil-2,4-imidazolidinadiona,3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-cianobencil)-1,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona; yuna sal farmacéuticamente aceptable de estos compuestos.
- 5. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I-a):
21 \global\parskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se definen en la reivindicación 1; que comprende ciclar el compuesto de la fórmula (II):22 en el que OR^{6} es un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, y los otros símbolos son tal como se definen en la reivindicación 1, y convertirlo en la sal farmacéuticamente aceptable, si es necesario. - 6. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I-b):
23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{11} es un grupo alquilo(C_{1-6}) que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se definen en la reivindicación 1; que comprende:1) alquilar un compuesto de la fórmula (I-a):24 en el que los símbolos son tal como se definen en la reivindicación 1,2) hidrolizar el compuesto resultante, si es necesario, y3) convertirlo en la sal farmacéuticamente aceptable, si así se desea. - 7. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I-c):
\vskip1.000000\baselineskip
25 \vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{11} es un grupo alquilo(C_{1-6}) que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo;R^{21} es un grupo alcoxi(C_{1-6}) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se definen en la reivindicación 1;que comprende alquilar un compuesto de la fórmula (I-d):\vskip1.000000\baselineskip
26 \vskip1.000000\baselineskip
en el que los símbolos son tal como se definen en la reivindicación 1, y convertirlo en la sal farmacéuticamente aceptable, en caso necesario. - 8. Composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, mezclado con un vehículo o un diluyente terapéuticamente aceptable.
- 9. Utilización del compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para fabricar una preparación farmacéutica útil para el tratamiento o la prevención de la enfermedad mediada por la adhesión de la \alpha_{L}\beta_{2} en un mamífero.
- 10. Utilización, de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, asma, enfermedades alérgicas, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, SIDA, enfermedades cardiovasculares, trombosis, agregación perjudicial de trombocitos, reoclusión tras la trombólisis, lesión por reperfusión, enfermedades inflamatorias de la piel, osteoporosis, osteoartritis, arteriosclerosis, enfermedades neoplásicas, heridas, desprendimiento de retina, diabetes de tipo I, esclerosis múltiple, lupus eritematoso diseminado, oftalmopatías inflamatorias, enteropatías inflamatorias, enteritis regional, síndrome de Sjögren y rechazo tras el trasplante.
- 11. Utilización, de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad se selecciona de psoriasis, artritis reumatoide, enteropatías inflamatorias (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), lupus eritematoso diseminado, dermatitis atópica, síndrome de Sjögren y rechazo tras el trasplante (rechazo del aloinjerto y enfermedad injerto contra huésped).
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