ES2278023T3 - Derivados 2-anilino-pirimidinicos como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que X es -O- o -S-; R1 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; p es 0-4; en la que los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona de sulfamoilo y un grupo R4-E-; q es 0-2; en la que los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q = 1-5; R3 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y heterociclilo; en la que R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R5; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R6; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R7; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Description
Derivados
2-anilino-pirimidínicos como
inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas.
La invención se refiere a derivados
pirimidínicos, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad
inhibidora del ciclo celular y, en consecuencia, son útiles por su
actividad contra la proliferación celular (tal como anticáncer), y
por lo tanto son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano
o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la
fabricación de dichos derivados pirimidínicos, a composiciones
farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de
medicamentos de uso en la producción de un efecto contra la
proliferación celular en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
Una familia de proteínas intracelulares,
denominadas ciclinas, desempeña un papel central en el ciclo
celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente
controlada de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el
ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina quinasas
dependientes de ciclinas (CDK), y esta asociación es esencial para
la actividad de CDK (tales como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) en la
célula. Aunque se comprenden muy mal los detalles precisos de cómo
cada uno de estos factores se combina para regular la actividad de
las CDK, el balance entre los dos dicta si la célula progresará o no
a través del ciclo celular.
La convergencia reciente de la investigación
oncogénica y de genes supresores de tumores ha identificado la
regulación de la entrada en el ciclo celular como el punto clave de
control de la mitogénesis en tumores. Además, parece que las CDK se
encuentran en dirección 3' de un número de vías de señalización
oncogénica. La desregulación de la actividad de CDK por el aumento
de ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos parece que
es un eje importante entre las vías de señalización mitogénica y la
proliferación de células tumorales.
En consecuencia, se ha reconocido que un
inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los
inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S,
G1-S y fase G1-S, respectivamente)
debe ser valioso como un inhibidor selectivo de la proliferación
celular, tal como el crecimiento de células cancerígenas en
mamíferos.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertos compuestos pirimidínicos inhiben
sorprendentemente los efectos de las quinasas del ciclo celular,
mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y de este modo poseen
propiedades contra la proliferación celular. Se espera que tales
propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados mórbidos
asociados con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular
tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial,
enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica,
osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos
retinianos.
Se han descrito compuestos que poseen actividad
inhibidora de CDK. Los documentos WO 99/50251, WO 00/
39101, WO 00/59892, WO 01/64653, WO 01/64654, WO 01/64655 y WO 01/64656 describen derivados pirimidínicos que se cree que tienen actividad inhibidora de CDK. El documento EP 0135472 describe derivados 4-(2-nitrofenil)-2-aminopirimidínicos que sirven como productos agroquímicos.
39101, WO 00/59892, WO 01/64653, WO 01/64654, WO 01/64655 y WO 01/64656 describen derivados pirimidínicos que se cree que tienen actividad inhibidora de CDK. El documento EP 0135472 describe derivados 4-(2-nitrofenil)-2-aminopirimidínicos que sirven como productos agroquímicos.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que
- \quad
- X es -O- o -S-;
- \quad
- R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};
- \quad
- p es 0-4; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{2} se selecciona de sulfamoilo y un grupo R^{4}-E-;
- \quad
- q es 0-2; en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q = 1-5;
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} y heterociclilo; en la que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{6}; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{7};
- \quad
- R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, fenil-alquilo C_{1-6} y (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8}; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{9};
- \quad
- E se selecciona de -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}N(R^{a})- y -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, y r es 1-2;
- \quad
- R^{5} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}car-bamoilo, alquil C_{1-6}-(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo y un grupo heterocíclico; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{12};
- \quad
- R^{6}, R^{7}, R^{9} y R^{12} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en la que R^{6}, R^{7}, R^{9} y R^{12} pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional sobre el carbono con uno o más R^{13};
- \quad
- R^{8} y R^{10} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo; en la que R^{8} y R^{10} pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{14}; y
- \quad
- R^{11}, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsul-famoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como
ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tal
como "propilo", son específicas para la versión de cadena
lineal solamente. Por ejemplo, "alquilo
C_{1-6}" incluye alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-3},
propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las
referencias a grupos alquilo individuales, tales como
"propilo", son específicas para la versión de cadena lineal
solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada
individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la
versión de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención
similar a otros radicales, por ejemplo "fenilalquilo
C_{1-6}" incluye fenilalquilo
C_{1-4}, bencilo, 1-feniletilo y
2-feniletilo. El término "halo" se refiere a
fluoro, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen
entre "uno o más" grupos, se entiende que esta definición
incluye todos los sustituyentes que se escogen de uno de los grupos
especificados, o los sustituyentes que se escogen de dos o más de
los grupos especificados.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono-
o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un
átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto
que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o
mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede
sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre
anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los
S-óxidos. Los ejemplos de la expresión "grupo heterocíclico"
son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo,
isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo,
1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo,
pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo,
3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo,
imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo,
N-metilpirrolilo, 4-piridona,
1-isoquinolona, 2-pirrolidona,
4-tiazolidona, N-óxido de piridina y
N-óxido de quinolina. En un aspecto de la invención, un
"grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico saturado,
parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de
los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u
oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar
enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, y un grupo
-CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido por un
-C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente
oxidado para formar el o los S-óxidos. En otro aspecto de la
invención, un "grupo heterocíclico" es morfolinilo,
tetrahidrofurilo, piperidinilo, piridilo, imidazolilo, piperazinilo,
pirrolidinilo, triazolilo, dioxanilo y dioxolanilo. En un aspecto
adicional de la invención, un "grupo heterocíclico" es
morfolinilo, piperidinilo y tetrahidrofurilo.
Un "heterociclilo" es un anillo mono- o
bicíclico saturado, que contiene 4-12 átomos, de los
cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno,
que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado
mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}-
se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo
de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o
los S-óxidos. Los ejemplos del término "heterociclilo" son
morfolinilo, piperidilo, piridilo, piperazinilo, tiazolidinilo,
pirrolidinilo, tiomorfolinilo,
1,1-dioxotiomorfolinilo, homopiperazinilo,
tetrahidropiranilo, 2-pirrolidona y
4-tiazolidona. En un aspecto de la invención, un
"heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado, que
contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de
nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique
de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno,
y un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido por un
-C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente
oxidado para formar el o los S-óxidos. En otro aspecto de la
invención, un "heterociclilo" es tetrahidrofurilo.
