ES2263591T3 - Uso de un preparado de combinacion en la terapia del cancer. - Google Patents
Uso de un preparado de combinacion en la terapia del cancer.Info
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Abstract
El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de temozolomida para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un paciente humano afectado de cáncer, en donde el tratamiento comprende administrar temozolomida e irinotecan a dicho paciente durante un periodo suficiente para lograr por lo menos una respuesta parcial del tumor.
Description
Uso de un preparado de combinación en la terapia
del cáncer.
A pesar de los numerosos avances en tratamiento
contra el cáncer, los muy conocidos cambios de estilo de vida que
pueden reducir en gran medida el riesgo de cáncer, y las tempranas
señales de advertencia que proporcionan algunos cánceres, muchos
pacientes todavía desarrollan cáncer para el cual no se dispone de
terapias convencionales que ofrezcan cualquier esperanza razonable
de cura o alivio importante.
La temozolomida es conocida por sus efectos
anti-tumorales. Por ejemplo, en un estudio, se
obtuvieron respuestas clínicas en 17% de pacientes que tenían
melanoma avanzado (Newlands ES, et al., Br. J. Cancer
65 (2) 287-291, 1992). En otro estudio, se obtuvo
una respuesta clínica en 21% de pacientes con melanoma avanzado
(Journal of Clinical Oncology, Vol. 13, No. 4 (abril), 1995,
pp. 910-913). Sin embargo, la temozolomida no es
siempre eficaz y tiene efectos secundarios que limitan la dosis,
tales como toxicidad hematológica, mielosupresión, anemia,
leucopenia, etc.
El irinotecan, también conocido como
CPT-11, también es conocido por tener efectos contra
el cáncer. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 5.955.466
y 4.604.463. Sin embargo, este tratamiento no siempre es eficaz y
algunas veces da como resultado efectos secundarios intolerables
relacionados con la dosificación y duración de terapia, tal como
diarrea.
Las combinaciones de temozolomida con topotecan,
que es un inhibidor de la topoisomerasa I, han demostrado poseer
actividad supra-aditiva (Cancer Treat. Rev.
1997, 23, 35-61 y Proc. Annu. Meet. Annu. Assoc.
Cancer. Res., 1996, 37, A 1998).
Existe la necesidad de un método para tratar
cánceres con mayores índices de respuesta o efectos secundarios
reducidos, o ambos.
La presente invención proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de temozolomida para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar un paciente humano
afligido con cáncer, en donde el tratamiento comprende administrar
temozolomida a dicho paciente durante un período de tiempo
suficiente para efectuar por lo menos una respuesta parcial del
tumor.
La presente invención proporciona el uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecan para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar un paciente humano
afligido con cáncer, en donde el tratamiento comprende administrar
temozolomida e irinotecan a dicho paciente durante un período de
tiempo suficiente para efectuar por lo menos una respuesta parcial
del tumor.
La temozolomida se administra al paciente en
combinación con el irinotecan; es decir, las dosis de temozolomida
e irinotecan se administran durante el mismo ciclo de tratamiento.
Los programas de dosificación preferidos se describen más
adelante.
En un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit para tratar a un paciente con
cáncer, que comprende:
- (a)
- un suministro de temozolomida;
- (b)
- un suministro de irinotecan;
- (c)
- instrucciones impresas para administrar temozolomida e irinotecan a un paciente con cáncer.
El término "temozolomida" pretende
significar un compuesto que tiene la fórmula
Un nombre químico para temozolomida es
3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo-[5,1-d]1,2,3,4-tetrazin-8-carboximida.
La síntesis de la temozolomida es bien conocida, véase por ejemplo,
Stevens et al., J. Med. Chem., 1984, 27,
196-201 y Wang et al., J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 1994, pp. 1687-1688.
El término "irinotecan" o
"CPT-11" pretende significar un compuesto que
tiene la fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el irinotecan está en
forma de una sal hidrocloruro. La síntesis de irinotecan y sus
sales es bien conocida, y se describe por ejemplo, en la patente de
EE.UU. nº 4.604.463. El hidrocloruro de irinotecan está
comercialmente disponible en la forma CAMPTOSAR inyectable, vendida
por Pharmacia &
Upjohn.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "mg/m^{2}" se refiere a una dosis medida en
miligramos por metro cuadrado de superficie corporal del
paciente.
Como se utiliza en la presente, el término
"mg/m^{2}/día" se refiere a una dosis diaria medida en
miligramos por metro cuadrado de área superficial de cuerpo del
paciente.
Ejemplos de cánceres que se pueden tratar por
esta invención incluyen, pero sin limitación: melanoma; glioma de
alto grado, glioblastoma y otros cánceres cerebrales; cáncer de
pulmón; cáncer de mama; cáncer de testículos; cánceres
gastrointestinales que incluyen cánceres de colón, rectales,
pancreáticos, y gástricos, carcinoma hepatocelular; cánceres de
cabeza y cuello; cáncer de próstata, carcinomas de células renales,
adenocarcinoma; sarcoma; linfoma, leucemia: y micosis fungoides.
Esta invención contempla el tratamiento de estos cánceres y otros
cánceres en cualquier etapa desde el descubrimiento del cáncer hasta
la etapa avanzada. Esta invención incluye tratamiento del cáncer
primario y su metástasis.
Una persona que sufre de cáncer avanzado puede
presentar uno o más de los siguientes signos o síntomas:
- (a)
- presencia de tumor canceroso,
- (b)
- fatiga,
- (c)
- dolor,
- (d)
- nivel de rendimiento disminuido por la carga del tumor, y
- (e)
- los síntomas bien conocidos asociados con cada cáncer específico.
Para practicar la invención, se usan
temozolomida e irinotecan para la preparación de una composición
farmacéutica para administración al paciente que presenta uno o más
de los signos o síntomas anteriores en cantidades suficientes para
eliminar o por lo menos aliviar uno o más de los signos o
síntomas.
Preferiblemente, la temozolomida e irinotecan se
administran en ciclos repetidos de 21 ó 28 días. Preferiblemente,
la cantidad total de irinotecan administrado en un período de 21 ó
28 día varía de 3 a 400 mg por mg^{2} de la superficie corporal
del paciente. De preferencia, la temozolomida se administra durante
un período de 5-21 días en una dosis de 50 a 200
mg/m^{2}/día.
En un ciclo preferido de 21 días, el irinotecan
se administra durante 5 días consecutivos en una dosis diaria de 10
a 40 mg/m^{2} durante la primera semana, y durante 5 días
consecutivos en una dosis diaria de 10 a 40 mg/m^{2} durante la
segunda semana, seguido de una tercera semana en la cual no se
administra irinotecan, Durante este ciclo de 21 días, la
temozolomida se puede administrar durante 5 días consecutivos en una
dosis diaria de 100 a 200 mg/m^{2} durante la primera semana,
seguido por la segunda y tercera semanas en la cual no se
administra temozolomida. Alternativamente, la temozolomida se puede
administrar durante 5-7 días consecutivos en una
dosis diaria de 100 a 200 mg/m^{2} durante la primera y tercera
semanas, o la primera y segunda semanas.
