ES2268127T3 - Derivados de benzazol para el tratamiento de esclerodermia. - Google Patents

Abstract

El uso de un derivado de benzazol de acuerdo con la fórmula I: así como sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: X es O, S o NR0, siendo R0 H o un alquilo C1-C6; G es un grupo pirimidinilo; R1 se selecciona del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, grupos alcoxi C1-C6, tioalcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida o hidrazidas; R2 se selecciona del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6-arilo, arilo o heteroarilo, alquilo C1-C6- heteroarilo, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3'', -(SO2)R3, siendo seleccionados R3 y R3'' por separado del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, alquilo C1- C6 arilo, alquilo C1-C6 heteroarilo; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de esclerodermia y sus implicaciones terapéuticas.

Description

Derivados de benzazol para el tratamiento de esclerodermia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de derivados de benzazol de fórmula (I) para el tratamiento de la esclerodermia y sus implicaciones terapéuticas tales como la esclerosis sistémica, trastornos asociados a la esclerodermia, o por ejemplo, la esclerosis sistémica sin afectación a la piel, así como composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la invención

La esclerodermia es una enfermedad rara con una incidencia estable de aproximadamente 19 casos por millón de personas. La causa de la esclerodermia es desconocida. Sin embargo, la predisposición genética es importante. Las anormalidades implican autoinmunidad y alteración de células endoteliales y la función del fibroblasto. En realidad, la esclerosis sistémica es probablemente la más severa de las enfermedades autoinmunes con una mortalidad del 50% a los 5 años del diagnóstico.

La esclerodermia es una enfermedad del tejido conjuntivo caracterizada por fibrosis de la piel y de los órganos internos, conduciendo al fallo del órgano y a la muerte. La esclerodermia tiene un espectro de manifestaciones y una variedad de implicaciones terapéuticas. Ésta comprende la esclerodermia localizada, la esclerosis sistémica, trastornos asociados a la esclerodermia, y la esclerosis sistémica sin afectación a la piel. Aunque la esclerodermia localizada es una enfermedad dermatológica rara asociada a la fibrosis y a manifestaciones limitadas a la piel, la esclerosis sistémica es una enfermedad multi-sistemática con un riesgo variable de la participación de órganos internos y variación en el grado de dermatosis. La esclerosis sistémica puede ser difusa o limitada. También se llama CREST a la esclerosis sistémica limitada (calcinosis, disfunción esofágica de Raynaud, esclerodactilia, telangiectasia). La esclerosis sistémica comprende: enfermedad pulmonar asociada con esclerodermia, crisis de esclerodermia renal, manifestaciones cardíacas, debilidad muscular incluyendo fatiga o CREST limitada, dismobilidad gastrointestinal y espasmos, y anormalidades en el sistema nervioso central, periférico y autonómico Con respeto a las anormalidades del sistema nervioso, el síndrome del túnel carpiano seguido de neuralgia del trigemino son las más comunes. Los trastornos asociados a la esclerodermia, según se cree, están relacionados con la exposición a ambientes industriales. En la esclerosis sistémica sin afectación a la piel, hay una participación de los órganos internos sin cambios en la piel.

Las manifestaciones principales de la esclerodermia y, en particular, de la esclerosis sistémica son una excesiva síntesis y una deposición de colágeno inadecuadas, disfunción endotelial, espasmos, colapso y destrucción por fibrosis. En términos de diagnóstico, un parámetro clínico importante es el hinchamiento de la piel proximal en las uniones metacarpofalángeas. El fenómeno de Raynaud es un componente frecuente, casi universal, de la esclerodermia. Es diagnosticado por cambios del color de la piel bajo una exposición fría. La isquemia y el hinchamiento de la piel son los síntomas de la enfermedad de Raynaud.

Varios procesos biológicos subyacentes están implicados en la iniciación, la severidad y la progresión de la enfermedad e incluyen disfunción vascular, activación y daño de células endoteliales, acumulación de leucocitos, producción de autoanticuerpos y crucialmente, una respuesta fibrótica incontrolada que puede conducir a la muerte. Los fibroblastos tienen un papel pivotante en la patogénesis de esta enfermedad. Los fibroblastos primarios obtenidos a partir de pacientes con esclerodermia exhiben muchas de las propiedades características de la enfermedad vista in vivo, una notablemente aumentada síntesis de la matriz extracelular y deposición, notablemente del colágeno y la fibronectina, y factor de crecimiento altereado y producción de citoquinas tales como las de TGF\beta y CTGF ("Increased collagen synthesis by scleroderma skin fibroblasts in vitro" J. Clin. Invest. 54, págs. 880-89 LeRoy (1974)).

No hay ningún tratamiento curativo de la esclerodermia. Una terapia innovadora, pero de riesgo elevado, se ha propuesto con el trasplante de células madre autólogas. En particular, no hay actualmente ningún tratamiento para tratar la esclerodermia a partir del procedimiento fibrótico.

La identificación de genes asociados con riesgo de enfermedad y la progresión de la esclerodermia pueden conducir al desarrollo de estrategias eficaces para la intervención en las diversas etapas de la enfermedad.

Aunque no haya en este momento ninguna cura para la esclerodermia, se usan varios agentes o tratamientos en este momento para tratar los síntomas de la esclerodermia. Tales agentes anti-esclerodermia, que pueden ser usados como una terapia de combinación de acuerdo con la invención, se resumen, por ejemplo, en Leighton C. (Drugs 61 (3) págs. 419-27 (2001)) o Wigley y Sule (Expert opinion on Investigational Drugs 10 (1) págs. 3148 (2001)), que se incorporan totalmente como referencia en este documento.

Una publicación reciente de B. A. Hocevar et al. (Nº. 5 del Vol. 18 del The EMBO Journal págs. 1345-56 (1999)) ha sugerido que la inducción génica mediada por TGF-\beta implica la activación de JNK, ya que se ha demostrado que JNK modula los promotores que contienen ambos AP-1 (un factor de transcripción, formado a partir de un heterodímero de los productos de los proto-oncogenes fos y jun como sitios de CRE por su fosforilación y activación de c-Jun y ATF-2 que es un factor de transcripción de c-Jun que participa en la activación transcripcional del gen de c-Jun. c-Jun es una proteína que forma homodímeros y heterodímeros (por ejemplo con c-Fos) para producir el complejo transactivador AP-1 que se requiere para la activación de muchos genes (por ejemplo, metaloproteinasas de matriz) implicados en la respuesta inflamatoria. Las JNK (Quinasas N-Terminal de c-Jun) fueron descubiertas por varios estímulos diferentes tales como la luz UV y la fosforilación estimulada por TNF-\alpha de c-Jun en los residuos de serina específicos en el extremo N de la proteína. Las JNK también están implicadas en la transmisión de señales extramoleculares del tipo estrés, la ruta de las ERK (quinasas reguladas extracelulares) es principalmente responsable de seducir señales mitogénicas/de diferenciación al núcleo de la célula.