Un ejemplo de "alcanoil
C_{1-6}-oxi" es acetoxi.
Ejemplos de "alcoxi
C_{1-6}-carbonilo" incluyen
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y
t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi
C_{1-6}" incluyen metoxi, etoxi y propoxi.
Ejemplos de "alcanoil
C_{1-6}-amino" incluyen
formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-S(O)_{a}
en el que a es 0 a 2" incluyen alquil
C_{1-4}-sulfonilo, metiltio,
etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo.
Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-S(O)_{r}
en el que r es 1 a 2" incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo,
mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alcanoilo
C_{1-6}" incluyen alcanoilo
C_{1-4}, propionilo y acetilo. Ejemplos de
"N-alquil
C_{1-6}-amino" incluyen
metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino" incluyen
di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y
N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo
C_{2-6}" son vinilo, alilo y
1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo
C_{2-6}" son etinilo,
1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos
de "N-(alquil
C_{1-6})sulfamoilo" son
N-(metil)sulfamoilo y
N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoilo" son
N,N-(dimetil)sulfamoilo y
N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})carbamoilo"
son N-(alquil C_{1-4})carbamoilo,
metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de
"N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo" son
N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}carbamoilo,
dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de
"cicloalquilo C_{3-8}" son ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de "(grupo
heterocíclico)alquilo C_{1-6}" incluyen
piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y
2-pirimid-2-iletilo.
Ejemplos de "cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}" son ciclopropiletilo,
ciclobutilmetilo, 2-ciclopropilpropilo y
ciclohexiletilo.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente
básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo,
un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o
maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de
metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal
de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de
calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base
orgánica, que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo
una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina,
morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar en forma de un éster hidrolizable in vivo que se
rompe en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la
fórmula (I).
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el
ácido o alcohol progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente
aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi
C_{1-6}-metílicos, por ejemplo
metoximetilo, ésteres alcanoil
C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxi-alquílicos
C_{1-6}, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
y ésteres alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietílicos, por
ejemplo 1-metoxi-carboniloxietilo, y
se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de
esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye
ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres
\alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados
que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se
rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres
\alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y
benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de
sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y
piperazin-1-ilo enlazados a partir
de un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo metilénico, a la
posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
\newpage
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden
tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E
y Z), y se entenderá que la invención engloba todos los citados
isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que
posean actividad inhibidora de CDK.
La invención se refiere a cualquiera y a todas
las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que
posean actividad inhibidora de CDK.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá
que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que
posean actividad inhibidora de CDK.
Los valores adicionales de R^{1}, R^{2},
R^{3}, p y q son los siguientes. Tales valores se pueden usar,
cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones,
reivindicaciones o realizaciones definidas en lo anterior o en lo
sucesivo.
X es -O-.
X es -S-.
R^{1} es halo o alquilo
C_{1-2}.
R^{1} es fluoro, cloro o metilo.
R^{1} es fluoro o cloro.
p es 0-2; en la que los valores
de R^{1} pueden ser iguales o diferentes.
p es 0 ó 1.
p es 0.
p es 1.
p es 2; en la que los valores de R^{1} pueden
ser iguales o diferentes.
p es 1 y R^{1} está en meta con respecto al
grupo amino en la anilina de fórmula (I).
R^{2} es sulfamoilo o un grupo
R^{4}-E-; en el que:
R^{4} se selecciona de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8} y (grupo
heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que
R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con
uno o más R^{8};
E se selecciona de -S(O)_{r}- y
-N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno
o alquilo C_{1-6}, y r es 2; y
R^{8} se selecciona de halo, alcoxi
C_{1-6} y N-(alquilo
C_{1-6})amino.
R^{2} es sulfamoilo o un grupo
R^{4}-E-; en el que:
- \quad
- R^{4} se selecciona de etilo, propilo, butilo, alilo, ciclopropilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo y piperidinoetilo; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};
- \quad
- E se selecciona de -S(O)_{2}-, -NHSO_{2}- y -N(Me)SO_{2}-; y
- \quad
- R^{8} se selecciona de fluoro, metoxi e isopropilamino.
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N-(ciclopropil)sulfamoilo, N-(2-metoxietil)sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)-sulfamoilo, etilsulfonilo, 4-(isopropilamino)-butilsulfonilo, N-(alil)sulfamoilo, N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo y N-(2-piperidinoetil)sulfamoilo.
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:
- \quad
- R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, y (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};
- \quad
- E se selecciona de -S(O)_{r}- y -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 2; y
- \quad
- R^{8} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} y N-(alquil C_{1-6})amino.
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-; en el que:
- \quad
- R^{4} se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo y piperidinoetilo; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};
- \quad
- E se selecciona de -S(O)_{2}-, -NHSO_{2}- y -N(Me)SO_{2}-; y
- \quad
- R^{8} se selecciona de fluoro, metoxi e isopropil-amino.
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N-(ciclopropil)sulfamoilo, N-(2-metoxietil)-sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, etilsulfonilo, 4-(isopropilamino)butilsulfonilo, N-(alil)-sulfamoilo, N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)-sulfamoilo, N-(2-piperidinoetil)sulfamoilo, N-(metil)sulfamoilo, N-(metil)-N-(2-metoxietil)-sulfamoilo, N-(ciclobutil)sulfamoilo y N-(ciclo-propilinetil)sulfamoilo.
- \quad
- E es -NHSO_{2}-, -N(Me)SO_{2}- o -SO_{2}-.
- \quad
- E es -NHSO_{2}- o -SO_{2}-.
- \quad
- E es -NHSO_{2}-.
- \quad
- E es -SO_{2}-.
- \quad
- q es 0 ó 1.
- \quad
- q es 0.
- \quad
- q es 1.
- \quad
- q es 2; en el que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes.
- \quad
- p + q = 1 ó 2.
- \quad
- p + q = 1.
- \quad
- q es 1 y R^{2} está en meta o para con respecto al grupo amino en la anilina de fórmula (I).