En una variación del ciclo de 21 días antes
descrito, el irinotecan se administra un solo día del ciclo de 21
días en una cantidad de 250 a 650 mg/m^{2}. En otra variación del
ciclo de 21 días antes descrito, el irinotecan se administra una
vez a la semana durante el ciclo de 21 días en una dosis de 100 a
125 mg/m^{2}. Los ciclos se pueden repetir según sea
necesario.
Preferiblemente, la temozolomida e irinotecan se
administran ambos en el primer día del ciclo de tratamiento de 21
días. También se prefiere que la temozolomida sea administrada antes
de administrar irinotecan.
Preferiblemente, se administró temozolomida por
vía oral durante los primeros 5 días de un ciclo de 21 días en
dosis que variaban de 50 a 200 mg/m^{2}/día. Durante este ciclo de
21 días, se administró irinotecan por vía intravenosa diariamente
durante el mismo período de 5 días, y durante un período adicional
de 5 días durante la segunda semana en dosis que variaban de 10 a
40 mg/m^{2}ldía, seguido de una tercera semana en donde no se
administraron fármacos. Se dieron tres ciclos de 21 días.
En otra realización de la invención, la
temozolomida e irinotecan se administran durante ciclos repetidos
de 28 días. En un ciclo preferido de 28 días, el irinotecan se
administra una vez a una dosis de 100 a 350 mg/m^{2}/día.
Incluso, en un ciclo más preferido de 28 días, el irinotecan se
administra un día, entre el día 1 al día 8 de dicho ciclo de 28
días, a una dosis de 100 a 350 mg/m^{2}/día. Durante este ciclo de
28 día, la temozolomida se administra los días 1-14
de dicho ciclo, a una dosis diaria de 75 a 150 mg/m^{2}/día.
La temozolomida se puede administrar por vía
oral en forma de cápsulas en donde ésta está combinada con vehículos
farmacéuticos convencionales. Las formulaciones de cápsulas de
temozolomida preferidas son como se describen a continuación en la
Tabla 1:
| Ingrediente | mg/cápsula | |||
| Temozolomida | 5 | 20 | 100 | 250 |
| Lactosa NF Anhidra | 132,8 | 182,2 | 175,7 | 154,3 |
| Almidón-glicolato de sodio NF | 7,5 | 11,0 | 15,0 | 22,5 |
| Dióxido de silicio coloidal NF | 0,2 | 0,2 | 0,3 | 0,7 |
| Ácido tartárico NF | 1,5 | 2,2 | 3,0 | 9,0 |
| Ácido esteárico NF | 3,0 | 4,4 | 6,0 | 13,5 |
| * Tamaño de cápsula | 3 | 2 | 1 | 0 |
| * Cápsulas de gelatina dura de dos piezas, exentas de conservantes, blancas y opacas. | ||||
| NF = Farmacopea de los Países Bajos |
Se prefiere especialmente que el paciente se
abstenga de todo alimento o bebida, salvo agua, durante 1 hora
antes de la administración de temozolomida y durante dos horas
después.
El irinotecan se administra preferiblemente ya
sea en solución salina normal o dextrosa al 5% (Farmacopea de
EE.UU.) mediante infusión intravenosa durante un período de
60-90 minutos.
El tratamiento puede continuar hasta que se
obtenga una respuesta clínica o hasta que se encuentren efectos
secundarios intolerables. Las dosis de temozolomida y/o irinotecan
pueden aumentarse con cada nuevo ciclo de tratamiento, siempre que
no se encuentren efectos secundarios intolerables. Las
dosificaciones también pueden disminuirse, si se encuentran efectos
secundarios intolerables.
Un efecto secundario común, pero tolerable de
temozolomida es náusea y vómito. Esto puede aliviarse administrando
un anti-emético junto con la temozolomida. Se
prefiere administrar por vía oral un anti-emético
alrededor de 30 minutos antes de la administración de temozolomida.
Ejemplos de anti-eméticos que pueden administrarse,
incluyen pero sin limitación: Haldol, Benadryl, Ativan, Compazine, y
Ondansetron.
Naturalmente, se contemplan, otras formas de
administración de ambos ingredientes activos, según estén
disponibles, tales como pulverización nasal, transdérmicamente,
mediante supositorio, mediante forma de dosificación de liberación
sostenida, mediante inyección IV, etc. Cualquier forma de
administración funcionará siempre que se suministren las
dosificaciones apropiadas sin destruir el ingrediente activo.
La eficacia del tratamiento puede evaluarse a
través de medios convencionales, por ejemplo, determinando si ha
disminuido el número y/o el tamaño de los tumores. La eliminación o
alivio de otros signos o síntomas conocidos de cáncer,
especialmente los previamente mencionados, también puede ser
utilizados para evaluar la eficacia de esta invención.
El kit médico de conformidad con la presente
invención puede encontrarse en cualquier forma adecuada para
proporcionar un suministro de temozolomida e irinotecan, junto con
instrucciones para administrar los dos fármacos. Ejemplos incluyen
pero sin limitación: varios envases (por ejemplo, frascos, cajas de
cartón, envases blíster y ampollas) ya sea acompañados por una hoja
explicativa del envase que describe las instrucciones de
dosificación, o en donde las instrucciones de dosificación estén
impresas, o adheridas al envase.
Se evaluaron la actividad antitumoral de
temozolomida sola, irinotecan solo, y la combinación de temozolomida
e irinotecan frente a una serie de modelos de cáncer de xenoinjerto
de humano en ratones carentes de sistema inmune. Estos modelos
incluyeron neuroblastoma, gliobastoma y rabdomiosarcoma. Los ratones
con tumores subcutáneos avanzados se trataron de acuerdo con el
siguiente programa:
- A.
- Temozolomida sola: Se administró temozolomida por vía oral durante 5 días consecutivos cada 21 días, en dosis que variaban de 63 a 200 mg/m^{2}/día, durante tres ciclos de 21 días.
- B.
- Irinotecan solo: Se administró irinotecan por vía intravenosa durante 5 días consecutivos en el transcurso de la primera semana, durante 5 días consecutivos en el transcurso de la segunda semana, seguido de una semana en la cual no se administró irinotecan. Las dosis variaban de 0,46 a 8,3 mg/m^{2}/día. Se dieron tres ciclos de 21 días de tratamiento.
- C.