Los inhibidores de JNK se describen en varias solicitudes de patente. Por ejemplo, el documento EP 1110957 describe derivados de benzazol, en particular, para el tratamiento o la prevención de trastornos asociados con la expresión anormal o actividad de JNK2 y/o 3, incluyendo enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple, artritis reumatoide o asma.

Recientemente, Anania F. A. et al. (Free Radical Biol. Med., 30 (8), págs. 846-57 (2001)) han mencionado que la activación de JNK parece ser crítica en la cascada de señalización de metabolitos oxidativos de daños hepáticos asociados a alcohólicos crónicos y a la activación del gen de colágeno que conduce a la fibrosis hepática previa a la cirrosis.

El documento WO 9855110, Dalhousie University enseña el uso de compuestos tales como 1-(5-oxohexil)-3,7-dimetilxantina (pentoxifilina) o sus derivados funcionales para reducir el efecto de la expresión génica de c-Jun inducida por PDGF para curar enfermedades de fibrosis en las que el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaqueta) está implicado y actúa como un estimulante.

El uso de otros compuestos tales como [5-cloro-2(3H)benzoxazolona] (clorozoxazona) y oxazolamina como activadores farmacológicos del canal de K^{+} activado por Ca^{2+} de conductancia media se describen como terapéuticamente beneficiosos en la fibrosis cística y en enfermedades vasculares (Am. J. Physiol., 278 (3, Pt. 1), C570-C581 (inglés) 2000).

El documento JP 11080155 describe derivados de benzoxazol para el tratamiento de la enfermedad de Raymond. Los compuestos no llevan ningún grupo pirimidina.

Sumario de la invención

La presente invención está basada en el hallazgo de que los derivados de benzazol de fórmula (I) que son inhibidores de JNK (Quinasas c-Jun) son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de la esclerodermia y sus aplicaciones terapéuticas.

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Por lo tanto, la presente invención se refiere a proporcionar un método para tratar a pacientes que sufren de esclerodermia. Además, conforme a la presente invención se presenta la preparación de un medicamento, siendo dicho medicamento útil para el tratamiento y/o la prevención de la esclerodermia, en particular, para la esclerosis sistémica.

Breve descripción de los dibujos

Las figuras 1 a 4 ilustran la conveniencia de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de la esclerodermia. Como un ejemplo, un compuesto de ensayo, designado como (A) (es decir, 1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil) bencil]-oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo) se somete a un ensayo de fibrosis pulmonar inducido por bleomicina. Los datos mostrados están basados en un ensayo in vivo, en el que la bleomicina induce una inflamación pulmonar. La bleomicina es un antibiótico producido por Streptomyces verticullis, usada en el tratamiento de neoplasma. Uno de los efectos secundarios observados del fármaco es la inducción de fibrosis pulmonar. La bleomicina por lo tanto se usa generalmente en la técnica para inducir artificialmente la fibrosis pulmonar en animales para proporcionar un modelo de fibrosis pulmonar y de esclerodermia (véase PNAS, vol. 97, págs. 1778-83 (2000) de
Kaminski et al.):

La figura 1 es una representación gráfica que ilustra el efecto del compuesto de ensayo (A) sobre el peso corporal de diferentes grupos de ratones tratados que tienen una fibrosis pulmonar inducida. Lo que se muestra es la disminución de la pérdida de peso corporal después de una administración de 17 días (d = 1 a 17) del compuesto de ensayo (A) y bleomicina a ratones.

La figura 2 es una representación gráfica que ilustra la disminución de inflamación pulmonar inducida por bleomicina después de la administración del compuesto de ensayo (A) a ratones. Lo que se muestra es la relación húmeda/seca de los lóbulos pulmonares examinados de ratones, después de un tratamiento con diferentes dosificaciones del compuesto de ensayo.

La figura 3 es una representación gráfica del examen histológico de pulmones de ratones afectados por una inflamación inducida por bleomicina. La representación ilustra la disminución en el desarrollo de la fibrosis en ratones que sufren de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina después de la administración del compuesto de ensayo (A).

La figura 4 es una representación gráfica que ilustra la cuantificación de hidroxiprolina por un recuento de O.D. (Densidad Óptica) en diferentes dosificaciones del compuesto de ensayo (A).

Descripción de la invención

Los párrafos siguientes proporcionan las definiciones de varios restos químicos que constituyen los compuestos de acuerdo con la invención y que se pretende aplicar uniformemente en todas las partes de la memoria descriptiva y las reivindicaciones a no ser que otra definición expuesta de otra manera expresamente proporcione una definición más amplia.

"Alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropílico, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y otros similares.

"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico insaturado aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo). El arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y otros similares.

"Alquilo C_{1}-C_{6}-arilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenetilo y otros similares.

"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 ó 2 sitios de insaturación de alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-2-propenilo (alilo,-CH_{2}CH=CH_{2}) y otros similares.

"Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de insaturación de alquinilo, los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH), y otros similares.

"Acilo" se refiere al grupo -C(O)R donde R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "alquilo C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo".

"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R donde R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "alquilo C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo".

"Alcoxi" se refiere al grupo -O-R donde R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo". Los grupos alcoxi preferidos incluyen por vía del ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y otros similares.

"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR donde R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo".

"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR' donde cada R, R' incluyen por separado hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} o arilo o heteroarilo o "alquil C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquil C_{1}-C_{6}-heteroarilo".

"Acilamino" se refiere al grupo -NR(CO)R' donde cada R, R' es por separado hidrógeno o "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo". El "exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los productos que son obtenidos por una síntesis esencialmente enantiomérica o una síntesis que comprenda una etapa enantioselectiva, por la cual se proporciona un exceso de un enantiómero en el orden de al menos aproximadamente 52% ee.

"Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo.

"Sulfonilo" se refiere al grupo "-SO_{2}-R" en el que R se selecciona de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo-SO_{2}-CF_{3}, "alquilo C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo".