- \quad
- q es 1 y R^{2} está en para con respecto al grupo amino en la anilina de fórmula (I).
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y heterociclilo; en la que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:
- \quad
- R^{5} se selecciona de alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y
- \quad
- R^{11} es metoxi.
- \quad
- R^{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo y tetrahidrofurilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:
- \quad
- R^{5} se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo, morfolinilo y tetrahidrofurilo; en el que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y
- \quad
- R^{11} es metoxi.
- \quad
- R^{3} se selecciona de metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, butiltio, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-metoxietoxi, tetrahidrofur-3-iloxi, tetrahidrofur-3-ilmetoxi, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 3-butin-2-iloxi y 2-morfolinoetoxi.
- \quad
- R^{3}-X- se selecciona de metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, butiltio, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-metoxietoxi, tetrahidrofur-3-iloxi, tetrahidrofur-3-ilmetoxi, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 3-butin-2-iloxi y 2-morfolinoetoxi.
- \quad
- R^{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, 2-(2-metoxietoxi)-etilo, 2-metoxietilo, tetrahidrofur-3-ililo, tetrahidrofur-3-iletilo, ciclopropilmetilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo y 2-morfolinoetilo.
- \quad
- R^{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, but-2-ilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo y tetrahidrofurilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:
- \quad
- R^{5} se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo, morfolinilo y tetrahidrofurilo; en el que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y
- \quad
- R^{11} es metoxi.
- \quad
- R^{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, but-2-ilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-metoxi-etilo, tetrahidrofur-3-ililo, tetrahidrofur-3-ilmetilo, ciclopropilmetilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo y 2-morfolinoetilo.
- \quad
- R^{3}-X- se selecciona de metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, but-2-iloxi, butiltio, 2-(2-metoxietoxi)-etoxi, 2-metoxietoxi, tetrahidrofur-3-iloxi, tetrahidrofur-3-ilmetoxi, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 3-butin-2-iloxi y 2-morfolinoetoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) como se representa más
arriba, en la que:
X es -O- o -S-;
p es 0;
R^{2} es sulfamoilo o un grupo
R^{4}-E-; en el que:
- \quad
- R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} y
- \quad
- (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};
- \quad
- E se selecciona de -S(O)_{r}- y -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 2;
- \quad
- R^{8} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} y N-(alquil C_{1-6})amino;
- \quad
- q es 1;
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y heterociclilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:
- \quad
- R^{5} se selecciona de alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en el que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y
- \quad
- R^{11} es metoxi;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se
representa más arriba, en la que:
X es -O- o -S-;
p es 0;
R^{2} es sulfamoilo o un grupo
R^{4}-E-; en el que:
- \quad
- R^{4} se selecciona de etilo, propilo, butilo, alilo, ciclopropilo, tetrahidrofur-2-iletilo y piperidinoetilo; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};
- \quad
- E se selecciona de -S(O)_{2}-, -NHSO_{2}- y -N(Me)SO_{2}-;
- \quad
- R^{8} se selecciona de fluoro, metoxi e isopropilamino;
- \quad
- q es 1;
- \quad
- R^{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo y tetrahidrofurilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:
- \quad
- R^{5} se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo, morfolinilo y tetrahidrofurilo; en el que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y
- \quad
- R^{11} es metoxi;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, en otro aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se
representa más arriba), en la que:
X es -O- o -S-;
p es 0;
R^{2} es sulfamoilo,
N,N-dimetilsulfamoilo,
N-(ciclopropil)sulfamoilo,
N-(2-metoxietil)sulfamoilo,
N-(3-metoxipropil)sulfamoilo,
N-(2,2,2-trifluoroetil)-sulfamoilo,
etilsulfonilo,
4-(isopropilamino)butyl-sulfonilo,
N-(alil)sulfamoilo,
N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo
y N-(2-piperidinoetil)sulfamoilo;
q es 1; y
R^{3} se selecciona de metoxi, etoxi,
isopropoxi, butoxi, butiltio,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-metoxietoxi,
tetrahidrofur-3-iloxi,
tetrahidrofur-3-ilmetoxi,
ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi,
2-butiniloxi, 3-butiniloxi,
3-butin-2-iloxi y
2-morfolinoetoxi;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) como se representa más
arriba, en la que:
X es -O- o -S-;
p es 0;
R^{2} es sulfamoilo o un grupo
R^{4}-E-; en el que:
- \quad
- R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, y (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};
- \quad
- E se selecciona de -S(O)_{r}- y -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 2;
- \quad
- R^{8} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} y N-(alquilo C_{1-6})amino;
- \quad
- q es 1;
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y heterociclilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:
- \quad
- R^{5} se selecciona de alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en el que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y
- \quad
- R^{11} es metoxi;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se
representa más arriba, en la que:
X es -O- o -S-;
p es 0;
R^{2} es sulfamoilo o un grupo
R^{4}-E-; en el que:
- \quad
- R^{4} se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo y piperidinoetilo; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};
- \quad
- E se selecciona de -S(O)_{2}-, -NHSO_{2}- y -N(Me)SO_{2}-;
- \quad
- R^{8} se selecciona de fluoro, metoxi e isopropilamino;
- \quad
- q es 1;
- \quad
- R^{3} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo, but-2-ilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo y tetrahidrofurilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:
- \quad
- R^{5} se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo, morfolinilo y tetrahidrofurilo; en el que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y
- \quad
- R^{11} es metoxi;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, en otro aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se
representa más arriba), en la que:
X es -O- o -S-;
p es 0;
R^{2} es sulfamoilo,
N,N-dimetilsulfamoilo,
N-(ciclopropil)sulfamoilo,
N-(2-metoxietil)sulfamoilo,
N-(3-metoxipropil)sulfamoilo,
N-(2,2,2-trifluoroetil)-sulfamoilo,
etilsulfonilo, 4-(isopropilamino)-butilsulfonilo,
N-(alil)sulfamoilo,
N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo,
N-(2-piperidinoetil)sulfamoilo,
N-(metil)sulfamoilo,
N-(metil)-N-(2-metoxie-
til)-sulfamoilo, N-(ciclobutil)sulfamoilo y N-(ciclopropil-metil)sulfamoilo;
til)-sulfamoilo, N-(ciclobutil)sulfamoilo y N-(ciclopropil-metil)sulfamoilo;
q es 1; y
R^{3} se selecciona de metilo, etilo,
isopropilo, butilo, but-2-ilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-metoxietilo,
tetrahidrofur-3-ililo,
tetrahidrofur-3-ilmetilo,
ciclopropilmetilo, 2-propinilo,
2-butinilo, 3-butinilo,
3-butin-2-ilo y
2-morfolinoetilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención, los compuestos
preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos, o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo de los mismos.
