ES2275254T3 - Sustancias para prevenir y tratar enfermedades autoinmunes. - Google Patents
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Abstract
Sustancia para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I, comprendiendo la sustancia una construcción polinucleotídica que comprende una secuencia polinucleotídica que codifica la proteína adenoviral E3-GP19k, siendo E3-GP19k una glicoproteína de 19 kD de la región temprana 3.
Description
Sustancias para prevenir y tratar enfermedades
autoinmunes.
Las enfermedades autoinmunes causan morbilidad y
mortalidad humana significativa. Estas enfermedades incluyen
aproximadamente 80 enfermedades, tales como artritis reumatoide,
lupus sistémico y esclerosis múltiple, y afectan a aproximadamente
el 5% de la población de los Estados Unidos. Una enfermedad
autoinmune, la diabetes de tipo 1, es la enfermedad crónica más
frecuente en niños, y tiene una incidencia mundial creciente a un
ritmo constante.
Generalmente, la aparición de diabetes de tipo I
comienza con la presentación en células presentadores de antígeno
(APC) de autoantígenos sintetizados por células pancreáticas beta.
Esta presentación produce la destrucción por el sistema inmune de
las células pancreáticas beta mediada principalmente por linfocitos
T auxiliares 1 (Th1) y linfocitos T citotóxicos y, por tanto, la
pérdida de producción de insulina.
Muchos enfoques profilácticos y terapéuticos
para la diabetes de tipo I intentan evitar la destrucción de las
células beta induciendo al sistema inmune a eliminar, inactivar o
suprimir los linfocitos auto-reactivos patogénicos,
tal como administrando vacunas que solamente suministran
autoantígeno o administrando sustancias que son efectores directos
del sistema inmune, tales como citoquinas. Sin embargo, las vacunas
basadas en ADN actualmente disponibles no son completamente
eficaces para prevenir la enfermedad, y el uso de algunas de estas
vacunas está asociado con la inducción o potenciación de la
autoinmunidad en lugar de prevenir la enfermedad. Además, el uso de
citoquinas está asociado con una morbilidad significativa.
FILIPPOVA M. ET AL: "Effects of plasmid
DNA injection on cyclophosphamide-accelerated
diabetes in NOD mice" ADN AND CELL BIOLOGY, New York, NY, US
vol. 20, nº 3, 1 de marzo de 2001
(01-03-2001), páginas
175-181, XP002295859 ISSN:
1044-5498, describe una composición que comprende
ADN plasmídico que codifica una forma secretada de GAD que podría
prevenir y retardar la diabetes, pero no describe una sustancia que
comprenda una secuencia polinucleotídica que codifique
E3-GP19K.
Por lo tanto, existe una necesidad de un nuevo
método para prevenir, retardar la aparición de, o tratar
enfermedades autoinmunes usando vacunas que no estén asociadas con
estas desventajas. Además, existe la necesidad de un nuevo método
para prevenir, retardar la aparición de, o tratar la diabetes de
tipo I usando vacunas que no estén asociadas con estas
desventajas.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, se proporciona un uso de una construcción
polinucleotídica que comprende una secuencia polinucleotídica que
codifica la proteína adenoviral E3-GP19k, siendo
E3-GP19K la glicoproteína de 19 KD de la región
temprana 3, para la fabricación de un medicamento para prevenir,
retardar la aparición de diabetes de tipo I.
En una realización, el medicamento se fabrica en
unidades de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente
5 mg. En otra realización, el medicamento se fabrica en unidades de
dosificación de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg. En
otra realización, el medicamento se fabrica en unidades de
dosificación de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 3 mg. En
otra realización, el medicamento se fabrica en una forma adecuada
para la administración intramuscular. En otra realización, el
medicamento se fabrica en una forma adecuada para administración
intravenosa.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se proporciona un método para prevenir, retardar la
aparición de o tratar la diabetes de tipo I en un paciente. El
método comprende seleccionar un paciente que sea susceptible al
desarrollo de diabetes de tipo I, que esté desarrollando diabetes de
tipo I o que tenga diabetes de tipo I; y administrar al paciente
una o más de una dosis de una construcción polinucleotídica que
comprenda una secuencia polinucleotídica que codifique la proteína
adenoviral E3-GP19K y que codifique uno o más de un
autoantígeno para la enfermedad autoinmune.