"Sulfoxi" se refiere a un grupo "-S(O)-R" en el que R se selecciona de H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos por ejemplo un grupo -SO-CF_{3}, "arilo", "heteroarilo", "alquilo C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo".

"Tioalcoxi" se refiere a grupos -S-R donde R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo". Los grupos tioalcoxi preferidos incluyen tiometoxi, tioetoxi, y otros similares.

"Sustituido o no sustituido": A no ser que se exprese de otra manera por la definición del sustituyente individual, los grupos presentados anteriormente, tales como los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo", etc. pueden ser sustituidos opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}-arilo", "alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", grupos amino primario, secundario o terciario o restos de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo y otros similares. Dicha sustitución podría comprender de forma alternativa también situaciones donde los sustituyentes vecinos han sufrido el cierre del anillo, notablemente cuando están implicados sustituyentes funcionales vecinos, formando así, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también acetales, tioacetales, aminales formados por el cierre del anillo, por ejemplo, en un esfuerzo para obtener un grupo protector.

"Sales farmacéuticamente aceptables o complejos" se refiere a las sales o los complejos de los compuestos identificados abajo de fórmula I que conservan la actividad biológica deseada. Los ejemplos de tales sales incluyen, pero no son restringidos, a sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico ácido, ácido tartárico, ácido succícino, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftaleno-sulfónico, ácido naftaleno-disulfónico y ácido poligalacturónico. Dichos compuestos también pueden ser administrados como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por cualquier persona experta en la técnica, que incluyen específicamente la sal de amonio cuarternario de fórmula -NR,R',R''^{+}Z^{-}, en la que R, R', R'' son, por separado, hidrógeno, alquilo o bencilo, y Z es un contraión, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro, O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfato, fosfato o carboxilato (tales como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinnamoato, mandeloato y difenilacetato). Las sales de adición básica de la muestra incluyen los derivados de sodio, potasio, amonio e hidróxido de amonio cuaternario, como por ejemplo el hidróxido de tetrametilamonio.

"Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que, bajo la administración al receptor, es capaz de suministrar directamente o indirectamente, la actividad descrita en este documento.

"Tratamiento" se refiere a cualquier atenuación, reducción o bloqueo parcial, sustancial o completo de la formación de la enfermedad, desarrollo, progresión o de la formación, el desarrollo o la progresión de alguno o de varios o todos los síntomas de la enfermedad.

"Esclerodermia" se refiere a esclerodermia en cualquier clasificación y definición, así como uno o varios de los síntomas de la esclerodermia, como se describe detalladamente en la introducción. Este término además se refiere a enfermedades conocidas que están asociadas a la esclerodermia, como las descritas por Smith (Textbook of the Autoimmune Diseases, editado por Lahita, Chiorazzi y Reeves, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia (2000)). Dicho término se refiere preferiblemente a la esclerodermia localizada, sistémica, limitada y difusa así como a síndromes asociados:

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La esclerodermia localizada principalmente afecta a la piel, pero también puede afectar a los músculos subyacentes y a los huesos. Sin embargo, no afecta a los órganos internos. La esclerodermia localizada es relativamente suave y puede denominarse esclerodermia sistémica en términos de síntomas superficiales similares, tales como el aspecto de la biopsia de la piel al microscopio.

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La esclerodermia sistémica comprende varios tipos de síntomas o grupos de síntomas, tales como CREST, limitada y difusa. También se conoce la esclerodermia sistémica como la esclerosis sistémica. También puede denominrse esclerosis sistémica progresiva. La esclerodermia sistémica, por ejemplo, afecta a la piel, los vasos sanguíneos y/o a los órganos internos. Cuando afecta a la piel, puede hacer que la piel se endurezca, más comúnmente en las manos y/o cara. Cuando afecta a los vasos sanguíneos, puede causar la enfermedad de Raynaud. Las formas más serias de esclerosis sistémica afectan a los órganos internos, y pueden causar inhabilidad o hasta la muerte. Entre otros, la esclerosis sistémica comprende: enfermedad pulmonar asociada con esclerodermia, crisis de esclerodermia renal, manifestaciones cardíacas, debilidad muscular incluyendo fatiga o CREST limitada, dismobilidad gastrointestinal y espasmos, y anormalidades en el sistema nervioso central, periférico y autonómico. Con respeto a las anormalidades del sistema nervioso, el síndrome de túnel carpiano seguido de la neuralgia trigeminal son lo más comunes.

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La esclerodermia limitada puede limitarse a las manos, aunque la cara y el cuello también puedan estar implicados.

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La esclerodermia difusa comprende el endurecimiento de la piel y también ocurre por encima de las muñecas (o codos). Hay varias subcategorías de esclerosis sistémica difusa, tal como la "esclerosis sistémica sin afectación a la piel" donde hay fibrosis de órganos internos, pero ningún endurecimiento de la piel; y la esclerosis familiar progresiva sistémica, una forma rara que ocurre en familias.

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La esclerodermia además se refiere a enfermedades fibróticas tales como cirrosis hepática, fibrosis pulmonar intersticial, contractura de Dupuytren, anormalidades queloides y otras de cicatrización/herida, adherencias postoperatorias y fibrosis reactiva, así como paro cardíaco crónico, en particular, después de un infarto de miocardio.

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Los síndromes asociados se presentan si un paciente con esclerodermia también tiene otra enfermedad autoinmune (tales como lupus, artritis reumatoide, etc.), como por ejemplo en la esclerodermia difusa asociada con lupus. Los síntomas de la esclerodermia también pueden ser una parte de la mezcla de una enfermedad del tejido conjuntivo (MCTD), o enfermedad del tejido conjuntivo indiferenciada (ICTD).

Conforme a la presente invención se ha encontrado que los compuestos de benzazol de acuerdo con la Fórmula I,

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así como sus tautómeros, isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas tales como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de esclerodermia y sus implicaciones terapéuticas.

Dichas implicaciones terapéuticas seleccionadas en el grupo que consiste en esclerosis sistémica, tales como trastornos asociados a esclerodermia, esclerosis sistémica sin afectación a la piel, enfermedad pulmonar asociada con esclerodermia, crisis renal de esclerodermia, debilidad muscular incluyendo fatiga o CREST limitada, dismobilidad gastrointestinal y espasmos, y anormalidades en el sistema nervioso central, periférico y autonómico particularmente el síndrome de túnel carpiano y la neuralgia trigeminal, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar intersticial, contractura de Dupuytren, anormalidades queloides y otras de cicatrización/herida, adherencias postoperatorias y fibrosis reactiva.