Los aspectos preferidos de la invención son
aquellos que se refieren al compuesto de fórmula (I) o a una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo, procedimiento (en el que R^{1},
R^{2}, R^{3}, p y q son, excepto que se especifique de otro
modo, como se definen en la fórmula (I)) el cual comprende:
- a)
- hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
- en la que L es un grupo desplazable; con una anilina de fórmula (III):
- b)
- hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
- en la que L es un grupo desplazable; con un compuesto de fórmula (V):
(V)R^{3}XH
- o
- c)
- para compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-, y E es -NHSO_{2}-, hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (VI):
- en la que Z es un grupo desplazable; con una amina de fórmula (VII):
(VII)R^{4}-NH_{2}
- d)
- convirtiendo un compuesto de fórmula (VIII):
\newpage
- en la que R^{b} es hidrógeno o t-butilo, en un compuesto de fórmula (I);
- y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
L es un grupo desplazable, y los valores
adecuados para L son, por ejemplo, un halógeno o un grupo fenoxi o
sulfoniloxi opcionalmente sustituido, por ejemplo un grupo cloro,
bromo, fenoxi, 4-clorofenoxi, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
Z es un grupo desplazable, y los valores
adecuados para Z son, por ejemplo, un grupo halógeno, por ejemplo
un grupo fluoro, cloro o bromo. Preferiblemente, Z es fluoro.
Preferiblemente, T es S.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones específicas de reacción, para
las reacciones anteriores, son las siguientes:
- a)
- Las pirimidinas de fórmula (II) y las anilinas de fórmula (III) se pueden hacer reaccionar juntos:
- i)
- en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona, o un alcohol tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado), y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente la temperatura de reflujo; o
- ii)
- en condiciones de Buchwald estándares (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, o una base orgánica, tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
- Las pirimidinas de la fórmula (II) y las anilinas de fórmula (III) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
- b)
- Las pirimidinas de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos:
- i)
- en las condiciones descritas en el procedimiento a) i); o
- ii)
- en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona, o un alcohol tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metilpirrolidina, en presencia de una base adecuada, por ejemplo un alcóxio tal como etóxido sódico o t-butóxido de potasio, y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente la temperatura de reflujo.
- Las pirimidinas de la fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (V) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
- c)
- Los compuestos de fórmula (VI) y los compuestos de fórmula (VII) se pueden hacer reaccionar juntos en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio, en presencia de un disolvente inerte, tal como tolueno o tetrahidrofurano, o en presencia de una base orgánica, tal como un exceso de (VII), y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
- Los compuestos de fórmula (VI), en la que Z es fluoro, se pueden preparar según el Esquema:
- Los compuestos de fórmula (VIa) y (VII) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
- d)
- Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en condiciones estándar, por ejemplo en presencia de anhídrido trifluoroacético (cuando R^{b} es hidrógeno) o cloruro de tionilo, a una temperatura en el intervalo de 25 a 100ºC.
- Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar según el Esquema:
- Los compuestos de fórmula (VIIIa) y (VIIIc) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
Se apreciará que se pueden introducir algunos de
los diversos sustituyentes del anillo, en los compuestos de la
presente invención, mediante reacciones estándares de sustitución
aromática, o se pueden generar mediante modificaciones de grupos
funcionales convencionales, antes o inmediatamente después de los
procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen
en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales reacciones y
modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un
sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la
reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la
oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción
para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo,
un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de
aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un
grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la
introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de
modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo
amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un
catalizador de níquel, o mediante tratamiento con hierro en
presencia de ácido clorhídrico y calor; la oxidación de alquiltio a
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se observará que, en algunas de las
reacciones mencionadas aquí, puede ser necesario/deseable proteger
cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en
los que es necesaria o deseable la protección, y los métodos
adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la
técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la
práctica estándar (para una ilustración, véase T.W. Green,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales
como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo
en algunas de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo,
un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un
grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo,
por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o
alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo,
mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de
metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como
alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo
t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante
tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo
arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede
eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis,
por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo
protector alternativo adecuado para un grupo primario es, por
ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento
con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo,
o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo,
por ejemplo, un grupo acilo, tal como un alcanoilo, o un grupo
aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo
arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por
ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio
sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante
hidrólisis con una base tal como hidróxido sódico, o, por ejemplo,
un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo,
mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico
tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo,
que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un
catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en
cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
Como se establece aquí anteriormente, los
compuestos definidos en la presente invención poseen actividad
contra la proliferación celular, tal como actividad contra el
cáncer, que se cree surge de la actividad inhibidora de CDK del
compuesto. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo,
usando el ensayo expuesto en el documento WO 01/14375, página
27-30, que se incorpora aquí como referencia. Aunque
las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I)
varían con el cambio estructural, en general la actividad que poseen
los compuestos de la fór-
mula (I) en este ensayo se puede demostrar a concentraciones de IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.
mula (I) en este ensayo se puede demostrar a concentraciones de IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.
La actividad in vivo de los compuestos de
fórmula (I) se puede medir en el ensayo de SRB como se expone en el
documento WO 01/14375, página 30-31, que se
incorpora aquí como referencia. Los valores típicos de IC_{50}
para compuestos de la invención cuando se ensayan en el ensayo de
SRB están en el intervalo de 1 mM a 1 nM.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
pirimidínico de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se
define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada
para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula,
para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución
estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un
ungüento o crema, o para administración rectal como un
supositorio.
En general, las composiciones anteriores se
pueden preparar de manera convencional usando excipientes
convencionales.