En una realización, la enfermedad autoinmune es
diabetes de tipo I. En otra realización, seleccionar el paciente
comprende identificar en el paciente la presencia de autoanticuerpos
anti-insulina o anti-GAD (GAD =
Ácido Glutámico Descarboxilasa) o autoanticuerpos tanto
anti-insulina como anti-GAD. En otra
realización, seleccionar el paciente comprende identificar en el
paciente la presencia de hiperglucemia creciente. En otra
realización, seleccionar el paciente comprende identificar en el
paciente la presencia de glucosuria. En otra realización,
seleccionar el paciente comprende identificar en el paciente la
presencia de una predisposición genética a la enfermedad
autoinmune.
En otra realización, una o más de una dosis es
una pluralidad de dosis. En otra realización, administrar al
paciente una o más de una dosis comprende inyectar por vía
intramuscular al paciente una o más de una dosis. En otra
realización, el método comprende adicionalmente, después de la
administración, controlar al paciente para el desarrollo de diabetes
de tipo I.
Estas y otras características, aspectos y
ventajas de la presente invención llegarán a entenderse mejor con
respecto a la siguiente descripción, reivindicaciones adjuntas y
figuras adjuntas en las que:
La Figura 1 son representaciones esquemáticas de
tres sustancias de acuerdo con la presente invención; y
la Figura 2 son representaciones esquemáticas de
los quince plásmidos que se ensayaron para su eficacia en la
prevención, retardo de la aparición de o tratamiento de una
enfermedad autoinmune de acuerdo con un método de la presente
invención.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, se proporcionan sustancias para prevenir, retardar la
aparición de o tratar la diabetes de tipo I. De acuerdo con otra
realización de la presente invención, se proporciona un método para
prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I.
En una realización preferida, el método que comprende usar una
sustancia de acuerdo con la presente invención es una vacuna. Las
sustancias y método de la presente invención no usan solamente el
suministro de autoantígenos, y no usan moléculas que sean efectores
directos del sistema inmune como en los métodos anteriores. En su
lugar, la presente invención usa una vacuna para evitar la
apoptosis de uno o más de un tipo de célula capaz de suprimir la
enfermedad autoinmune. Como este uno o más de un tipo de célula
capaz de suprimir la enfermedad autoinmune aún se someterá a la
regulación fisiológica e inmune, el riesgo de inducir o potenciar la
autoinmunidad se reduce enormemente por el presente método en
comparación con algunos métodos de la técnica anterior. Además, como
la presente invención no implica administrar sustancias que sean
efectores directos del sistema inmune, tales como citoquinas, la
presente invención no tiene el riesgo de efectos secundarios
asociados con dichos efectores directos del sistema inmune. De
forma más ventajosa, puede producirse una vacuna genética que
comprenda principalmente ADN plasmídico en grandes cantidades a
costes relativamente bajos y que no requiera una "cadena de
frío" para el almacenamiento. Por lo tanto, las sustancias y
métodos de acuerdo con la presente invención son tanto económicos
como prácticos para su uso para prevenir, retardar la aparición o
tratar una enfermedad autoinmune. Además, una vacuna genética de
acuerdo con la presente invención modifica el material genético de
un organismo directamente, que significa que los epítopos nativos
se procesarán por el sistema inmune del organismo a diferencia de
las vacunas basadas en proteínas. Las sustancias y el método de la
presente invención se describirán ahora con detalle.
Como se usa en esta descripción, la expresión
"enfermedad autoinmune" comprende enfermedades debidas en parte
o totalmente a la destrucción de células normales o tejidos por el
propio sistema inmune del organismo, y también comprende la
destrucción de células y tejidos que se transplantaron en el
organismo para ocupar el lugar de células o tejidos defectuosas o
ausentes, tales como transplantes de células de los islotes, o
transplantes de órganos parciales o completos, por el propio
sistema inmune del organismo.