En la Fórmula I:

X es O, S o NR^{0}, siendo R^{0} H o alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido. Más preferido es X = S de tal modo que proporcione benzotiazoles.

G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido o fusionado.

R^{1} se selecciona del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, tioalcoxi C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, grupos amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida, hidrazidas no sustituidas o sustituidas.

Los sustituyentes R^{1} más preferidos son hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}.

R^{2} se selecciona del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-arilo no sustituido o sustituido, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(O)-OR^{3}, -C(O)-R^{3}, -C(O)-NR^{3}R^{3'}, -(SO2)R^{3}, por el cual

R^{3} y R^{3'} se seleccionan por separado del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-arilo no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo no sustituido o sustituido, siendo seleccionados R^{3} y R^{3'} por separado del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-arilo no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo no sustituido o sustituido.

Los sustituyentes preferidos de R^{2} son hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-arilo no sustituido o sustituido o alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo, -C(O)-R^{3}, -C(O)-NR^{3}R^{3'}, -(SO_{2})R^{3}, por el que R^{3} y R^{3'} son como se definen anteriormente. Los sustituyentes más preferidos de R^{2} son hidrógeno y los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, por el que R^{2} = H es la realización más preferida. Los R^{3} y R^{3'} preferidos son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{6}-arilo, alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo. Los R^{3} y R^{3'} más preferidos son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.

Los tautómeros mencionados en este documento son sólo aquellos en los que R^{2} y/o R^{0} son hidrógeno y que se muestran en la fórmula II, más específicamente en la fórmula IIa y IIb. Dichos tautómeros sufren una transformación en solución y se establece un equilibrio entre los benzazoles de fórmula Ia y Ib con aquellos de fórmula IIa y IIb.

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Dichos tautómeros están comprendidos en la presente aplicación.

Básicamente, todos los sustituyentes arilo o heteroarilo antedichos podrían ser sustituidos opcionalmente además por al menos uno de los grupos seleccionados a partir de alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, como trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, acetoxi, alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido, amino, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}carbonilo, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tioalcoxi C_{1}-C_{6}. Preferiblemente dichos grupos arilo o heteroarilo están sustituidos por halógeno, hidroxi, nitro, sulfonilo, por ejemplo, un grupo trifluorometilsulfonilo. Derivados de benzazol particularmente preferidos son aquellos en los que G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido que está unido a la estructura del acetato de benzazol vía la posición 4

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en el que L se selecciona del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, tioalcoxi C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarbonilo, amino-alquilo (C_{1}-C_{10}), alquilo (C_{1}-C_{10})-arilo no sustituido o sustituido, amino-alquilo (C_{1}-C_{10})-heteroarilo no sustituido o sustituido, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros no sustituido o sustituido, conteniendo opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, S, y grupos hidrazido no sustituidos o sustituidos.

Derivados particularmente preferidos de benzazol son aquellos en los que L es un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o no sustituido.

Además, derivados de benzazol particularmente preferidos son aquellos en los que L es un grupo -N(R^{a},R^{b}) o -OR^{a}, siendo R^{a} y R^{b} seleccionados cada uno por separado a partir del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{10}) no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-arilo no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo no sustituido o sustituido, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo de 4-8 miembros saturado o insaturado y no sustituido o sustituido.

De conformidad con una realización particularmente preferida de acuerdo con la fórmula I L se selecciona a partir de:

6

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7

en el que n es de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6, mientras que X es preferiblemente S, R^{1} es H y R^{2} es H.

R^{5} y R^{5'} se seleccionan por separado el uno del otro a partir del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-arilo sustituido o no sustituido y alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo sustituido o no sustituido. El R^{5} más preferido es un imidazolilo no sustituido o sustituido.

Los derivados de benzazol más preferidos de acuerdo con la fórmula I son los derivados de acetonitrilo de benzotiazol de fórmula Ib y/o sus tautómeros de fórmula IIb:

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8

en el que X es S, R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6} y R^{2} es H, mientras que G es un grupo pirimidinilo de fórmula:

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siendo L:

10

en el que n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es arilo o heteroarilo, en particular fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido.

Los ejemplos específicos de los compuestos particularmente útiles de fórmula I incluyen los siguientes:

1,3-benzotiazol-2-il(2-cloro-4-pirimidinil)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-cloro-6-metil-4-pirimidinil)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilsulfanil)4-pirimidinil]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{6-cloro-5-nitro-4-pirimidinil}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(hidroxi-4-4-pirimidinil)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-fenil-4-quinazolinil)acetonitrilo

(2-cloropirimidin-4-il)[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo

(2E)-(2-cloro-4-pirimidinil)(3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden)etanonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-([2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino)-4-pirimidinil)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(1-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-bencil-1-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-morfolinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilamino)4-piridinil]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{4-[2-(4-morfolinil)etil]-1-piperazinil}-4-pirimidinil)-acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(benciloxi)-1-piperidinil]4-pirimidinil}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-hidroxi-1-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-hidrazino-4-pirimidinil)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(dimetilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-metoxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-hidroxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(propilamino)4-pirimidinil]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(1-pirrolidinil)4-pirimidinil]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-feniletil)amino]4-pirimidinil}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piridinilmetil)amino]4-pirimidinil}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-1-piperidinil]4-pirimidinil}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]4-pirimidinil}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(5-bromo-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)-acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)pirimidin-4-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)-acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{metil[3-(metilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)-acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{([2-(1H-indol-3-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)acetato de terc-butilo

{2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-il)}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo

{2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]acetonitrilo

3-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)propanoato de isopropilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3-hidroxipropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo

(2-aminopirimidin-4-il)(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-4-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo

4-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)-etil]fenilcarbamato de terc-butilo

(2-{[2-(4-aminofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-metoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}etil)amino]-pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3,4-diclorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-metoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-metilfenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-fenoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{([2-(2-fenoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-bromofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-[1,1'-bifenil]4-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-{4-[hidroxi(oxido)amino]fenil}etil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(1H-pirazol-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo

4-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]benceno-sulfonamida

{2-[(2-piridin-3-iletil)amino]pirimidin-4-il}[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(1H-tetraazol-5-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(benciloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-piridin-3-ilbencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-4-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(3-piridin-2-ilpropoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-metoxibencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-(4-metoxifenil)etoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3,4,5-trimetoxibencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3,4-diclorobencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-({3-[(dimetilamino)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(1-oxidopiridin-3-il)metoxi]pirimidinil}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-piridin-2-ilbencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(piperidin-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-butoxifenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo

{2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenoxi]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo

[2-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il][5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo

1,3-benzotiazol-2-il(pirimidin-4-il)acetonitrilo

N-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]-4-clorobenzamida

1,3-benzotiazol-2-il(2-metoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo

Un derivado de benzotiazol particularmente preferido es 1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo.

