ES2263015T3 - Derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas de crth2. - Google Patents
Derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas de crth2.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que, - R 1 representa H, alquilo(C1 - 4), alquenilo(C2 - 4), alquinilo(C2 - 4) o (CH2)m-R¿ 1 , en el que R¿ 1 se selecciona entre heterociclo aromático, fenilo y cicloalquilo(C3 - 6), en el que los grupos fenilo, heterociclo o cicloalquilo están sustituidos o no están sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre - Q 1 y - alquilo(C1 - 4) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos que son iguales o diferentes, y que se seleccionan de Q 1 , en el que Q 1 es seleccionado entre halógeno, NO2, CN, SO2CH3, SO2NR 9 R 10 , OR 9 , COOR 9 , C(=O)NR 9 R 10 , NR 9 R 10 , NR 9 SO2R 10 , NR 9 C(=O)R 10 y C(=O)R 9 , en los que R 9 y R 10 son iguales o diferentes, y se seleccionan entre H y alquilo (C1 - 4); m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; - R 2 representa alquilo(C1 - 4), en el que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, OR 9 , NR 9 R 10 , COOR 9 , C(=O)NR 9 R 10 , NHSO2R 9 , C(=O)alquilo(C1 - 4), en los que R 9 y R 10 son iguales o diferentes, y se seleccionan entre H y alquilo(C1 - 4); - R 3 representa cicloalquilo(C3 - 6) o -A-R¿ 3 , en el que - A representa un alquileno(C1 - 3) enlazado, lineal o ramificado, o un alquenileno(C2 - 3); - R¿ 3 representa arilo(C6 - 12) o un heterociclo, opcionalmente aromático, que tiene de 5 a 10 átomos en el ciclo, en el que los grupos arilo y heterociclo están sustituidos o no están sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados entre - arilo(C6 - 12), un heterociclo aromático, - Q 2 y - alquilo(C1 - 4) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q 2 , en el que Q 2 es seleccionado entre halógeno, NO2, CN, SO2CH3, SO2NR 9 R 10 , OR 9 , SR 9 , OCH2CF3, COOR 9 , C(=O) NR 9 R 10 , NR 9 R 10 , NR 9 SO2R 10 , NR 9 C(=O)R 10 y C(=O)R 9 , en los que R 9 y R 10 son iguales o diferentes, y se seleccionan entre H y alquilo(C1 - 4); - R 4 representa H o alquilo(C1 - 4); - R 5 , R 6 , R 7 y R 8 son iguales o diferentes, y se seleccionan entre - H, Q 3 y - alquilo(C1 - 4) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q 3 , en el que Q 3 es seleccionado entre halógeno, NO2, CN, SO2CH3, SO2NR 9 R 10 , OR 9 , SR 9 , COOR 9 , C(=O)NR 9 R 10 , NR 9 R 10 , NR 9 SO2R 10 , NR 9 C(=O)R 10 y C(=O)R 9 , en los que R 9 y R 10 son iguales o diferentes, y se seleccionan entre H y alquilo(C1 - 4); sus isómeros ópticos, así como a sus N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables, como un medicamento.
Description
Derivados de tetrahidroquinolina como
antagonista de CRTH2.
La invención se refiere a derivados de
quinolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a
procedimientos para su preparación y a su uso como medicamento.
En 1999, Nagata et al. identificaron el
CRTH2 (molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en
las células Th2), un novedoso receptor acoplado a la proteína G
(GPCR, G Protein-Coupled Receptor) que
pertenece a la familia de los receptores quimioatrayentes de
leucocitos.
El receptor CRTH2 es expresado selectivamente
desde una amplia variedad de tejidos que incluyen el cerebro, el
pulmón y los órganos linfoides de ratones (Abe et al., Gene
(1999) 227(1):71-7). En cuanto a la expresión
desde las células del sistema inmune, se ha informado que el
receptor CRTH2 es expresado selectivamente en células Th2,
eosinófilos y basófilos, pero no en células Th1, células B ni
células NK de seres humanos (Nagata et al., FEBS
Letters (1999) 459(2): 195-9).
Bauer et al., (véase el documento
EP1170594A2) identificaron la prostaglandina D_{2} (PGD_{2})
como el ligando endógeno del CRTH2. La PGD_{2} es liberada desde
mastocitos estimulados inmunológicamente y células Th2.
La interacción del CRTH2 con la PGD_{2}
desempeña un papel de importancia fundamental en el reclutamiento
inducido por alérgenos de células Th2 en los tejidos diana de una
inflamación alérgica. Además, el CRTH2 media en la migración de las
células dependientes de la PGD_{2} de eosinófilos y basófilos
sanguíneos.
El asma alérgico y la rinitis alérgica son
enfermedades que afectan actualmente a aproximadamente el 10% de la
población, y ese número parece estar aumentando (Bush, R.K. a.G.,
John W., "Handbook of asthma and rhinitis". 1ª edición (1997),
Abingdon: Blackwell Science. 270). Actualmente, hay numerosas clases
de agentes farmacéuticos que son ampliamente usadas para tratar
estas enfermedades, por ejemplo, las antihistaminas, los
descongestionantes, los agonistas \beta2, los anticolinérgicos,
las metilxantinas, las cromolinas, los corticosteroides y los
moduladores de los leucotrienos. Sin embargo, por lo general, la
utilidad de estos agentes se ve limitada por los efectos secundarios
y su baja eficacia. Por consiguiente, existe una necesidad médica
fundamental de identificar compuestos farmacéuticamente activos que
interfieran en las etapas clave de los procesos inflamatorios e
inmunológicos que contribuyen con estos estados patológicos, así
como con otras condiciones inflamatorias.
El documento EP 987251 revela una proteína de
transferencia de ésteres de colesterilo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para su uso en el tratamiento de
enfermedades afectadas por niveles bajos de colesterol HDL
(High-Density Lipoproteins, lipoproteínas de
alta densidad) y/o niveles elevados de colesterol LDL
(Low-Density Lipoproteins, lipoproteínas de
baja densidad) y triglicéridos, tales como la aterosclerosis y
enfermedades
cardiovasculares.
\newpage
El documento WO91/05549 revela compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para su uso como vasodilatador,
agente hipotensivo, diuréticos e inhibidor de la aglutinación
plaquetaria.
El documento US4521607 revela compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para su uso como
antihipertensivos.
El documento WO 02/079165 revela compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como moduladores de la ruta de
señalización de
STAT6.