Como se usa en esta descripción, el término
"comprende" y variaciones del mismo, tales como "que
comprende" y "comprenden", no pretenden excluir otros
aditivos, componentes, enteros o etapas.
En una realización, la presente invención
incluye una sustancia que puede usarse para prevenir, retardar la
aparición de o tratar la diabetes de tipo I. La sustancia es una
construcción de ADN que comprende una secuencia polinucleotídica,
SEC ID Nº 2, que codifica la proteína adenoviral
E3-GP19k, que evita la presentación de un antígeno
en moléculas MHC-1 en el retículo endoplásmico.
Como entenderán los especialistas en la técnica
con referencia a esta descripción, aunque se dan secuencias
específicas para las secuencias polinucleotídicas descritas en esta
descripción, tales como las secuencias polinucleotídicas que
codifican la proteína adenoviral E3-GP19k, la
presente invención incluye cualquier otra secuencia que no cause un
cambio en la secuencia de aminoácidos traducida, así como cualquier
secuencia que cause un cambio en la secuencia de aminoácidos
traducida pero donde el cambio no afecte sustancialmente a la
función de la secuencia de aminoácidos traducida de modo que la haga
inadecuada para los usos contemplados en esta descripción.
Con referencia ahora a la Figura 1, se muestran
representaciones esquemáticas de tres sustancias, una de acuerdo
con la presente invención. Como puede observarse, cada sustancia
comprende una construcción de ADN plasmídico. La sustancia A
comprende una construcción plasmídica que comprende un
polinucleótido que codifica un autoantígeno para la enfermedad
autoinmune, tal como ácido glutámico descarboxilasa secretada que es
un autoantígeno para la diabetes de tipo 1, seguido por un
polinucleótido, SEC ID Nº 1, que codifica BAX. La sustancia B
comprende una construcción plasmídica que comprende un
polinucleótido, SEC ID Nº 2, que codifica E3-GP19k
sin un polinucleótido que codifique un autoantígeno para la
enfermedad autoinmune. La sustancia C comprende una construcción
plasmídica que comprende un polinucleótido, SEC ID Nº 3, que
codifica una forma truncada de la proteína
anti-apoptótica BCL-2 sin un
polinucleótido que codifique un autoantígeno para la enfermedad
autoinmune. Como se usa en las Figuras, "CMV" representa el
elemento promotor de citomegalovirus, "pA" representa un sitio
de poliadenilación, e "IRES" representa un sitio de unión a
ribosomas interno del virus EMCV, SEC ID Nº 4.
Para demostrar las ventajas de la presente
invención, se construyeron quince plásmidos y se usaron como
vacunas. Cada construcción se clonó en el vector pND2. Con
referencia ahora a la Figura 2, se muestran representaciones
esquemáticas de los quince plásmido que se ensayaron para su
eficacia en la prevención, retardo de la aparición de o tratamiento
de una enfermedad autoinmune. Como puede observarse, cada plásmido
estaba bajo el control transcripcional plasmídico del mismo
promotor (CMVp) para asegurar la expresión de ambas fases de lectura
abierta en cada célula transfectada. Durante la construcción de
estos plásmidos que contienen el ADNc que codifica
BCL-2, se descubrió que sucedían deleciones de los
plásmidos debido al gran tamaño del ADNc. Por lo tanto, se usó una
versión truncada de bcl-2 denominada \Deltabcl-2
para construir los plásmidos. Como se muestra en la Figura 2, los
plásmidos comprendían ADNc que codifica GAD citoplásmica, SEC ID Nº
5 (plásmido 1); GAD secretada (SGAD), SEC ID Nº 6 (plásmido 2); una
luciferasa secretada de control, SEC ID Nº 7 (plásmido 3); la
proteína humana anti-apoptótica
BCL-2 truncada (\DeltaBCL-2), SEC
ID Nº 3 (plásmido 4); la proteína anti-apoptótica
BAX, SEC ID Nº 1 (plásmido 5); E3-GP19k, SEC ID Nº 2
(plásmido 6), \DeltaBCL-2, SEC ID Nº 3; en
combinación con GAD citoplásmica, SEC ID Nº 5, GAD secretada, SEC ID
Nº 6, y luciferasa secretada, SEC ID Nº 7 (plásmidos
7-9, respectivamente), BAX, SEC ID Nº 1, en
combinación con GAD citoplásmica, SEC ID Nº 5, GAD secretada, SEC
ID Nº 6, y luciferasa secretada, SEC ID Nº 7 (plásmidos
10-12, respectivamente); y E3-GP19k,
SEC ID Nº 2, en combinación con GAD citoplásmica, SEC ID Nº 5, GAD
secretada, SEC ID Nº 6, y luciferasa secretada, SEC ID Nº 7
(plásmidos 13-15, respectivamente).