Además, el derivado de benzotiazol puede usarse junto con otro agente anti-esclerodermia. Por esta razón, un agente anti-esclerodermia preferido se selecciona a partir del grupo que consiste en inhibidores de ACE, bloqueantes del canal de calcio, inhibidores de la bomba de protón, NSAID, inhibidores de COX, corticosteroides, tetraciclina, pentoxifilina, bucilamina, inhibidores de geranigeranilo transferasa, roterlin, inhibidores de prolil-4-hidroxilasa, inhibidores de c-proteinasa, inhibidores de lisil-oxidasa, relaxin, halofuginona, prostaglandinas, prostaciclinas, endotelina-1, óxido nítrico, inhibidores de angiotensina II y antioxidantes.

Se da una descripción detallada de los métodos para preparar los compuestos de Fórmula (I) en el documento WO 01/47920 (PCT/EP00/13006).

Como un ejemplo, la preparación de los derivados de benzazol de acuerdo con la fórmula IV' puede ser realizada como sigue:

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El compuesto intermedio IV ' puede ser transformado de la manera siguiente:

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Y es un grupo saliente adecuado.

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los derivados de benzazol de la presente invención típicamente se administren en forma de una composición farmacéutica. De ahí que las composiciones farmacéuticas que comprendan un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente estén por lo tanto también en la amplitud de la presente invención. Cualquier persona experta en la técnica es consciente de la variedad entera de tales compuestos vehículos, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica.

Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante empleado de manera convencional, vehículo, diluyente o excipiente pueden prepararse en forma de composiciones farmacéuticas y sus dosificaciones unitarias, y pueden ser empleadas en formas tales como sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas del mismo, todas para uso oral, o soluciones inyectables estériles para administración parenteral (incluyendo el uso subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y sus formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes en dimensiones convencionales, con o sin compuestos activos o principios adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diario pretendido que se emplee.

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los derivados de benzazol de esta invención son administrados típicamente en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones pueden prepararse de una manera conocida en la técnica farmacéutica y comprender al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención son administrados en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto administrado en realidad será determinada típicamente por un médico, a la luz de circunstancias relevantes, incluyendo la condición que se trate, la ruta de administración escogida, el compuesto real administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y otros similares.

Las composiciones farmacéuticas de estas invenciones pueden ser administradas por una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal, intraperitoneal e intranasal. Dependiendo de la ruta de suministro pretendida, los compuestos son formulados preferiblemente como composiciones inyectables, tópicas u orales. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones líquidas a granel o suspensiones, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones son presentadas en formas de dosificación unitaria para facilitar la medicación exacta. La expresión "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas pre-rellenas, pre-medidas o jeringuillas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto de benzazol es por lo general un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) siendo el resto varios vehículos o vehículos y adyuvantes de procesamiento que son provechosos para formar la forma de dosificación deseada.

Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y de distribución, colorantes, aromatizantes y otros similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los ingredientes siguientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglomerante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de grano; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como hierbabuena, salicilato de metilo o condimento de naranja.

Las composiciones inyectables están típicamente basadas en una solución salina estéril inyectable o en una solución salina tamponada de fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se dice antes, los derivados de benzazol de fórmula I en tales composiciones son típicamente un componente menor, con frecuencia que está en el intervalo de 0,05 a 10% en peso siendo el resto un vehículo inyectable y otros similares.

Los componentes descritos anteriormente para las composiciones oralmente administradas o inyectables son simplemente representativos. Otros materiales así como otras técnicas de procesamiento y similares se describen en la parte 8 del Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición 20, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pa.

Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados en formas de liberación sostenidas o sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos también puede encontrarse en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences.

En lo siguiente la presente invención será ilustrada mediante algunos ensayos biológicos ejemplares así como en la síntesis de un compuesto de ensayo, es decir, de 1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo (TFA).

Ejemplos

Ejemplo 1

Preparación de 1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-oxi} pirimidin-4-il) acetonitrilo (TFA) (compuesto de ensayo (A))

Etapa 1

Síntesis de 4-bromometilbenzoato de metilo

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A una suspensión de 150 g de p-toluato de metilo y 195,5 g de NBS en CCl_{4} (1,67 L) en N_{2} a 50ºC fue añadida en porciones en más de 30 minutos, peróxido de benzoilo sólido (5,0 g). No hubo ninguna reacción exotérmica observada. Después de calentar durante 2 horas a 50ºC, la solución amarilla fue calentada a 65ºC durante 6 horas. Todavía quedaba un poco de material de partida no reaccionado. La suspensión fue agitada de la noche a la mañana a 65ºC Después de enfriar a temperatura ambiente (t.a.), el precipitado formado fue filtrado y lavado con 150 mL de CCl_{4} y el filtrado fue concentrado para proporcionar un aceite amarillo que se solidificó en reposo. El compuesto del título, conteniendo una pequeña fracción de material de partida, fue usado en la siguiente etapa sin más purificación.

Etapa 2

Síntesis de 4-morfolinometilbenzoato de metilo

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A una solución de 66,6 g de morfolina y 269 mL de trietilamina en 1,5 L de EtOH abs. en N_{2} a 0ºC fue añadida gota a gota durante más de 30 minutos una solución de 4-bromometilbenzoato de metilo (de la reacción anterior) en 450 mL de EtOH abs. La solución resultante fue agitada a 0ºC durante 2 horas en cuyo punto la reacción fue calentada despacio a t.a. más de 4 horas y fue agitada a t.a. de la noche a la mañana. El HPLC no mostró 4-bromometilbenzoato de metilo no reaccionado, aunque sí el p-toluato de metilo restante de la reacción anterior. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue llevado a 2 L de HCl 1,5 N. La fase ácida fue lavada con 3 x 350 mL de dietil éter y luego con 1 x 350 mL de EtOAc, después fue neutralizada a pH 7 con NaOH y luego a pH 7,5 con NaHCO_{3} del 10% en agua. El producto entonces fue extraído con 3 x 700 mL de EtOAc. La fase orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada, y concentrada bajo presión reducida, proporcionando un aceite de naranja. El EtOAc en exceso fue eliminado por destilación con tolueno. El compuesto del título fue usado en la siguiente etapa sin más purificación.

