ES2283318T3

ES2283318T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen cobre, acido salicilico y vitamina c.

Info

Publication number: ES2283318T3
Application number: ES00964469T
Authority: ES
Inventors: John Carter
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-10-04
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2007-11-01
Anticipated expiration: 2020-10-02
Also published as: DE60033830T2; GB0024057D0; US20050123623A1; EP1220678A2; US7758899B2; ATE355846T1; JP2003510363A; CA2386423C; EP1220678B1; AU7540300A; WO2001024803A3; DK1220678T3; CY1106633T1; GB2356347A; CA2386423A1; US7939109B1; AU776732B2; WO2001024803A2; PT1220678E; GB2356347B

Abstract

Una composición que comprende como únicos componentes farmacológicamente activos: (a) una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable; (b) ácido salicílico o una sal de metal alcalino o alcalino-térreo del mismo; (c) vitamina C y, opcionalmente, uno o múltiples de: (d) una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable; (e) una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable; (f) una fuente fisiológicamente aceptable de azufre asimilable; y (g) una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen cobre, ácidos salicílico y vitamina C.

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a su uso en el tratamiento de enfermedades neoplásicas.

Desde hace mucho tiempo existe la demanda de un tratamiento seguro y efectivo de las enfermedades neoplásicas. El documento WO 84/04922 propone el uso de complejos de salicilato cúprico para este fin. Sin embargo, los complejos de salicilato cúprico del documento WO 84/04922 no son suficientemente efectivos para que tengan un uso extendido.

La publicación Toxicological and Environmental Chemistry (52, 215-220, 1995; Dirili et al.) describe una investigación de los efectos citotóxicos, mutagénicos y antimutagénicos de la vitamina C, el catión cuproso y el ácido acetilsalicílico en el ensayo de mutagenicidad de Salmonella. Se informa de que diversas combinaciones demostraron ser citotóxicas, mutágenas o antimutágenas, pero que el efecto del ácido acetilsalicílico dependía de la concentración de cobre. No se hace referencia a la presencia de ácido salicílico o de manganeso asimilable, ni al tratamiento de enfermedades neoplásicas.

El documento EP-A-0842664 (publicado el 20 de mayo de 1988; Godfrey) describe suplementos de cinc orales que contienen un aminoácido y un compuesto de cobre. El aminoácido está presente en un exceso molar, comparado con el cinc, pero la cantidad del compuesto de cobre es menor que 10% en moles del contenido en cinc. No se hace referencia a la presencia de ácido salicílico (o derivados del mismo) o de manganeso, pero una serie de las formulaciones representadas como ejemplos contiene, aparentemente, vitamina C en forma de un concentrado de limón natural como agente saborizante. No se hace referencia al tratamiento de enfermedades neoplásicas.

El documento US 5.770.215 (publicado el 23 de junio de 1998; Moshyed) describe un suplemento vitamínico que contiene ácido acetilsalicílico como compuesto inhibidor de la obstrucción vascular. Las vitaminas especificadas incluyen vitamina C, y el suplemento puede contener minerales/elementos traza que incluyen cobre, hierro, manganeso y cinc. Parece ser que la intención es la utilización de una mezcla de vitaminas y, si se encuentra presente, una mezcla de minerales/elementos traza. Aunque las composiciones están destinadas principalmente a inhibir la obstrucción vascular, se declara que se podrían utilizar para tratar, entre otras aplicaciones, el cáncer colo-rectal.

El documento EP-A-0987021 (publicado el 22 de marzo de 2000; Godfrey) describe la liberación lenta de composiciones de cinc que contienen un aminoácido, una fuente de vitamina C y un "material de base" (es decir, un vehículo). Una característica esencial de la composición es que la fuente de vitamina C es un éster de ascorbilo, una sal de magnesio de un éster de ascorbilo, o ascorbato de magnesio. El material de base es, preferentemente, una base de caramelo que contiene opcionalmente un agente saborizante. La composición puede contener un compuesto de cobre, pero se prefiere que el contenido máximo en compuesto de cobre sea de sólo 10% en moles con respecto al contenido en cinc. No se hace referencia a la presencia de ácido salicílico (o derivados del mismo), ni a una fuente asimilable de manganeso, y no se hace referencia al tratamiento de ninguna enfermedad neoplásica.

El documento US 4.853.377 (publicado el 1 de agosto de 1989; Pollack) describe composiciones que contienen L-triptófano y un salicilato para incrementar la producción de serotonina. Los salicilatos especificados incluyen salicilato sódico y ácido acetilsalicílico. La composición puede contener, también, vitamina C y una fuente de cobre. Sin embargo, no se hace referencia a la presencia de hierro, manganeso o cinc, ni al tratamiento de una enfermedad neoplásica.

El documento US 5.948.443 (publicado el 7 de septiembre de 1999; Riley et al.) describe un suplemento multivitamínico y mineral que contiene ácido acetilsalicílico. Las vitaminas incluyen vitamina C, y los minerales incluyen cobre, hierro, manganeso y cinc. Se hacen varias referencias a la reducción del riesgo de cáncer, pero centradas principalmente en consideraciones dietéticas, sin ninguna referencia al tratamiento real del cáncer.

El documento DE 19855426 (publicado el 8 de junio de 2000; Langhoff) describe composiciones que contienen ácidos grasos \omega-3-insaturados o sus derivados, vitaminas C y E, y ácido acetilsalicílico. Las composiciones están previstas para el tratamiento o la profilaxis de la artritis reumatoide, o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, pero no se hace referencia al tratamiento de una enfermedad neoplásica. Las composiciones pueden contener cobre, hierro, manganeso y/o cinc, pero no se hace referencia a la presencia de azufre.

Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que una composición que contiene un compuesto de cobre asimilable, una fuente de ácido salicílico o un derivado del mismo, y vitamina C, resulta particularmente efectivo en el tratamiento de enfermedades neoplásicas.

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición que comprende como únicos componentes farmacológicamente activos:

(a): una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable;

(b): ácido salicílico o una sal de metal alcalino o alcalino-térreo del mismo;

(c): vitamina C y, opcionalmente, uno o múltiples de:

(d): una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable;

(e): una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable;

(f): una fuente fisiológicamente aceptable de azufre asimilable; y

(g): una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable.

La adición de vitamina C a los componentes (a) y (b) da lugar a un incremento sinérgico de la efectividad.

En realizaciones preferidas, la composición comprende (a), (b) y (c) como únicos componentes farmacológicamente activos. Preferentemente, la composición según la invención comprende, adicionalmente, (d), una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable.

En una realización preferida de la presente invención, se proporciona una composición que comprende:

(a): una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable;

(c): vitamina C; y

(d): una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable.

De manera alternativa, la composición según la invención puede comprender, adicionalmente, (e), una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable, o (f), una fuente fisiológicamente aceptable de azufre asimilable. Se prefieren, de forma particular, composiciones según la invención que comprenden tanto (e) como (f).

Composiciones según la invención particularmente preferidas son aquellas que comprenden:

(a): una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable;

(c): vitamina C;

(d): una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable;

(e): una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable; y

(f): una fuente fisiológicamente aceptable de azufre asimilable.

Asimismo, y de forma inesperada, se ha encontrado que las composiciones según la invención que comprenden, adicionalmente, una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable, son especialmente efectivas en el tratamiento de sarcomas.

Por lo tanto, la presente invención proporciona también una composición según la invención que comprende, adicionalmente, una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable.

Las fuentes de cobre, manganeso, hierro y cinc utilizadas en la composición según la presente invención contienen, preferentemente, los metales en forma iónica, por ejemplo, en forma de sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. Sin embargo, se pueden utilizar también otros compuestos metálicos que ofrecen fuentes asimilables de los metales, por ejemplo, óxidos metálicos.

De esta forma, una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable es, típicamente, un óxido de cobre o una sal de cobre con un ácido orgánico o inorgánico. Una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable es, típicamente, un óxido de manganeso o una sal de manganeso con un ácido orgánico o inorgánico. Una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable es, típicamente, un óxido de hierro o una sal de hierro con un ácido orgánico o inorgánico. Una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable es, típicamente, un óxido de cinc o una sal de cinc con un ácido orgánico o inorgánico.

Sales fisiológicamente aceptables adecuadas de los citados metales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido orótico, ácido aspártico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico. Sales fisiológicamente aceptables adecuadas de los citados metales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico, ácido difosfórico, ácido nítrico o ácido sulfúrico, preferentemente, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico o sulfúrico. Estas sales están disponibles en el comercio o se pueden preparar, si así se desea, por métodos conocidos.

Sales fisiológicamente aceptables preferidas son las sales con ácidos orgánicos, más preferentemente sales con ácido orótico, ácido aspártico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico o ácido acético, y son especialmente preferidas las sales con ácido orótico o glucónico.

También se prefiere que las sales fisiológicamente aceptables sean hidrosolubles, por ejemplo, sales con ácido glucónico.

Es especialmente preferido que la sal fisiológicamente aceptable de cobre asimilable sea orotato de cobre o gluconato de cobre, de forma especialmente preferida, gluconato de cobre. Es especialmente preferido que la sal fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable sea orotato de manganeso o gluconato de manganeso, de forma especialmente preferida, gluconato de manganeso. Es especialmente preferido que la sal fisiológicamente aceptable de hierro asimilable sea orotato de hierro o gluconato de hierro, de forma especialmente preferida, gluconato de hierro. Es especialmente preferido que la sal fisiológicamente aceptable de cinc asimilable sea orotato de cinc o gluconato de cinc, de forma especialmente preferida, gluconato de cinc.

En los casos en que, tal como se prefiere, las composiciones según la invención contienen más de un metal, todas las sales metálicas incluyen, preferentemente, el mismo anión. Este anión es, típicamente, orotato o gluconato, preferentemente gluconato. Preferentemente, la sal de cobre es gluconato de cobre u orotato de cobre, y la sal de manganeso, si se encuentra presente, es gluconato de manganeso u orotato de manganeso.

La composición comprende ácido salicílico o una sal de metal alcalino o alcalino-térreo del mismo. Ejemplos de sales metálicas adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio y potasio, y sales de metales alcalino-térreos, por ejemplo, sales de calcio y magnesio. Se prefiere de manera especial salicilato sódico.

Un derivado especialmente preferido del ácido salicílico es salicilato sódico. El ácido salicílico propiamente dicho y las sales adecuadas del mismo se encuentran disponibles en el comercio.

Los componentes (a) y (b) pueden estar presentes en la composición según la invención en forma de un complejo de salicilato de cobre. Como se usa en este documento, un complejo de salicilato de cobre es un complejo de cobre y ácido salicílico, o un complejo de cobre y uno de los derivados fisiológicamente aceptables de ácido salicílico antes citados.