Se generaron todos los plásmidos, se amplificó
la fase de lectura abierta usando PCR, y los productos de
amplificación se inspeccionaron después de la secuenciación de ADN
y se descubrió que estaban sin mutaciones. Cada construcción se usó
después para transfectar células COS-7 de simio de
forma transitoria para los análisis de inmunotransferencia de los
lisados celulares, que confirmaron que estaba codificado un producto
génico del tamaño correcto (datos no mostrados).
A continuación, se determinaron los efectos de
los 15 plásmidos en ratones diabéticos no obesos (NOD) del
siguiente modo. Primero se aisló el ADN plasmídico usando kits
Qiagen Endofree (Qiagen Inc., Chatsworth, CA, US) y se inyectaron
por vía intramuscular 300 \mug de cada uno de los 15 ADN
plasmídicos a grupos de quince ratones NOD hembra de
4-5 semanas de edad. Se seleccionó la dosis de 300
\mug como la dosis relevante para el entorno clínico humano en
base al peso del organismo. La aparición de la diabetes se controló
hasta la edad de 35 semanas, usando análisis de glucosa en orina y
sangre. Los ratones se consideraron diabéticos después de un ensayo
positivo para altos niveles de glucosuria, con niveles de glucosa en
sangre mayores de 300 mg/dl en dos días consecutivos.
Los resultados de estos experimentos demostraron
lo siguiente. El porcentaje de animales diabéticos a las 35 semanas
de edad varió del 73-93% para ratones vacunados con
los plásmidos 1-3; del 60-67% para
ratones vacunados con los plásmidos 4 ó 7-9; del
47-85% para ratones vacunados con los plásmidos 5 y
10-12; y del 53-73% para ratones
vacunados con los plásmidos 6 y 13-15. Los animales
de control (los no vacunados) tuvieron una incidencia de diabetes
de aproximadamente el 93%. Por lo tanto, la administración de 300
\mug de vector plasmídico solo o de 300 \mug de vector
plasmídico que codifica antígenos solos, plásmidos
1-3, no produjo supresión significativa de la
diabetes. Los ratones vacunados con los plásmidos
6-9 y 11 mostraron una supresión estadísticamente
significativa de la diabetes en comparación con ratones no tratados
(P < 0,05 para el plásmido 7, y P < 0,02 para el plásmido 9).
Además, los ratones que recibieron
pND2-E3-GP19k, plásmido 6 o
pDN2-SGAD55-BAX, plásmido 11,
mostraron una incidencia significativamente disminuida de la
diabetes a las 35 semanas en comparación con ratones que recibieron
el plásmido pND2-GAD65, plásmido 1 o
pND2-GAD65-BAX, plásmido 10 (P <
0,04), y ratones que recibieron
pND2-GAD65-ABCL2, plásmido 7 o
pND2-SGAD55-\DeltaBCL2, plásmido
8, mostraron diabetes significativamente disminuida en comparación
con ratones que recibieron pND2-GAD65, plásmido 1
(P < 0,05). La supresión de la diabetes se asoció con inflamación
de islotes disminuida (datos no mostrados). Estos resultados se
describirán ahora con mayor detalle.