Etapa 3

Síntesis de alcohol de 4-morfolinometilbencilo

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15

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A una suspensión de 33,9 g de LAH en 1633 mL de THF seco en N_{2} a 0ºC fue añadida gota a gota una solución de 4-metilmorfolinobenzoato de metilo (de la reacción anterior) en 233 mL de THF seco durante más de 30 minutos. La temperatura se mantuvo a 15ºC durante la adición. Se permitió a la reacción agitarse a t.a. de la noche a la mañana. Entonces fue enfriada a 0ºC e inactivada con 220 mL de NaOH del 10%. El NaOH fue añadido gota a gota (más de 30 minutos) manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Entonces fue calentada a t.a. y agitada durante 2 horas. El precipitado formado fue filtrado y lavado con 200 mL de THF. El filtrado fue concentrado produciendo un sólido blanco que fue llevado a EtOAc (1 L) y fue calentado a 65ºC durante 45 minutos y luego fue enfriado a t.a. La solución de EtOAc fue lavada con 1 x 250 mL de salmuera del 15%. Después fueron eliminados 700 mL del disolvente para dar una suspensión del producto y 300 mL de hexano. La solución fue enfriada a 4ºC y fue mantenida así durante 12 horas. Los cristales fueron filtrados y lavados con una mezcla fría 1:1 de EtOAc/:hexano (200 mL), después fue secada a 40ºC bajo el vacío de la noche a la mañana, produciendo 107,5 g (rendimiento del 52% de p-toluato de metilo) como cristales blancos.

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Etapa 4

Síntesis de 1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo (3)

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A una suspensión agitada de NaH (60% en aceite, 9,13 g, 0,21 moles, prelavada con pentano) en DMA seco (300 ml), en un matraz de tres bocas ajustado con un agitador mecánico, fue añadida gota a gota en una atmósfera inerte una solución de N-(4-hidroximetilbencil-morfolina) (21,7 g, 0,104 moles), en DMA seco (300 ml). Después de 1 h agitando a t.a., una suspensión de (1) (15 g, 0,052 moles) en DMA seco (300 ml) fue añadida gota a gota. Se permitió a la mezcla de reacción agitarse bajo una atmósfera inerte a 100ºC hasta completar la desaparición del material de partida (3 horas). La reacción fue inactivada por la adición de agua y la mezcla fue evaporada hasta cerca de la sequedad. Fueron añadidos agua/EtOAc (\sim10:1). Después de una noche en el refrigerador, fue obtenido un precipitado fino. El producto fue obtenido por centrifugación (15 minutos y 3000 revoluciones por minuto/minutos) después de la eliminación del sobrenadante. Fue lavado con agua (3 x), usando la centrifugación en las mismas condiciones. Fue llevado el sólido naranja obtenido a agua, después fue filtrado y lavado con ciclohexano. HPLC (Condiciones a, máximo gráfico): 95,8%, t.a. 2,29 minutos.

El sólido naranja (2) fue llevado a una mezcla de DCM (300 ml)/TFA (50 ml). El sólido amarillo esponjoso formado por la adición de éter (600 ml) fue filtrado, lavado con éter (3 x), después fue secado bajo el vacío a t.a., produciendo 20 g de sal de diTFA. 12+g del producto fueron purificados por HPLC preparatorio y las fracciones puras obtenidas fueron liofilizadas produciendo 11,4 g (53% de (1)) sal de di TFA como un sólido amarillo brillante esponjoso.

458,23 (M+1); HPLC (Condiciones a, máximo gráfica): 99,5%, t.a. 2,19 min

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,22 (muy s ancho, 1H) 7,93 (d, J=7,9 Hz, 11H), 7,89 (d ancho, 1H), 7,73 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,72 (d ancho, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,04-3,78 (m, 2H), 3,74-3,47 (m, 2H), 3,32-3,02 (m, 4H).

análisis CHN: C_{25}H_{23}N_{5}O_{2}S. 2TFA: Calculado: C, 50,80%; H, 3,68%; N, 10,21%; Encontrado: C, 50,07%; H, 4,04%; N, 10,21%.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser sometidos a los ensayos siguientes de los Ejemplos 2 a 5, para demostrar su utilidad para el tratamiento de esclerodermia y sus implicaciones terapéuticas tales como la esclerosis sistémica, trastornos asociados a esclerodermia o esclerosis sistémica sin afectación a la piel.

Ejemplo 2

Determinación de la pérdida de peso corporal inducida por bleomicina

El objetivo del presente ensayo es determinar la pérdida de peso corporal de ratones que se provoca usualmente por fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.

A ratones C57BL/6 tipo salvaje hembra de 10 a 12 semanas se les instiló intratraquealmente con bleomicina (3,75 U/kg) disuelto en 10 \muL de solución salina para inducir la fibrosis en los pulmones. El tratamiento con un compuesto de ensayo comenzó el día 0 y fue seguido a diario; a partir del día 0 (1 hora antes de la instilación con bleomicina) hasta el día 17. El compuesto de ensayo fue administrado oralmente en dosificaciones diferentes. A los ratones control se les instiló intratraquealmente con solución salina el día 0. La pérdida de peso corporal fue registrada en una base diaria y los resultados de la determinación se representan gráficamente en la figura 1.

Todos los ratones a los que se les instilaron bleomicina mostraron una pérdida de peso corporal similar hasta el día 5 después de la instilación en contraste con los ratones a los que se les instilaron solución salina (control) que tenían un peso corporal estable. A partir del día 5 hasta el día 17, los ratones tratados con un compuesto de ensayo mostraron estabilización en su peso corporal en contraste con los ratones tratados con solución salina que seguían perdiendo peso corporal con tiempo hasta el sacrificio en el día 17. Se muestra esto de un modo ejemplar en la figura 1 para el compuesto de ensayo (A) específico (es decir, 1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo).

La figura 1 muestra un total de 4 curvas, representando cada curva un grupo de animal tratado en condiciones diferentes:

\bullet

Curva con cuadrados (n=10): ratones tratados con 2 mg/kg del compuesto de ensayo (A).