El compuesto de fórmula (I) normalmente se
administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en
el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área
corporal del animal, es decir, aproximadamente
0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una
dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal
como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo,
1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se
emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50
mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente
dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de
administración, y de la gravedad de la enfermedad que se trata. En
consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que
trata a cualquier paciente particular.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método
de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que los compuestos definidos en
la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un
éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores
eficaces del ciclo celular (agentes contra la proliferación
celular), propiedad la cual se cree que surge de sus propiedades
inhibidoras de CDK. En consecuencia, es de esperar que los
compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de
enfermedades o estados patológicos mediados sólo o en parte por
enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir
un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente que
necesite de tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la
presente invención proporcionan un método para tratar la
proliferación de células cancerígenas, caracterizado por la
inhibición de enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar
para producir un efecto antiproliferativo mediado sólo o en parte
por la inhibición de las CDK. Se espera que tal compuesto de la
invención posea un amplio intervalo de propiedades contra el cáncer,
puesto que las CDK se han visto implicadas en muchos cánceres
habituales de seres humanos, tales como leucemia y cáncer de mama,
de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de
páncreas y ovárico. De este modo, se espera que un compuesto de la
invención poseerá actividad anticancerosa frente a estos cánceres.
Además, se espera que un compuesto de la presente invención poseerá
actividad frente a un intervalo de leucemias, cánceres linfoides y
tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales
como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas. En particular,
se espera que tales compuestos de la invención ralenticen
ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y
recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y
piel. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de
aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están
asociados con las CDK, especialmente aquellos tumores que dependen
significativamente de las CDK para su crecimiento
y su expansión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.
y su expansión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.
Se espera además que un compuesto de la presente
invención poseerá actividad frente a otras enfermedades de la
proliferación celular en un amplio intervalo de otros estados
patológicos, incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos.
De este modo, según este aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un
medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de
un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del
ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre. Particularmente, el efecto
inhibidor se produce evitando la entrada o la progresión a través
de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6,
especialmente CDK2.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores
sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos, particularmente en el
tratamiento de cánceres.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, para preparar un medicamento
para producir un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la
proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, que necesite de tal tratamiento. Particularmente, el efecto
inhibidor se produce evitando la entrada o la progresión a través de
la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente
CDK2.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, para preparar un medicamento
para tratar cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial,
enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica,
osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos
retinianos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que
necesite de tal tratamiento.
Particularmente, se proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo del mismo, para preparar un
medicamento para tratar cáncer en un animal de sangre caliente, tal
como el hombre, que necesite de tal tratamiento.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto
inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo como se define aquí
anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cánceres
(tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente,
tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cáncer
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
El prevenir que las células entren en la
síntesis de ADN mediante inhibición de las actividades iniciadoras
de la fase S esencial, tal como la iniciación de CDK2, también puede
ser útil para proteger a las células normales del cuerpo de la
toxicidad de los agentes farmacéuticos específicos del ciclo. La
inhibición de CDK2 ó 4 evitará la progresión en el ciclo celular,
en células normales, lo que limitaría la toxicidad de los agentes
farmacéuticos específicos del ciclo que actúan en la fase S, G2 o en
la mitosis. Tal protección puede dar como resultado la prevención
de la caída del cabello normalmente asociada con estos agentes.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), como se
define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un
agente protector de las células.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), como se
define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en la
prevención de la caída del cabello que surge del tratamiento de
estados cancerosos con agentes farmacéuticos.
Los ejemplos de agentes farmacéuticos para
tratar estados cancerosos, y que se sabe que provocan la caída del
cabello, incluyen los agentes alquilantes tales como ifosfamida y
ciclofosfamida; antimetabolitos tales como metotrexato,
5-fluorouracilo, gemcitabina y citarabina;
alcaloides de la vinca y análogos tales como vincristina,
vinblastina, vindesina, vinorrelbina; taxanos tales como paclitaxel
y docetaxel; inhibidores de la topoisomerasa I tales como
irinotecán y topotecán; antibióticos citotóxicos tales como
doxorrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, actinomicina D y
mitomicina; y otros, tales como etopósido y tretinoína.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, se puede administrar en
asociación con uno o más de los agentes farmacéuticos anteriores.
En este caso, el compuesto de fórmula (I) se puede administrar por
medios sistémicos o no sistémicos. Particularmente, el compuesto de
fórmula (I) se puede administrar por medios no sistémicos, por
ejemplo administración tópica.
Por lo tanto, en una característica adicional de
la invención, se proporciona un método para evitar la caída del
cabello durante el tratamiento de uno o más estados cancerígenos con
agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un método para evitar la caída del cabello durante
el tratamiento de uno o más estados cancerígenos con agentes
farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo del mismo, en administración
simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de dicho
agente farmacéutico.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica para uso en la prevención
de la caída del cabello que surge del tratamiento de estados
cancerosos con agentes farmacéuticos, que comprende un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, y dicho agente farmacéutico,
en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, y un agente farmacéutico,
para tratar estados cancerosos que se sabe provocan la pérdida del
cabello.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende:
- a)
- un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un agente farmacéutico para tratar estados cancerosos que se sabe provocan la pérdida de cabello, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- un medio como recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención
de la pérdida del cabello durante el tratamiento de estados
cancerosos con agentes farmacéuticos.
\newpage
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un tratamiento de combinación para la
prevención de la pérdida del cabello, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración
simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un
agente farmacéutico para el tratamiento de estados cancerosos a un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Como se explica anteriormente, el tamaño de la
dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente
variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de
administración y de la gravedad de la enfermedad que se está
tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por
ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente
1-50 mg/kg.
