ES2267513T3 - Angiotensina ii y analogos de la misma para limitar la formacion de cicatrices y de adherencias. - Google Patents
Angiotensina ii y analogos de la misma para limitar la formacion de cicatrices y de adherencias. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de por lo menos un agente activo que comprende una secuencia que está constituida por al menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R1 a R8 en la secuencia de fórmula general I R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8, en la que R1 se selecciona de manera adecuada de entre H, Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1-aminociclopentanocarboxílico), Ala, Me2Gly, Pro, Bet, Glu(NH2), Gly, Asp(NH2) y Suc, R2 se selecciona de manera adecuada de entre Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D-Arg y D-Lys, R3 se selecciona de entre el grupo constituido por Val, Ala, Leu, norLeu, Ile, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr; R4 se selecciona de entre el grupo constituido por Tyr, Tyr(PO3)2, Thr, Ala, Ser, homoSer, y azaTyr; R5 se selecciona de entre el grupo constituido por Ile, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly; R6 es His, Arg ó 6-NH2-Phe; R7 es Pro o Ala; y R8 se selecciona de entre el grupo constituido por Phe, Phe(Br), Ile y Tyr, excluyendo las secuencias que incluyen a R4 como un grupo Tyr terminal, o está ausente, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a limitar la formación de cicatrices o de adherencias.
Description
Angiotensina II y análogos de la misma para
limitar la formación de cicatrices y de adherencias.
La presente invención se refiere a la
utilización de análogos de angiotensina II para la preparación de un
medicamento destinado a limitar la formación de cicatrices y de
adherencias.
Las heridas en el tejido de mamíferos producen
una discontinuidad del tejido y la coagulación de los capilares
sanguíneos en la superficie de la herida. La reparación de dicho
tejido representa una respuesta celular controlada a la lesión, de
forma ordenada. La morfología celular está constituida por tres
zonas diferenciadas. El espacio central de la herida sin vasos
sanguíneos es deficitario en oxígeno, acidótico e hipercárbico, y
presenta concentraciones grandes de lactato. Junto al espacio de la
herida existe una zona de gradiente de anemia local (isquemia) que
está poblada por fibroblastos en división. Detrás de la zona
principal existe un área de colágeno activo y otra de síntesis de
proteínas con matriz extracelular caracterizada por fibroblastos
maduros y numerosos capilares recién formados (es decir,
neovascularización).
Las lesiones en el tejido, tales como una lesión
en la piel debida a un desgarro, una herida punzante o una
quemadura producen una herida que puede extenderse en el tejido o a
través de él. Si la herida es bastante pequeña y localizada, los
procesos normales de cicatrización pueden cerrar la herida y
restablecer la función normal en el tejido. (Id.) En algunos
casos, sin embargo, una lesión da como resultado una herida profunda
o una herida que afecta a un área extensa. Dichas heridas pueden
requerir intervención clínica para que tenga lugar la
cicatrización. El cierre de la herida se consigue mediante la acción
combinada de la migración de queratinocitos en el interior de la
zona herida y la contracción de fibroblastos especializados en el
tejido bajo la zona herida, que empujan a los bordes de la herida a
aproximarse. La remodelación ineficaz del fondo de la herida deja
una cicatriz, y en los casos graves puede conducir a la pérdida de
la función del tejido en la zona de la herida.
Las cicatrices pueden definirse como una
alteración macroscópica del aspecto de la piel proveniente de algún
tipo de herida, debida con frecuencia a la organización anormal de
los tejidos conectivos dérmicos y sus células asociadas.
(Chamberlin et al., J. Anat. 186:87-96
(1995)). Una cicatriz es un sustituto imperfecto para el tejido
original, ya que sirve de barrera de difusión a los nutrientes y al
oxígeno, presenta una resistencia menor a la rotura, y con
frecuencia produce deformación, reducción de la función y alteración
del crecimiento del tejido original. La única ventaja ofrecida por
una cicatriz es la rapidez con la que permite que se cree
integridad de la estructura. Por lo tanto, la situación ideal para
una cicatrización de la herida sería un cierre rápido de la herida
y la regeneración de la estructura dérmica sin la formación de una
cicatriz y sus efectos perjudiciales resultantes sobre el
crecimiento, función y aspecto. (Chamberlin et al., J. Anat.
186:87-96 (1995)).
Las heridas del feto, a diferencia de las del
adulto, cicatrizan sin formación de cicatriz y con un perfil
reducido del factor de crecimiento y de la respuesta inflamatoria.
(Chamberlin et al., J. Anat. 186:87-96
(1995)). Se ha demostrado asimismo que, en una colonia de ratones
con envejecimiento muy caracterizado, la velocidad de cicatrización
se reduce con la edad, mientras que la cicatrización se retarda
desde el punto de vista de la reepitelización y de la membrana
basal y de deposición de la matriz. (Ashcroft et al., J.
Anat. 190:351-365 (1997)). Por lo tanto, los
procedimientos de cicatrización de la herida y de formación de la
cicatriz son independientes.
Los estudios anteriores han demostrado que una
reducción en las concentraciones de los factores
\beta-1 y \beta-2 de
crecimiento transformante (TGF \beta-1 y TGF
\beta-2) en la cicatrización de heridas dérmicas
de roedor adulto produce efectos no perjudiciales sobre la velocidad
o resistencia de la cicatrización de la herida, pero proporciona
una reducción en la cicatrización. (Chamberlin et al., J.
Anat. 186:87-96 (1995)). Las heridas tratadas
con un anticuerpo neutralizante contra TGF-\beta1
presentan una respuesta inflamatoria menor, deposición de la matriz
extracelular precoz (ECM) reducida y cicatrización cutánea tardía
reducida. (Shah et al., Am. J. Pathol.
154:1115-1124 (1999). En cambio, el aumento de las
concentraciones de tejido local de TGF-\beta1
aumenta la deposición precoz de ECM, pero no altera la formación de
la cicatriz. Por consiguiente, los factores que favorecen la
cicatrización de la herida no necesariamente limitan la formación
de la cicatriz.
La cicatrización es la causa principal de muchos
problemas clínicos. Las contracturas tras la quemadura, la
adherencia posoperatoria y las constricciones que producen
obstrucciones intestinales, las contracturas de media cara tras la
cirugía de la fisura palatina y los dolorosos neuromas son solamente
unos pocos ejemplos de los problemas producidos por la
cicatrización. El tejido de la cicatriz interfiere con el
crecimiento, produce deformaciones, altera la función y es
estéticamente desagradable. (Shah et al., J. Cell
Science 107:1137-1157 (1994)).
Asimismo, la formación de la adherencia
posoperatoria es la fuente principal de morbilidad y mortalidad
posoperatorias después de muchos procedimientos quirúrgicos,
incluyendo los procedimientos abdominales, pélvicos, torácicos y
otros procedimientos quirúrgicos. La patogénesis de la formación de
la adherencia es compleja y no está totalmente comprendida. La
primera etapa se cree que implica la deposición de fibrina en exceso
para formar una estructura. Sigue a continuación la organización de
la estructura de fibrina por los elementos celulares, incluyendo
los fibroblastos y las células mesoteliales. Una variedad de métodos
para la prevención de la formación de la adherencia se ha explorado
activamente. Véase, por ejemplo, las patentes US nº 5.891.460; nº
5.639.468; nº 5.629.294; nº 5.614.515; nº 5.534.261; nº 5.498.613 y
nº 5.478.837. Sin embargo, ningún método terapéutico individual ha
demostrado universalmente ser eficaz para prevenir la formación de
la adherencia tras la intervención quirúrgica, u otros tipos de
heridas.
Por consiguiente, existe una necesidad de
composiciones que puedan utilizarse de forma segura y eficaz para
limitar la formación de cicatrices y de adherencias.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas, utilizaciones y kits para limitar la formación de
cicatrices y adherencias, análogos de angiotensina II (AII),
fragmentos de AII o análogos de los mismos, inhibidores de ACE, o
agonistas receptores de AT_{2} de tipo 2 de AII, solos o en
combinación con otros compuestos.
La Figura 1 es un gráfico que presenta el efecto
de AII(1-7) y 9GD sobre el porcentaje de
incisiones con desprendimiento o inflamación el día 5 en el modelo
de incisión dorsal de rata.
La Figura 2 es un gráfico que presenta el efecto
de AII(1-7) y 9GD sobre la formación de la
cicatriz los días 14, 19 y 21.
La Figura 3 es un gráfico que presenta el efecto
de AII(1-7) y 9GD sobre el orden de
puntuación de la cicatriz los días 14 y 19.
La Figura 4 es un gráfico que presenta el efecto
de AII(1-7) y 9GD administrados de forma
general, dado el pretratamiento, en la cicatrización de la incisión
los días 3 al 5 y 7.