\bullet

Curva con triángulos (n=10): ratones tratados con 7 mg/kg del compuesto de ensayo (A).

\bullet

Curva con pastillas (n=10): ratones tratados con solución salina sola.

\bullet

Curva con círculos rellenos: ratones control, instilados intratraquealmente con solución salina el día 0.

La figura 1 muestra que la pérdida de peso corporal inducido por bleomicina en ratones tratados con el compuesto de ensayo (A) el día 17 se reduce aproximadamente un 30% en una dosificación de 2 mg/kg.

Ejemplo 3

Determinación de edema pulmonar inducido por bleomicina

Los cambios fibróticos del pulmón después de la instilación con bleomicina son el resultado de la infiltración de células inflamatorias tipo macrófagos, linfocitos y neutrófilos en los pulmones así como de un aumento de citoquinas pro-inflamatorias tales como TNF\alpha. El edema pulmonar se analiza para determinar si un compuesto de ensayo afecta a la inflamación pulmonar inducida por bleomicina. Lo que se determina es la diferencia en húmedo/en seco de los pulmones examinados, en los que altas diferencias indican un alto grado de edema pulmonar.

Los ratones fueron tratados como se describe en el Ejemplo 2. El compuesto de ensayo fue el compuesto (A) (es decir, 1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo). En el día 17 de la instilación, los animales fueron eutanizados y ambos pulmones fueron retirados. Los pulmones derechos de cada ratón fueron reseccionados, aclarados en solución salina del 0,9%, fueron secados por transferencia en seco, recortados sin el corazón y otros tejidos extraños y fueron pesados inmediatamente antes de la liofilización después de la pesada. Las diferencias del peso del pulmón en seco y en húmedo fueron calculadas y fueron representadas gráficamente en la figura 2, que ilustra el resultado del ensayo para el compuesto de ensayo (A). Los resultados se indican como valores medios de siete ratones en cada grupo de A a D. Cada una de las columnas negras de A a D en la figura 2 muestra la diferencia de peso en seco/en húmedo de pulmones para los grupos de animales de A a D, tratados en las condiciones siguientes:

\bullet

Grupo A: ratones instilados con solución salina.

\bullet

Grupo B: ratones instilados con bleomicina y tratados oralmente con solución salina.

\bullet

Grupo C: ratones instilados con bleomicina y tratados oralmente con 2 mg/kg del compuesto de ensayo (A).

\bullet

Grupo D: ratones instilados con bleomicina y tratados oralmente con 7 mg/kg del compuesto de ensayo (A).

De la figura 2 se concluye que se observa una reducción significativa del edema pulmonar en los grupos de ratones tratados con el compuesto de ensayo (A) a 2 y 7 mg/kg comparado con ratones tratados con solución salina (reproducibilidad estadística p = 0,016 y p = 0,009 respectivamente).

\newpage

Ejemplo 4

Determinación de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina

La inyección de bleomicina en ratones induce lesiones fibróticas focales con tabiques intraalveolares más gruesos, colapso de tabiques alveolares así como infiltración masiva de linfocitos en el intersticio pulmonar. Tales lesiones fibróticas focales se determinan histológicamente el día 17 después de la administración de bleomicina.

Los ratones fueron tratados como se describe en el Ejemplo 2. En el día 17 de la administración, los animales fueron eutanizados, los pulmones derechos de cada ratón fueron resectados, fueron fijados en formalina del 10%, embebidos en parafina, seccionados, teñidos con solución de tricromo de Masson, y examinados por microscopía de luz para observar los cambios histológicos. La evaluación morfológica de la inflamación pulmonar inducida por bleomicina y la fibrosis fue realizada usando un método de puntuación semicuantitativo que consiste en una evaluación visual de las fotos de secciones histológicas en las cuales la superficie de la parte fibrótica del pulmón es evaluada comparando con la superficie total. La figura 3 ilustra el resultado del ensayo para el compuesto de ensayo (A). Las puntuaciones patológicas, en la ordenada de la figura 3, se definen como el % de inflamación y fibrosis (lesiones) de los pulmones. Los resultados son indicados, como los valores medios de las puntuaciones patológicas para tres secciones para ratones individuales y para siete ratones en cada grupo. Así, cada una de las columnas negras en la figura 3 muestra el
porcentaje de lesiones en los pulmones de los grupos de animales de A a D tratados en las condiciones siguientes:

\bullet

Grupo A: ratones instilados con solución salina.

\bullet

Grupo B: ratones instilados con bleomicina y tratados oralmente con solución salina.

\bullet

Grupo C: ratones instilados con bleomicina y tratados oralmente con 2 mg/kg del compuesto de ensayo (A).

\bullet

Grupo D: ratones instilados con bleomicina y tratados oralmente con 7 mg/kg del compuesto de ensayo (A).

Como se muestra en la figura 3, la puntuación histológica de las lesiones fibróticas muestra que el tratamiento con el compuesto de ensayo (A) a 7 y 20 mg/kg redujo considerablemente la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina comparado con los ratones tratados con solución salina, (reproducibilidad estadística p = 0,016 y p = 0,009, respectivamente).

Ejemplo 5

Determinación del contenido de colágeno pulmonar inducido por bleomicina

El objetivo del presente ensayo es determinar la reducción de la fibrosis pulmonar midiendo específicamente el contenido de hidroxiprolina en los pulmones de ratones tratados con bleomicina. La hidroxiprolina es un componente aminoácido necesario para el desarrollo del colágeno. La cuantificación de hidroxiprolina en el pulmón después de la hidrólisis del colágeno es vista por lo tanto como un indicador adecuado para el contenido de colágeno pulmonar.

Los ratones fueron tratados como se describe en el Ejemplo 2. En el día 17 de la instilación, los animales fueron eutanizados, y ambos pulmones fueron retirados. El colágeno total pulmonar fue determinado por el análisis de hidroxiprolina. Brevemente, los pulmones fueron homogeneizados en Tris-HCl, pH 7,6, con un Tissue Tearor seguido de la incubación con Amberlite de la noche a la mañana a 115ºC. Fueron añadidas las soluciones: tampón de citrato/acetato, isopropanol, cloramina-T y DAB a las muestras y fueron dejadas durante 30 minutos a 60ºC. Las muestras fueron enfriadas durante 10 minutos y fueron leídas a 560 nm en el espectrofotómetro. La figura 4 ilustra el resultado del ensayo para el compuesto de ensayo (A). Los resultados se indican en la figura 4 con doce ratones en cada grupo. Cada una de las columnas negras en la figura 4 muestra el recuento de hidroxiprolina en los pulmones de los grupos de animales de A a E tratados en las condiciones siguientes:

\bullet

Grupo A: ratones instilados con solución salina.