\newpage
La invención se refiere a derivados de quinolina
de fórmula general (I)
en la
que,
- R^{1} representa H,
alquilo(C_{1-4}),
alquenilo(C_{2-4}),
alquinilo(C_{2-4}) o
(CH_{2})_{m}-R'^{1}, en el que
- R'^{1} se selecciona entre heterociclo aromático, fenilo y cicloalquilo(C_{3-6}), en el que los grupos fenilo, heterociclo o cicloalquilo están sustituidos o no están sustituidos por uno o varios grupos, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados entre
- -
- Q^{1} y
- -
- alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3, grupos que son iguales o diferentes, y que se seleccionan de Q^{1}, en el que Q^{1} es seleccionado entre halógeno, NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(=O)R^{10} y C(=O)R^{9}, en los que R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre H y alquilo(C_{1-4});
- m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;
- R^{2} representa
alquilo(C_{1-4}), en el que el grupo
alquilo puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes,
preferiblemente de 1 a 3, seleccionados entre halógeno, OR^{9},
NR^{9}R^{10}, COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10},
NHSO_{2}R^{9},
C(=O)alquilo(C_{1-4}), en los que
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre
H y alquilo(C_{1-4});
- R^{3} representa
cicloalquilo(C_{3-6}) o
-A-R'^{3}, en el que
- -
- A representa un alquileno(C_{1-3}) enlazado, lineal o ramificado, o un alquenileno(C_{2-3});
- -
- R'^{3} representa arilo(C_{6-12}) o un heterociclo, opcionalmente aromático, que tiene de 5 a 10 átomos en el ciclo, en el que los grupos arilo y heterociclo están sustituidos o no están sustituidos por uno o varios sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados entre
- -
- arilo(C_{6-12}), un heterociclo aromático,
- -
- Q^{2} y
- -
- alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3 grupos, que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q^{2}, en el que Q^{2} es seleccionado entre halógeno, NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, SR^{9}, OCH_{2}CF_{3}, COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(=O)R^{10} y C(=O)R^{9}, en los que R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre H y alquilo(C_{1-4});
- R^{4} representa H o
alquilo(C_{1-4});
- R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
iguales o diferentes, y se seleccionan entre
- -
- H, Q^{3} y
- -
- alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3 grupos, que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q^{3}, en el que Q^{3} es seleccionado entre halógeno, NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, SR^{9}, COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(=O)R^{10} y C(=O)R^{9}, en los que R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre H y alquilo(C_{1-4});
a sus isómeros ópticos, así como a
sus N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables, y a su uso
como
medicamento.
La invención se ocupa además del uso de un
compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento
destinado a la prevención o al tratamiento de trastornos para los
que la terapia mediante un antagonista del CRTH2 tiene
relevancia.
La invención también se ocupa de una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un
vehículo, un excipiente, un diluyente o un sistema de administración
farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a procedimientos
para la preparación de compuestos de fórmula (I).
La invención se refiere a derivados de quinolina
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se
definen en el resumen de la
invención;
a sus isómeros ópticos, así como a
sus N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables, y a su uso
como antagonista del CRTH2 y como
medicamento.
Estos compuestos son antagonistas selectivos del
CRTH2. En el hombre, el CRTH2 es expresado selectivamente en células
del sistema inmune y, en concreto, en células Th2, esonófilos y
basófilos. El CRTH2 desempeña un papel de importancia fundamental en
el reclutamiento de estas células. Los compuestos de la invención
son útiles para la prevención o el tratamiento de estados
patológicos en los que participan células Th2, eosinófilos y/o
basófilos. En particular, los compuestos de la invención son útiles
en la prevención y el tratamiento de estados patológicos en los que
participan componentes inflamatorios que incluyen, sin ninguna
limitación, trastornos inflamatorios tales como la artritis
reumatoide, la osteoartritis, la aterosclerosis, la enfermedad de
Crohn, la colitis ulcerosa, la enfermedad inflamatoria intestinal;
trastornos cutáneos que incluyen la psoriasis, el eczema, el
eritema, el prurito y el acné; el lupus sistémico eritematoso, la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el angioedema, el derrame
cerebral y cualquier enfermedad marcada por una lesión por
reperfusión, el rechazo de injertos y las enfermedades autoinmunes,
las enfermedades alérgicas, tales como el asma alérgico, la
dermatitis atópica y la rinitis alérgica.
Los compuestos de la invención también son
útiles como herramientas de investigación que pueden ser usadas para
antagonizar el receptor CRTH2. Por ejemplo, para determinar la ruta
de señalización de un efecto mediado por la PGD_{2}, es esencial
averiguar qué receptor de la PGD_{2} participa en dicha ruta. Esto
sólo puede lograrse si hay antagonistas selectivos disponibles para
cada uno de los receptores de la PGD_{2}. Los compuestos de la
invención, que son antagonistas selectivos del CRTH2 pueden ser
usados con este propósito.
Los compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en
el resumen de la invención, con la exclusión de:
N-(1-benzoil-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolil)-acetanilida,
N-(1-benzoil-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolil)-acetanilida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(4-metoxifenil)-2-metil-propanamida,
N-[1-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-butanamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-pentanamida,
N-[1-(4-fluorofenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-propanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-2,2-dimetil-N-fenil-propanamida,
N-(1-benzoil-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-pentanamida,
N-[1-(2-furanilcarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
2-metil-N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-propanamida,
2,2,2-trifluoro-N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(3-metoxifenil)-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(4-metilfenil)-acetamida,
N-[1-(4-cloro-3-nitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(3-nitrobenzoil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-[3-(4-metoxifenil)-1-oxo-2-propenil]-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-[1-(3-clorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-[1-(3-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-[1-[4-(1,1-dimetiletil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(2-tienilcarbonil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-[1-(3,5-dinitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(4-nitrobenzoil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(2-yodobenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-pentanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-butanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-propanamida,
1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-4-(N-fenilacetamido)-quinaldina,
N-[(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-2-metil-N-fenil-propanamida;
N-[1-(4-bromobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-dimetil-4-quinolinil]-acetamida;
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-dimetil-4-quinolinil)-acetamida;
y
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-acetamida.
\newpage
Otro grupo preferido de compuestos son los
isómeros cis de fórmula (Ia) y (Ib),
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en
el compuesto de fórmula (I) del resumen de la invención, y R^{4}
es
alquilo(C_{1-4}),
con la exclusión de los siguientes
compuestos:
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-2-metil-N-fenil-propanamida;
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-2,2-dimetil-N-fenil-propanamida;
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-butanamida;
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida;
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-pentanamida
y
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido de compuestos son los
isómeros cis de fórmula (Ia) y (Ib), en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en
el resumen de la invención, y R^{4} es
alquilo(C_{1-4}), con la exclusión de los
siguientes compuestos:
N-(1-benzoil-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolil)-acetanilida,
N-(1-benzoil-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolil)-acetanilida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(4-metoxifenil)-2-metil-propanamida,
N-[1-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-butanamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-pentanamida,
N-[1-[(4-fluorofenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-propanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-2,2-dimetil-N-fenil-propanamida,
N-(1-benzoil-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-pentanamida,
N-[1-(2-furanilcarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
2-metil-N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-propanamida,
2,2,2-trifluoro-N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(3-metoxifenil)-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(4-metilfenil)-acetamida,
N-[1-(4-cloro-3-nitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(3-nitrobenzoil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-[3-(4-metoxifenil)-1-oxo-2-propenil]-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-[1-(3-clorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-[1-(3-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-[1-[4-(1,1-dimetiletil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(2-tienilcarbonil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-[1-(3,5-dinitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(4-nitrobenzoil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(2-yodobenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-pentanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-butanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-propanamida,
1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-4-(N-fenilacetamido)-quinaldina,
N-[(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-2-metil-N-fenil-propanamida;
N-[1-(4-bromobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-dimetil-4-quinolinil]-acetamida;
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-dimetil-4-quinolinil)-acetamida;
y
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido de compuestos según la
invención son los isómeros trans de fórmula (Ic) o (Id),
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en
el compuesto de fórmula (I) del resumen de la invención, y R^{4}
es
alquilo(C_{1-4}).