La Figura 5 es un gráfico que presenta el efecto
de AII(1-7) y 9GD en la cicatrización de la
incisión los días 3 al 5 y 7.
La Figura 6 es un gráfico que presenta el efecto
de AII(1-7) y 9GD, empezando el día de la
intervención quirúrgica, en la cicatrización de la incisión los
días 3 al 5 y 7.
La Figura 7 es un gráfico que presenta el efecto
de AII(1-7) y 9GD administrados de forma
general, dado el pretratamiento, sobre el porcentaje de heridas sin
cicatrices los días 14 y 21.
La Figura 8 es un gráfico que presenta el efecto
de AII(1-7) y 9GD administrados de forma
general, dado el comienzo el día de la intervención quirúrgica,
sobre el porcentaje de heridas sin cicatrices los días 14 y 21.
La Figura 9 es un gráfico que presenta el efecto
de AII(1-7) y 9GD administrados de forma
general, sobre el porcentaje de heridas sin cicatrices los días 14
y 21.
La Figura 10 es un gráfico que presenta el
efecto de AII(1-7) y 9GD, pretratamiento
administrado en CMC, sobre el porcentaje de heridas cicatrizadas
los días 3 y 7.
La Figura 11 es un gráfico que presenta el
efecto de AII(1-7) y 9GD, administrados en
CMC, sobre la formación de la cicatriz los días 14 y 21.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "cicatriz" se refiere a una alteración macroscópica en
el aspecto de la piel resultante de algún tipo de herida.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "adherencia" se refiere al tejido de la cicatriz que
se forma entre los órganos y las capas de tejido.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "limitando la formación de cicatriz" se refiere a la
disminución de la alteración macroscópica en el aspecto de la piel,
tanto profilácticamente, limitando la formación inicial de la
cicatriz, como terapéuticamente, reduciendo la cicatrización
existente.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "limitando la formación de adherencia" se refiere a
la disminución del tejido de la cicatriz que se forma entre los
órganos y las capas de tejido.
A menos que se indique de otro modo, la
expresión "agentes activos" tal como se utiliza en la presente
memoria se refiere al grupo de compuestos que comprenden
angiotensinógeno, angiotensina I (AI), análogos de AI, fragmentos
de AI y análogos de los mismos, análogos de angiotensina II (AII),
fragmentos de AII o análogos de los mismos, ya sean solos,
combinados o en combinación adicional con otros compuestos, para
limitar la formación de cicatrices.
En la presente solicitud, a menos que se indique
de otro modo, las técnicas utilizadas pueden encontrarse en
cualquiera de las varias referencias bien conocidas tales como:
Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook, et
al., 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press), Gene
Expression Technology (Methods in Enzymology, vol. 185,
editado por D. Goeddel, 1991. Academic Press, San Diego, CA),
"Guide to Protein Purification" en Methods in
Enzymology (M. P. Deutscher, ed., (1990) Academic Press, Inc.);
PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Innis,
et al. 1990. Academic Press, San Diego, CA), Culture of
Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 2ª ed. (R. I.
Freshney, 1987. Liss, Inc. Nueva York, NY), Gene Transfer and
Expression Protocols, págs. 109-128, ed. E. J.
Murray, The Humana Press Inc., Clifton, N.J.) y el catálogo Ambion
1998 (Ambion, Austin, TX).
La patente US nº 5.015.629 de DiZerega describe
un método para aumentar la velocidad de cicatrización del tejido
herido, que comprende la aplicación a dicho tejido de angiotensina
II (AII) en una cantidad que es suficiente para dicho aumento. La
aplicación de AII al tejido de la herida aumenta de manera
significativa la velocidad de cicatrización de la herida, lo que
conduce a una reepitelización más rápida y a la reparación del
tejido. El término AII se refiere a un octapéptido presente en el
hombre y otras especies que presenta la secuencia
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 1]. La formación biológica de angiotensina se inicia
mediante la acción de la renina sobre el angiotensinógeno del
sustrato del plasma (Circulation Research
60:786-790 (1987); Clouston et al., Genomics
2:240-248 (1988); Kageyama et al.,
Biochemistry 23:3603-3609; Ohkubo et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. 80:2196-2200 (1983)). La
sustancia formada de este modo es un decapéptido denominado
angiotensina I (AI) que se transforma en AII mediante la enzima
transformadora angiotensinasa que retira los restos
His-Leu C-terminales de AI,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
[SEC. ID nº: 37]. AII es un agente hipertensor conocido y está
disponible en el mercado.
Los estudios han demostrado que AII aumenta la
mitogénesis y la quimiotasia en las células cultivadas que están
implicadas en la curación de la herida, y también aumenta su
liberación de factores de crecimiento y de matrices extracelulares
(diZerega, patente US nº 5.015.629; Dzau et al., J.
Mol. Cell. Cardiol. 21:S7 (sup. III) 1989; Berk et al.,
Hypertension 13:305-14 (1989); Kawahara, et
al., BBRC 150:52-9 (1988); Naftilan, et al.,
J. Clin. Invest. 83:1419-23 (1989); Taubman
et al., J. Biol. Chem. 264: 526-530 (1989);
Nakahara et al., BBRC 184: 811-8 (1992);
Stouffer y Owens, Circ. Res. 70: 820 (1992); Wolf, et
al., Am. J. Pathol. 140: 95-107 (1992); Bell y
Madri, Am. J. Pathol. 137:7-12 (1990)).
Además, AII demostró ser angiogénico en los modelos de córnea del
ojo de conejo y de la membrana corioalantoica del pollo (Fernández,
et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141 (1985); LeNoble, et
al., Eur. J. Pharmacol. 195:305-6 (1991)).
El efecto de AII sobre un tipo de célula dado se
ha supuesto que depende, en parte, del o de los subtipo(s) de
receptor de AII que expresa la célula (Shanugam et al., Am. J.
Physiol. 268:F922-F930 (1995); Helin et al.,
Annals of Medicine 29:23-29 (1997); Bedecs et
al., Biochem. J. 325:449-454 (1997)). Estos
estudios han demostrado que la expresión del subtipo de receptor de
AII es un proceso dinámico que cambia durante el desarrollo, al
menos en algunos tipos de células. Toda la actividad está modulada
típicamente por uno o ambos receptores AT1 y AT2, de AII. Sin
embargo, se ha demostrado recientemente que AII estimula la
proliferación de los queratinocitos humanos primarios mediante un
receptor distinto de AT1 y AT2. (Steckelings et al., Biochem.
Biophys. Res. Commun. 229:329-333 (1996)). Estos
resultados acentúan la naturaleza específica del tipo celular (es
decir: basada en la expresión del receptor) de la actividad de
AII.
Los efectos del receptor de AII y de los
antagonistas del receptor de AII se han examinado en dos modelos
experimentales de lesión y curación vascular que sugieren que ambos
subtipos de receptor de AII (AT1 y AT2) desempeñan una función en la
cicatrización de la herida (Janiak et al., Hypertension
20:737-45 (1992); Prescott, et al., Am. J.
Pathol. 139:1291-1296 (1991); Kauffman, et
al., Life Sci. 49:223-228 (1991); Viswanathan,
et al., Peptides 13:783-786 (1992); Kimura,
et al., BBRC 187: 1083-1090 (1992).
Muchos estudios se han centrado en
AII(1-7) (restos 1 a 7 de AII) o en otros
fragmentos de AII para evaluar su actividad.
AII(1-7) produce algunos, pero no la gama
completa de efectos producidos por AII. (Pfeilschifter, et al.,
Eur. J. Pharmacol. 225:57-62 (1992); Jaiswal,
et al., Hypertension 19 (sup. II):
II-49-II-55 (1992);
Edwards y Stack, J. Pharmacol. Exper. Ther. 266:
506-510 (1993); Jaiswal, et al., J. Pharmacol.
Exper. Ther. 265: 664-673 (1991); Jaiswal,
et al., Hypertension 17: 1115-1120 (1991);
Portsi, et al., Br. J. Pharmacol. 111:
652-654 (1994)).
Otros datos sugieren que el fragmento
AII(1-7) de AII, actúa mediante un(os)
receptor(es) que es(son) distinto(s) de los
receptores AT1 y AT2 que modulan la actividad de AII (Ferrario et
al., J. Am. Soc. Nephrol. 9:1716-1722 (1998);
Iyer et al., Hypertension 31:699-705 (1998);
Freeman et al., Hypertension 28:104 (1996); Ambuhi et al.,
Brain Res. Bull. 35:289 (1994)). Por lo tanto, la actividad de
AII(1-7) sobre un determinado tipo de célula
no puede predecirse basándose únicamente en el efecto de AII sobre
el mismo tipo de célula. De hecho, existen algunas pruebas de que
AII(1-7) se opone con frecuencia a las
acciones de AII. (Véase, por ejemplo, Ferrario et al.,
Hypertension 30:535-541 (1997)).