Los ratones que se vacunaron con plásmidos que
comprenden \Deltabcl-2, plásmidos 4 y 7-9,
mostraron un retardo de 4-5 semanas en la aparición
de la diabetes independientemente del antígeno
co-expresado, y una disminución en la incidencia de
la diabetes a las 35 semanas de edad (60-67% en
comparación con aproximadamente el 93% para los ratones de control
no vacunados) independientemente del antígeno
co-expresado. Por lo tanto, la
co-expresión del autoantígeno GAD no suprimió el
efecto.
Los ratones que se vacunaron con plásmidos que
comprende bax, plásmido 5 y 10-12, no
mostraron supresión de la diabetes, con la excepción de
sgad55-bax, plásmido 11. Aunque los ratones
vacunados con el plásmido 11 comenzaron a desarrollar la diabetes
en un momento similar a los otros ratones vacunados con un plásmido
que comprende sólo bax, plásmido 5, la incidencia de la
diabetes en ratones vacunados con el plásmido 11 a la 35 semanas de
edad fue sólo del 47% en comparación con una incidencia del 93% para
los ratones de control no vacunados (p < 0,05).
Los ratones que se vacunaron con plásmidos que
comprenden E3-gp19k, plásmidos 6 y
13-15 mostraron amplias diferencias en la aparición
de la diabetes, dependiendo del antígeno que se
co-expresó. Los ratones que se vacunaron con el
plásmido que comprende E3-gp19k sin
autoantígeno, plásmido 6, comenzaron a desarrollar la diabetes con
un retardo de 4-5 semanas, y mostraron una diabetes
disminuida a las 35 semanas de edad (53% frente al 93% para los
ratones de control no vacunados para el control) (p < 0,05). Los
ratones que se vacunaron con los plásmidos que comprenden
E3-gp19k sin autoantígeno, plásmidos
13-15, suprimieron el efecto, tanto con respecto al
retardo en la aparición de la diabetes como con respecto a la
incidencia de animales diabéticos a las 35 semanas.
A continuación, se caracterizaron las respuestas
inmunes usando un ensayo ELISpot específico de GAD y un ELISA de
isotipos séricos de IgG anti-GAD para determinar si
la supresión de la diabetes por la administración de las sustancias
de la presente invención estaba asociada con la supresión de la
actividad tipo Th1 inflamatoria, y la regulación positiva de la
respuesta tipo Th2 anti-inflamatoria.
En ensayo ELISpot se realizó del siguiente modo.
Se aislaron esplenocitos de los ratones en el momento de la
aparición de la diabetes, o al final del periodo de observación para
animales no diabéticos. Después se estimularon las células con
proteína GAD recombinante, y se contó la cantidad de células que
secretaban IFN-gamma (para la actividad tipo Th1),
e IL-4 (para la actividad tipo Th2), siguiendo un
protocolo convencional del fabricante. Después se restó la cantidad
de células secretoras de citoquinas en ausencia de estimulación con
GAD, y se analizaron los resultados. Para IFN-gamma
los datos indican claramente que la supresión de la diabetes por el
plásmido 6, que codifica E3-GP19k solo, o por los
plásmidos 4 y 7-9, que codifican
\DeltaBLC-2 solo o junto con un antígeno, se
asociaron con una supresión de la actividad específica de GAD. Por
lo tanto, E3-19k y \DeltaBCL-2
podrían inducir una respuesta inmune que sería capaz de suprimir la
auto-reactividad contra células beta.
Sorprendentemente, la combinación SGAD55-BAX no
pareció suprimir significativamente la actividad tipo Th1. Además,
SGAD55 solo, que no suprimió la diabetes, suprimió la respuesta tipo
Th1 específica de GAD.
Con respecto A IL-4, los datos
indicaron un aumento en la actividad específica de GAD para ratones
que recibieron el plásmido 6 que codifica E3-GP19k
solo (supresión de la diabetes), el plásmido 13 que codifica SGAD55
y E3-19k (sin supresión de la diabetes), y el
plásmido 8 con SGAD55 y \DeltaBCL2 (supresión de la diabetes).