De forma típica, la fuente fisiológicamente aceptable de azufre asimilable es azufre elemental, y se puede utilizar cualquier forma alotrópica de azufre. Preferentemente, el azufre se encuentra presente en la composición en forma de azufre sublimado o azufre precipitado, de forma especialmente preferida como azufre sublimado.

Las composiciones según la invención comprenden, típicamente, 15 a 60, preferentemente 25 a 40 partes en peso de gluconato de cobre, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable distinta de gluconato de cobre.

De forma típica, las composiciones según la invención comprenden 300 a 600, preferentemente 300 a 400 y, de forma especialmente preferida 350 partes en peso de salicilato sódico, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza ácido salicílico o una sal de metal alcalino o alcalino-térreo del mismo, distinta de salicilato sódico.

De manera típica, las composiciones según la invención comprenden 200 a 1000, preferentemente 300 a 500 y, de forma especialmente preferida, 400 partes en peso de vitamina C. Preferentemente, la vitamina C se encuentra presente en las composiciones según la invención en una cantidad significativamente mayor que la considerada como requisito mínimo diario normal para un adulto.

Composiciones preferidas comprenden:

15 a 40 partes en peso de gluconato de cobre, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable distinta de gluconato de cobre;

300 a 400 partes en peso de salicilato sódico, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza ácido salicílico u otra sal de metal alcalino o alcalino-térreo del mismo, distinta de salicilato sódico; y

300 a 500 partes en peso de vitamina C.

Típicamente, las composiciones según la invención que contienen una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable, comprenden 15 a 60, preferentemente 25 a 40 partes en peso de gluconato de manganeso, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable distinta de gluconato de manganeso.

Típicamente, las composiciones según la invención que contienen una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable, comprenden 15 a 60, preferentemente 25 a 40 partes en peso de gluconato de hierro, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable distinta de gluconato de hierro.

Típicamente, las composiciones según la invención que contienen una fuente fisiológicamente aceptable de azufre asimilable, comprenden 15 a 60, preferentemente 25 a 40 partes en peso de azufre.

Típicamente, las composiciones según la invención que contienen una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable, comprenden 15 a 60, preferentemente 25 a 40 partes en peso de gluconato de cinc, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable distinta de gluconato de cinc.

Las partes en peso a las que se hace referencia se basan en el peso total de estos ingredientes en la composición.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición según el primero o el segundo aspecto de la presente invención, para ser usada en el tratamiento terapéutico del organismo humano o animal.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de:

(a): una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable;

(b): ácido salicílico o una sal de metal alcalino o alcalino-térreo del mismo; y

(c): vitamina C

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad neoplásica.

En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de:

(a): una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable;

(c): vitamina C; y

(d): una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable

Las cantidades de ingredientes activos en las composiciones según la invención se deben calcular teniendo en consideración la dosificación prevista para administrar. Cuando la composición se administra por vía oral, como es lo habitual, la dosificación apropiada es de aproximadamente 2 ml de volumen por cada 27 kg de peso corporal del sujeto que se debe tratar. Esta dosificación se puede administrar hasta tres veces al día. La dosificación de 2 ml de volumen contiene, típicamente, 8 a 35 mg, preferentemente 14 a 25 mg de gluconato de cobre, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de cobre distinta de gluconato de cobre. La dosificación de 2 ml de volumen contiene, típicamente, 170 a 350 mg, preferentemente de 170 a 230 mg y, de forma especialmente preferida, aproximadamente 200 mg de salicilato sódico, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza ácido salicílico o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo, distinto del salicilato sódico. La dosificación de 2 ml de volumen contiene, típicamente, 110 a 570 mg, preferentemente de 170 a 285 y, de forma especialmente preferida, aproximadamente 230 mg de vitamina C.

Una dosificación adecuada de aproximadamente 2 ml de volumen de las composiciones según la invención, que comprenden una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable, contiene, típicamente, 8 a 35 mg, preferentemente 14 a 25 mg de gluconato de manganeso, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso distinta de gluconato de manganeso.

Una dosificación adecuada de aproximadamente 2 ml de volumen de las composiciones según la invención, que comprenden una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable, contiene, típicamente, 8 a 35 mg, preferentemente 14 a 25 mg de gluconato de hierro, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de hierro distinta de gluconato de hierro.

Una dosificación adecuada de aproximadamente 2 ml de volumen de las composiciones según la invención, que comprenden una fuente fisiológicamente aceptable de azufre asimilable, contiene, típicamente, 8 a 35 mg, preferentemente 14 a 25 mg de azufre.

Una dosificación adecuada de aproximadamente 2 ml de volumen de las composiciones según la invención, que comprenden una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable, contiene, típicamente, 8 a 35 mg, preferentemente 14 a 25 mg de gluconato de cinc, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de cinc distinta de gluconato de cinc.

Estas cifras son aproximadas y es posible que existan variaciones considerables de las proporciones de los ingredientes activos, sin que se pierdan las valiosas propiedades de las composiciones.

Las composiciones según la invención se pueden preparar formando, en primer lugar, una mezcla íntima de los metales que se van a utilizar, bajo la forma de sales adecuadas u otros derivados, junto con el azufre, si éste se encuentra presente. Esta mezcla en forma finamente triturada se puede agregar, entonces, a una solución o suspensión acuosa de ácido salicílico o un derivado del mismo. Típicamente, se utilizan 2 a 5 ml, preferentemente alrededor de 3,5 ml de solución o suspensión acuosa. Esta solución contiene, preferentemente, 5 a 20%, preferentemente alrededor de 10% en peso de ácido salicílico o su derivado. La vitamina C se puede agregar antes o después de la solución del ácido salicílico y, preferentemente, se agrega antes de la solución del ácido salicílico, de forma que se combinen, en primer lugar, todos los ingredientes sólidos. La suspensión o solución resultante se puede administrar por vía
oral.