Los solicitantes han demostrado anteriormente
que el angitensinógeno, antiotensina I (AI), análogos de AI,
fragmentos de AI y análogos de los mismos, angiotensina II (AII),
análogos de AII, fragmentos de AII o análogos de los mismos; los
agonistas del receptor AT_{2} de tipo 2 de AII (en lo sucesivo
denominados "agentes activos") son eficaces en la aceleración
de la cicatrización de la herida y en la proliferación de
determinados tipos de células, incluyendo las células epiteliales y
los queratinocitos. Véase, por ejemplo, las solicitudes de patente
US nº 5.015.629; nº 5.629.292; nº 5.716.935; nº 5.834.432 y
nº 5.955.430.
Sin embargo, los estudios anteriores demuestran
que las heridas fetales curan sin formación de cicatriz, y que una
colonia de ratones de envejecimiento bien caracterizada presenta una
reducción en la cicatrización después de la curación de la herida.
(Ashcroft et al., J. Anat. 190:351-365
(1997)). Por lo tanto, los procesos de cicatrización de la herida y
de formación de la cicatriz son independientes. Además, la
administración de anticuerpos a TGF-\beta1 y
TGF-\beta2 para la cicatrización de roedores
adultos con heridas en la piel no efectuó la respuesta de
cicatrización de la herida, sino que produjo una reducción de la
formación de la cicatriz. (Chamberlin et al., J. Anat.
186:87-96 (1995)). Por lo tanto, los factores que
favorecen la cicatrización de la herida no limitan necesariamente la
formación de la
cicatriz.
cicatriz.
Basándose en todo lo anterior, no se conoce si
los análogos de AII, los fragmentos de AII o los análogos de los
mismos, limitan la formación de la cicatriz y la formación de la
adherencia.
Un agonista peptídico selectivo para el receptor
AT2 (AII tiene 100 veces mayor afinidad para AT2 que para AT1) es
p-aminofenilalanina6-AII
["(p-NH_{2}-Phe)6-AII)"],
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-Xaa-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 36] en la que Xaa es
p-NH_{2}-Phe (Speth y Kim,
BBRC 169:997-1006 (1990)). Este péptido
proporcionó características de enlace comparables a los antagonistas
de AT2 en los modelos experimentales probados (Catalioto, et al.,
Eur. J. Pharmacol. 256:93-97 (1994); Bryson,
et al., Eur. J. Pharmacol. 225:119-127
(1992).
Los efectos del receptor de AII y de los
antagonistas del receptor de AII se han examinado en dos modelos
experimentales de lesión y curación vascular que sugieren que ambos
subtipos de receptor de AII (AT1 y AT2) desempeñan una función en la
cicatrización de la herida (Janiak et al., Hypertension
20:737-45 (1992); Prescott, et al., Am. J.
Pathol. 139:1291-1296 (1991); Kauffman, et
al., Life Sci. 49:223-228 (1991); Viswanathan,
et al., Peptides 13:783-786 (1992); Kimura,
et al., BBRC 187: 1083-1090 (1992).
Muchos estudios se han centrado en
AII(1-7) (restos 1 a 7 de AII) o en otros
fragmentos de AII para evaluar su actividad.
AII(1-7) produce algunos, pero no la gama
completa de efectos producidos por AII. (Pfeilschifter, et al.,
Eur. J. Pharmacol. 225:57-62 (1992); Jaiswal,
et al., Hypertension 19 (sup. II):
II-49-II-55 (1992);
Edwards y Stack, J. Pharmacol. Exper. Ther. 266:
506-510 (1993); Jaiswal, et al., J. Pharmacol.
Exper. Ther. 265: 664-673 (1991); Jaiswal,
et al., Hypertension 17: 1115-1120 (1991);
Portsi, et al., Br. J. Pharmacol. 111:
652-654 (1994)).
Tal como se define a continuación en la presente
memoria, una clase preferida de agonistas de AT2 para su
utilización según la presente invención comprende AII, análogos de
AII o fragmentos activos de los mismos con
p-NH-Phe en una posición
correspondiente a una posición 6 de AII. Además, los agentes
peptídicos, varios agentes no peptídicos (p. ej., peptidomiméticos)
que presentan el requisito de la actividad agonista de AT2 se
contemplan además para su utilización según la presente
invención.
Los análogos activos de AII, los fragmentos de
AII y los análogos de los mismos de especial interés según la
presente invención comprenden una secuencia constituida por al menos
tres aminoácidos contiguos de los grupos R^{1} a R^{8} en la
secuencia de fórmula general I
R^{1}-R^{2}-R^{3}-R^{4}-R^{5}-R^{6}-R^{7}-R^{8},
en la
que
- R^{1} se selecciona de manera adecuada de entre H, Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1-aminociclopentanocarboxílico), Ala, Me^{2}Gly, Pro, Bet, Glu(NH_{2}), Gly, Asp(NH_{2}) y Suc,
- R^{2} se selecciona de manera adecuada de entre Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D-Arg y D-Lys,
- R^{3} se selecciona de entre el grupo constituido por Val, Ala, Leu, norLeu, Ile, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr, mientras que Lys se ha observado que también es eficaz en este resto;
- R^{4} se selecciona de entre el grupo constituido por Tyr, Tyr(PO_{3})_{2}, Thr, Ser, homoSer, azaTyr, y Ala;
- R^{5} se selecciona de entre el grupo constituido por Ile, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly;
- R^{6} es His, Arg o 6-NH_{2}-Phe;
- R^{7} es Pro o Ala; y
- R^{8} está ausente o se selecciona de entre el grupo constituido por Phe, Phe(Br), Ile y Tyr, excluyendo las secuencias que incluyen a R^{4} como un grupo Tyr terminal.
Formas de realización especialmente preferidas
de esta clase de compuestos son SEC. ID nº: 2, SEC. ID nº: 4, SEC.
ID nº: 13, SEC. ID nº: 18, SEC. ID nº: 19, SEC. ID nº: 26, SEC. ID
nº: 31, SEC. ID nº: 34 y SEC. ID
nº: 38.
nº: 38.
Los compuestos comprendidos dentro de la
categoría de agonistas de AT2 útiles en la puesta en práctica de la
invención incluyen los análogos de AII indicados anteriormente
sometidos a la restricción de que R^{6} es
p-NH_{2}-Phe.
Las combinaciones especialmente preferidas para
R^{A} y R^{B} son Asp-Arg,
Asp-Lys, Glu-Arg y
Glu-Lys. Las formas de realización especialmente
preferidas de esta clase incluyen las siguientes: AIII o
AII(2-8),
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 2]; AII(3-8), conocido también
como des1-AIII o AIV,
Val-Tyr-Ile-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 3]; AII(1-7),
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro
[SEC. ID nº: 4]; AII(2-7),
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro
[SEC. ID nº: 5]; AII(3-7),
Val-Tyr-Ile-His-Pro
[SEC. ID nº: 6]; AII(5-8),
Ile-His-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 7]; AII(1-6),
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His
[SEC. ID nº: 8]; AII(1-5),
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile
[SEC. ID nº: 9]; AII(1-4),
Asp-Arg-Val-Tyr
[SEC. ID nº: 10]; y AII(1-3),
Asp-Arg-Val [SEC. ID nº: 11]. Otras
formas de realización preferidas comprenden:
Arg-norLeu-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 12] y
Arg-Val-Tyr-norLeu-His-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 13]. Todavía otra forma de realización preferida
comprendida dentro del alcance de la invención es un péptido que
presenta la secuencia
Asp-Arg-Pro-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 31]. AII(6-8),
His-Pro-Phe [SEC. ID nº: 14] y
AII(4-8),
Tyr-Ile-His-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 15] se probaron también y se encontró que no eran
eficaces.
Otra clase de compuestos especialmente
preferidos según la presente invención consiste en los que presentan
la estructura general siguiente:
Asp-Arg-R1-Tyr-Ile-His-Pro
en la que R^{1} se selecciona de
entre el grupo constituido por Lys, Leu, norLeu, Val, Ile y
Ala.
Las formas de realización aún más preferidas
comprenden SEC. ID nº: 4, SEC. ID nº: 40 y SEC. ID nº: 41, siendo la
forma de realización más preferida la SEC. ID nº: 41.
Otra clase de compuestos de especial interés
según la presente invención es la de la de fórmula general I
R^{2}-R^{3}-R^{4}-R^{5}-R^{6}-R^{7}-R^{8}
en la
que
R^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por H, Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar,
D-Arg y D-Lys;
R^{3} se selecciona de entre el grupo
constituido por Val, Ala, Leu, norLeu, Ile, Gly, Pro, Aib, Acpc y
Tyr;
R^{4} se selecciona de entre el grupo
constituido por Tyr, Tyr(PO_{3})_{2}, Thr, Ser,
homoSer, azaTyr, y Ala;
R^{5} se selecciona de entre el grupo
constituido por Ile, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly;
R^{6} es His, Arg o
6-NH_{2}-Phe;
R^{7} es Pro o Ala; y
R^{8} está ausente o se selecciona de entre el
grupo constituido por Phe, Phe(Br), Ile y Tyr.