Por tanto, no siempre la actividad tipo Th2 aumentada estuvo
asociada con una actividad tipo Th1 disminuida o supresión de la
enfermedad.
El ELISA se realizó del siguiente modo. Se
usaron sueros animales para el ELISA de los isotipos IgG2a,b e IgG1
anti-GAD que indican una actividad tipo Th1 y tipo
Th2, respectivamente. El ELISA de IgG2a,b anti-GAD
indicó que tres de los ADN plasmídicos que codificaban
\DeltaBCL-2, los plásmidos, 4, 8 y 9, mostraban
una reducción significativa en la actividad de tipo Th1, en
comparación con el plásmido 5 que codifica BAX, pero no con los
ratones de control no vacunados. El ELISA de IgG1
anti-GAD indicó que todos los ADN plasmídicos que
codificaban BAX, los plásmidos 5 y 10-12, produjeron
una actividad de tipo Th2 disminuida.
Estos datos tomados en conjunto indican que,
primero, bax, un ADNc plasmídico que codifica una proteína
pro-apoptótica, puede usarse como adyuvante
molecular para vacunas genéticas para prevenir enfermedades
autoinmunes, tales como una vacuna que comprende un polinucleótido
que codifique una forma secretada de un autoantígeno. Segundo, un
ADNc plasmídico que codifique E3-GP19k o que
codifique BCL-2 solo truncada podría suprimir la
enfermedad autoinmune, aunque un ADNc plasmídico que codifique
E3-GP19k o que codifique una BCL-2
truncada combinado con un autoantígeno sería menos eficaz.
En una realización de la presente invención, se
proporciona un método para prevenir, retardar la aparición de o
tratar una enfermedad autoinmune. El método comprende, primero,
seleccionar un paciente que sea susceptible al desarrollo de la
enfermedad autoinmune, que esté desarrollando la enfermedad
autoinmune o que tenga la enfermedad autoinmune. La selección puede
hacerse usando métodos convencionales, como entenderán los
especialistas en la técnica con referencia a esta descripción. Por
ejemplo, que la enfermedad autoinmune es diabetes, la selección
puede hacerse identificando en el paciente la presencia de
autoanticuerpos anti-insulina o
anti-GAD o autoanticuerpos
anti-insulina y/o anti-GAD, la
presencia de hiperglucemia creciente, la presencia de glucosuria,
la presencia de una predisposición genética a la diabetes o más de
uno de estos.
A continuación se administra al paciente una o
más de una dosis de una construcción plasmídica de acuerdo con la
presente invención. Es decir, una construcción plasmídica que
comprenda un polinucleótido que codifique E3-GP19k
pero sin un polinucleótido que codifique un autoantígeno para la
enfermedad autoinmune. En una realización preferida, al organismo
se le administran dos construcciones plasmídicas de acuerdo con la
presente invención. En una realización particularmente preferida,
al organismo se le administran tres construcciones plasmídicas de
acuerdo con la presente invención.
En una realización preferida, la construcción
plasmídica se administra en una pluralidad de dosis. En otra
realización preferida, la dosis está entre aproximadamente 0,001
mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg. En otra realización preferida, la
dosis está entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1
mg/kg. En otra realización preferida, la dosis es de
aproximadamente 0,05 mg/kg. En una realización preferida, una dosis
adecuada para un adulto humano está entre aproximadamente 0,5 mg y
5 mg. En una realización preferida, una dosis adecuada para un
adulto humano está entre aproximadamente 1 mg y 4 mg. En una
realización preferida, una dosis adecuada para un adulto humano
está entre aproximadamente 2,5 mg y 3 mg. En otra realización
preferida, la dosis se administra semanalmente entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 10 veces. En una realización
particularmente preferida, la dosis se administra semanalmente 4
veces. En otra realización particularmente preferida, la dosis se
administra sólo una vez.
La administración puede ser por cualquier vía
adecuada. En una realización preferida, la vía es intramuscular o
intravenosa.