La actividad inhibidora de CDK definida aquí
anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o puede
implicar, además de un compuesto de la invención, una o más
sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede
lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada
de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la
oncología médica, es práctica normal usar una combinación de
diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con
cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal
tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo
celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la
radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres
categorías principales de agente terapéutico:
- (i)
- otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos mecanismos o diferentes de los definidos aquí anteriormente;
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina/treonina quinasas); y
- (iii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional, como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo
y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la
actividad del ciclo celular en animales de laboratorio, tales como
gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la
investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
En las otras características anteriores de la
composición farmacéutica, del procedimiento, del método, del uso y
de la fabricación de medicamentos, también se aplican las
realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la
invención descritas aquí.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se
establezca de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius
(ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente,
esto es, a una temperatura en el intervalo de
18-25ºC;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó
a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida
(600-4000 Pascales), con una temperatura del baño de
hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina
(TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice;
(iv) en general, el transcurso de las reacciones
fue seguido mediante TLC, y los tiempos de reacción se dan con fines
solamente ilustrativos;
(v) los productos finales tuvieron unos
espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) protónica y/o datos
espectrales de masas satisfactorios;
(vi) los rendimientos se dan sólo para
ilustración, y no son necesariamente los que se pueden obtener
mediante el desarrollo diligente del procedimiento; las
preparaciones se repitieron si se requería más material;
(vii) cuando se dan, los datos de RMN están en
forma de valores delta para los protones principales de diagnóstico,
dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano
(TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz usando
dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-\delta_{6})
como disolvente, excepto que se indique de otro modo;
(viii) los símbolos químicos tienen sus
significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix) las relaciones de disolventes se dan en
términos de volumen:volumen (v/v); y
(x) los espectros de masas se llevaron a cabo
con una energía electrónica de 70 electrón-voltios
en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de
exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó
mediante impacto electrónico (EI), bombardeo con átomos rápidos
(FAB) o mediante pulverización electrónica (ESP); se dan los
valores para m/z; generalmente, sólo se dan iones que indican la
masa progenitora; y, excepto que se establezca de otro modo, el ión
másico dado es (MH)^{+};
(xi) excepto que se establezca de otro modo, los
compuestos que contienen un átomo de carbono y/o un átomo de azufre
asimétricamente sustituidos no están resueltos;
(xii) cuando una síntesis se describe como
análoga a la descrita en un ejemplo previo, las cantidades usadas
son la relación milimolar equivalente a las usadas en el ejemplo
previo;
(xiii) se usan las siguientes abreviaturas:
- THF
- Tetrahidrofurano;
- SM
- Material de partida; y
- DCM
- Diclorometano
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
2-cloro-4-(2-propin-1-iloxi)-5-cianopirimidina
(Método 17; 219 mg, 1,13 mmoles) y
4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilina
(Método 38; 130 mg, 0,56 mmoles), en 2-butanol (8
ml) se agitó a 50ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó a
presión reducida, y el producto se recristalizó en metanol para dar
el compuesto del título (145 mg, 67%). RMN: 2,90 (q, 2H), 3,15 (s,
3H), 3,25 (m, 2H), 3,70 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,75
(d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,80 (s, 1H); m/z 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
2-30
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Ejemplo 1, usando los materiales de partida
pirimidínicos y anilínicos apropiados.
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
| Ref. 1: Helv. Chim. Acta, 66 (4), 1046-52, (1983) | |
| Ref. 2: J. Med. Chem, 40 (11), 1619-1633, (1997) | |
| Ref. 3: Método 16 WO 02/04429 | |
| Ref. 4: Método 4 WO 02/04429 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de
2-cloro-4-isopropoxi-5-cianopirimidina
(Método 26; 505 mg, 2,56 mmoles) y
4-[N-(2-piperidinoetil)sulfamoil]anilina
(Método 43; 362 mg, 1,28 mmoles), en 2-butanol (10
ml), se añadió HCl 1 M en éter (3,6 ml, 3,6 mmoles). La reacción se
calentó hasta 70ºC, y se agitó durante 18 horas. La reacción se
filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir
un sólido amarillo. Este sólido se repartió entre DCM (40 ml) e
hidróxido de sodio 2 M (40 ml). Las fases se separaron, y la capa
acuosa se extrajo con DCM (30 ml). Las fases orgánicas se
combinaron y se lavaron con agua (30 ml) y con salmuera (30 ml). El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el sólido resultante se
recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (15 mg).
RMN: 1,35 (m, 2H), 1,45 (m, 10H), 2,25 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 5,45
(m, 1H), 7,30 (br s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H),
10,60 (br s, 1H); m/z 444.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-{4-[N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]anilino}-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina
(Método 35; 386 mg, 0,8 mmoles) en 2-metoxietanol
(6 ml) se añadió HCl 1 M en éter (1,6 ml, 1,6 mmoles). La reacción
se agitó a 115ºC durante 48 horas. El disolvente se eliminó a
presión reducida, y el producto se recristalizó en metanol para dar
el compuesto del título (152 mg). RMN: 3,30 (s, 3H),
3,60-3,80 (m, 4H), 4,60 (t, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,90
(d, 2H), 8,45 (t, 1H), 8,75 (s, 1H); m/z 431.
\newpage
Ejemplos
39-40
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Ejemplo 38 y el material de partida
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida para los Ejemplos
anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente
mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por
ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no
limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de
partida usados en las reacciones anteriores.
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Método
1
Se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60% en
aceite mineral, 720 mg, 0,018 moles) a una disolución de alcohol
propargílico (0,70 ml, 0,012 moles) en THF seco (70 ml). Cuando la
efervescencia se detuvo, la suspensión resultante se añadió
lentamente a una disolución de
5-N-t-butilcarbamoil-2,4-dicloropirimidina
(Método 51; 3,00 g, 0,012 moles) en THF seco (130 ml). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se
eliminó a presión reducida, y el sólido resultante se trituró con
éter (50 ml). La suspensión se filtró, y el filtrado etéreo se lavó
con ácido cítrico (25 ml), con agua (25 ml) y con salmuera (25 ml),
y después se secó. La eliminación del disolvente dio el compuesto
del título (3,09 g, 96%). RMN: 1,30 (s, 10H), 3,70 (m, 1H), 5,10 (d,
2H), 7,80 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H); m/z 268.