Una subclase especialmente preferida de
compuestos de fórmula general II presenta la fórmula
[SEC. ID nº:
16]R^{2}-R^{3}-Tyr-R^{5}-His-Pro-Phe
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{5} son como se definieron anteriormente. Especialmente
preferida es la angiotensina III de fórmula
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 2]. Otros compuestos preferidos incluyen los péptidos
que presentan las estructuras
Arg-Val-Tyr-Gly-His-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 17] y
Arg-Val-Tyr-Ala-His-Pro-Phe
[SEC. ID nº: 18]. El fragmento AII (4-8) fue
ineficaz en pruebas repetidas; esto se cree que es debido a la
tirosina expuesta en el terminal
N.
\newpage
Otras formas de realización especialmente
preferidas comprenden:
En las fórmulas anteriores, se emplean las
abreviaturas habituales de tres letras para los restos de
aminoácidos. En ausencia de una indicación para lo contrario, se
propone la forma L del aminoácido. Otros restos se abrevian de la
forma siguiente:
| Abreviatura de aminoácidos | |
| Me^{2}Gly | N,N-dimetilglicilo |
| Bet | Sal interna del hidróxido de 1-carboxi-N,N,N-trimetilmetanaminio (betaína) |
| Suc | Succinilo |
| Phe(Br) | p-bromo-L-fenilalanina |
| azaTyr | aza-\alpha'-homo-L-tirolilo |
| Acpc | ácido 1-aminociclopentancarboxílico |
| Alb | ácido 2-aminoisobutírico |
| Sar | N-metilglicilo (sarcosina) |
Se ha sugerido que AII y sus análogos adoptan
una espira gamma o una beta (Regoli, et al., Pharmacological
Reviews 26:69 (1974). En general, se cree que las cadenas
laterales neutras en las posiciones R^{3}, R^{5} y R^{7}
pueden estar involucradas en el mantenimiento de la distancia
apropiada entre los grupos activos en las posiciones R^{4},
R^{6} y R^{8} principalmente responsables del enlace a los
receptores y/o de la actividad intrínseca. Las cadenas laterales
hidrófobas en las posiciones R^{3}, R^{5} y R^{8} pueden
también desempeñar una función importante en la conformación global
del péptido y/o contribuir a la formación de una bolsa hidrófoba
teórica.
Las cadenas laterales apropiadas en el
aminoácido en la posición R^{2} pueden contribuir a la afinidad de
los compuestos para los receptores diana y/o desempeñar una
importante función en la conformación del péptido. Por esta razón,
Arg y Lys son particularmente preferidos como R_{2}.
Para los fines de la presente invención, se cree
que R^{3} puede estar implicado en la formación de enlaces de
hidrógeno lineales o no lineales con R^{5} (en el modelo de espira
gamma) o R^{6} (en el modelo de espira beta). R^{3} puede
participar también en la primera espira en una estructura beta
antiparalela (que se ha propuesto también como posible estructura).
En contraste con otras posiciones en la fórmula general I, parece
que las ramificaciones beta y gamma son igualmente eficaces en esta
posición. Además, un enlace de hidrógeno sencillo puede ser
suficiente para mantener una conformación relativamente estable. Por
consiguiente, R^{3} puede seleccionarse de manera adecuada de
entre Val, Ala, Leu, norLeu, Ile, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr.
Con respecto a R^{4}, los análisis de
configuraciones han sugerido que la cadena lateral en esta posición
(así como en R^{3} y R^{5}) contribuyen a un grupo hidrófobo que
se cree que es esencial para la ocupación y estimulación de los
receptores. De este modo, R^{4} se selecciona preferentemente de
entre Tyr, Thr, Tyr(PO_{3})_{2}, homoSer, Ser y
azaTyr. En esta posición, Tyr es especialmente preferido ya que
puede formar un enlace de hidrógeno con la secuencia del receptor
capaz de aceptar un hidrógeno del hidroxilo fenólico (Regoli, et
al. (1974), anteriormente). Se ha observado asimismo que
R^{4} puede ser Ala.
En la posición R^{5}, es especialmente
deseable un aminoácido con una cadena \beta alifática o
alicíclica. Por consiguiente, aunque Gly es adecuado en la posición
R^{5}, es preferible que el aminoácido en esta posición se
seleccione de entre Ile, Ala, Leu, norLeu, Gly y Val.
En los análogos de AII, fragmentos y análogos de
fragmentos de particular interés según la presente invención,
R^{8} es His, Arg o
6-NH_{2}-Phe. Las propiedades
exclusivas del anillo de imidazol de la histidina (p. ej.,
ionización a pH fisiológico, capacidad para actuar como donante o
receptor de protones, carácter aromático) se cree que contribuyen a
su especial utilidad como R^{6}. Por ejemplo, los modelos de
configuraciones sugieren que His puede participar en la formación
del enlace de hidrógeno (en el modelo beta) o en la segunda espira
de la estructura antiparalela influyendo en la orientación de
R^{7}. Asimismo, actualmente se considera que R^{7} sería Pro a
fin de proporcionar la orientación más deseable de R^{8}. En la
posición R^{8}, tanto un anillo hidrófobo como un terminal
carboxilo aniónico parecen ser especialmente útiles en el enlace de
los análogos de interés a los receptores; por consiguiente, se
prefieren Tyr y especialmente Phe en aras de la presente
invención.
Los análogos de especial interés incluyen los
siguientes:
Los polipéptidos de la presente invención pueden
sintetizarse por cualquier método convencional, incluyendo, pero sin
limitarse a, los publicados en J. M. Stewart y J. D. Young, Solid
Phase Peptide Synthesis, 2ª ed., Pierce Chemical Co., Rockford,
111. (1984) y J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides,
vol. 2, Academic Press, Nueva York, (1973) para la síntesis en fase
sólida y E. Schroder y K. Lubke, The Peptides, vol. 1,
Academic Press, Nueva York, (1965) para la síntesis en solución. Las
descripciones de los tratados anteriores son incorporadas como
referencia a la presente memoria.
En general, estos métodos implican la adición
sucesiva de aminoácidos protegidos a una cadena peptídica en
crecimiento (patente US nº 5.693.616). Normalmente, el grupo amino o
carboxilo del primer aminoácido y cualquier grupo de la cadena
lateral reactiva están protegidos. Este aminoácido protegido se une
a continuación a un soporte sólido inerte, o se utiliza en
solución, y el próximo aminoácido de la secuencia, también protegido
de forma adecuada, se añade en condiciones adecuadas para la
formación del enlace amídico. Una vez se han enlazado todos los
aminoácidos deseados en la secuencia apropiada, los grupos
protectores y cualquier soporte sólido se eliminan para
proporcionar el polipéptido en bruto. El polipéptido se desala y
purifica, preferentemente por cromatografía, para dar el producto
final.
Preferentemente, los péptidos se sintetizan
según las metodologías en fase sólida normalizadas, tal como pueden
realizarse en un sintetizador de péptidos modelo 430A de Applied
Biosystems (Applied Biosystems, Foster City, Calif.), según las
instrucciones del fabricante. Otros métodos de síntesis de péptidos
o peptidomiméticos, por metodologías en fase sólida o en fase
líquida, son bien conocidos por los expertos en la materia.
En un aspecto, la presente invención proporciona
la limitación de la formación de la cicatriz mediante análogos de
AII, fragmentos de AII y análogos de los mismos, inhibidores de ACE
y/o agonistas del receptor AT_{2} de tipo 2 de AII ("agentes
activos"), solos o en combinación con otros compuestos que sirven
para limitar la formación de la cicatriz o de la adherencia. En una
forma de realización preferida, el agente activo se selecciona de
entre el grupo constituido por SEC. ID nº: 4, SEC. ID nº: 40 y SEC.