Se considera que las composiciones según la invención actúan estimulando la formación de la enzima superóxido dismutasa (SOD). SOD funciona como un eliminador de radicales libres y reduce las lesiones del ADN causadas por el ataque de los radicales libres.

Las composiciones según la invención se pueden utilizar en medicina humana y veterinaria, por ejemplo en el tratamiento de gatos y perros. Son útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad neoplásica. Son capaces de mejorar el estado de un paciente enfermo de cáncer.

De forma típica, el tratamiento de un ser humano o un animal consiste en la administración inicial de la citada dosificación de 2 ml de la composición según la invención, que comprenden ingredientes activos en las cantidades establecidas anteriormente, en forma de solución o suspensión acuosa, por cada 27 kg de peso corporal del sujeto, seguida de media dosis de una solución o suspensión similar, 1 a 2 horas después. 4 horas más tarde se puede administrar otra media dosis adicional. El tratamiento subsiguiente (una vez que el tumor haya experimentado una regresión destacable y/o se haya producido un alivio considerable de los síntomas) puede consistir en la administración oral de 2 ml de dicha solución o suspensión por 27 kg de peso corporal del sujeto, una vez al día. Este tratamiento se puede administrar durante 3 semanas y, a continuación, si se ha producido un progreso adicional, la dosis se puede reducir a 2 ml por 27 kg de peso corporal en días alternos, durante 3 semanas. Es posible reducir adicionalmente la frecuencia de dosificación a medida que se observen avances progresivos.

Las composiciones según la invención han demostrado ser efectivas en el tratamiento de carcinomas de mama, recto, vejiga, hígado, peritoneo, estómago y uretra, y en algunos linfomas. Las composiciones según la invención que comprenden una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable son efectivas contra los sarcomas. El tratamiento puede continuar hasta que se establezca una regresión marcada del tamaño del tumor, o hasta que éste
desaparezca.

Las composiciones según la invención se administran normalmente por vía oral. Por lo tanto, preferentemente, son apropiadas para la administración oral. Formas adecuadas para la administración oral incluyen, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables. Formas preferidas para administración oral son comprimidos y cápsulas. Sin embargo, pueden ser posibles otras vías de administración, con la condición de que se adopten las precauciones necesarias para hacer que las composiciones sean aptas para la vía de administración considerada. Por ejemplo, las composiciones según la invención se pueden administrar por vía parenteral, ya sea subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica o por técnicas de infusión, o en forma de supositorio.

Se ha observado que la eficacia de las composiciones según la invención se puede potenciar si se administran junto con un régimen dietético bajo en sal y rico en potasio y aminoácidos esenciales tales como prolina, serina, glutamina, lisina, histidina, alanina, metionina y leucina. Como ejemplos, como alimentos que tienen un alto contenido en potasio se pueden citar vegetales y frutas. Los copos de avena, por ejemplo, son ricos en potasio y bajos en sal. El hígado, por ejemplo, se puede mencionar como fuente alimentaria rica en aminoácidos esenciales. Típicamente, en el caso de un paciente humano, se ha establecido que resulta suficiente el consumo de aproximadamente 57 g de hígado al día.

Se ha observado, igualmente, que se obtienen mejores resultados complementando la dieta de un sujeto con vitamina C adicional, es decir, vitamina C suplementaria a la contenida preferentemente en las composiciones según la invención. Por ejemplo, la administración de 1 g de vitamina C por 9 kg de peso corporal del sujeto al día ha demostrado potenciar la actividad de las nuevas composiciones. De manera similar, la administración de ácido nicotínico, por ejemplo 25 mg por 6,5 kg de peso corporal del sujeto al día, ha demostrado dar lugar a una actividad mejorada de las composiciones según la invención.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención:

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Ejemplo 1

Se mezclaron en seco orotato de cobre (II) (35 mg) y orotato de manganeso (II) (35 mg) en forma finamente dividida. Se agregó, entonces, solución de salicilato sódico (3,5 ml de una solución acuosa al 10%), seguida de vitamina C (400 mg). La suspensión resultante es adecuada para la administración oral inmediata.

Ejemplo 2

Se mezclaron en seco orotato de cobre (II) (35 mg), orotato de manganeso (II) (35 mg) y orotato de cinc (35 mg) en forma finamente dividida. Se agregaron, entonces, 3,5 ml de una solución acuosa al 10% de salicilato sódico (es decir, 3,5 ml de una solución acuosa que contiene 350 mg de salicilato sódico), seguida de vitamina C (400 mg). La suspensión resultante es adecuada para la administración oral inmediata.

Ejemplo 3

Se agregó solución de salicilato sódico (3,5 ml de una solución acuosa al 10%), seguida de vitamina C (400 mg) a orotato de cobre (II) (35 mg) en forma finamente dividida. La suspensión resultante es adecuada para la administración oral inmediata.

Ejemplo 4

Se mezclaron en seco orotato de cobre (II) (35 mg), orotato de manganeso (II) (35 mg), orotato de hierro (II) (35 mg), y azufre sublimado (35 mg), en forma finamente dividida. Se agregó, entonces, solución de salicilato sódico (3,5 ml de una solución acuosa al 10%), seguida de vitamina C (400 mg). La suspensión resultante es adecuada para la administración oral inmediata.