\newpage
Métodos
2-16
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del método 1, y usando los alcoholes o tioles
apropiados. (Nota: el Método 5 se usó sin purificación).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una disolución de
2-cloro-4-(2-propin-l-iloxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina
(Método 1; 3,49 g, 0,013 moles) en cloruro de tionilo (135 ml) se
calentó a 95ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el aceite marrón resultante se disolvió en éter. El
éter se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título
como un aceite (3 g), el cual se usó en bruto en las reacciones
subsiguientes. RMN: 3,75 (t, 1H), 5,15 (d, 2H), 5,45 (br s, 2H),
9,05 (s, 1H); m/z 193.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
18-32
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Método 17. En la mayoría de los casos, la
pureza se comprobó mediante HPLC, y el producto se usó en bruto en
la siguiente reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 4-clorofenol
(338 mg, 2,63 mmoles) en THF seco (10 ml) se añadió hidruro de sodio
(105 mg, 2,63 mmoles). Cuando la efervescencia se detuvo, esta
disolución se añadió lentamente a una disolución de
2,4-dicloro-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina
(Método 51; 680 mg, 2,74 mmoles) en THF seco (15 ml). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se
eliminó a presión reducida, y el sólido resultante se suspendió en
éter dietílico (50 ml). El sólido se filtró, y el filtrado se lavó
con hidróxido sódico 2 M (30 ml), con ácido cítrico (30 ml), con
agua (30 ml) y con salmuera (30 ml) antes de secarlo. La eliminación
del éter dio el compuesto del título (880 mg, 99%). M/z 339.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
2-cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina
(Método 33; 200 mg, 0,59 mmoles) en cloruro de tionilo (5 ml, 69
mmoles) se calentó a 95ºC durante 18 horas. El cloruro de tionilo se
eliminó a presión reducida, y el aceite marrón resultante se
disolvió en éter dietílico (25 ml). El éter se eliminó a presión
reducida para dar el compuesto del título (210 mg). RMN: 7,35 (d,
2H), 7,55 (d, 2H), 9,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
2-cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina
(Método 34; 500 mg, 1,88 mmoles) y
4-[N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]anilina
(Método 44; 432 mg, 1,70 mmoles) en 2-butanol (10
ml) se agitó a 45ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó a
presión reducida, y el producto se trituró con éter. El sólido
resultante se recogió por filtración y se lavó con éter para dar el
compuesto del título (480 mg), que se usó en bruto en las reacciones
subsiguientes. M/z 483.
\newpage
Métodos
36-37
Se prepararon los siguientes compuestos
siguiendo el procedimiento del Método 35, y usando el material de
partida anilínico apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2-metoxietilamina
(859 mg, 11,4 mmoles), fluoruro de sulfanililo (1,0 g, 5,71 mmoles)
y trietilamina (1,72 g, 22,9 mmoles) en 1-butanol
(15 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó
enfriar, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo
se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de
etilo/hexano (50:50), aumentando la polaridad hasta (70:30), para
dar el compuesto del título (860 mg, 65%). RMN: 2,78 (q, 2H), 3,15
(s, 3H), 3,25 (t, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,10 (t, 1H),
7,40 (d, 2H); m/z 231.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
39-44
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Método 38.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó 4-nitrotiofenol (1,9 g,
12,26 mmoles) en DMF en nitrógeno, y se enfrió (baño de hielo/agua).
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite; 400 mg, 10
mmoles) en porciones, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se
añadió N-(4-bromobutil)ftalimida (2,8
g, 9,93 mmoles) en DMF (10 ml), y la reacción se calentó a 90ºC
durante 1,5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se
almacenó toda la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se
eliminaron por evaporación, se añadió agua (20 ml), y la disolución
se extrajo en acetato de etilo (50 + 25 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con agua (20 ml) y con salmuera (20 ml), se
secaron, y los volátiles se evaporaron. La goma resultante se
trituró dos veces con isohexano. El disolvente se decantó para dar
el compuesto del título como un sólido (3,8 g). RMN: 1,64 (m, 2H),
1,74 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,81 (m,
4H), 8,06 (d, 2H).
Una disolución de óxido de cromo (VI) (3,5 g,
35,0 mmoles) en agua (3 ml) y ácido acético glacial (12,5 ml), se
añadió gota a gota durante 15 a 20 minutos a una disolución de
1-nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfuro]fenilo
(Método 45; 3,5 g, 9,83 mmoles) en ácido acético glacial (17,5 ml),
calentado a 90-100ºC. La mezcla se calentó entonces
a 100ºC durante 3,5 horas. La reacción se enfrió, se vertió sobre
hielo triturado (250 g), y el sólido se recogió por filtración y se
lavó con agua. El sólido se secó sometiendo a destilación
azeotrópica con metanol 3 veces para dar el compuesto del título
(3,4 g). M/z 389.
Se calentó
1-nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfonil]fenilo
(Método 46; 3 g, 7,73 mmoles) a 90ºC en acetonitrilo (30 ml) y
metanol (10 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (0,76 ml, 15,7
mmoles), y la reacción se calentó durante 1,5 horas, después se
enfrió, y se mantuvo toda la noche a temperatura ambiente. El sólido
resultante se eliminó por filtración, y se lavó con metanol. Los
filtrados combinados se evaporaron para dar el compuesto del título
(2,3 g). M/z 259.
Se agitó
1-nitro-4-(4-aminobutilsulfonil)fenilo
(Método 47; 2 g, 7,75 mmoles) en metanol (20 ml), y se añadió
acetona (2,3 ml). Se añadió cianoborohidruro de sodio (730 mg, 11,62
mmoles) en porciones, durante 5 minutos, y la reacción se agitó
durante 2,5 horas. Se añadió agua (15 ml), y los disolventes
orgánicos se eliminaron por evaporación. Se añadió agua (20 ml), y
la disolución se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml) y con
salmuera (25 ml). Los volátiles se evaporaron, y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre alúmina neutra (actividad II),
eluyendo con DCM, y aumentando la polaridad a metanol:DCM (3:97),
para dar el compuesto del título (1,26 g). M/z 301.
Se disolvió
1-nitro-4-[4-(isopropilamino)butilsulfonil]fenilo
(Método 48; 1,2 g, 4 mmoles) en etanol (20 ml) y ácido clorhídrico
1 M, y se hidrogenó a 1 atmósfera sobre paladio al 10% sobre carbón,
durante 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y los
volátiles se evaporaron para dar el compuesto del título como una
espuma. M/z 271.
Se calentaron
5-carboxi-2,4-dihidroxipirimidina
(19,0 g, 0,12 moles), pentacloruro de fósforo (83,5 g, 0,40 moles)
y cloruro de fosforilo (28,3 ml, 0,30 moles) a 114ºC durante 5
horas. La disolución resultante se enfrió toda la noche, y los
volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó
mediante destilación a vacío para producir el compuesto del título
como un aceite claro (17,85 g, 70%). M/z 211.