Un grupo preferido de isómeros tras son
aquéllos de fórmula (Ic) o (Id), en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en
el compuesto de fórmula (I) del resumen de la invención, y R^{4}
es alquilo(C_{1-4}), con la exclusión de
los isómeros trans de los siguientes compuestos:
N-(1-benzoil-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolil)-acetanilida,
N-(1-benzoil-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolil)-acetanilida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(4-metoxifenil)-2-metil-propanamida,
N-[1-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-butanamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-pentanamida,
N-[1-[(4-fluorobenzoil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-propanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-2,2-dimetil-N-fenil-propanamida,
N-(1-benzoil-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-pentanamida,
N-[1-(2-furanilcarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
2-metil-N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-propanamida,
2,2,2-trifluoro-N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(3-metoxifenil)-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(4-metilfenil)-acetamida,
N-[1-(4-cloro-3-nitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(3-nitrobenzoil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-[3-(4-metoxifenil)-1-oxo-2-propenil]-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-[1-(3-clorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-[1-(3-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-[1-[4-(1,1-dimetiletil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(2-tienilcarbonil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-[1-(3,5-dinitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(4-nitrobenzoil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(2-yodobenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-pentanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-butanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-propanamida,
1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-4-(N-fenilacetamido)-quinaldina,
N-[(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-2-metil-N-fenil-propanamida;
N-[1-(4-bromobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-dimetil-4-quinolinil]-acetamida;
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-dimetil-4-quinolinil)-acetamida;
y
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4}
representa alquilo(C_{1-4}) tienen dos
centros quirales, numerados como C^{\text{*}1} y C^{\text{*}2}
en la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como cada C^{\text{*}1} y C^{\text{*}2}
puede tener una configuración R o S de
Cahn-Ingold-prelog, los compuestos
de fórmula (I) existen de cuatro formas diferentes:
- C^{\text{*}1}(R)-C^{\text{*}2}(S)-(CIS),
- C^{\text{*}1}(S)-C^{\text{*}2}(R)-(CIS),
- C^{\text{*}1}(R)-C^{\text{*}2}(R)-(TRANS) y
- C^{\text{*}1}(S)-C^{\text{*}2}(S)-(TRANS).
Como se menciona anteriormente, un compuesto de
fórmula (I) en la que R^{4} representa
alquilo(C_{1-4}), incluye cuatro
diastereoisómeros que pueden estar representados por las siguientes
fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) y (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que (Ia) y (Ib) son los
isómeros cis, y (Ic) y (Id) son los isómeros
trans.
En la presente solicitud, el término "isómero
óptico" incluye los diastereoisómeros de fórmulas (Ia), (Ib),
(Ic) y (Id), y las mezclas de los mismos.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
compuestos de fórmula (Ia), (Ib) y sus mezclas.
En los grupos anteriores de compuestos, se
prefieren más las siguientes sustituciones:
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{1} representa H,
alquilo(C_{1-4}),
alquenilo(C_{2-4}),
alquinilo(C_{2-4}) o
(CH_{2})_{m}-R'^{1}, en el que
R'^{1} se selecciona entre fenilo y
cicloalquilo(C_{3-6}), en el que los grupos
fenilo y cicloalquilo están sustituidos o no están sustituidos por
uno o varios grupos, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados
entre
- Q^{1} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3,
grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q^{1},
en el que Q^{1} es seleccionado entre halógeno, NO_{2}, CN,
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, COOR^{9},
C(=O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10},
NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(=O)R^{10} y
C(=O)R^{9}, en los que R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes, y se seleccionan entre H y
alquilo(C_{1-4});
m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y
2;
y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son como se definen en el resumen de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{1} representa
(CH_{2})_{m}-R'^{1}, en el que
R'^{1} se selecciona entre fenilo y
cicloalquilo(C_{3-6}), en el que los grupos
fenilo, y cicloalquilo están sustituidos o no están sustituidos por
de 1 a 3 grupos seleccionados entre OR^{9}, COOR^{9} y
alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido
por un grupo COOR^{9}, en el que R^{9} se selecciona entre H o
alquilo(C_{1-4}),
m es un número entero seleccionado entre 0 y
1;
y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son como se definen en el resumen de la
invención.
Otro grupo preferido de compuestos incluye
compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} representa
alquilo(C_{1-4}),
alquenilo(C_{2-4}),
alquinilo(C_{2-4}) o
(CH_{2})_{m}-R'^{1}, en el que
R'^{1} se selecciona entre heterociclo
aromático y cicloalquilo(C_{3-6}), en el
que los grupos heterociclo y cicloalquilo están sustituidos o no
están sustituidos por uno o varios grupos, preferiblemente de 1 a 3,
seleccionados entre
- Q^{1} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3,
grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q^{1},
en el que Q^{1} es seleccionado entre halógeno, NO_{2}, CN,
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, COOR^{9},
C(=O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10},
NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(=O)R^{10} y
C(=O)R^{9}, en los que R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes, y se seleccionan entre H y
alquilo(C_{1-4});
m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y
2;
y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son como se definen en el resumen de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{1} representa un
cicloalquilo(C_{3-6}), en el que el grupo
cicloalquilo está sustituido o no está sustituido por uno o varios
grupos, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados de
- Q^{1} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3,
grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q^{1},
en el que Q^{1} es seleccionado entre halógeno, NO_{2}, CN,
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, COOR^{9},
C(=O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10},
NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(=O)R^{10} y
C(=O)R^{9}, en los que R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes, y se seleccionan entre H y
alquilo(C_{1-4});
m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y
2;
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{1} representa un
cicloalquilo(C_{3-6}), y más
preferiblemente, un grupo ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{1} es un fenilo sustituido
o no sustituido en la posición para por un sustituyente
seleccionado entre halógeno, OR^{9}, CH_{2}COOR^{9} y
CH_{2}COOR^{9}, en los que R^{9} se selecciona entre H y
alquilo(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{2} representa un
alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido
por COOR^{9}, en el que R^{9} se selecciona entre H y
alquilo(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{2} representa un
alquilo(C_{1-4}) no sustituido, y más
preferiblemente, un grupo metilo.
R^{3} es preferiblemente seleccionado entre
cicloalquilo(C_{3-6}) y
-A-R'^{3}, en el que
- A representa un
alquileno(C_{1-3}) enlazado, lineal o
ramificado, o un alquenileno(C_{2-3});
- R'^{3} representa un heterociclo,
opcionalmente aromático, que tiene de 5 a 10 átomos en el ciclo, no
sustituido o sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3,
sustituyentes seleccionados entre:
- arilo(C_{6-12}), un
heterociclo,
- Q^{2} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3,
grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q^{2},
en el que Q^{2} es seleccionado entre halógeno, NO_{2}, CN,
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, SR^{9},
OCH_{2}CF_{3}, COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10},
NR^{9}R^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10},
NR^{9}C(=O)R^{10} y C(=O)R^{9}, en los que
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre
H y alquilo(C_{1-4}),
con la condición de que R^{3} no
sea seleccionado entre tienilo no sustituido ni furanilo no
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{3} es seleccionado entre
cicloalquilo(C_{3-6}) y
-A-R'^{3}, en el que
- A representa un
alquileno(C_{1-3}) enlazado, lineal o
ramificado, o un alquenileno(C_{2-3});
- R'^{3} representa isoxazolilo, pirazolilo,
pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo,
tetrazolilo o un heterociclo, opcionalmente aromático, que tiene de
6 a 10 átomos en el ciclo, no sustituido o sustituido por uno o
varios, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados
entre:
- arilo(C_{6-12}), un
heterociclo,
- Q^{2} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3,
grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q^{2},
en el que Q^{2} es seleccionado entre halógeno, NO_{2}, CN,
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, SR^{9},
OCH_{2}CF_{3}, COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10},
NR^{9}R^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10},
NR^{9}C(=O)R^{10} y C(=O)R^{9}, en los que
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre
H y alquilo(C_{1-4});
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{3} es seleccionado de
-A-R'^{3}, en el que
- A representa un enlace;
- R'^{3} representa isoxazolilo, pirazolilo,
pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo,
tetrazolilo o un heterociclo, opcionalmente aromático, que tiene de
6 a 10 átomos en el ciclo, no sustituido o sustituido por uno o
varios, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados
entre:
- arilo(C_{6-12}), un
heterociclo,
- Q^{2} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3,
grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q^{2},
en el que Q^{2} es seleccionado entre halógeno, NO_{2}, CN,
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, SR^{9},
OCH_{2}CF_{3}, COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10},
NR^{9}R^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10},
NR^{9}C(=O)R^{10} y C(=O)R^{9}, en los que
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre
H y alquilo(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{3} es seleccionado de
-A-R'^{3}, en el que
- A representa un
alquileno(C_{1-3}) enlazado, lineal o
ramificado, o un alquenileno(C_{2-3}).