Ejemplo 5

Se mezclaron en seco orotato de cobre (II) (35 mg), orotato de manganeso (II) (35 mg), orotato de hierro (II) (35 mg), azufre sublimado (35 mg) y orotato de cinc (35 mg), en forma finamente dividida. Se agregaron, entonces, 3,5 ml de una solución al 10% de salicilato sódico (es decir, 3,5 ml de una solución acuosa que contiene 350 mg de salicilato sódico), seguida de vitamina C (400 mg). La suspensión resultante es adecuada para la administración oral inmediata.

Ejemplo 6

Se mezclaron en seco gluconato de cobre (II) (35 mg), vitamina C (400 mg) y gluconato de manganeso (II) (35 mg), en forma finamente dividida. Se agregó, entonces, solución de salicilato sódico (3,5 ml de una solución acuosa al 10%). La solución resultante es adecuada para la administración oral inmediata.

Ejemplo 7

Se mezclaron en seco gluconato de cobre (II) (35 mg), vitamina C (400 mg), gluconato de manganeso (II) (35 mg), y gluconato de cinc (35 mg), en forma finamente dividida. Se agregaron, entonces, 3,5 ml de una solución acuosa al 10% de salicilato sódico (es decir, 3,5 ml de una solución acuosa que contiene 350 mg de salicilato sódico). La solución resultante es adecuada para la administración oral inmediata.

Ejemplo 8

Se agregó solución de salicilato sódico (3,5 ml de una solución acuosa al 10%) a gluconato de cobre (II) (35 mg) y vitamina C (400 mg), finamente divididos. La solución resultante es adecuada para la administración oral inmediata.

Ejemplo 9

Se mezclaron en seco gluconato de cobre (II) (35 mg), vitamina C (400 mg), gluconato de manganeso (II) (35 mg), gluconato de hierro (II) (35 mg), y azufre sublimado (35 mg), en forma finamente dividida. Se agregó, entonces, solución de salicilato sódico (3,5 ml de una solución acuosa al 10%). La suspensión resultante es adecuada para la administración oral inmediata.

Ejemplo 10

Se mezclaron en seco gluconato de cobre (II) (35 mg), vitamina C (400 mg), gluconato de manganeso (II) (35 mg), gluconato de hierro (II) (35 mg), azufre sublimado (35 mg), y gluconato de cinc (35 mg), en forma finamente dividida. Se agregaron, entonces, 3,5 ml de una solución acuosa al 10% de salicilato sódico (es decir, 3,5 ml de una solución acuosa que contiene 350 mg de salicilato sódico). La suspensión resultante es adecuada para la administración oral inmediata.

Ejemplo 11

Este experimento se llevó a cabo en el Colegio Universitario de Londres, bajo Autorización del Ministerio del Interior. En este experimento, se inyectó por vía subcutánea en 100 ratones C57B1 machos un tumor timona RMA trasplantable. 50 de los ratones se usaron como testigos y 50 fueron ratones experimentales.

Los ratones exhiben una velocidad de metabolismo mucho mayor que los mamíferos de mayor tamaño. Se decidió, por lo tanto, administrar a estos ratones una dosis superior de la fórmula que la que sería adecuada para animales de mayor tamaño tales como gatos y perros. En consecuencia, esta dosis se aumentó en un factor de 10.

Para un ratón de 30 g se administraron 0,022 ml de la solución preparada en el Ejemplo 1. La administración se efectuó tres veces al día, a las 10:00 a.m., 3:00 p.m. y 6:00 p.m. La composición se administró a través de una sonda esofágica. Adicionalmente, los ratones experimentales recibieron una dieta de trigo, cebada, avena y centeno orgánicos.

En la Tabla 1 se muestra el estado general de los ratones experimentales y testigos después de la inyección del tumor.

TABLA 1

1

El crecimiento del tumor en los ratones experimentales y testigos se muestra en la Figura 1. En la Figura 2 se muestran los pesos de los ratones experimentales y testigos.

El crecimiento del tumor timoma se midió por medio de calibradores, es decir, se determinó el diámetro de la superficie del tumor. Los tumores no se pesaron al final del experimento.

Como puede verse de la Figura 1, 21 días después de la inyección del tumor, los tumores en los ratones testigos fueron aproximadamente 1,9 veces mayores que en los ratones experimentales.

Aparte de las muertes producidas por el estrés de la alimentación forzosa a través de la sonda esofágica, al que los ratones testigos no estuvieron sometidos, el único efecto secundario observado fue una ligera pérdida de peso, atribuible probablemente al cambio de dieta.

Ejemplo 12

Este experimento se llevó a cabo en el Colegio Universitario de Londres bajo Autorización del Ministerio del Interior. Se inyectaron carcinomas mamarios trasplantables en 100 ratones BALB/c machos. 50 de los ratones se usaron como testigos y 50 fueron ratones experimentales.

Estos tumores crecieron de forma mucho más lenta que los timomas inyectados en el Ejemplo 11. En consecuencia, los ratones experimentales recibieron una cantidad menor de tratamiento; se les administraron por sonda esofágica 0,22 ml de la solución preparada en el Ejemplo 1, una sola vez al día, y se les alimentó con una dieta de granos orgánicos, como se ha descrito en el Ejemplo 11. No obstante, tal como puede ver en la Figura 3, que muestra el crecimiento de los carcinomas mamarios en los ratones experimentales y testigos, se obtuvieron resultados. Debido, sin embargo, a que se administró una menor cantidad de tratamiento, la diferencia en la velocidad de crecimiento entre los grupos experimental y testigo es mucho menor que la registrada en el Ejemplo 11.