- Combinación de temozolomida e irinotecan: Se administró temozolomida por vía oral durante los primeros 5 días de un ciclo de 21 días en dosis que variaban de 63 a 200 mg/m^{2}/día. Se administró irinotecan por vía intravenosa diariamente durante el mismo período de 5 días, y durante un período adicional de 5 días en el transcurso de la segunda semana en dosis en el intervalo de 0,46 a 8,3 mg/m^{2}/día. No se administraron fármacos durante la tercera semana. Se dieron tres ciclos de 21 días.
Se determinaron las dimensiones del tumor cada 7
días, y se calcularon los volúmenes de los tumores hasta 12
semanas después del inicio del tratamiento. La combinación de
temozolomida con irinotecan demostró más que actividad aditiva, es
decir, sinergia, en cinco modelos de tumor (tres modelos de
neuroblastoma, uno de rabdomiosarcoma, y uno de glioblastoma) y fue
por lo menos aditiva en actividad contra otros dos modelos de tumor
adicionales (un modelo de rabdomiosarcoma, y uno de
neuroblastoma).
*** Las abreviaturas que se definen en la
presente memoria para este apartado, son como sigue. Ejemplo D: RC
= respuesta completa; RP = respuesta parcial; RCM = (respuesta
completa mantenida) = RC mantenida en la semana 12; RDB reparación
de desapareamiento de bases; MGMT,
O^{6}-metilguanina-DNA-metiltransferasa;
CPT-11, irinotecan
[7-etil-10-(4-[1-piperidino)-1-caboniloxi-camptotecina].
Nótese que para las dosificaciones utilizadas en
el ejemplo a continuación, 200 mg/m^{2} es equivalente a 66
mg/kg.
Se ha mostrado que la actividad antitumoral de
las camptotecinas es altamente dependiente del programa. Por
ejemplo, la misma dosis total de CPT-11 dada durante
10 días fue significativamente más activa que cuando se administró
durante 5 días, o como una sola administración. Para determinar si
existió dependencia similar del programa para la temozolomida, se
examinó la actividad antitumoral de este agente cuando se dio
diariamente durante 5 días, 2 x 5 días por ciclo de 21 días o 3 x 5
días por ciclo de 28 días. Véase incorporado como referencia,
Houghton, P.J. et al., Clinical Cancer Res. Vol. 6,
4110-4118, Octubre 2000. La dosis total por ciclo
fue constante. Los resultados para xenoinjertos de
NB-1382 demostraron la actividad dependiente del
programa más pronunciada de temozolomida. En este experimento, los
ratones recibieron una dosis acumulativa de 210 mg/kg por ciclo.
Los ratones recibieron tres ciclos de tratamiento (la dosis
acumulativa total fue de 630 mg/kg). Cuando la temozolomida se dio
durante 5 días (42 mg/kg/dosis), se obtuvieron RC en todos los
ratones, y se mantuvieron en la semana 12. Las dosis inferiores
dadas sobre períodos más prolongados fueron progresivamente menos
eficaces. Se observó incluso una actividad antitumoral mucho menos
dependiente del programa inferior en otras cinco líneas de
xenoinjertos (datos no mostrados), sin embargo, en todos los
experimentos la administración de temozolomida en el programa más
intensivo (diariamente durante 5 días consecutivos por ciclo) fue
más activa o igualmente activa en comparación con otros programas.
En consecuencia, para estudios de combinación se seleccionó el
programa diario x 5 para combinación con CPT-11.
Se seleccionaron niveles de dosis de
CPT-11 y temozolomida de modo que ningún fármaco
solo ocasionó RC. Para CPT-11 se administraron
diariamente niveles de dosis entre 2,5 mg/kg y 0,18 mg/kg,
determinado por la sensibilidad intrínseca de cualquier línea de
xenoinjerto particular. Estos niveles de dosis dan exposiciones
sistémicas de SN-38 consistentes con las obtenidas
en pacientes que reciben CPT-11 utilizando el mismo
programa de administración. La temozolomida se administró en
niveles de dosis que variaban de 66 a 19 mg/kg, y son consistentes
con dosis en pacientes que dan niveles factibles de fármaco
precursor y MTIC, el metabolito activo. La actividad de
combinaciones fue significativamente mejor que la actividad de
cualquier agente solo utilizado en el mismo nivel de dosis, con
algunas excepciones. Por ejemplo, en estudios en donde la
monoterapia con CPT-11 o temozolomida en dosis
utilizadas ocasionó RC mantenida, no fue posible determinar si las
combinaciones fueron superiores a la monoterapia (por ejemplo, Rh30
y NB-1643). Sin embargo, contra varias líneas
tumorales, la temozolomida combinada con CPT-11
demostró actividad importante contra tumores en niveles de dosis que
tuvieron poca actividad cuando se administraron como monoterapia.
Por ejemplo, contra xenoinjertos de neuroblastoma
NB-SD, la temozolomida tuvo poca actividad en
niveles de dosis tolerados, y de manera similar, los tumores
avanzaron en ratones tratados con CPT-11 a 0,4
mg/kg. En combinación, estos agentes indujeron RC que se mantuvo en
la semana 12. La línea de glioblastoma, SJ-GBM2,
tiene un fenotipo similar a NB-SD, excepto que no se
detecta en este tumor MGMT. Aunque la temozolomida indujo algunas
RP, y una RC ocasional durante las 8 semanas de tratamiento a 66 ó
42 mg/kg, el resultado del nivel de dosis más alto fue letal
durante el ciclo 3 del tratamiento. A 42 mg/kg el efecto global del
tratamiento fue ectasia, debido a que al final del tratamiento los
volúmenes de tumores fueron similares a los del inicio de
temozolomida. CPT-11 combinado con temozolomida (66
ó 42 mg/kg) dio como resultado RC de todos los tumores sin
crecimiento repetido de tumores durante el período de observación
(12 semanas). Además, la combinación con CPT-11
disminuyó la toxicidad de temozolomida (véase más adelante). Los
tumores NB-1771 tienen MGMT, detectable, y parecen
ser eficaces en RDB. Estos tumores fueron relativamente sensibles a
temozolomida como único agente sensible, por lo tanto para este
estudio, la dosis se redujo a 19 mg/kg. CPT-11
indujo algunas RC a 1,25 mg/kg, y una RC ocasional a 0,61 mg/kg, sin
embargo, en la semana 12 todos los tumores habían avanzado. La
temozolomida combinada con CPT-11 dio como resultado
RC de todos los tumores. En grupos de ratones que reciben la dosis
más alta de CPT-11, hubo un solo tumor que volvió a
crecer, mientras que en la dosis más baja, 4 tumores volvieron a
crecer durante el período de observación. El rabdomiosarcoma Rh18
expresa altos niveles de MGMT y es deficiente en expresión de MLH1.
En consecuencia, este xenoinjerto es escasamente sensible a
temozolomida como único agente. Las dosis ineficaces de temozolomida
combinadas con dosis de CPT-11, las cuales solas
inducían algunas RC, dio como resultado una alta frecuencia de
RC.