- R'^{3} representa
arilo(C_{6-12}), preferiblemente fenilo, no
sustituido o sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3,
sustituyentes seleccionados entre:
- arilo(C_{6-12}), un
heterociclo,
- Q^{2} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3,
grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q^{2},
en el que Q^{2} es seleccionado entre halógeno, NO_{2}, CN,
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, SR^{9},
OCH_{2}CF_{3}, COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10},
NR^{9}R^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10},
NR^{9}C(=O)R^{10} y C(=O)R^{9}, en los que
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre
H y alquilo(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{3} se selecciona de
-A-R'^{3}, en el que
- A representa un
alquileno(C_{1-3}) enlazado, lineal o
ramificado, o un alquenileno(C_{2-3});
- R'^{3} representa un fenilo, no sustituido o
sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
arilo(C_{6-12}), heterociclo, halógeno, CN,
CF_{3}, OR^{9}, COOR^{9}, en los que R^{9} se selecciona
entre H y alquilo(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{4} representa
alquilo(C_{1-4}), más preferiblemente, un
grupo metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre H, halógeno
y OR^{9}, en el que R^{9} se selecciona entre H y
alquilo(C_{1-4}).
En el texto siguiente y precedente:
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos alquilo incluyen cadenas de carbonos
lineales o ramificadas. Los ejemplos de grupos
alquilo(C_{1-4}) son metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y
terc-butilo.
El término "grupos alquenilo" incluye
radicales de hidrocarburo lineales o ramificados que tienen al menos
un enlace doble. Los ejemplos de grupos
alquenilo(C_{2-4}) son etenilo,
3-buten-1-ilo y
similares.
El término "grupos alquinilo" incluye
radicales de hidrocarburo lineales o ramificados que tienen al menos
un enlace triple. Los ejemplos de
alquinilo(C_{2-4}) son etinilo,
3-butin-1-ilo,
propinilo y similares.
El término
"cicloalquilo(C_{3-6})" incluye
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heterociclo" incluye
carbociclos, opcionalmente aromáticos, que tienen de 5 a 10 átomos
en el ciclo, que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre
O, S y N en el ciclo. Un grupo preferido de heterociclos incluye
heterociclos de 5 ó 6 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N.
Los heterociclos particularmente preferidos son
isoxazolilo, oxazolilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo,
piracinilo, benzo-oxadiazolilo o
pirazolo-piridinilo, quinolinilo y
quinoxalinilo.
Se entiende que
arilo(C_{6-12}) se refiere a un carbociclo
aromático que contiene entre 6 y 12 átomos de carbono. Un grupo
arilo preferido es fenilo.
Los compuestos preferidos son:
Cis-N-[2-Metil-1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(1-oxi-piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Hidroxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(3-fenil-acriloil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Ciano-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Cloro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Metil éster de ácido
4-[Cis-4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-benzoico;
Ácido
4-[Cis-4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-benzoico;
Cis-N-[2-Metil-1-(3-fenil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(Benzofurazan-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(2-Metil-1-fenilacetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(piracin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(6-Cloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-trifluorometil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Metoxi-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-metilsulfanil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Cloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-piracin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Cloro-6-metil-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
\newpage
Cis-N-[2-Metil-1-(6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-propilsulfanil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5,6-Dicloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,6-Dicloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(Isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-isoxazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Cloro-tiofen-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-metil-isotiazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Dimetilamida de ácido
Cis-5-[4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-tiofen-2-carboxílico;
Cis-N-[1-(4-Hidroxi-quinolin-6-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-terc-Butil-tiazol-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-terc-Butil-tiazol-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Etil-piridin-4-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(3,6-Dicloro-piridin-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Cloro-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Metil éster de ácido
Cis-2-[4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-isonicotínico;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-[1,2,4]triazol-4-il-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,6-Dimetoxi-piridin-4-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Etil-isoxazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-tetrazol-1-il-piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-propil-isoxazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-isobutil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Bromo-furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-fenil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-fenil-piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-6-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(3,4-Dimetoxi-furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(3-metil-furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,5-Dimetil-furan-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,4-Dimetil-oxazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Metoximetil-furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Fluoro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-metil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(1H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Isobutil-isoxazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-metil-piridin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinoxalin-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(3-Metoxi-tiofen-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-terc-Butil-2-metil-furan-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Etil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Metil-1-([1,2,5]tiadiazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-metil-5-propil-2H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-Bencil-acetamida;
Cis-N-Bencil-N-[2-metil-1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Trans-N-Bencil-N-[2-metil-1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-Ciclohexil-N-[2-metil-1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-6-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-6-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-prop-2-inil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-(4-hidroxi-fenil)-acetamida;
Etil éster de ácido
Cis-{4-[Acetil-(1-benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-amino]-fenil}-acético;
Metil éster de ácido
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-malonámico;
Ácido
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-malonámico;
Cis-N-[2-Metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-Ciclopropil-acetamida;
Cis-N-Ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
(+)-Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
(-)-Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-Ciclopropil-N-[2-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-Fenil-N-[1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Etil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-Etil-N-[2-Metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos son particularmente
preferidos:
Cis-N-[2-Metil-1-(piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(1-oxi-piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Hidroxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Ciano-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Cloro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Metil éster de ácido
4-[Cis-4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-benzoico;
Ácido
4-[Cis-4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-benzoico;
Cis-N-[2-Metil-1-(3-fenil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(Benzofurazan-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(2-Metil-1-fenilacetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(piracin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(6-Cloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-trifluorometil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Metoxi-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-metilsulfanil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Cloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-piracin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Cloro-6-metil-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
\newpage
Cis-N-[2-Metil-1-(6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-propilsulfanil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5,6-Dicloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,6-Dicloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(Isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-isoxazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Cloro-tiofen-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-metil-isotiazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Dimetilamida de ácido
Cis-5-[4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-tiofen-2-carboxílico;
Cis-N-[1-(4-Hidroxi-quinolin-6-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-terc-Butil-tiazol-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Etil-piridin-4-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(3,6-Dicloro-piridin-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Cloro-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Metil éster de ácido