Los tumores en el grupo testigo fueron sólo 1,14 veces más grandes que en el grupo experimental, 23 días después de la inyección del tumor. Sin embargo, 29 días después de la inyección del tumor, los tumores en el grupo testigo fueron 1,19 veces más grandes que los del grupo experimental.

Aparte de las muertes producidas por el estrés de la alimentación forzosa a través de una sonda esofágica, al que los ratones testigos no estuvieron sometidos, el único efecto secundario observado fue una ligera pérdida de peso, atribuible probablemente al cambio de dieta.

Ejemplo 13

El Profesor Peter Beverley, del Departamento de Oncología de la Facultad de Medicina del Colegio Universitario de Londres, declaró que, aun cuando hubo un efecto mayor, estadísticamente significativo, sobre el crecimiento tumoral entre los ratones experimentales y testigos de los Ejemplos 11 y 12, resultó evidente que el tratamiento por administración esofágica repetida fue estresante, de manera que los ratones no tratados no constituyeron un control perfecto.

Se decidió, por lo tanto, que era necesario llevar a cabo un experimento adicional, pero que en esta ocasión la fórmula debía darse con el agua de bebida, y ser administrada a los ratones por sonda esofágica sólo una vez al día. Dado que para agregar la fórmula al agua de bebida se requería una sal de cobre hidrosoluble, se optó por utilizar gluconato de cobre en lugar de orotato de cobre. Asimismo, los ratones testigos debían recibir la misma dieta de granos orgánicos que los ratones experimentales, y se les debía administrar agua por sonda esofágica una vez al día. También se decidió que los ratones experimentales debían recibir vitamina C adicional, que se debía agregar al agua de bebida.

Este experimento se llevó a cabo en el Colegio Universitario de Londres bajo Autorización del Ministerio del Interior.

Se mezclaron en seco gluconato de cobre (II), 35 mg, y orotato de manganeso (II), 35 mg, en forma finamente dividida. A continuación, se agregó una solución de salicilato sódico (3,5 ml de una solución acuosa al 10%), seguida de vitamina C (400 mg).

La vitamina C se agregó al agua de bebida de los ratones experimentales, a través de la adición de 300 mg de vitamina C en 50 ml de agua, tres veces al día. De esta forma, cada ml contuvo 6 mg de vitamina C. Cada ratón bebió un promedio de 4 ml de agua, con 24 mg de vitamina C, tres veces al día. De esta forma, cada ratón recibió una media de 72 mg de vitamina C al día.

50 ratones C57B1 machos recibieron por inyección subcutánea un timoma trasplantable. 24 ratones, los experimentales, fueron tratados, y 26 se utilizaron como testigos.

Se decidió dar a los ratones una dosis mayor de la fórmula porque la administración por sonda esofágica se iba a producir una sola vez al día, y no era seguro cuánta agua de bebida consumiría cada animal.

La dosis por ratón, comparada con la de mamíferos de mayor tamaño, se incrementó ahora en un factor de 17.

Cada ratón recibió por sonda esofágica 0,04 ml de la composición preparada anteriormente, una vez al día.

Se agregaron al agua de bebida 0,5 ml de la composición anteriormente preparada, tres veces al día. Se proporcionaron 50 ml de agua de bebida tres veces al día. 0,5 ml en 50 ml es 0,01 ml por ml. Cada ratón bebió aproximadamente 4 ml de agua, tres veces al día, de manera que cada ratón recibió aproximadamente 0,04 ml de la composición con su agua de bebida, tres veces al día. Por consiguiente, cada ratón recibió diariamente un total de 0,04 x 3 = 0,12 ml de la composición a partir del agua de bebida, más 0,04 ml por sonda esofágica, es decir, un total de 0,16 ml al día.

Durante el ensayo, 4 ratones del grupo experimental y 5 del grupo testigo murieron a consecuencia de la alimentación por sonda esofágica. Todos los ratones fueron sacrificados el día 17, y los tumores se disecaron y pesaron. Sin embargo, dos tumores del grupo testigo no pudieron ser extraídos para su medición debido a su gran extensión. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2

2

Por la Tabla 2 se puede ver que el peso combinado de los tumores del grupo experimental fue de 9,1 gramos. El peso combinado de los tumores del grupo testigo fue de 21,2 gramos. La masa tumoral del grupo testigo fue, por lo tanto, 21,2/9,1 = 2,32 veces mayor que la masa tumoral en el grupo experimental.

Adicionalmente, el peso medio de los tumores en los ratones testigos fue de 1,1 g. El peso medio de los tumores de los ratones experimentales fue de 0,48 g.

La masa tumoral media del grupo testigo es, por consiguiente, 1,1/0,48 = 2,29 veces mayor que la masa tumoral media del grupo experimental.

La diferencia de tamaño de los tumores, medida por calibradores durante el ensayo, se muestra en la Figura 5. Se puede ver en esta Figura 5 que el día 17, la diferencia de tamaño entre los tumores experimentales y testigos, medido por calibradores, es 8,8/3,6 = 2,44 veces mayor. Una vez más, no se detectaron efectos secundarios.

El Profesor Beverley ha declarado que este experimento ha confirmado, de manera inequívoca, que el tratamiento provoca una elevada diferencia, estadísticamente significativa, del crecimiento tumoral entre los ratones tratados y testigos, sin efectos secundarios detectables.

Ejemplo 14

Un Terrier de Manchester de 6 años de edad y 13,6 kg de peso, con un tumor de células fusiformes, fue tratado con la composición descrita en el Ejemplo 1.