Una disolución de
2,4-dicloro-5-cloroformilpirimidina
(Método 50; 9,8 g, 46,3 mmoles) en THF seco (50 ml) se enfrió hasta
-15ºC. Se añadieron lentamente t-butilamina (5,2 ml, 49,3
mmoles) y trietilamina (6,9 ml, 49,5 mmoles) en THF seco (20 ml),
para mantener la temperatura por debajo de -10ºC. La mezcla
resultante se agitó a -10ºC durante 2 horas, se dejó calentar hasta
la temperatura ambiente, y se agitó durante otros 30 minutos. El
precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó para
dar un aceite viscoso. La evaporación a alto vacío dio un sólido
(10,48 g, 90%). RMN: 1,49 (s, 9H), 6,19 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H);
m/z 248.
Una disolución agitada de trietilamina (7,8 ml,
0,056 mmoles) y ciclobutilamina (4,8 ml, 0,056 mmoles) en DCM (100
ml) se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió gota a gota una
disolución de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo
(11,3 g, 0,051 moles) en DCM (100 ml). La reacción se agitó durante
una hora, el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla se agitó
durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido
clorhídrico 1 M (80 ml), con agua (50 ml), y después con salmuera.
Los volátiles se evaporaron para dar el compuesto del título (11,79
g). RMN: 1,50 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 8,00
(d, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,40 (d, 2H); m/z: 256.
Se prepararon los siguientes compuestos usando
el procedimiento del Método 52, partiendo de cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo y de la amina apropiada,
comercialmente disponible.
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\newpage
Se redujo
4-(N-ciclobutilsulfamoil)nitrobenceno (Método 52;
11,79 g) mediante hidrogenación en etanol (300 ml) sobre paladio al
10% sobre carbón (1 g), a una presión de 3 bares. El catalizador se
eliminó por filtración, y los volátiles se evaporaron para dar el
compuesto del título (7,84 g). RMN: 1,50 (m, 2H), 1,75 (m, 2H),
1,93 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 5,90 (br s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7,45 (d,
2H); m/z: 226.
Se redujo
4-[N-(ciclopropilmetil)sulfamoil]-nitrobenceno
(Método 53; 12,58 g) mediante hidrogenación en etanol (300 ml)
sobre paladio al 10% sobre carbón (1 g), a una presión de 3 bares.
El catalizador se eliminó por filtración, y los volátiles se
evaporaron. Se purificaron 2 g de este producto bruto mediante
cromatografía, eluyendo con DCM, aumentando la polaridad hasta 10%
de MeOH/DCM, para dar el compuesto del título (850 mg). RMN: 0,08
(m, 2H), 0,25 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 4,15 (br s, 2H),
4,50 (br t, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,62 (d, 2H); m/z: 226.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
- \quad
- X es -O- o -S-;
- \quad
- R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};
- \quad
- p es 0-4; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{2} se selecciona de sulfamoilo y un grupo R^{4}-E-;
- \quad
- q es 0-2; en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q = 1-5;
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} y heterociclilo; en la que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{6}; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{7};
- \quad
- R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, fenil-alquilo C_{1-6} y (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8}; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{9};
- \quad
- E se selecciona de -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}N(R^{a})- y -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, y r es 1-2;
- \quad
- R^{5} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}car-bamoilo, alquil C_{1-6}-(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo y un grupo heterocíclico; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{12};
- \quad
- R^{6}, R^{7}, R^{9} y R^{12} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en la que R^{6}, R^{7}, R^{9} y R^{12} pueden estar independientemente sustituidos de forma opcional sobre el carbono con uno o más R^{13};
- \quad
- R^{8} y R^{10} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo; en la que R^{8} y R^{10} pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{14}; y
- \quad
- R^{11}, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsul-famoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que X es -O-, o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que X es -S-, o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
4. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que
R^{1} es halo o alquilo C_{1-2}, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que p
es 0-2; en el que los valores de R^{1} pueden ser
iguales o diferentes, o una sal farmacéuticamente aceptable o un
éster hidrolizable in vivo del mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el
que:
R^{2} es sulfamoilo o un grupo
R^{4}-E-; en el que:
- \quad
- R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6} y (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};
- \quad
- E se selecciona de -S(O)_{r}- y -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 2; y
- \quad
- R^{8} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} y N-(alquil C_{1-6})amino.
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
7. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que q
es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo.
8. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que
R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-6},
alquinilo C_{2-6} y heterociclilo; en el que
R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5};
en el que:
- \quad
- R^{5} se selecciona de alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y
- \quad
- R^{11} es metoxi.
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
9. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que:
X es -O- o -S-;
p es 0;
R^{2} es sulfamoilo o un grupo
R^{4}-E-; en el que:
- \quad
- R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6} y (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{8};
- \quad
- E se selecciona de -S(O)_{r}- y -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 2;
- \quad
- R^{8} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} y N-(alquil C_{1-6})amino;
- \quad
- q es 1;
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y heterociclilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; en el que:
- \quad
- R^{5} se selecciona de alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en el que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{11}; y
- \quad
- R^{11} es metoxi;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo,
procedimiento el cual (en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y p son,
excepto que se especifique de otro modo, tales como se definen en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9) comprende:
- a)
- hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que L es un grupo desplazable, con una anilina de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que L es un grupo desplazable, con un compuesto de fórmula (V):
(V)R^{3}XH
- o
\newpage
- c)
- para compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es sulfamoilo o un grupo R^{4}-E-, y E es -NHSO_{2}-, hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (VI):
- en la que Z es un grupo desplazable, con una amina de fórmula (VII):
(VII)R^{4}-NH_{2}
- d) convirtiendo un compuesto de fórmula (VIII):
- en la que R^{b} es hidrógeno o t-butilo, en un compuesto de fórmula (I);
- y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado pirimidínico de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-9, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-9, para uso como un medicamento.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-9, en la fabricación de un medicamento para uso en
la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la
proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, tal y como se define en la presente, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
cánceres.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
dicho cáncer se selecciona de leucemia, cáncer de mama, cáncer de
pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago, cáncer
de próstata, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico,
cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de piel o cáncer de la
vulva.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la
fabricación de un medicamento para su uso en un tratamiento de
cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y
enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
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