Para determinar si la actividad antitumoral
observada con la combinación de fármacos puede ser resultado de un
agente que altera la exposición sistémica al otro, se realizaron
estudios farmacocinéticos detallados. Las concentraciones de
temozolomida y MTIC excedieron el límite de sensibilidad de análisis
durante el estudio. Después de administración, el tiempo máximo
(t_{max}) aparente fue 30 minutos para temozolomida y 1 hora
para MTIC. La concentración máxima (C_{max}) para temozolomida y
MTIC fue 36 \mug/mL y 0,8 \mug/mL, respectivamente. El valor
del parámetro AUC_{0}_{\rightarrow}_{\infty} (área bajo la
curva) en plasma para temozolomida y MTIC fue 47 y 1,3 mg/L.h,
respectivamente. Las concentraciones de irinotecan,
SN-38 y APC excedieron el límite de sensibilidad de
análisis para la duración del estudio. Después de administración, el
t_{max} aparente fue 30 minutos, 15 minutos y 1 hora para
irinotecan, SN38 y APC, respectivamente. La C_{max} para
irinotecan, SN-38 y APC fue 1243, 84, y 41
\mug/mL, respectivamente. El valor de
AUC_{0}_{\rightarrow}_{\infty} en plasma para irinotecan,
SN-38 y APC fue 1821, 283, y 66 mg/L.h,
respectivamente.
En resumen, la combinación de temozolomida y
CPT-11 administrada en programas óptimos es eficaz
para inducir RC en una serie de xenoinjertos derivados de
malignidades sólidas de niños. Véase además Patel V.J. et
al., Clin. Canc. Res., Vol. 6,
4154-4157, Octubre 2000.
El siguiente diseño de estudio clínico se puede
utilizar para tratar pacientes con cáncer de acuerdo con el método
de la presente invención. Muchas modificaciones de este protocolo de
diseño de estudio clínico serán evidentes para el médico
experto.
Este estudio de dosis múltiples crecientes de
carácter abierto está diseñado para caracterizar el perfil de
seguridad y determinar la dosis tolerada máxima (DTM) y toxicidad
limitante de la dosis (TLD) de temozolomida oral cuando se
administra en combinación con irinotecan en pacientes adultos con
tumores sólidos recurrentes, persistentes o progresivos.
Los sujetos recibirán temozolomida una vez al
día durante 14 días (días 1-14) seguido de 14 días
de descanso. La dosificación oral se reanudará en el día 15 al día
21 seguido de un descanso de 7 días (días 22-28). El
irinotecan se administrará el día 8 como una sola infusión de bolo
IV. El ciclo se repetirá cada 28/29 días. En cada nivel de dosis,
se realizará una evaluación completa del paciente. Las evaluaciones
se realizarán en los días 1, 8, 15, y en el día 28/29.
Se realizarán todas las evaluaciones de la línea
de base en 14 días (inclusive) antes de la administración de
temozolomida. Después de revisar todos los criterios de inclusión y
exclusión y obtener consentimiento informado por escrito, el
investigador principal asignará los pacientes el nivel de dosis
adecuado. Grupos de 3 pacientes cada uno serán tratados de acuerdo
con los niveles de dosis mencionados en la Tabla 2 que figura a
continuación. Una vez que se establezca la TLD, tres pacientes
adicionales serán tratados en el siguiente nivel de dosis inferior
(a menos que 6 pacientes ya hayan sido tratados en esa dosis
previa). Este nivel de dosis definirá la DTM (dosis tolerada
máxima).
No existirá aumento de escala en la dosis entre
pacientes. Después de que hayan sido revisados los resultados de la
evaluación del día 28/29, los pacientes pueden reiniciar
temozolomida en su programa diario asignado hasta que desarrollen
grave toxicidad no hematológica de grado 3 ó 4 o hematológica de
grado 4 o progresión de enfermedad.
Cualquier toxicidad no hematológica o
hematológica de grado 1 o superior se debe resolver antes de
continuar con la terapia. Se permitirán retrasos de hasta dos
semanas para recuperación, pero si no ocurre recuperación, el
paciente será retirado del estudio (véase más adelante, duración de
estudio).
En cada nivel de dosis, todos los pacientes
deben haber completado un ciclo de quimioterapia antes de iniciar
la inscripción de sujetos en el siguiente grupo.
En cada nivel de dosis, los pacientes recibirán
dosificación oral una vez al día de temozolomida los días
1-14 y una sola infusión IV de irinotecan el día 8.
Un ciclo durará 28 días. El ciclo será repetido hasta que se
registre la progresión de enfermedad y/o TLD. Las evaluaciones y
análisis serán realizados 14 días (inclusive) antes de la
administración de temozolomida. Se utilizarán exámenes radiológicos
dentro de 30 días de la administración de dosis inicial. Después de
revisar todos los criterios de inclusión y exclusión, y después de
obtener consentimiento informado por escrito, el investigador
principal asignará los pacientes al nivel de dosis adecuado. Se
tratarán grupos de tres pacientes cada uno de acuerdo con los
niveles de dosis mencionados en la Tabla 2 a continuación. La
dosificación se iniciará en el nivel de dosis 1.
| Nivel de dosis | CPT-11* | Temozolomida |
| -3 | 100 mg/m^{2} día 8 | 75 mg/m^{2} día días 1-14 |
| -2 | 150 mg/m^{2} día 8 | 75 mg/m^{2} día días 1-14 |
| -1 | 175 mg/m^{2} día 8 | 100 mg/m^{2} día días 1-14 |
| 1 | 200 mg/m^{2} día 8 | 100 mg/m^{2} día días 1-14 |
| 2 | 200 mg/m^{2} día 8 | 125 mg/m^{2} día días 1-14 |
| 3 | 250 mg/m^{2} día 8 | 125 mg/m^{2} día días 1-14 |
| 4 | 250 mg/m^{2} día 8 | 150 mg/m^{2} día días 1-14 |
| 5 | 300 mg/m^{2} día 8 | 150 mg/m^{2} día días 1-14 |
| 6 | 350 mg/m^{2} día 8 | 150 mg/m^{2} día días 1-14 |
| * Administración: Infusión IV durante 30 minutos |
No existirá aumento de dosis en los pacientes.
Después de que se hayan revisado los resultados de la evaluación de
los días 27-29, los pacientes pueden reiniciar en su
programa asignado hasta que desarrollen toxicidad grave (grado 3 ó
4) o acusada o progresión de la enfermedad.