Antes del tratamiento, el perro presentaba una tumefacción sólida y grumosa, que se extendía a lo largo de la cara exterior de la pata delantera izquierda, desde más abajo de la articulación del codo hasta el lado del hombro. El diagnóstico se estableció en la Clínica Veterinaria Abbey, de Londres, que recomendó la amputación de la pata delantera. Se administró 1 ml de la composición por vía oral, una vez al día durante 5 días. Al término de los 5 días, el tamaño del tumor se había reducido de manera considerable. Se disminuyó, entonces, la dosis a 1 ml en días alternos, durante 7 días adicionales.

Además, se administraron 3 g adicionales de vitamina C por vía oral al día, y se administró ácido nicotínico por vía oral, en una cantidad de 125 mg diarios.

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El animal se mantuvo bajo un régimen dietético de frutas orgánicas, vegetales orgánicos, granos orgánicos e hígado de cordero, para suministrar aminoácidos esenciales. Se evitó la adición de sal a los alimentos.

Con el seguimiento del citado tratamiento, el tumor desapareció. Este resultado fue certificado por el Sr. A. Sebastany, veterinario jefe de la Fundación Imperial de Investigación del Cáncer, Laboratorios Clare Hall.

Ejemplo 15

Una hembra de Doberman de 11 años de edad y 27 kg de peso fue tratada con una composición consistente en 30 mg de orotato de cobre, 30 mg de orotato de manganeso, 400 mg de vitamina C, y 3,5 ml de una solución acuosa que contuvo 350 mg de salicilato sódico, preparada como en el Ejemplo 1.

El animal sufría una obstrucción de la uretra causada por una neoplasia maligna invasiva, considerada como un carcinoma de células de transición. El diagnóstico se estableció en el departamento de Medicina Clínica Veterinaria de la Universidad de Cambridge. Antes del tratamiento, el animal lograba eliminar, con gran esfuerzo, sólo algunas gotas de líquido.

El primer día de tratamiento, el animal recibió 2 ml de la composición anterior (administrada por vía oral). El segundo día, se administraron 2 ml, seguidos de 1 ml una hora más tarde y 0,5 ml una hora después. Se repitió este esquema diariamente durante una semana, período tras el cual se observó una mejoría. Se redujo, entonces, la dosificación a 2 ml, una vez al día, durante otras 3 semanas.

Además, se administraron por vía oral 6 g adicionales de vitamina C al día, y se administró ácido nicotínico por vía oral en una cantidad de 250 mg diarios. Se estableció un régimen dietético como el descrito en el Ejemplo 14.

Con el citado tratamiento, el animal dejó de mostrar los síntomas mencionados. 4 años después del tratamiento, tal como lo puede confirmar su dueño, seguía vivo y con un excelente estado de salud.

Ejemplo 16

Un perro Alsaciano de 6 años de edad y 36 kg de peso fue tratado con una composición consistente en 50 mg de orotato de cobre, 50 mg de orotato de manganeso, 50 mg de orotato de cinc, 400 mg de vitamina C, y 3,5 ml de una solución acuosa que contuvo 350 mg de salicilato sódico, preparada de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto que el orotato de cinc se mezcló en forma finamente dividida junto con el orotato de hierro y de manganeso.

El animal sufría un tumor nasal, considerado como un sarcoma, y no podía respirar por la nariz. El diagnóstico se estableció en el Departamento de Medicina y Cirugía de Animales Pequeños de la Real Facultad de Veterinaria de Londres. El perro presentaba una hinchazón dura, del tamaño de una bola de golf, bajo el ojo derecho.

Se le administraron 2,6 ml de la composición anterior, seguida de 1,3 ml una hora más tarde (por vía oral). Esta dosis se repitió diariamente durante 2 semanas, momento en el que el tumor había experimentado una importante regresión, hasta el punto que el animal pudo respirar nuevamente por la nariz. Se redujo, entonces, la dosificación a días alternos durante 2 semanas, luego a 2 veces por semana y, por último, 1 vez a la semana.

Además, se administraron 8 g de vitamina C adicionales por vía oral al día, y se administró, también por vía oral, ácido nicotínico en una cantidad de 330 mg al día.

Se estableció un régimen dietético como el del Ejemplo 14.

Al término del citado tratamiento, el animal no presentaba ningún síntoma. El resultado fue certificado por el Sr. A. Sebastany, veterinario jefe de la Fundación Imperial de Investigación del Cáncer.

Ejemplo 17

Un perro Doberman de 7 años de edad y 27 kg de peso fue tratado con la composición descrita en el Ejemplo 15. Sufría un carcinoma del peritoneo. Este diagnóstico se estableció en el Departamento de Medicina y Cirugía de Animales Pequeños de la Real Facultad de Veterinaria de Londres. El animal se encontraba muy delgado, con una importante tumefacción en el abdomen.

Se le trató con 2 ml de la composición, seguida de 1 ml una hora más tarde (administrada por vía oral), diariamente durante 2 semanas. Después de 2 semanas, se redujo la dosificación a 2 ml diarios durante 2 semanas, seguida de una reducción adicional a 2 ml en días alternos durante otras 2 semanas.

Además, se administraron 6 g adicionales de vitamina C al día, por vía oral, y se administró ácido nicotínico por vía oral, en una cantidad de 250 mg al día.

Se estableció un régimen dietético similar al del Ejemplo 14. Después del citado tratamiento, el animal quedó libre de síntomas, tal como lo pueden confirmar sus propietarios.