ID nº: 41. En la forma de realización más preferida, el agente
activo comprende la SEC. ID nº: 41. Los compuestos adicionales para
limitar la formación de cicatrices comprenden, pero no se limitan a
los inhibidores de TGF-\beta1 y
TGF-\beta2.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona la limitación de la formación de la adherencia mediante
análogos de AII, fragmentos de AII y análogos de los mismos,
inhibidores de ACE y/o agonistas del receptor AT_{2} de tipo 2 de
AII ("agentes activos"), solos o en combinación con otros
compuestos que sirven para limitar la formación de la cicatriz o de
la adherencia. En una forma de realización preferida, el agente
activo se selecciona de entre el grupo constituido por SEC. ID nº:
4, SEC. ID nº: 40 y SEC. ID nº: 41. En la forma de realización más
preferida, el agente activo comprende la SEC. ID nº: 41. Los
compuestos adicionales para limitar la formación de adherencias
comprenden, pero no se limitan a lazaroides (patente US nº
5.614.515), quinacrina (patente US nº 5.478.837), retinoides
(patente US nº 5.534.261), dipiridamol (patente US nº 5.498.613),
monoalidas (patente US nº 5.891.460), cetotifenos (patente US nº
5.891.460), activador de plasminógeno tisular (TPA) (patente US nº
4.889.722), péptidos que contienen RGD (Rodgers et al., Fertility
and Sterility, 70:1131-1138 (1998); patente US
nº 5.629.294), hirudina recombinante (Rodgers et al., J. Invest.
Surg. 9:385-391 (1996)), péptido 2
antiinflamatorio (Rodgers et al., J. Invest. Surg.
10:31-36 (1997)), fármacos antiinflamatorios no
estereoideos (NSAIDS) tales como Tolmetina e Ibuprofeno (Legrand
et al., J. Invest. Surg. 8:187-194 (1995)); y
corticoesteroides antiinflamatorios tales como Betametasona y
Dexametasona.
Dexametasona.
Para su utilización en la limitación de
formación de cicatrices o adherencias, los agentes activos pueden
administrarse por cualquier vía adecuada, incluyendo por vía oral,
parenteral, por atomización con inhalación, por vía rectal,
transdérmica o tópica en formulaciones de dosis unitarias que
contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales
farmacéuticamente aceptables. El término parenteral tal como se
utiliza en la presente memoria incluye, las vías subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraesternal, intratendinosa,
intramedular, intracraneal, intratorácica, técnicas de infusión o
vía intraperitoneal.
Los agentes activos pueden prepararse en forma
sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en forma
líquida (p. ej., soluciones, suspensiones o emulsiones) y pueden
someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como la
esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales
como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes,
emulsionantes, tampones, etc.
Aunque los agentes activos pueden administrarse
como un único agente farmacéutico activo, pueden utilizarse también
en combinación con uno o más compuestos. Cuando se administra en
forma de combinación, los agentes activos y otros compuestos pueden
formularse como composiciones independientes que se administran al
mismo tiempo o en momentos diferentes, o agentes activos y otros
compuestos pueden administrarse como una única composi-
ción.
ción.
Para su administración, los agentes activos se
combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados por la vía
de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con
lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos
alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de
magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y
sulfúrico, acacia, gelatina, alginato sódico, polivinilpirrolidona
y/o alcohol polivinílico y comprimidos o formas encapsuladas para
administración convencional. Alternativamente, los agentes activos
pueden disolverse en solución salina, agua, polietilenglicol,
propilenglicol, goma de fibrina, Dermabond^{TM} u otros
cianoacrílicos, trombógeno, soluciones coloidales de
carboximetilcelulosa, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete,
aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto
y/o varios tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son
bien conocidos en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente
puede incluir un material retardante, tal como el monoestearato de
glicerilo o el diestearato de glicerilo, solo o con una cera, u
otros materiales bien conocidos en la técnica.
La posología para limitar la formación de
cicatrices o de adherencias con los agentes activos se basa en una
variedad de factores, incluyendo el tipo de lesión, la edad, peso,
sexo, estado médico del individuo, la gravedad de la enfermedad, la
vía de administración y el compuesto en concreto empleado. Las
concentraciones de dosificación del orden de entre 0,1 ng/kg y
10 mg/kg de los agentes activos por peso corporal son útiles para
todos los métodos de utilización dados a conocer en la presente
memoria.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, los agentes activos se administran por vía
transdérmica o tópica. Una dosis transdérmica o tópica adecuada de
ingrediente activo de los agentes activos está comprendida
preferentemente entre aproximadamente 0,1 ng/kg y aproximadamente 10
mg/kg administrada dos veces al día. Para la administración
transdérmica, el ingrediente activo puede comprender entre 0,001% y
10% p/p, p. ej., entre 1% y 2% en peso de la formulación, si bien
puede comprender como mucho el 10% p/p, pero preferentemente no más
del 5% p/p y más preferentemente desde el 0,1% al 1% de la
formulación.
Una formulación adecuada para la administración
tópica incluye preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para
la penetración a través de la piel (p. ej., linimentos, lociones,
ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para administración a
los ojos, oído o nariz.
Pueden utilizarse medios transdérmicos que
incluyen, pero no se limitan a parches transdérmicos para
administrar los agentes activos en el punto de tratamiento. Las
formulaciones transdérmicas pueden prepararse incorporando el
agente activo en un vehículo tixotrópico o gelatinoso incluyendo,
pero sin limitarse a, un medio de celulosa, p. ej., metilcelulosa o
hidroxietilcelulosa, envolviéndose a continuación la formulación
resultante en un dispositivo transdérmico adaptado para asegurar el
contacto dérmico con la piel del usuario.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona kits para limitar la formación de cicatrices o
adherencias, kits que comprenden una cantidad eficaz de agentes
activos de la invención e instrucciones para la utilización de
cantidades eficaces de agente activo destinadas a limitar la
formación de cicatrices o de adherencias.
En otro aspecto todavía, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
eficaz de agentes activos para limitar la formación de cicatrices o
adherencias. En una forma de realización preferida el agente activo
se selecciona de entre el grupo constituido por SEC. ID nº: 4, SEC.
ID nº: 40 y SEC. ID nº: 41. En la forma de realización más
preferida, el agente activo comprende la SEC. ID nº: 41.
En otro aspecto, las composiciones farmacéuticas
se combinan con otros compuestos utilizados para la formación de
cicatrices o adherencias. Dichos otros compuestos comprenden, pero
no se limitan a los inhibidores de TGF-\beta1 y
TGF-\beta2. Dichos otros compuestos útiles para
para prevenir la formación de adherencias comprenden, pero no se
limitan a lazaroides, quinacrina, retinoides, dipiridamol,
monoalidas, cetotifenos, péptidos con RGD, hirudina recombinante,
péptido 2 antiinflamatorio, activador del plasminógeno tisular,
fármacos antiinflamatorios no estereoideos (NSAIDS) tales como
Tolmetina e Ibuprofeno y corticoesteroides antiinflamatorios tales
como Betametasona y Dexametasona.
La presente invención, al proporcionar medios y
kits para limitar la formación de cicatrices, será clínicamente
útil para el tratamiento de todos los tipos de heridas, tanto para
limitar la formación inicial de cicatrices como para el tratamiento
terapéutico de las cicatrices existentes (es decir: suprimiendo la
cicatriz tras su formación, tratándola con los compuestos de la
invención y permitiendo que la cicatriz cicatrice más lentamente).
Dichas heridas incluyen, pero no se limitan a desgarros, quemaduras,
heridas punzantes, traumatismos, úlceras, enfermedades
periodontales, heridas de laparotomía, heridas de incisiones,
revisión de cicatrices hipertróficas, cicatrices hipertróficas
genéticas, cicatrices queloides, contracturas tras las quemaduras y
procedimientos quirúrgicos cosméticos.
La presente invención, al proporcionar medios y
kits para limitar la formación de cicatrices, será clínicamente
útil para su utilización en todos los tipos de procedimientos
quirúrgicos en los que se desee inhibir la formación de
adherencias, o reducir la cantidad de adherencias formadas
anteriormente. Por lo tanto en general es útil en todos los tipos
de cirugía en los que la formación de adherencias pueda ser una
complicación. Los ejemplos no limitativos de casos en los que es de
utilidad el tratamiento profiláctico o terapéutico con los
compuestos de la invención comprenden las adherencias en
tendones, ligamentos, abdominales, pélvicas, pericárdicas,
epicárdicas, neurológicas (incluyendo las adherencias en la
duramadre y perineurales), adherencias retroesternales y fibrosis
perimedular. Los métodos son útiles por lo tanto para tratamientos
específicos que incluyen, pero no se limitan a, cirugía abdominal,
cirugía estética, cirugía ginecológica, cirugía torácica, cirugía
ortopédica que afecta a los tendones, ligamentos, etc., cirugía
neurológica que afecta a las adherencias de la duramadre,
perimedulares y perineurales, obstrucciones intestinales, mujeres
infecundas que deseen quedar embarazadas, laminectomías,
nucleoctomías, restauración del tendón, cirugía artroscópica y los
pacientes que se someten a operaciones cardíacas que están a la
expectativa de la necesidad de dichos otros tratamientos.
La presente invención se comprenderá mejor
haciendo referencia a los ejemplos adjuntos que se proponen
únicamente a título ilustrativo y no debería considerarse que
limitan el alcance de la invención.