La toxicidad limitante de la dosis (TLD) se
define a partir del perfil de seguridad durante el primer ciclo de
28 días para cada nivel de dosis. Si no se observa ninguna toxicidad
limitante de la dosis en el grupo de pacientes en un nivel de dosis
determinado, se pueden tratar nuevos pacientes en el siguiente
nivel. Cuando se encuentra TLD inducida por fármaco durante el
primer ciclo de terapia en 1 paciente, se puede tratar un máximo de
6 pacientes en ese nivel. Si no se observa TLD en pacientes
adicionales, se pueden tratar nuevos pacientes en el siguiente
nivel de dosis más alto. Cuando un mínimo de 2 pacientes
experimentan TLD en un nivel determinado, este nivel de dosis será
el nivel de dosis de TLD. Sin embargo, otros pacientes pueden
experimentar TLD debido a la oportunidad de inscripción de pacientes
en ese nivel de dosis. Se puede tratar un máximo de 6 pacientes en
el nivel de dosis de TLD.
Una vez que se establece la TLD, los pacientes
posteriores deben ser tratados en el siguiente nivel de dosis más
bajo. Se deben tratar 6 pacientes en el DTM (dosis tolerada máxima).
La DTM es el nivel de dosis en el cual 0/6 ó 1/6 pacientes
experimentan TLD por lo menos con dos pacientes experimentando TLD
en el siguiente nivel de dosis más alto.
Los pacientes habrán cumplido los requisitos de
estudio de seguridad mínimos si han sido tratados durante un ciclo
de tratamiento o si experimentan TLD. Los pacientes que discontinúan
el estudio antes de cumplir estos requisitos de estudio serán
considerados como no evaluables para la evaluación de seguridad y
serán reemplazados.
Después de terminar la revisión de laboratorio
de los días 28-29 del ciclo 1, los pacientes pueden
recibir tratamiento posterior con temozolomida e irinotecan basado
en ausencia de toxicidad inaceptable y/o avance de enfermedad. Los
pacientes pueden continuar el tratamiento en el mismo nivel de dosis
después de resolución satisfactoria de cualquier efecto adverso, no
definido como limitante de dosis. Si ocurre toxicidad inaceptable
definida como toxicidad limitante de dosis, el fármaco será
retirado. Después de resolución de la toxicidad, los pacientes
pueden continuar el tratamiento en un nivel de dosis inferior al
nivel de dosis administrado. Si se requieren más de dos reducciones
de nivel de dosis para tratamiento continuo de cualquier paciente,
entonces el paciente debe ser retirado del estudio. Los sujetos que
experimentan una toxicidad limitante de la dosis en el nivel 1 no
podrán ser elegidos para recibir una dosis adicional. Si 2 o más
pacientes experimentan episodios adversos de grado
3-4 en el nivel de dosis 1, se utilizará un programa
de disminución (véase Tabla 2 más adelante) para el siguiente grupo
de 3 pacientes que serán inscritos en el nivel de dosis 1. Se
utilizarán los criterios de toxicidad común (CTC) del Nacional
Cancer Institute de EE.UU. Versión 2.0 para evaluar los episodios
adversos.
- \bullet
- Pacientes adultos (> 18 años de edad) con tumores sólidos avanzados histológicamente demostrados refractarios a terapias convencionales o pacientes que no han recibido quimioterapia con cánceres avanzados.
- \bullet
- Si existe tratamiento anterior, por lo menos:
- -
- 4 semanas desde una cirugía significativa.
- -
- 1 semana desde una cirugía secundaria.
- -
- 4 semanas desde RT o quimioterapia anterior o hasta que se haya aminorado la toxicidad relacionada con la quimioterapia previa, salvo por \geq6 semanas para nitrosoureas, L-PAM, mitomicina C, estroncio 89 o samario.
- -
- 3 semanas desde la terapia anterior con agentes biológicos (por ejemplo, anticuerpos bi-específicos, IL-2, interferón).
Los pacientes no deben haber conocido la
hipersensibilidad a temozolomida e irinotecan.
- \bullet
- Puntuación de rendimiento \leq2 (escala ECOG).
- \bullet
- Los pacientes deben ser capaces de dar consentimiento informado por escrito.
- \bullet
- Ninguna evidencia de otras malignidades/tratamiento en otros sitios en 5 años con la excepción de carcinoma in situ del cuello de la matriz y carcinoma de células escamosas o basal de la piel tratado de manera adecuada.
- \bullet
- Evidencia de daño renal según se basa en la creatinina de suero \geq2 X el límite superior de lo normal.
- \bullet
- Pacientes que recibieron una quimioterapia de dosis elevada y trasplante de células madres.
- \bullet
- Pacientes tratados previamente de manera excesiva (4 o más regímenes de quimioterapia).
- \bullet
- Pacientes con condiciones amenazadoras para la vida o condiciones preexistentes severas (por ejemplo enfermedad arterial coronaria (EAC) grave, insuficiencia cardiaca crónica o congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, etc.).
- \bullet
- Evidencia de supresión de la médula ósea importante con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) \leq1,500/\mul en la línea base y/o recuento de plaquetas de < 100,00/\muL.
- \bullet
- SGOT o SGPT mayor que o igual a 3 veces el límite superior de lo normal (5 veces si las elevaciones se deben a metástasis del hígado).
- \bullet
- Pacientes con complicaciones de la médula ósea conocidas con tumor analizado por el investigador principal.
- \bullet
- Pacientes que tienen riesgos médicos escasos debido a enfermedades sistémicas no malignas como aquellos con infección no controlada activa.
- \bullet
- Vómito frecuente o condición médica, que pueda interferir con el consumo de medicamento oral (por ejemplo, obstrucción parcial del intestino, derivación intestinal parcial, y desviación biliar externa).
- \bullet
- Terapia por radiación de campo ancho (\geq25% de la médula ósea) cuatro semanas antes de la administración de temozolomida/irinotecan (radiación pélvica se considera 25% de la reserva de la médula ósea).
- \bullet
- Pacientes que han recibido terapia de investigación de cualquier tipo 4 semanas antes de la administración de temozolomida/irinotecan.
- \bullet
- Falta de resolución de todas las manifestaciones tóxicas de la quimioterapia anterior al grado 1, terapia biológica o por radiación (alopecia excluida).
- \bullet
- Transplante previo de médula ósea alogenéico, singenéico o autólogo o transplante de células madres.
- \bullet
- Positivos a VIH conocido o enfermedad relacionada con el SIDA. Mujeres en etapa de lactancia o embarazadas.
- \bullet
- Hombres o mujeres en edad fértil potencial que no utilicen un método anticonceptivo efectivo. Las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba negativa de embarazo en orina 24 horas antes de la primera administración de temozolomida/irinotecan.
Los sujetos que sean retirados del estudio antes
de los días 27-29 del primer ciclo de terapia por
cuestiones diferentes a eventos adversos graves o toxicidad
limitante de dosis serán definidos como retirados y serán
reemplazados. Los sujetos de reemplazo serán distribuidos en el
siguiente número de sujetos.