Cis-2-[4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-isonicotínico;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-[1,2,4]triazol-4-il-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,6-Dimetoxi-piridin-4-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Etil-isoxazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-tetrazol-1-il-piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-propil-isoxazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-isobutil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Bromo-furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-fenil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-fenil-piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-6-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(3,4-Dimetoxi-furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(3-metil-furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,5-Dimetil-furan-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,4-Dimetil-oxazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Metoximetil-furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Fluoro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-metil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(1H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Isobutil-isoxazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-metil-piridin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinoxalin-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(3-Metoxi-tiofen-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-terc-Butil-2-metil-furan-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Etil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Metil-1-([1,2,5]tiadiazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-metil-5-propil-2H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-Bencil-acetamida;
Cis-N-Bencil-N-[2-metil-1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Trans-N-Bencil-N-[2-metil-1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-Ciclohexil-N-[2-metil-1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-6-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-6-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-prop-2-inil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-(4-hidroxi-fenil)-acetamida;
Etil éster de ácido
Cis-{4-[Acetil-(1-benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-amino]-fenil}-acético;
Metil éster de ácido
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-malonámico;
Ácido
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-malonámico;
Cis-N-[2-Metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-Ciclopropil-acetamida;
Cis-N-Ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
(+)-Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
(-)-Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-Ciclopropil-N-[2-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-Fenil-N-[1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Etil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-Etil-N-[2-Metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-il]-acetamida;
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos anteriores de configuración
C^{\text{*}1}(R)-C^{\text{*}2}(S),
C^{\text{*}1}(S)-C^{\text{*}2}(R)
o sus mezclas son particularmente preferidos:
Los compuestos más preferidos son:
Cis-N-[2-Metil-1-(piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Hidroxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Cloro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(Benzofurazan-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(6-Cloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-trifluorometil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(Isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Cloro-tiofen-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-propil-isoxazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-6-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Metoximetil-furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-isobutil-isoxazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(3-Metoxi-tiofen-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-([1,2,5]tiadiazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-Bencil-N-[2-metil-1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-6-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-6-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-prop-2-inil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-(4-hidroxi-fenil)-acetamida;
Etil éster de ácido
Cis-{4-[Acetil-(1-benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-amino]-fenil}-acético;
Metil éster de ácido
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-malonámico;
Cis-N-[2-Metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-Ciclopropil-acetamida;
Cis-N-Ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
(+)-Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
(-)-Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-Ciclopropil-N-[2-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-Fenil-N-[1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
y
Cis-N-[2-Etil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a los compuesto o
los grupos de compuestos anteriores como medicamentos. La invención
se refiere además a los compuestos o los grupos de compuestos
anteriores como antagonistas del CRTH2.
La invención también se refiere a un
procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en
el resumen de la invención, y R^{4} es
alquilo(C_{1-4}), comprendiendo dicho
procedimiento las siguientes
etapas:
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(1a),
en la que R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} son como se definen en el resumen de la invención, con
metóxido de sodio, en presencia de un disolvente tal como metanol,
para proporcionar el compuesto de fórmula
(1b),
en la que R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} son como se definen
anteriormente;
(2) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(1b) con un compuesto de fórmula R^{4}-MgCl, en la
que R^{4} es alquilo(C_{1-4}) en un éter
anhidro tal como tetrahidrofurano y luego con bencilcloroformiato,
para proporcionar el compuesto de fórmula (1c),
en la que R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
(3) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(1c) con un compuesto de fórmula R^{1}-NH_{2},
en la que R^{1} es como se define en el resumen de la invención,
en presencia de una base y de TiCl_{4} para proporcionar el
compuesto de fórmula (1d),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
\newpage
(4) reducir dicho compuesto de fórmula (1d)
usando, por ejemplo, NaBH_{4} y MeOH en presencia de ácido
acético, para proporcionar el compuesto de fórmula (1e),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
(5) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(1e) con un compuesto de fórmula R^{2}COCl, en la que R^{2} es
como se define en el resumen de la invención, en presencia de una
base para proporcionar el compuesto de fórmula
(1f),
(1f),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
\newpage
(6) desproteger dicho compuesto de fórmula (1f)
mediante hidrogenólisis, usando, por ejemplo, formiato de amonio
catalizado por paladio sobre carbón vegetal para proporcionar el
compuesto de fórmula (1g)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
(7) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(1g) con R^{3}COCl, en el que R^{3} es como se define en el
resumen de la invención, en presencia de una base para proporcionar
el compuesto de fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente, y R^{4} es
alquilo(C_{1-4}),
(8) aislar dicho compuesto de fórmula (I) o
(9) separar los compuestos de fórmulas (Ia) y
(Ib)
de los compuestos de fórmulas (Ic)
y
(Id)
y
- -
- aislar dichos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib), y los compuestos de fórmulas (Ic) y (Id) o
- -
- separar más los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib), y los compuestos de fórmulas (Ic) y (Id) para obtener cuatro diastereoisómeros separados y aislarlos.
La invención también se refiere a un
procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o
sus mezclas,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente, y R^{4} es
alquilo(C_{1-4}), caracterizándose dicho
procedimiento en que un compuesto de fórmula
(1d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en el resumen de la
invención, y R^{4} es alquilo(C_{1-4}),
se hace reaccionar con un borohidruro de mineral tal como
triacetoxiborohidruro de sodio en ácido acético para proporcionar un
compuesto cis-(1e) de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente.
Las etapas 5, 6 y 7 son entonces realizadas como
se revela en el esquema 1 para proporciona una mezcla del compuesto
de fórmula (Ia) y (Ib), en las que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente. Opcionalmente, se pueden separar y aislar los
compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib).
La invención también se refiere a un
procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o
sus mezclas,
comprendiendo dicho procedimiento
las siguientes
etapas:
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(3a)
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} son como se definen en el resumen de la invención,
con
- -
- un compuesto de fórmula R^{4}-MgCl, en la que R^{4} es alquilo(C_{1-4}) en un éter anhidro tal como tetrahidrofurano, y luego con
- -
- un compuesto de fórmula R^{3}-COCl,
para proporcionar un compuesto de fórmula
(3b)
en la que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
(2) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(3b) con un compuesto de fórmula R^{1}-NH_{2},
en la que R^{1} es como se define en el resumen de la invención,
en presencia de una base para proporcionar el compuesto de fórmula
(3c),
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
(3) reducir dicho compuesto de fórmula (3c)
usando, por ejemplo, borohidruro de mineral tal como
triacetoxiborohidruro de sodio en ácido acético, para proporcionar
el compuesto de fórmula (3d),
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
(4) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(3d) con un compuesto de fórmula R^{2}COCl, en la que R^{2} es
como se define en el resumen de la invención, en presencia de una
base para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula (Ia) y
(Ib), en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen anteriormente;
(5) aislar dicha mezcla o
(6) separar y aislar dichos compuestos de
fórmulas (Ia) y (Ib).