Ejemplo 18

Un varón de 45 años de edad y 68 kg de peso fue tratado con la composición descrita en el Ejemplo 15. El paciente sufría un linfoma de células T, diagnosticado en el Hospital Cromwell de Londres.

El paciente recibió 4,5 ml de la composición (administrada por vía oral), una vez al día, durante 6 semanas (excluidos los domingos). Después de este período, se registró una regresión del tumor y se redujo la dosificación a días alternos durante 2 semanas, a lo que siguió otra reducción a una vez a la semana, durante 3 semanas.

Además, se le administraron 15 mg adicionales de vitamina C al día, por vía oral, y se administró ácido nicotínico por vía oral en una cantidad de 625 g diarios.

El paciente siguió un régimen dietético como el que aparece en el Ejemplo 14. Siguiendo el citado tratamiento, desaparecieron todos los síntomas. Continúa vivo y en buen estado, 6 años después del tratamiento.

Claims

1. Una composición que comprende como únicos componentes farmacológicamente activos:

(a): una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable;

(c): vitamina C y, opcionalmente, uno o múltiples de:

(d): una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable;

(e): una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable;

(f): una fuente fisiológicamente aceptable de azufre asimilable; y

(g): una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable.

2. Una composición según la reivindicación 1, que comprende como únicos componentes farmacológicamente activos:

(a): una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable;

(c): vitamina C.

3. Una composición según la reivindicación 1, que comprende:

(a): una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable;

(c): vitamina C; y

(d): una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable.

4. Una composición según la reivindicación 1 ó 3, que contiene (e), una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable, y (f), una fuente fisiológicamente aceptable de azufre asimilable.

5. Una composición según una de las reivindicaciones 1, 3 y 4, que contiene una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable.

6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dichos metales se encuentran presentes en forma de sales con ácidos orgánicos o inorgánicos.

7. Una composición según la reivindicación 6, en la que las sales son idénticas o diferentes, y se seleccionan de orotatos, aspartatos, gluconatos, tartratos, citratos, lactatos y acetatos.

8. Una composición según la reivindicación 7, en la que la sal de cobre es gluconato de cobre u orotato de cobre, y la sal de manganeso, si está presente, es gluconato de manganeso u orotato de manganeso.

9. Una composición según la reivindicación 7, en la que las sales son idénticas o diferentes, y se seleccionan de cloruros, bromuros, yoduros, fosfatos y sulfatos.

10. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente (b) es salicilato sódico.

11. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:

(a): 15 a 60 partes en peso de gluconato de cobre, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable distinta de gluconato de cobre;

(b): 300 a 600 partes en peso de salicilato sódico, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza ácido salicílico u otra sal de metal alcalino o alcalino-térreo del mismo, distinta de salicilato sódico; y

(c): 200 a 1000 partes en peso de vitamina C, en donde las partes en peso a las que se hace referencia se basan en el peso total de estos ingredientes en la composición.

12. Una composición según la reivindicación 11, que comprende:

: 15 a 40 partes en peso de gluconato de cobre, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable distinta de gluconato de cobre;

: 300 a 400 partes en peso de salicilato sódico, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza ácido salicílico u otra sal de metal alcalino o alcalino-térreo del mismo, distinta de salicilato sódico; y

: 300 a 500 partes en peso de vitamina C.

13. Una composición según la reivindicación 11 ó 12, que comprende, adicionalmente, 15 a 60 partes en peso de gluconato de manganeso, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable distinta de gluconato de manganeso.

14. Una composición según las reivindicaciones 11 a 13, que comprende, adicionalmente, 15 a 60 partes en peso de gluconato de hierro, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable distinta de gluconato de hierro, y 15 a 60 partes en peso de azufre.

15. Una composición según las reivindicaciones 11 a 14, que comprende, adicionalmente, 15 a 60 partes en peso de gluconato de cinc, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable distinta de gluconato de cinc.

16. Una composición según la reivindicación 11, que comprende:

(a): 15 a 40 partes en peso de gluconato de cobre, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable distinta de gluconato de cobre;

(b): 350 partes en peso de salicilato sódico, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza ácido salicílico u otra sal de metal alcalino o alcalino-térreo distinta de salicilato sódico; y

(c): 400 partes en peso de vitamina C.

17. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, que comprende, adicionalmente, 15 a 40 partes en peso de gluconato de manganeso, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable distinta de gluconato de manganeso.

18. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, que comprende, adicionalmente, 15 a 40 partes en peso de gluconato de hierro, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de hierro asimilable distinta de gluconato de hierro, y 15 a 40 partes en peso de azufre.

19. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, que comprende, adicionalmente, 15 a 40 partes en peso de gluconato de cinc, o una cantidad equivalente de ingrediente activo, cuando se utiliza una fuente fisiológicamente aceptable de cinc asimilable distinta de gluconato de cinc.

20. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se presenta bajo una forma de dosificación de administración por vía oral.

21. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para ser usada como medicamento.

22. Uso de

(a): una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable;

(c): vitamina C

23. Uso de

(a): una fuente fisiológicamente aceptable de cobre asimilable;

(e): ácido salicílico o una sal de metal alcalino o alcalino-térreo del mismo;

(f): vitamina C; y

(g): una fuente fisiológicamente aceptable de manganeso asimilable

24. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento o la prevención de una enfermedad neoplásica.

25. Un producto que contiene:

(a): una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y

(b): vitamina C adicional a la que está presente en la composición, y/o uno o múltiples aminoácidos, y/o ácido nicotínico

como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad neoplásica.