Además, el método puede comprender, después de
la administración, el control del paciente para el desarrollo de la
enfermedad autoinmune.
De acuerdo con la presente invención, la
aparición de la diabetes en un paciente se retarda o previene, por
ejemplo, del siguiente modo. Primero, el paciente se selecciona en
base a la presencia de autoanticuerpos
anti-insulina y anti-GAD en la
circulación. A continuación, se inyecta al paciente por vía
intramuscular 0,05 mg/kg de una construcción plasmídica que
comprende una secuencia polinucleotídica, SEC ID Nº 1, que codifica
la proteína pro-apoptótica BAX y que codifica SGAD,
SEC ID Nº 6, o que comprende una secuencia polinucleotídica, SEC ID
Nº 2, que codifica la proteína de no viral E3-GP19k,
o que comprende una secuencia polinucleotídica, SEC ID Nº 3, que
codifica \DeltaBCL-2. La inyección se repite
semanalmente durante 3 semanas mientras se controla el nivel de
autoanticuerpos anti-insulina y
anti-GAD en circulación. El tratamiento finaliza
cuando el nivel de autoanticuerpos anti-insulina y
anti-GAD en circulación ha vuelto a la
normalidad.
<110> Loma Linda University
\hskip1cm ESCHER, Alan P.
\hskip1cm Li, Fengchun
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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Enfermedades Autoinmunes
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<170> PatentIn versión 3.2
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<211> 579
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
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<400> 1
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<211> 492
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<212> ADN
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<213> Adenovirus humano de tipo 2
\newpage
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<400> 2
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<210> 3
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<210> 4
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<211> 619
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<212> ADN
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<213> Virus de la encefalomiocarditis
\newpage
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<400> 4
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<210> 5
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<211> 1868
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<400> 5
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<211> 1638
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<212> ADN
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<213> Artificial
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<220>
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<223> forma secretada de GAD humana
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<400> 6
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\newpage
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<210> 7
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<212> ADN
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<213> Artificial
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<220>
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<223> forma secretada de la luciferasa de
Renilla
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<400> 7
Claims (12)
1. Sustancia para prevenir, retardar la
aparición de o tratar la diabetes de tipo I, comprendiendo la
sustancia una construcción polinucleotídica que comprende una
secuencia polinucleotídica que codifica la proteína adenoviral
E3-GP19k, siendo E3-GP19k una
glicoproteína de 19 kD de la región temprana 3.
2. Sustancia de acuerdo con la reivindicación
1, donde la sustancia se usa cuando existen autoanticuerpos
anti-insulina o anti-GAD (GAD =
Ácido Glutámico Descarboxilasa) o autoanticuerpos tanto
anti-insulina como anti-GAD en un
paciente.
3. Sustancia de acuerdo con la reivindicación
1, donde la sustancia se usa cuando existe hiperglucemia creciente
en un paciente.
4. Sustancia de acuerdo con la reivindicación
1, donde la sustancia se usa cuando existe la presencia de
glucosuria en un paciente.
5. Sustancia de acuerdo con la reivindicación
1, donde la sustancia se usa cuando existen predisposición genética
a la diabetes de tipo 1 en un paciente.
6. Uso de una construcción polinucleotídica que
comprende una secuencia polinucleotídica que codifica la proteína
adenoviral E3-GP19k para la fabricación de un
medicamento para prevenir, retardar la aparición de o tratar la
diabetes de tipo I.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6,
donde el medicamento se usa cuando existen autoanticuerpos
anti-insulina o anti-GAD o
autoanticuerpos tanto anti-insulina como
anti-GAD en un paciente.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6,
donde el medicamento se usa cuando existe hiperglucemia creciente en
un paciente.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 6,
donde el medicamento se usa cuando existe presencia de glucosuria en
un paciente.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 6,
donde el medicamento se usa cuando existe una predisposición
genética a diabetes de tipo I en un paciente.
11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10, donde el medicamento se fabrica en una
forma adecuada para administración intramuscular.
12. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10 donde el medicamento se fabrica en una forma
adecuada para administración intravenosa.
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