La invención también se refiere a un
procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o
sus mezclas,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento
las siguientes
etapas:
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(4a)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
R^{1}-NH_{2}, en la que R^{1} es como se
define en el resumen de la invención, para proporcionar el compuesto
de fórmula
(4b),
en la que R^{1}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
(2) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(4b) con un compuesto de fórmula R^{2}COCl, en la que R^{2} es
como se define en el resumen de la invención, en presencia de una
base, para proporcionar el compuesto de fórmula (4c),
en la que R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
(3) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(4c) con un bencil-halógeno en un disolvente tal
como acetona para proporcionar el compuesto de fórmula (4d):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
(4) opcionalmente, hacer reaccionar dicho
compuesto de fórmula (4d) con un compuesto de fórmula
R^{4}-MgCl, en la que R^{4} es
alquilo(C_{1-4}) en un éter anhidro tal
como tetrahidrofurano para proporcionar el compuesto de
\hbox{fórmula (4e):}
en la que R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente, y R^{4} es
alquilo(C_{1-4});
(5) reducir dicho compuesto de fórmula (4d) o
(4e), por ejemplo, mediante hidrogenación en MeOH en presencia de
tetrafluoroborato de
(R,R)-(-)-1,2-bis[(o-metoxifenil)(fenil)fosfin]etan(1,5-ciclooctadien)rodio
(I) o NiCl_{2}/NaBH_{4}, para proporcionar un compuesto de
fórmula (4f)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente, y R^{4} es hidrógeno o
alquilo(C_{1-4});
(6) desproteger dicho compuesto de fórmula (4f)
mediante hidrogenólisis, usando, por ejemplo, formiato de amonio
catalizado por paladio sobre carbón vegetal para proporcionar el
compuesto de fórmula (4g)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
anteriormente;
(7) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(4g) con R^{3}COCl, en el que R^{3} es como se define en el
resumen de la invención, en presencia de una base para proporcionar
una mezcla de compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), en las que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
como se definen anteriormente;
(8) aislar dichos compuestos de fórmula (Ia) y
(Ib) o
(9) separar los compuestos de fórmula (Ia) y
(Ib), y aislarlos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener otros
centros quirales en función de su sustitución. Los isómeros ópticos
debidos a dichos otros centros quirales están incluidos en el
alcance de la invención.
Los compuestos utilizados en la invención
incluyen derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de
fórmula (I) tales como solvatos, hidratos, sales farmacéuticamente
aceptables y polimorfos (descriptores de diferente estructura
cristalina).
Las sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula (I) incluyen las sales que tienen una parte
básica y las sales que tienen una parte ácida.
Debería entenderse que la expresión "sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que tiene
una parte básica" se refiere a las sales de adición de los
compuestos de fórmula (I) que pueden ser formadas a partir de ácidos
orgánicos o inorgánicos no tóxicos tales como, por ejemplo, las
sales de ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
nítrico, acético, succínico, tartárico, cítrico, maleico,
hidroximaleico, benzoico, fumárico y toluenosulfónico, y similares.
También se incluyen en la categoría de los compuestos de la
invención las diversas sales de amonio cuaternario de los derivados
(I). Además, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I) que tiene una parte ácida" se refiere a
las sales comunes de los compuestos de fórmula (I) que pueden ser
formadas a partir bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas tales
como, por ejemplo, los hidróxidos de metales alcalinos y metales
alcalinotérreos (sodio, potasio, magnesio y calcio), aminas
(dibenciletilenodiamina, trimetilamina, piperidina, pirrolidina,
bencilamina y similares) o, alternativamente, hidróxidos de amonio
cuaternario tales como hidróxido de tetrametilamonio (véase también
"Pharmaceutical salts" por Berge S.M. et al. (1997)
J. Pharm. Sci. 66: 1-19, que está
incorporado en la presente memoria por referencia).
También se contempla el uso de un profármaco de
un compuesto de la invención como se produciría para un experto en
la técnica (véase Bundgaard, et al., Acta Pharm.
Suec., 1987; 24: 233-246).
Los productos de la invención son administrados
en forma de composiciones que son apropiadas para la naturaleza y la
gravedad de la dolencia por ser tratada. La dosis diaria en seres
humanos es habitualmente de entre 1 mg y 1 g de producto, que puede
ser tomado en una o más dosis individuales. Las composiciones son
preparadas en formas que son compatibles con la vía de
administración deseada, tales como, por ejemplo, comprimidos,
comprimidos revestidos, cápsulas, elixires bucales, aerosoles,
polvos para inhalación, supositorios, enemas, espumas (tales como
espumas rectales), geles o suspensiones. Estas composiciones son
preparadas mediante procedimientos que son familiares para los
expertos en la técnica, y comprenden del 0,5 al 60% en peso de
principio activo (compuesto de la invención) y del 40 al 99,5% en
peso de un vehículo farmacéutico que sea apropiado y compatible con
el principio activo y la forma física de la composición deseada.
Las preparaciones en forma sólida incluyen
polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sobrecitos y
supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que
también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes,
solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o
agentes desintegrantes de comprimidos; también puede ser un material
de encapsulamiento. En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido, que está en mezcla con el compuesto activo finamente
dividido. En comprimidos, el componente activo está mezclado con el
vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en las
proporciones adecuadas, y compactado en la forma y el tamaño
deseado. Los polvos, los comprimidos, los sobrecitos o las formas
encapsuladas para las cápsulas contienen preferiblemente del 5% al
aproximadamente 70% del componente activo. Los vehículos adecuados
son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa,
azúcar, pectina, dextrina, almidón, goma tragacant, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión,
mantequilla de cacao y similares.
Los comprimidos, los polvos, los sobrecitos y
las cápsulas pueden ser usados como formas sólidas de dosificación
adecuadas para la administración oral. El fármaco puede ser
administrado como un pulverizado (bien en un envase presurizado
equipado con una válvula apropiada o en un envase no presurizado
equipado con una válvula dosifi-
cadora).
cadora).
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones.
Se pueden mencionar las soluciones de
propilenglicol y agua o agua estéril de los compuestos activos como
un ejemplo de las preparaciones líquidas adecuadas para una
administración parenteral. Las preparaciones líquidas también pueden
ser formuladas en solución en una solución acuosa de
polietilenglicol.
Las soluciones acuosas para una administración
oral pueden ser preparadas mediante la disolución del componente
activo en agua y la adición de colorantes, agentes aromatizantes,
estabilizadores y agentes espesantes adecuados según lo deseado. Las
suspensiones acuosas para un uso oral pueden ser elaboradas mediante
la dispersión del componente activo finamente dividido en agua junto
con un material viscoso tal como gomas sintéticas naturales,
resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros
agentes de suspensión conocidos en el arte de la formulación
farmacéutica.
Para preparar preparaciones en supositorio,
primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una
mezcla de glicéridos de ácidos grasos y mantequilla de cacao, y
luego se dispersa en la misma el ingrediente activo mediante, por
ejemplo, una agitación. Luego se vierte la mezcla homogénea fundida
en moldes de un tamaño conveniente, y se dejan enfriar y
solidificar. Los enemas son obtenidos según los procedimientos
conocidos para la preparación de soluciones adaptadas para una
administración rectal. Las espumas son preparadas según los
procedimientos conocidos (estas espumas pueden ser notablemente
similares a las usadas para administrar un fármaco tal como
5-ASA para tratar la rectocolitis).
Preferiblemente, la preparación farmacéutica es
una forma de dosificación unitaria. En tales formas, la preparación
es dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas
de fármaco. La forma de dosificación unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades diferenciadas
de la preparación, por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas y
polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria
también puede ser una cápsula, un sobrecito o el propio comprimido,
o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas
envasadas.
Los compuestos de la invención son antagonistas
del CRTH2, preferiblemente, antagonistas selectivos de CRTH2. Estos
compuestos tienen valores de CI_{50} bajos, comúnmente, de 10
\muM como máximo, preferiblemente, menores de 1 \muM, y más
preferiblemente, menores de 500 nM.
Los compuestos de la invención pueden ser usados
en la prevención y el tratamiento de una enfermedad que puede ser
tratada por un antagonista del CRTH2, tal como las enfermedades
relacionadas con las células Th2, las enfermedades relacionadas con
los eosinófilos y las enfermedades relacionadas con los basófilos.