\bullet

Grupo B: ratones instilados con bleomicina y tratados oralmente con solución salina.

\bullet

Grupo C: ratones instilados con bleomicina y tratados oralmente con 2 mg/kg del compuesto de ensayo (A).

\bullet

Grupo D: ratones instilados con bleomicina y tratados oralmente con 7 mg/kg del compuesto de ensayo (A).

El contenido de hidroxiprolina en los pulmones se determina durante el día 17 después de la inyección de bleomicina. Se encontró que el contenido de hidroxiprolina en el pulmón era considerablemente inferior en ratones tratados con 7 mg/kg del compuesto de ensayo (A) comparado con ratones tratados con solución salina (reproducibilidad estadística p = 0,009).

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Ejemplo 6

Preparación de una formulación farmacéutica

Los ejemplos de formulación siguientes ilustran composiciones farmacéuticas representativas de acuerdo con la presente invención no siendo restringidas a éstos.

Formulación 1

Comprimidos

Un compuesto de benzazol de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglomerante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg del compuesto de benzazol activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.

Formulación 2

Cápsulas

Un compuesto de benzazol de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg (125 mg del compuesto de benzazol activo por cápsula).

Formulación 3

Líquida

Un compuesto de benzazol de fórmula I se mezcla con sacarosa y goma de xantano, pasándolo por un tamiz de malla Nº. 10 estadounidense, y luego se mezcla con una solución preparada antes con celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. Se diluyen benzoato de sodio, un aromatizante y un colorante con agua y se añade con agitación. Entonces se añade agua suficiente para producir un volumen total de 5 mL.

Formulación 4

Comprimidos

Un compuesto de benzazol de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglomerante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg del compuesto de benzazol activo) en una prensa de comprimidos.

Formulación 5

Inyección

Un compuesto de benzazol de fórmula I se disuelve en un medio inyectable acuoso de una solución salina tamponada estéril a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.

Referencias

1. LeRoy, "Increased collagen synthesis by esclerodermia skin fibroblasts in vitro" J. Clin. Invest. 54, págs. 880-89 (1974)

2. Leighton, Drugs 61(3) págs. 419-27 (2001)

3. Wigley y Sule, Expert opinion on Investigational Drugs 10(1) págs. 3148 (2001)

4. The EMBO Journal Vol. 18 No.5 págs. 1345-56 (1999)

5. Free Radical Biol. Med., 30(8), págs. 846-57 (2001)

6. Am. J. Physiol., 278(3, Pt.1), C570-C581 (Inglés) 2000

7. PNAS, vol. 97, págs. 1778-83 (2000) de Kaminski et al.

8. Documento WO 9855110

9. Documento EP 110957.

Claims (12)

1. El uso de un derivado de benzazol de acuerdo con la fórmula I:

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así como sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:

X es O, S o NR^{0}, siendo R^{0} H o un alquilo C_{1}-C_{6};

G es un grupo pirimidinilo;

R^{1} se selecciona del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, grupos alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida o hidrazidas;

R^{2} se selecciona del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-arilo, arilo o heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo, -C(O)-OR^{3}, -C(O)-R^{3}, -C(O)-NR^{3}R^{3'}, -(SO_{2})R^{3},

siendo seleccionados R^{3} y R^{3'} por separado del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo, heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{6} arilo, alquilo C_{1}-C_{6} heteroarilo;

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de esclerodermia y sus implicaciones terapéuticas.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas implicaciones terapéuticas son seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis sistémica, trastornos asociados a esclerodermia, esclerosis sistémica sin afectación a la piel, enfermedad pulmonar asociada con esclerodermia, crisis de esclerodermia renal, debilidad muscular incluyendo fatiga o CREST limitada, dismobilidad gastrointestinal y espasmos, y anormalidades en el sistema nervioso central, periférico y autonómico particularmente el síndrome de túnel carpiano y la neuralgia trigeminal, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar intersticial, contractura de Dupuytren, anormalidades queloides y otras de cicatrización/herida, adherencias postoperatorias y fibrosis reactiva.

3. El uso de derivados de benzotiazol de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, así como sus tautómeros de acuerdo con la fórmula II:

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sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas tales como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:

G es un grupo pirimidinilo;

R^{1} se selecciona del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, grupos alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida, hidrazidas.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{1} se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que G es un grupo pirimidinilo, en el que L se selecciona a partir del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarbonilo, amino-alquilo (C_{1}-C_{10}), amino-alquilo (C_{1}-C_{10})-arilo, amino- alquilo (C_{1}-C_{10})-heteroarilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, conteniendo opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, S, y grupos hidrazido.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que L es un grupo -N(R^{a},R^{b}) o -OR^{a}, siendo seleccionados R^{a} y R^{b} cada uno por separado a partir del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquilo C_{1}-C_{6}-arilo, alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo, arilo o heteroarilo y cicloalquilo de 4-8 miembros saturado o insaturado.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que L se selecciona a partir de:

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en el que n es de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6,

R^{5} y R^{5'} se seleccionan por separado el uno del otro del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo o heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{6}-arilo y alquilo C_{1}-C_{6}-heteroarilo.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que X es S, R^{1} y R^{2} son H o alquilo C_{1}-C_{6}, G es un grupo pirimidinilo

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siendo L:

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en el que n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es arilo o heteroarilo.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que R^{5} es fenilo, piridilo o imidazolilo.

10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que dicho derivado de benzazol es 1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)-acetonitrilo.

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además a un agente anti-esclerodermia.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que dicho agente anti-esclerodermia se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de ACE, bloqueantes del canal de calcio, inhibidores de la bomba de protones, NSAID, inhibidores de COX, corticosteroides, tetraciclina, pentoxifilina, bucilamina, inhibidores de geranigeranilo transferasa, roterlin, inhibidores de prolil-4-hidroxilasa, inhibidores de c-proteinasa, inhibidores de lisil-oxidasa, relaxin, halofuginona, prostaglandinas, prostaciclinas, endotelina-1, óxido nítrico, inhibidores de angiotensina II y antioxidantes.