Los pacientes serán inscritos consecutivamente
en los siguientes grupos de dosis como se describe en la Tabla 2
anterior.
La inscripción en el siguiente nivel de dosis no
ocurrirá hasta que los tres sujetos hayan completado 1 ciclo de
terapia. No existirá aumento de dosis dentro de pacientes. Durante
los períodos de tratamiento, se administrará la dosis adecuada de
temozolomida antes de ir a la cama. Las cápsulas de temozolomida
están disponibles con potencias de 20, 100 y 250 mg. Todas las
dosis serán redondeadas hasta los 20 mg más cercanos para acomodar
la potencia de la cápsula. Se registrará la dosis exacta
administrada. Cada dosis de temozolomida debe darse con el menor
número de cápsulas. La temozolomida debe darse con aproximadamente
236,56 ml de agua durante un tiempo corto. Se debe instruir a los
pacientes a tragar las cápsulas completas y en rápida sucesión y no
masticar las cápsulas. Si ocurre vómito durante el tratamiento, no
se permite redosificación del paciente antes de la siguiente dosis
programada. La toxicidad limitante de dosis se define durante el
primer ciclo de tratamiento. Si se produce la TLD en el primer
ciclo, el sujeto debe ser retirado del estudio. Si se produce la
TLD después del primer ciclo, entonces se puede ajustar la dosis al
sujeto al siguiente nivel inferior. Si se encuentra toxicidad
limitante de la dosis en un nivel de dosis en un paciente durante el
primer ciclo de terapia, por lo menos se pueden tratar 3 pacientes
adicionales en ese nivel (para un total de 6 pacientes).
Si no se observa TLD en los pacientes
adicionales, se pueden tratar nuevos pacientes en el siguiente
nivel. Cuando un mínimo de 2 pacientes experimentan TLD en un nivel
determinado, se detiene la entrada del paciente en ese nivel dosis,
la dosis tolerada máxima (DTM) se ha excedido y se detendrá el
aumento de la dosis. Sin embargo, pacientes adicionales pueden
experimentar TLD debido a la oportunidad de inscripción del
paciente. Se puede tratar un máximo de 6 pacientes en el nivel de
TLD.
Una vez que se establece la TLD, tres pacientes
adicionales serán tratados en el siguiente nivel de dosis inferior
(a menos que seis pacientes ya hayan sido tratados en esa dosis
previa). Si dos o más pacientes experimentan TLD en el nivel de
dosis inferior, entonces la DTM ha sido nuevamente excedida y se
detendrá el aumento de la dosis y tres pacientes adicionales serán
tratados en la siguiente dosis inferior (a menos que seis pacientes
ya hayan sido tratados en ese nivel de dosis). La DTM es el nivel de
dosis en el cual 0/6 ó 1/6 pacientes experimentan TLD durante sus
dos primeros ciclos de tratamiento, encontrando por lo menos dos
pacientes TLD en el siguiente nivel de dosis más
alto.
alto.
Si no se cumplen los siguientes criterios, el
tratamiento se debe mantener durante 1 semana y el paciente debe
ser reevaluado semanalmente hasta que se cumplan los siguientes
valores de laboratorio:
1. Plaquetas \geq100.000/\muL
2. RAN \geq1500/\muL
3. Hemoglobina \geq8,5 mg/dL
En ausencia de progresión de enfermedad o
toxicidad inaceptable, los pacientes pueden continuar recibiendo
tratamiento con temozolomida e irinotecan hasta que se presente
progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable de acuerdo con las
directrices establecidas más adelante.
El inicio de los ciclos de tratamiento con
irinotecan y temozolomida, 28 días después de la primera dosis
diaria de temozolomida, se basará en recuentos de sangre completos
(RSC) obtenidos 72 horas antes de iniciar el siguiente tratamiento
(día 1). No se pueden utilizar factores de crecimiento para inducir
elevaciones en el recuento de neutrófilos o plaquetas para la
administración de irinotecan y temozolomida en el intervalo de
dosificación programado.
Si no se puede administrar temozolomida en el
día programado de dosificación, debido a recuperación retardada de
toxicidad, el RSC se repetirá semanalmente durante e incluyendo 2
semanas hasta que el RAN sea \geq1.500/mm^{3}, y el recuento de
plaquetas \geq100.000/mm^{3}. Si RAN permanece
<1.500/mm^{3} o el recuento de plaquetas <100.000/mm^{3}
en 2 semanas o el paciente requiere más de dos reducciones de nivel
de dosis, el investigador principal considerará retirar al sujeto
del estudio. Todas las toxicidades no hematológicas de grado 2, 3 y
4 se deben resolver por lo menos al grado 1 o nivel de la línea base
definido por los criterios de inclusión antes de repetir la
dosificación.
Los pacientes que experimenten toxicidad no
hematológica de grado 3 o hematológica de grado 4, pero que se
recuperen en 2 semanas, serán tratados durante ciclos posteriores en
el siguiente nivel de dosis inferior (por ejemplo, del nivel de
dosis 2 al nivel de dosis 1, etc.).
A los pacientes que experimenten diarrea grave
y/o prolongada (grado 3) en el nivel de dosis 1 se les reducirá la
dosis de irinotecan de 200 mg/m^{2} a 175 mg/m^{2} en los ciclos
posteriores. La diarrea de pronta aparición y/o diarrea demorada
será tratada por inserto de producto de irinotecan (Camptosar®).
Se documentarán todas las medicaciones
administradas 4 semanas antes de la administración de temozolomida
y toda la administración de terapia concomitante durante el estudio
con las razones para uso de terapia. Se documentará cualquier
quimioterapia, terapia biológica y de radiación administrada antes
de registro en el estudio. También se documentará cirugía
anterior.
El paciente puede recibir antieméticos
profilácticos para todas las dosis de temozolomida e irinotecan a
discreción del médico encargado del tratamiento.
No se puede utilizar otra quimioterapia, terapia
de radiación o biológica mientras el paciente esté en estudio. No
se pueden utilizar factores estimulantes de colonia incluyendo
eritropoyetina para evitar que se produzca mielotoxicidad, pero se
pueden utilizar para terapia de supresión grave o seria de la médula
ósea.
Todos los pacientes deben mantenerse con los
mismos medicamentos durante todo el período de estudio, siempre que
sea médicamente factible.
Los objetivos principales son evaluar la
seguridad y tolerancia de temozolomida en combinación con irinotecan
(Camptosar®) y definir toxicidades limitantes de dosis (si existen)
y la dosis tolerada máxima (si se observa alguna). La seguridad
será evaluada en base al examen físico, signos vitales y resultados
de prueba de laboratorio clínico. La tolerancia será evaluada en
base a signos y síntomas subjetivos de episodios adversos.
- 1.