En este estudio se utilizaron ratas Sprague
Dawley hembra, que pesaban entre 175 y 225 gramos cada una. Las
ratas se pusieron en cuarentena por lo menos dos días antes de la
intervención quirúrgica. Se alojaron las ratas en el vivero de la
University of Southern California en un ciclo de luz/oscuridad de
12:12 horas. El pienso y el agua estaban disponibles a discreción
excepto en el periodo posoperatorio inmediato.
Las ratas se sometieron a un procedimiento
normalizado para laparotomía (anestesia intramuscular con
ketamina/rompum, rasurado con máquina para esquilar animales,
lavado con betadina y lavado con alcohol). Se practicó a
continuación una incisión de 2 cm en la línea media. Se colocó una
cápsula de gelatina de doble pared en el lado derecho del abdomen a
través de la incisión. Los animales se inyectaron por vía subcutánea
con los péptidos (detallados a continuación) (100 \mug/kg/día)
durante 3 días antes de la intervención quirúrgica, y a continuación
durante 11 días hasta la necropsia. La pared abdominal y la piel se
cerraron con sutura a continuación utilizando dos capas de
sutura
4-0 Ethilon. Después de la intervención quirúrgica, las ratas recibieron analgésico durante tres días y fueron observadas dos veces al día las señales de morbilidad y mortalidad.
4-0 Ethilon. Después de la intervención quirúrgica, las ratas recibieron analgésico durante tres días y fueron observadas dos veces al día las señales de morbilidad y mortalidad.
En el momento de la observación general después
de un periodo de observación posoperatorio de 11 días, el cierre de
la herida era completo, pero no era patente ninguna cicatriz en los
animales tratados con los péptidos siguientes:
| 5GD: | Lys3-AII(1-7) | DRKYIHP | |
| 9GD: | NorLeu3-AII(1-7) | DR(nor)YIHP |
Estos resultados demuestran que estos péptidos
son eficaces para limitar la cicatrización durante el cierre de la
herida.
Este estudio se diseñó para comparar el efecto
de una administración diaria de AII(1-7) y
9GD sobre la cicatrización de las heridas por incisión de espesor
total en un modelo de rata. Para administración tópica, se preparó
el vehículo viscoso de carboximetilcelulosa (sal sódica de CMC,
viscosidad baja, Sigma Chemical CO., St. Louis, MO (número de lote
34H0310)), que consta de CMC al 10% de baja viscosidad en tampón
fosfato 0,05 M, pH 7,2, y se esterilizó a la autoclave seguido de
mezclado con soluciones peptídicas esterilizadas o DermaBond^{TM}
(suministrado por Ethicon, Inc.), AII(1-7) y
9GD fueron preparadas por Bachem (Torrence, CA) en condiciones de
GMP.
Durante el periodo experimental, se utilizaron
ratas Sprague Dawley (5 por grupo) en este estudio. Las ratas se
alojaron una por jaula en el vivero de la University of Southern
California en un ciclo de luz/oscuridad de 12:12 horas. El pienso y
el agua estuvieron disponibles a discreción.
En la superficie dorsal de las ratas, se
practicaron dos incisiones de espesor total (aproximadamente 3 cm de
longitud) en una superficie preparada en condiciones asépticas.
Después de la herida, se administró placebo o
AII(1-7) (100 \mug/herida [tópica], o 100 \mug/kg de peso corporal [general]) o 9GD (10, 100 ó 500 \mug/herida [tópica] o 10, 100 ó 500 \mug/kg de peso corporal [general]). La herida se cerró con sutura (si el péptido no se había administrado en una base adhesiva) o se cerró con el placebo (en grupos a los que se ha administrado el péptido con cianoacrilato (DermaBond^{TM})).
AII(1-7) (100 \mug/herida [tópica], o 100 \mug/kg de peso corporal [general]) o 9GD (10, 100 ó 500 \mug/herida [tópica] o 10, 100 ó 500 \mug/kg de peso corporal [general]). La herida se cerró con sutura (si el péptido no se había administrado en una base adhesiva) o se cerró con el placebo (en grupos a los que se ha administrado el péptido con cianoacrilato (DermaBond^{TM})).
Los grupos de tratamiento incluían:
- Cirugía solamente
- Control de CMC
- Control de DermaBond^{TM}
- Pretratar la AII(1-7) generalizada
- AII(1-7) generalizada empezando el día de la intervención quirúrgica
- AII(1-7) generalizada solamente una dosis
- AII(1-7) en una dosis de CMC
- Polvo de AII(1-7)
- Polvo de AII(1-7) cubierto con DermaBond^{TM}
- Pretratar 9GD generalizado 10, 100 ó 500 \mug/kg de peso corporal
- 9GD generalizado comenzando el día de la intervención quirurgica, 10, 100 ó 500 \mug/kg de peso corporal
- 9GD generalizado solamente una dosis, 10, 100 ó 500 \mug/kg de peso corporal
- 9GD en una dosis de CMC 10, 100 ó 500 \mug por herida
- Polvo de 9GD
- Polvo de 9GD recubierto con DermaBond^{TM}
Se controló la respiración, micción y movimiento
de los animales durante el intervalo posoperatorio. El posoperatorio
analgésico incluía dos veces al día la administración de bupronex
durante 3 días después de la operación. En varios momentos después
de la intervención quirúrgica (hasta días), se observó en las ratas
la formación de tejido de cicatriz en el punto de la herida. El día
21, se practicó la eutanasia a las ratas por asfixia con CO_{2} y
se extrajeron los tejidos para la preparación histológica.
Se evaluó de forma general la formación de
cicatrices, incluyendo la evaluación de inflamación,
desprendimiento, formación de costra, cicatrización (definida como
% de incisión curada) y cicatrización. Se evaluaron la inflamación,
el desprendimiento, la formación de costra y la cicatrización en una
escala de 4 puntos (0, 1, 2, ó 3) para ninguna, suave, moderada y
grave, respectivamente. La gravedad de la cicatriz se definió por el
aspecto de la perturbación, el contorno del punto de cicatrización,
la elevación del área de cicatrización y la capacidad para notar
por observación general que se ha hecho herida.
En las Figuras 1 a 11 se presentan los datos de
estos experimentos. Estos datos demuestran que la administración de
AII(1-7) y 9GD en el espacio subcutáneo antes
del cierre con DermaBond^{TM} redujo la inflamación inicial y el
desprendimiento de la herida (Figura 1). Además, en los puntos de
tiempo últimos tras la cicatrización, la administración de estos
péptidos aumentó el número de incisiones que estaban libres de
cicatriz (Figura 2) y la formación de cicatriz general (Figura 3).
Además la administración general y repetida de los péptidos
(especialmente el pretratamiento con 100 \mug/kg de peso
corporal/día de 9 GD) aceleró el tiempo de curación (en menor
extensión que limitaba la formación de cicatriz) (Figuras 4 a 6) y
aumentó el número de incisiones sin cicatriz por observaciones
generales (Figuras 7 a 9). Una dosis única de los péptidos no
aceleraron la cicatrización, pero redujeron la formación de
cicatriz. Una dosis única de los péptidos en CMC en el espacio
subcutáneo también aceleró la cicatrización (Figura 10) y redujo la
formación de cicatriz (Figura 11).
Se realizan múltiples estudios para confirmar la
eficacia de los agentes activos solos o en combinación con un
compuesto antiadherencia en la reducción de la formación de la
adherencia tras la cirugía peritoneal. Se emplearon dos sistemas de
modelo: el modelo de adherencia a la pared lateral y el modelo de
trompa uterina. Una correlación evidente entre los resultados
obtenidos utilizando ambos modelos y la utilidad en la prevención
de la adherencia se ha demostrado con INTERCEED(TC7), por lo
que se ha demostrado la eficacia clínica evidente y se ha
conseguido la aprobación por la FDA para la prevención de la
adherencia en la cirugía ginecológica.
En el modelo de pared lateral del peritoneo, se
anestesian previamente conejos con 1,2 mg/kg de acetilpromazina y
se anestesian con una mezcla de 55 mg/kg de hidrocloruro de ketamina
y 5 mg/kg de xilazina por vía intramuscular. Tras la preparación
para la cirugía estéril, se realiza una laparotomía en la línea
media. Se extrae un área de 3\times5 cm del peritoneo y del
músculo abdominal transverso en la pared abdominal lateral derecha.
Se extrae el ciego y se ejerce presión digital para crear
hemorragias subserosas sobre todas las superficies del ciego. Se
retorna a continuación el ciego a su posición anatómica normal. El
agente activo o la composición del mismo que debe probarse se
coloca en una bomba miniosmótica Alzet (Alza Corporation, Palo Alto,
CA, USA) para permitir la liberación continua de la molécula
durante el intervalo posquirúrgico. La bomba miniosmótica Alzet se
coloca en el espacio subcutáneo y se conecta un tubo de
administración a la bomba con el punto de la herida en la pared
lateral. Se coloca el vehículo en la bomba de control de conejos. La
pared abdominal y la piel se cierran de la manera habitual.