Preferiblemente, los compuestos de la invención pueden ser usados
para la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que
participan componentes inflamatorios, incluyendo, sin ninguna
limitación, trastornos inflamatorios tales como la artritis
reumatoide, la osteoartritis, la aterosclerosis, la enfermedad de
Crohn, la colitis ulcerosa, la enfermedad inflamatoria intestinal;
trastornos cutáneos que incluyen la psoriasis, el eczema, el
eritema, el prurito y el acné; el lupus sistémico eritematoso, la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el angioedema, el derrame
cerebral y cualquier enfermedad marcada por una lesión por
reperfusión, el rechazo de injertos y las enfermedades autoinmunes,
enfermedades alérgicas, tales como el asma alérgico, la dermatitis
atópica y la rinitis alérgica.
La invención finalmente se refiere al uso de una
cantidad eficaz de compuesto de la invención para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento de las enfermedades
anteriormente mencionadas.
Protocolo
A
El protocolo A es útil para la preparación de
los compuestos de fórmula (I), en la que R^{4} es
alquilo(C_{1-4}).
El esquema 1 ilustra la preparación de isómeros
cis de los compuestos de fórmula (I), en la que R^{4} es
alquilo(C_{1-4}).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
Los compuestos iniciales bien están
comercialmente disponibles o pueden ser preparados según las vías
conocidas por los expertos.
En la etapa 1, se hace reaccionar el compuesto
(1a), en el que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se
definen en el resumen de la invención, con metóxido de sodio
(preferiblemente, 5-10 eq) en metanol bajo reflujo
para formar la metoxiquinolina deseada.
En la etapa 2, se hace reaccionar el compuesto
(1b) con un exceso de una solución de
R^{4}-cloruro de magnesio en éter anhidro (por
ejemplo, tetrahidrofurano) a temperatura baja, preferiblemente,
entre 0 y -78ºC, y luego se trata con un exceso de
cloroformiato de bencilo en la misma condición de temperatura para
proporcionar el compuesto (1c).
En la etapa 3, se hace reaccionar el compuesto
(1c) con una amina (por ejemplo, anilina), una solución de cloruro
de titanio (preferiblemente, de 1 a 1,1 eq) en tolueno, una base
(preferiblemente, de 4 a 8 eq) tal como trietilamina, en un
disolvente clorado, tal como diclorometano, a una temperatura menor
de 0ºC para proporcionar el compuesto (1d).
En la etapa 4, se hace reaccionar el compuesto
(1d) con un exceso de triacetoxiborohidruro de sodio en ácido
acético a temperatura ambiente para proporcionar la amina
(cis) deseada.
En la etapa 5, el compuesto cis-(1e) es
acilado con un cloruro de acilo de fórmula
R^{2}-COCl (preferiblemente, 5-30
eq) en un disolvente tal como dioxano o DMF, y una base tal como
diisopropiletilamina bajo reflujo para proporcionar el compuesto
cis-(1f).
En la etapa 6, el compuesto cis-(1f) es
desprotegido mediante hidrogenólisis (por ejemplo, formiato de
amonio catalizado por paladio sobre carbón vegetal) en un alcohol,
tal como etanol, bajo reflujo para formar el compuesto
cis-(1g).
En la etapa 7, se hace reaccionar el compuesto
cis-(1g) con un cloruro de acilo (comercialmente disponible o
preparado a partir del ácido correspondiente) de fórmula
R^{3}-COCl, en un disolvente tal como dioxano, THF
o DMF, y una base en solución o su forma mantenida sólida, tal como
diisopropiletilamina, a temperatura ambiente para proporcionar un
compuesto de fórmula (I), en la que R_{4} es
alquilo(C_{1-4}).
Opcionalmente, se pueden separar los isómeros
cis de configuración
C^{\text{*}1}(R)-C^{\text{*}2}(S)
o
C^{\text{*}1}(S)-C^{\text{*}2}(R),
usando procedimientos conocidos por el experto, tal como una
cromatografía por desorción súbita.
El esquema 2 ilustra la preparación de una
mezcla de diastereoisómeros de compuestos de fórmula (I), en la que
R_{4} es alquilo(C_{1-4}), partiendo del
compuesto (1d) del esquema 1.
Esquema
2
El compuesto 1h es una mezcla de 4
diastereoisómeros que contiene dos isómeros con una configuración
cis y dos isómeros con una configuración trans. Los
isómeros cis y los isómeros trans pueden ser separados
usando procedimientos conocidos por los expertos, tales como la
cromatografía por desorción súbita.
Protocolo
B
El protocolo B es un procedimiento alternativo
para la preparación de los compuestos de fórmula (I), en la que
R_{4} es alquilo(C_{1-4}). El esquema 3
ilustra la preparación de los isómeros cis de los compuestos
de fórmula (I).
Esquema
3
El compuesto (3a) se obtiene según la etapa 1
del esquema 1.
En la etapa 1, se hace reaccionar el compuesto
(3b) con una solución de R^{4}-MgCl
(preferiblemente, de 5 a 10 eq) en éter anhidro, tal como
tetrahidrofurano, a baja temperatura, preferiblemente, entre 0 y
-78ºC, y luego se trata con R^{3}-COCl
(preferiblemente, de 5 a 10 eq) en la misma condición de temperatura
para formar el compuesto (3b).
En la etapa 2, se hace reaccionar el compuesto
(3b) con un compuesto de fórmula R^{1}-NH_{2},
(preferiblemente, de 2 a 3 eq), cloruro de titanio (preferiblemente,
1 eq) en solución en tolueno, TEA (preferiblemente, 4 a 8 eq) en un
disolvente clorado, tal como diclorometano o dicloroetano a una
temperatura baja menor de 0ºC, y se agita durante toda la noche a
una temperatura preferiblemente comprendida entre la temperatura
ambiente y 80ºC para proporcionar el derivado de imina (3c).
En la etapa 3, el compuesto (3c) es reducido con
un borohidruro de mineral (preferiblemente, de 5 a 6 eq), tal como
triacetoxiborohidruro de sodio, en ácido acético. La reacción es
llevada a cabo a temperatura ambiente para formar la amina (3d).
En la etapa 4, el compuesto (3d) es acilado con
R^{2}-COCl (preferiblemente, de 1 a 6 eq), en un
disolvente tal como dioxano o DMF, y una base tal como
diisopropiletilamina (preferiblemente, de 1 a 3 eq) a temperatura
ambiente para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I).
Se puede obtener una mezcla de diastereoisómeros
de los compuestos de fórmula (I) reemplazando la etapa 3 del esquema
3 por la etapa 4 del esquema 2. Luego se pueden obtener los isómeros
trans usando los procedimientos clásicos de separación de
diastereoisómeros.
Protocolo
C
El protocolo C es un procedimiento alternativo
para la preparación de los compuestos de fórmula (I), en la que
R_{4} es alquilo(C_{1-4}) o
hidrógeno.
El esquema 4 ilustra la preparación de isómeros
cis de los compuestos de fórmula (I), en la que R_{4} es H
o alquilo(C_{1-4}).
\newpage
Esquema
4
En la etapa 1, se hace reaccionar el compuesto
(4a) con un compuesto de fórmula R^{1}-NH_{2},
opcionalmente, en un disolvente tal como acetonitrilo,
preferiblemente a una temperatura entre 150ºC y 200ºC durante de 0,5
a 1 hora para formar el compuesto (4b).