- RAN <500/\muL por más de 5 días.
- 2.
- RAN <500/\muL con fiebre.
- 3.
- Plaquetas <10.000/\muL (grado 4).
- 4.
- Cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o náusea/vómito de grados 3-4 mientras reciben un régimen antiemético óptimo para profilaxis y manejo (es decir, que consta de un antagonista de 5HT_{3} sobre un programa de dosis óptimo).
- 5.
- Cualquier diarrea de grado 4 mientras recibe medicamento antidiarreico óptimo.
- 6.
- Demoras de tratamiento de más de 2 semanas por toxicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo principal del estudio es determinar
la toxicidad limitante de la dosis (TLD) y la dosis tolerada máxima
(DTM) de temozolomida en combinación con irinotecan en pacientes con
cáncer avanzado. La DTM se define como el nivel de dosis en donde
el índice de toxicidad real no es mayor que 30% y estará basado en
el perfil de toxicidad durante el primer ciclo. Este estudio está
diseñado para inscribir a 3 pacientes en la mayoría de niveles de
dosis, con un máximo de 6 pacientes en nivel de TDL y un total de 6
pacientes en el nivel de DTM. La DTM se estima como el nivel de
dosis en donde 0 ó 1 de entre 6 pacientes experimentan TLD con por
lo menos 2 pacientes experimentando TLD en el siguiente nivel
superior (el cual será el nivel de dosis de TLD). Si el índice de
toxicidad real en un nivel de dosis es "P", entonces la
probabilidad de declarar el nivel de dosis como tóxico (nivel de
TLD) es como sigue de acuerdo con la Tabla 3:
\vskip1.000000\baselineskip
| Índice de toxicidad (P) | Probabilidad de TLD |
| 0,2 | 0,345 |
| 0,3 | 0,580 |
| 0,4 | 0,767 |
| 0,5 | 0,891 |
| 0,5 | 0,959 |
| 0,7 | 0,989 |
| 0,8 | 0,998 |
\vskip1.000000\baselineskip
Con el diseño y el tamaño de muestra utilizado
para este estudio, las dosis con altos índices de toxicidad
(\geq40%) tienen un alta probabilidad de (>0,70) ser declaradas
como TLD.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pacientes serán clínicamente evaluados para
respuesta de tumor después de cada curso de tratamiento de 28 días.
Los pacientes con lesiones tumorales que requieran estudios
radiográficos (tomografía computerizada (TC), IMR (imagen por
resonancia magnética), ultrasonidos, rayos-X)
tendrán estos estudios en escrutinio, y serán repetidos para los
tratamientos continuos cada dos meses. El mismo método, ya sea
estudio radiográfico similar o examen físico, durante el estudio
debe medir todas las lesiones de modo que la comparación sea
consistente. Los criterios requeridos para determinar la respuesta
parcial o completa deben estar presentes al menos durante 4
semanas. La respuesta del tumor será determinada radiográficamente
en el momento de la retirada del estudio si no se realiza dentro de
los 21 días previos.
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- Lesiones en campos previamente irradiados, excepto lesiones de SNC.
- b)
- Ascitis y derrames pleurales
- c)
- Metástasis pulmonar linfagíticas
- d)
- Masas abdominales que pueden ser palpadas pero no medidas
- a)
- Un tumor pulmonar rodeado por pulmón aireado
- b)
- Un nódulo de la piel
- c)
- Un nodo linfático superficial
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- Lesiones óseas
- b)
- Enfermedad leptomeningeal
- c)
- Ascitis
- d)
- Derrame pleural/pericárdico
- e)
- Enfermedad inflamatoria del pecho
- f)
- Linfagitis del cutis/pulmones
- g)
- Masas abdominales que no están confirmadas y seguidas por técnicas de imagen.
- h)
- Lesiones quísticas
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede utilizar examen por TC, examen de MRI o
ultrasonografía para medir lesiones malignas siempre que por lo
menos una lesión tenga un diámetro superior o igual a 2 cm.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera ideal, todas las lesiones medibles se
deben medir en cada evaluación. Cuando se presenten múltiples
lesiones en un órgano, esto no puede ser posible y, bajo dichas
circunstancias se deben seleccionar hasta 6 lesiones
representativas, si están disponibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Respuesta completa (RC). La completa
desaparición de cualquier enfermedad maligna clínicamente
detectable, determinada por 2 observaciones en no menos de 4
semanas.
Respuesta parcial (RP). En caso de
enfermedad bidimensionalmente medible, disminución de por lo menos
50% de la suma de los productos de los diámetros perpendiculares
más grandes de todas las lesiones medibles determinada según 2
observaciones en no menos de 4 semanas. Para enfermedad
unidimensionalmente medible, disminución de por lo menos 50% de la
suma de los diámetros más grandes de todas las lesiones determinada
según 2 observaciones en no menos de 4 semanas. No es necesario que
todas las lesiones hayan retrocedido para calificar como respuesta
parcial, sino que ninguna lesión haya avanzado y que no aparezca una
nueva lesión. Se debe obtener evidencia en serie de cambio notable
documentado con copias de estudios radiográficos y se deben poner a
disposición para revisión posterior. La evaluación debe ser
objetiva.
Enfermedad estable (EE). Para enfermedad
bidimensionalmente medible, <50% de disminución o <25% de
aumento en la suma de los productos de los diámetros
perpendiculares más grandes de todas las lesiones medibles. Para
enfermedad unidimensionalmente medible, <50% de disminución o
<25% de aumento en la suma de los diámetros de todas las
lesiones. No debe aparecer ninguna lesión nueva.
Enfermedad progresiva (EP). 25% de
aumento en el tamaño de por lo menos una lesión bidimensionalmente
(producto de los diámetros perpendiculares más grandes) o
unidimensionalmente medible o aparición de una nueva lesión. La
aparición de derrame pleural o ascitis también se considera como
enfermedad progresiva si está justificada por citología positiva.
La fractura o colapso patológico de hueso no es necesariamente
evidencia de progresión de enfermedad.
Respuesta global de tumor en paciente. La
determinación de la respuesta global de tumor en paciente para
enfermedad unidimensionalmente medible se realizará de acuerdo con
la Tabla 4 siguiente:
| Respuesta en enfermedad | Respuesta en enfermedad | Respuesta global de tumor |
| bidimensionalmente medible | unidimensionalmente medible | en paciente |
| EP | EP | |
| Ninguna | EP | EP |
| EE | EE o RP | EE |
| EE | RC | RP |
| RP | EE o RP o RC | RP |
| RC | EE o RP | RP |
| RC | RC | RC |
| EP: Enfermedad progresiva | ||
| RC: Respuesta completa | ||
| RP: Respuesta parcial | ||
| EE: Enfermedad estable |
La enfermedad no medible no será utilizada en la
evaluación de la respuesta global de tumor en paciente, excepto en
las siguientes situaciones:
(a) Respuesta completa global: Si se presenta
enfermedad no medible, ésta debe desaparecer completamente. De otra
forma, el paciente no puede ser considerado como una " respuesta
completa global".