Después de 7 días, se sacrifican los conejos y
se determina el porcentaje del área de la herida en la pared lateral
que está implicado en las adherencias. Además, se puntúa la
tenacidad de la adherencia formada utilizando el sistema
siguiente:
- 0 =
- sin adherencias
- 1 =
- adherencias suaves, fácilmente disecables
- 2 =
- adherencias moderadas; no disecables, no desgarra el órgano
- 3 =
- adherencias densas, no disecables, se desgarra cuando se extrae
Una reducción en el área o la tenacidad de las
adherencias se consideraría beneficiosa.
En experimentos adicionales, se emplea un modelo
de trompa uterina de conejo. Este modelo se ha demostrado
anteriormente que produce adherencias graves en conejos después de
la cirugía [Nishimura, K. et al., "The Use of Ibuprofen for
the Prevention of Postoperative Adhesions in Rabbits", Am. J.
Med., vol. 77, págs. 102-106 (1984)]. Se
anestesian los conejos (130 mg/kg de ketamina y 20 mg/kg de
acetilpromazina i.m.) y se preparan para la cirugía estéril. Se
realiza la laparotomía de la línea media y ambas trompas uterinas se
traumatizan quirúrgicamente desgastando la superficie serósica con
gasa hasta que se desarrolle la hemorragia punteada. La isquemia de
ambas trompas uterinas se produce por la eliminación del aporte de
sangre colateral. En algunos estudios, los materiales se administran
en el punto de la herida mediante bombas y tubos miniosmóticos Alzet
como se describió anteriormente. En otros estudios, se aplican una
parte de las composiciones de la prueba en el punto de la herida al
final de la intervención quirúrgica y cualquier material restante se
aplica a través del punto de incisión antes del cierre. Los
controles incluyen controles quirúrgicos y del vehículo. La pared
abdominal y la piel se cierran de forma normalizada.
Después de 7 días, se sacrifican los conejos y
se determina el porcentaje de área de la lesión de la trompa
uterina que está implicada en las adherencias. Se proporciona una
puntuación inicial que represente la extensión general de las
adherencias (0 a 4+). Se determina a continuación el porcentaje de
una superficie de la trompa implicado en las adherencias a varios
órganos.
En los sistemas de modelo empleados en los
ejemplos descritos en la presente memoria, las composiciones que
comprenden los agentes activos de la invención reducirán la
frecuencia de las adherencias peritoneales.
<110> Rodgers, Kathleen
\hskip1cmdiZerega, Gere
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Métodos para limitar la formación de
cicatrices y de adherencias
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 99.165-B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> Pendiente de asignación
\vskip0.400000\baselineskip
<141> Adjunto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver 2.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (2-8)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Val Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (3-8)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (1-7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile His Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (2-7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Val Tyr Ile His Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (3-7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Tyr Ile His Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (5-8)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (1-6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile His}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (1-5)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (1-4)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (1-3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Análogo de AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Xaa Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Análogo de AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Val Tyr Xaa His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (6-8)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: AII (4-8)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Clase de análogo de AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DUDOSO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 puede ser Arg,
Lys, Ala, Orn, Ser, MeGly, D-Arg, ó
D-Lys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DUDOSO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 2 puede ser Val,
Ala, Leu, Nle, Ile, Gly, Pro, Aib, Acp o Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DUDOSO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 4 puede ser Ile,
Ala, Leu, Nle, Val o Gly
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Tyr Xaa His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Val Tyr Gly His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Val Tyr Ala His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Val His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Arg Val Tyr Val His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Pro Gly Asp Arg Ile Tyr Val His Pro
Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 4
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Arg Val Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Lys Val Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Ala Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Thr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 8
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Leu His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile Arg Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile His Ala Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 12
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Arg Val Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Pro Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> FOSFORILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Xaa Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Xaa His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Análogo de AII 17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> homo Ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Ser Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
p-aminofenilalanina 6 AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
p-aminofenilalanina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile Xaa Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
angiotensina 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia
artificial:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
1GD: Ala4-AII (1-7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Ala Ile His Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia
artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
2GD Pro3-AII (1-7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Pro Tyr Ile His Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
5GD Lys 3-AII (1-7)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Lys Tyr Ile His Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
9GD Norleu - AII (1-7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Xaa Tyr Ile His Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
GSD28 Ile-8-AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Ala3aminoPhe6-AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> aminofenilanina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Ala Tyr Ile Xaa Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Ala3-AIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Val Ala Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Gly1-AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Arg Val Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Norleu4-AIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Val Tyr Xaa Leu His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Acpc3-AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ácido
1-aminociclopentano carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Xaa Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Orn2-AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Orn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Xaa Val Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Citron2-AII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Citron
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Xaa Val Tyr Ile His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
Pro3Ala4-AII (1-7)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Pro Ala Ile His Pro}
Claims (17)
1. Utilización de por lo menos un agente
activo que comprende una secuencia que está constituida por al
menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R^{1} a R^{8} en
la secuencia de fórmula general I
R^{1}-R^{2}-R^{3}-R^{4}-R^{5}-R^{6}-R^{7}-R^{8},
en la
que
- R^{1} se selecciona de manera adecuada de entre H, Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1-aminociclopentanocarboxílico), Ala, Me^{2}Gly, Pro, Bet, Glu(NH_{2}), Gly, Asp(NH_{2}) y Suc,
- R^{2} se selecciona de manera adecuada de entre Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D-Arg y D-Lys,
- R^{3} se selecciona de entre el grupo constituido por Val, Ala, Leu, norLeu, Ile, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr;
- R^{4} se selecciona de entre el grupo constituido por Tyr, Tyr(PO_{3})_{2}, Thr, Ala, Ser, homoSer, y azaTyr;
- R^{5} se selecciona de entre el grupo constituido por Ile, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly;
- R^{6} es His, Arg ó 6-NH_{2}-Phe;
- R^{7} es Pro o Ala; y
- R^{8} se selecciona de entre el grupo constituido por Phe, Phe(Br), Ile y Tyr,
excluyendo las secuencias que incluyen a R^{4}
como un grupo Tyr terminal, o está ausente, para la preparación de
una composición farmacéutica destinada a limitar la formación de
cicatrices o de adherencias.
2. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el agente activo se selecciona de entre el grupo constituido
por angiotensinógeno, SEC. ID. nº: 1, SEC. ID. nº: 2, SEC. ID. nº:
3, SEC. ID. nº: 4, SEC. ID. nº: 5, SEC. ID. nº: 6, SEC. ID. nº:
7, SEC. ID. nº: 8, SEC. ID. nº: 9, SEC. ID. nº: 10, SEC. ID.
nº: 11, SEC. ID. nº: 12, SEC. ID. nº: 13, SEC. ID. nº: 16, SEC.
ID. nº: 17, SEC. ID. nº: 18, SEC. ID. nº: 19, SEC. ID. nº: 20,
SEC. ID. nº: 21, SEC. ID. nº: 22, SEC. ID. nº: 23, SEC. ID. nº:
24, SEC. ID. nº: 25, SEC. ID. nº: 26, SEC. ID. nº: 27, SEC.
ID. nº: 28, SEC. ID. nº: 29, SEC. ID. nº: 30, SEC. ID. nº: 31,
SEC. ID. nº: 32, SEC. ID. nº: 33, SEC. ID. nº: 34, SEC. ID. nº:
35, SEC. ID. nº: 36, SEC. ID. nº: 37, SEC. ID. nº: 38, SEC. ID.
nº: 39, SEC. ID. nº: 40, SEC. ID. nº: 41, SEC. ID. nº: 42, SEC.
ID. nº: 43, SEC. ID. nº: 44, SEC. ID. nº: 45, SEC. ID. nº: 46,
SEC. ID. nº: 47, SEC. ID. nº: 48, SEC. ID. nº: 49 y SEC. ID. nº:
50.
3. Utilización de por lo menos un agente
activo que comprende una secuencia consistente en la fórmula
general
Asp-Arg-R^{1}-Tyr-Ile-His-Pro-R^{2}
en la
que
R^{1} se selecciona de entre el grupo
constituido por Lys, Leu, norLeu, Val, Ile y Ala; y
R^{2} está ausente, o es Phe
para la preparación de una composición
farmacéutica destinada a limitar la formación de cicatrices o de
adherencias.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que el compuesto comprende un compuesto seleccionado de entre el
grupo constituido por SEC. ID. nº: 4, SEC. ID. nº: 40 y SEC. ID.
nº: 41.
5. Utilización según la reivindicación 3, en la
que el compuesto comprende la SEC. ID. nº: 41.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición farmacéutica
comprende además por lo menos otro compuesto anticicatrices o
antiadherencias.