(b) Progresión global: En caso de un aumento
significativo en el tamaño de enfermedad no medible o la aparición
de una nueva lesión, la respuesta global será progresión.
La presente invención es útil para el
tratamiento de cáncer. El médico que atiende el caso puede variar la
dosis precisa y régimen de dosificación en vista de las enseñanzas
de la presente invención, dependiendo de los requisitos del
paciente, por ejemplo, la edad, sexo del paciente y la gravedad del
cáncer que se trata. La determinación de la dosificación adecuada y
régimen de dosificación para un paciente particular estará dentro
de la experiencia del médico encargado del caso.
Claims (26)
1. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de temozolomida para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar un paciente humano afectado de cáncer, en
donde el tratamiento comprende administrar temozolomida e
irinotecan a dicho paciente durante un periodo suficiente para
lograr por lo menos una respuesta parcial del tumor.
2. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de irinotecan para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar un paciente humano afectado de cáncer, en
donde el tratamiento comprende administrar temozolomida e
irinotecan a dicho paciente durante un periodo suficiente para
lograr por lo menos una respuesta parcial del tumor.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en donde
el irinotecan está en forma de una sal hidrocloruro.
4. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en donde
la temozolomida e irinotecan se administran durante ciclos
repetidos de 21 días, donde dichos ciclos de 21 días se dividen en
tres períodos de 1 semana.
5. El uso de la reivindicación 4, en donde la
cantidad total de irinotecan administrada durante el período de 21
días varía de 3 a 400 mg/m^{2} de la superficie corporal del
paciente.
6. El uso de la reivindicación 4, en donde la
cantidad de temozolomida administrada durante el período de 21 días
varía de 50-200 mg/m^{2}/día de la superficie
corporal del paciente y en donde dicha temozolomida se administra
durante 5-14 días durante el período de 21 días.
7. El uso de la reivindicación 4, en donde la
cantidad de temozolomida administrada durante el período de 21 días
varía de 50-200 mg/m^{2}/día de la superficie
corporal del paciente y en donde dicha temozolomida se administra
durante 5-14 días durante el período de 21 días y el
irinotecan está en forma de una sal hidrocloruro.
8. El uso de la reivindicación 4, en donde el
irinotecan se administra durante 5 días consecutivos en una dosis
diaria de 10 a 40 mg/m^{2}/día durante la primera semana y durante
5 días consecutivos en una dosis diaria de 10 a 40 mg/m^{2}/día
durante la segunda semana, seguido de la tercera semana en la cual
no se administra irinotecan.
9. El uso de la reivindicación 8, en donde la
temozolomida se administra durante 5 días consecutivos en una dosis
diaria de 100 a 200 mg/m^{2}/día durante la primera semana,
seguido de la segunda y tercera semana en las cuales no se
administra temozolomida.
10. El uso de la reivindicación 8, en donde la
temozolomida se administra durante 5 a 7 días consecutivos en una
dosis diaria de 100 a 200 mg/m^{2}/día durante la primera y
tercera semanas del ciclo de 21 días.
11. El uso de la reivindicación 8, en donde la
temozolomida se administra durante 5 a 7 días consecutivos en una
dosis diaria de 100 a 200 mg/m^{2}/día durante la primera y
segunda semanas del ciclo de 21 días.
12. El uso de la reivindicación 10 u 11, en
donde el irinotecan está en forma de una sal hidrocloruro.
13. El uso de la reivindicación 4, en donde el
irinotecan se administra en un solo día del ciclo de 21 días en una
cantidad de 250 a 650 mg/m^{2}.
14. El uso de la reivindicación 4, en donde el
irinotecan se administra una vez a la semana durante el ciclo de 21
días en una dosis de 100 a 125 mg/m^{2}.
15. El uso de la reivindicación 4, en donde la
temozolomida e irinotecan se administran ambos en el primer día del
ciclo de tratamiento de 21 días.
16. El uso de la reivindicación 4, en donde el
irinotecan está en forma de una sal hidrocloruro.
17. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en donde
la temozolomida se administra antes de la administración del
irinotecan.
18. El uso de la reivindicación 4, en donde la
temozolomida e irinotecan se administran en tres ciclos de 21 días,
teniendo cada ciclo un período de dosificación en donde la
temozolomida se administra durante los primeros 5 días del ciclo de
21 días en una dosis diaria de 50 a 200 mg/m^{2}/día, el
irinotecan se administra con la temozolomida durante los primeros 5
días del ciclo de 21 días y durante un período adicional de 5 días
durante la segunda semana del ciclo de 21 días a una dosis diaria de
10 a 40 mg/m^{2}/día, seguido por la tercera semana en la cual no
se administran temozolomida e irinotecan.
19. El uso de la reivindicación 17, en donde la
temozolomida se administra por vía oral y el irinotecan se
administra por vía intravenosa.
20. El uso de la reivindicación 1, en donde la
temozolomida e irinotecan se administran durante ciclos repetidos
de 28 días.
21. El uso de la reivindicación 20, en donde la
cantidad total de irinotecan administrada durante el período de 28
días varía de 3 a 400 mg/m^{2} de la superficie corporal del
paciente.
22. El uso de la reivindicación 20, en donde la
cantidad de temozolomida administrada durante el período de 28 días
varía de 50-200 mg/m^{2} de la superficie del
paciente y en donde dicha temozolomida se administra durante
5-14 días durante el período de 28 días.
23. El uso de la reivindicación 20, en donde la
cantidad de temozolomida administrada durante el período de 28 días
varía de 50-200 mg/m^{2}/día de la superficie
corporal del paciente y en donde dicha temozolomida se administra
durante 5-14 días durante el período de 28 días y el
irinotecan está en forma de la sal hidrocloruro.
24. El uso de la reivindicación 20, en donde la
temozolomida y el irinotecan se administran durante un ciclo de 28
días, en donde la temozolomida se administra en los días
1-14 de dicho ciclo en una dosis diaria de 75 a 150
mg/m^{2}/día y en donde el irinotecan se administra en el día 8 de
dicho ciclo en una dosis diaria de 100 a 350 mg/m^{2}/día.
25. El uso de la reivindicación 24, en donde la
temozolomida se administra por vía oral y el irinotecan se
administra por vía intravenosa.
26. Un kit médico para tratar a un paciente con
cáncer, que comprende:
(a) un suministro de temozolomida;
(b) un suministro de irinotecan;
y (c) instrucciones impresas para administrar
temozolomida e irinotecan en un paciente con cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17854100P | 2000-01-26 | 2000-01-26 | |
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