7. Kit para limitar la formación de cicatrices
y adherencias, que comprende
- (a)
- una cantidad eficaz para limitar las cicatrices o adherencias de por lo menos un agente activo que comprende una secuencia constituida por al menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R^{1} a R^{8} en la secuencia de fórmula general I
R^{1}-R^{2}-R^{3}-R^{4}-R^{5}-R^{6}-R^{7}-R^{8}
- en
- la que
- R^{1} se selecciona de manera adecuada de entre H, Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1-aminociclopentanocarboxílico), Ala, Me^{2}Gly, Pro, Bet, Glu(NH_{2}), Gly, Asp(NH_{2}) y Suc,
- R^{2} se selecciona de manera adecuada de entre Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D-Arg y D-Lys;
- R^{3} se selecciona de entre el grupo constituido por Val, Ala, Leu, norLeu, Ile, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr;
- R^{4} se selecciona de entre el grupo constituido por Tyr, Tyr(PO_{3})_{2}, Thr, Ala, Ser, homoSer y azaTyr;
- R^{5} se selecciona de entre el grupo constituido por Ile, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly;
- R^{6} es His, Arg ó 6-NH_{2}-Phe;
- R^{7} es Pro o Ala; y
- R^{8} se selecciona de entre el grupo constituido por Phe, Phe(Br), Ile y Tyr, excluyendo las secuencias que incluyen a R^{4} como un grupo Tyr terminal, o está ausente,
- (b)
- instrucciones para la utilización del agente activo destinadas a limitar la formación de cicatrices y de adherencias,
- (c)
- una cantidad eficaz para limitar la formación de cicatrices o adherencias de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por inhibidores de TGF-\beta1 y TGF-\beta2, lazaroides, quinacrina, retinoides, dipiridamol, monoalidas, cetotifenos, activador del plasminógeno tisular, péptidos con RGD, hirudina recombinante, péptido 2 antiinflamatorio, fármacos antiinflamatorios no estereoideos y corticoesteroides antiinflamatorios.
8. Kit según la reivindicación 7, en el que
el agente activo se selecciona de entre el grupo constituido por
angiotensinógeno, SEC. ID. nº: 1, SEC. ID. nº: 2, SEC. ID. nº: 3,
SEC. ID. nº: 4, SEC. ID. nº: 5, SEC. ID. nº: 6, SEC. ID. nº: 7,
SEC. ID. nº: 8, SEC. ID. nº: 9, SEC. ID. nº: 10, SEC. ID. nº:
11, SEC. ID. nº: 12, SEC. ID. nº: 13, SEC. ID. nº: 16, SEC. ID.
nº: 17, SEC. ID. nº: 18, SEC. ID. nº: 19, SEC. ID. nº: 20, SEC.
ID. nº: 21, SEC. ID. nº: 22, SEC. ID. nº: 23, SEC. ID. nº: 24,
SEC. ID. nº: 25, SEC. ID. nº: 26, SEC. ID. nº: 27, SEC. ID.
nº: 28, SEC. ID. nº: 29, SEC. ID. nº: 30, SEC. ID. nº: 31, SEC.
ID. nº: 32, SEC. ID. nº: 33, SEC. ID. nº: 34, SEC. ID. nº: 35,
SEC. ID. nº: 36, SEC. ID. nº: 37, SEC. ID. nº: 38, SEC. ID. nº:
39, SEC. ID. nº: 40, SEC. ID. nº: 41, SEC. ID. nº: 42, SEC. ID.
nº: 43, SEC. ID. nº: 44, SEC. ID. nº: 45, SEC. ID. nº: 46, SEC.
ID. nº: 47, SEC. ID. nº: 48, SEC. ID. nº: 49 y SEC. ID. nº:
50.
9. Kit según la reivindicación 7, en el que
el compuesto comprende un agente activo seleccionado de entre el
grupo constituido por SEC. ID. nº: 4, SEC. ID. nº: 40 y SEC. ID.
nº: 41.
10. Kit según la reivindicación 7, en el que el
agente activo comprende la SEC. ID. nº: 41.
11. Composición para utilización farmacéutica,
que comprende
- (a)
- una cantidad eficaz para limitar las cicatrices o adherencias de por lo menos un agente activo que comprende una secuencia constituida por al menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R^{1} a R^{8} en la secuencia de fórmula general I
R^{1}-R^{2}-R^{3}-R^{4}-R^{5}-R^{6}-R^{7}-R^{8}
- en
- la que
- R^{1} se selecciona de manera adecuada de entre H, Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1-aminociclopentanocarboxílico), Ala, Me^{2}Gly, Pro, Bet, Glu(NH_{2}), Gly, Asp(NH_{2}) y Suc,
- R^{2} se selecciona de manera adecuada de entre Arg, Lys, Ala, Orn, Citron, Ser(Ac), Sar, D-Arg y D-Lys,
- R^{3} se selecciona de entre el grupo constituido por Val, Ala, Leu, norLeu, Ile, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr;
- R^{4} se selecciona de entre el grupo constituido por Tyr, Tyr(PO_{3})_{2}, Thr, Ala, Ser, homoSer y azaTyr;
- R^{5} se selecciona de entre el grupo constituido por Ile, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly;
- R^{6} es His, Arg ó 6-NH_{2}-Phe;
- R^{7} es Pro o Ala; y
- R^{8} se selecciona de entre el grupo constituido por Phe, Phe(Br), Ile y Tyr, excluyendo las secuencias que incluyen a R^{4} como un grupo Tyr terminal, o está ausente,
- (b)
- un portador farmacéuticamente aceptable,y
- (c)
- una cantidad eficaz para limitar la formación de cicatrices o adherencias de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por inhibidores de TGF-\beta1 y TGF-\beta2, lazaroides, quinacrina, retinoides, dipiridamol, monoalidas, cetotifenos, activador del plasminógeno tisular, péptidos con RGD, hirudina recombinante, péptido 2 antiinflamatorio, fármacos antiinflamatorios no estereoideos y corticoesteroides antiinflamatorios.
12. Composición según la reivindicación 11, en
la que el agente activo se selecciona de entre el grupo constituido
por angiotensinógeno, SEC. ID. nº: 1, SEC. ID. nº: 2, SEC. ID. nº:
3, SEC. ID. nº: 4, SEC. ID. nº: 5, SEC. ID. nº: 6, SEC. ID. nº:
7, SEC. ID. nº: 8, SEC. ID. nº: 9, SEC. ID. nº: 10, SEC. ID. nº:
11, SEC. ID. nº: 12, SEC. ID. nº: 13, SEC. ID. nº: 16, SEC. ID.
nº: 17, SEC. ID. nº: 18, SEC. ID. nº: 19, SEC. ID. nº: 20, SEC.
ID. nº: 21, SEC. ID. nº: 22, SEC. ID. nº: 23, SEC. ID. nº: 24,
SEC. ID. nº: 25, SEC. ID. nº: 26, SEC. ID. nº: 27, SEC. ID. nº:
28, SEC. ID. nº: 29, SEC. ID. nº: 30, SEC. ID. nº: 31, SEC. ID.
nº: 32, SEC. ID. nº: 33, SEC. ID. nº: 34, SEC. ID. nº: 35, SEC.
ID. nº: 36, SEC. ID. nº: 37, SEC. ID. nº: 38, SEC. ID. nº: 39,
SEC. ID. nº: 40, SEC. ID. nº: 41, SEC. ID. nº: 42, SEC. ID. nº:
43, SEC. ID. nº: 44, SEC. ID. nº: 45, SEC. ID. nº: 46, SEC. ID.
nº: 47, SEC. ID. nº: 48, SEC. ID. nº: 49 y SEC. ID. nº: 50.
13. Composición según la reivindicación 11, en
la que el agente activo comprende un compuesto seleccionado de entre
el grupo constituido por SEC. ID. nº: 4, SEC. ID. nº: 40 y SEC.
ID. nº: 41.
14. Composición según la reivindicación 11, en
la que el agente activo comprende la SEC. ID. nº: 41.
15. Utilización de la SEC. ID. nº: 41 para la
preparación de una composición farmacéutica destinada a limitar la
formación de cicatrices o de adherencias.
16. Kit para limitar la formación de cicatrices
o de adherencias, que comprende
- (a)
- una cantidad eficaz de la SEC. ID. nº: 41 para limitar las cicatrices o las adherencias; y
- (b)
- instrucciones para la utilización de la cantidad de la SEC. ID. nº: 41 eficaz para limitar la formación de cicatrices o de adherencias.
17. Composición farmacéutica, que
comprende:
- (a)
- una cantidad eficaz de la SEC. ID. nº: 41 para limitar la formación de cicatrices o de adherencias; y
- (b)
- un portador farmacéuticamente aceptable.
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