En la etapa 2, el compuesto (4b) es acilado con
un cloruro de ácido de fórmula R^{2}-COCl
(preferiblemente, de 5 a 10 eq), en un disolvente apropiado tal como
piridina o dioxano, con o sin
N-etil-N,N-diisopropilamina,
preferiblemente, a una temperatura de entre 50 y 130ºC para formar
el compuesto (4c).
En la etapa 3, se hace reaccionar el compuesto
(4c) con un bencil-halógeno, siendo dicho halógeno
preferiblemente Cl o Br, en un disolvente tal como acetona para
obtener un compuesto de fórmula (4d).
La etapa 4 es realizada para obtener compuestos
de fórmula (I) en la que R_{4} es
alquilo(C_{1-4}). La etapa 4 es como se
revela en el esquema 1. Alternativamente, para obtener compuestos de
fórmula (I) en la que R_{4} es H, la etapa 5 se realiza
directamente después de la etapa 3.
En la etapa 5, el compuesto (4d) (de la etapa 3)
o el compuesto (4e) (de la etapa 4) es reducido al compuesto (4f).
La reducción se lleva a cabo preferiblemente usando
NiCl_{2}/NaBH_{4} en MeOH/THF o por hidrogenación en MeOH en
presencia de tetrafluoroborato de
(R,R)-(-)-1,2-bis[(o-metoxifenil)(fenil)fosfin]etan(1,5-ciclooctadien)rodio
(I).
En la etapa 6, el compuesto (4f) es desprotegido
por hidrogenólisis (por ejemplo, con formiato de amonio catalizado
por paladio sobre carbón vegetal) en un alcohol, tal como etanol,
bajo reflujo para formar el compuesto (4g).
En la etapa 7, el compuesto (4g) es acilado con
un compuesto de fórmula R^{3}-COCl
(preferiblemente, de 5 a 10 eq), en un disolvente apropiado tal como
piridina o dioxano con o sin
N-etil-N,N-diisopropilamina,
preferiblemente, a una temperatura de entre 50 y 130ºC para formar
el compuesto (4h).
Los siguientes ejemplos ilustran, sin limitarla,
la síntesis de los compuestos particularmente activos de fórmula (I)
según la invención.
Los espectros de ^{1}H-RMN
fueron registrados a 400 MHz. El máximo de disolvente residual,
habitualmente cloroformo (\delta_{H} 7,27 ppm) o DMSO
(\delta_{H} 2,5 ppm), fue usado como referencia del cambio
interno. La CLAR analítica fue ejecutada en un DIONEX Summit
equipado con un detector de red de diodos, usando una columna de
fase inversa C-18 de Kromasil, y eluyendo con el
siguiente sistema general: acetonitrilo con 0,1% v/v de ácido
fórmico en agua con 0,1% v/v de ácido fórmico (5:95 a 95:5 en un
gradiente de 13 minutos). Los estudios de CL/EM fueron ejecutados en
un CLAR Hewlett-Packard 1100 acoplado a un
espectrómetro de masas de Micromass.
CLAR: la pureza fue obtenida a 214 nm y se
expresó como un porcentaje de las superficies (la superficie de un
máximo determinado frente al total de las superficies de los
máximos).
Producto intermedio
A
El producto intermedio A corresponde con un
compuesto de fórmula cis-(1g), preparado según la etapa 1 a 6
del esquema 1 (R^{1}: Fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{4}:
CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H).
A una solución de metóxido de sodio (33 g) en
metanol (130 ml), se añadió 4-cloroquinolina (10 g)
en agitación. Se calentó la mezcla bajo reflujo durante 6 horas.
Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla de reacción, luego se
disolvió en diclorometano (250 ml) y se lavó con agua (250 ml). Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó el
disolvente para proporcionar un aceite amarillo (7,39 g; producción
del 76%) que no fue purificado.
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,8 (m, 1H); 8,15 (m, 1H); 8
(m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,6 (m, 1H); 7 (m, 1H); 4 (s, 3H).
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
159
CLAR: Tr: 10,77; pureza del 97,16%.
A una solución de
4-metoxi-quinolina (3 g) en
tetrahidrofurano (80 ml), bajo nitrógeno y bajo enfriamiento de
-78ºC en un baño de hielo seco-acetona, y
en agitación, se añadió gota a gota una solución de cloruro de
metilmagnesio a 3 M/l en tetrahidrofurano (77 ml) durante 30
minutos. La mezcla fue agitada durante 30 minutos, y luego se añadió
cloroformiato de bencilo (32,15 g) en gotas durante 45 minutos a
-78ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se hidrolizó la mezcla de reacción con metanol (200
ml) y luego, con 1 mol/l de HCl (200 ml), para finalmente
concentrarla. Se añadieron diclorometano (200 ml) y solución acuosa
de bicarbonato sódico a la mezcla en agitación. Se lavó la capa
orgánica separada con una solución acuosa de cloruro de sodio (200
ml). Se separó el disolvente bajo una presión reducida para
proporcionar un aceite, que fue cromatografiado en gel de sílice con
un eluyente de ciclohexano/acetato de etilo (95/5). Las fracciones
que contenían el compuesto deseado fueron combinadas y evaporadas
para proporcionar un aceite (5,44 g; producción del 98%).
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}]: \delta 7,9 (m, 2H); 7,6 (t, 1H);
7,3-7,5 (m, 5H); 7,2 (m, 1H); 5,3 (d, 2H); 5,1 (t,
1H); 3,2 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 1,15 (d, 3H).
CLAR: Tr: 7,30; pureza del 96,9%.
A una solución de bencil éster de ácido
2-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(9 g), trietilamina (24,65 g), anilina (5,7 g) en diclorometano (110
ml), enfriada a -5ºC en un baño de cloruro de
sodio/hielo, se añadió gota a gota una solución de cloruro de
titanio en 1 mol/l de tolueno durante 10 minutos. La mezcla fue
agitada durante toda la noche a temperatura ambiente y luego fue
lavada con diclorometano y una solución acuosa de carbonato de
potasio. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio
y se separó el disolvente bajo una presión reducida para
proporcionar un aceite marrón (16 g) que fue usado directamente en
la siguiente etapa.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 8,3 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 8H);
7,2 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 5,2 (dd, 2H); 5 (m, 1H); 2,75
(m, 1H); 2,55 (m, 1H); 1,15 (m, 3H).
A una solución de bencil éster de ácido
2-metil-4-fenilimino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(16 g) en ácido acético (450 ml), se añadió triacetoxiborohidruro de
sodio en pequeñas cantidades (32,32 g), en agitación y a temperatura
ambiente. Entonces se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante una hora y se vertió sobre 1 litro de agua fría en
agitación. Tras la precipitación, se filtró la mezcla, se disolvió
en acetato de etilo y luego se lavó con agua. Se separó la capa
orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente
para proporcionar el compuesto crudo (9 g), se recristalizó en
ciclohexano caliente (40 ml) y luego se filtró a temperatura
ambiente para proporcionar el compuesto deseado (5,3 g; producción
del 46,6%).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,5 (m, 1H); 7,15-5,5 (m, 9H); 7,1 (m, 1H);
6,75 (m, 1H); 6,65 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 4,6 (m, 1H); 4,3 (m, 1H);
3,8 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 1,4 (m, 1H), 1,25 (m, 3H).
CLAR: Tr: 12,50; pureza del 100%.
A una solución de bencil éster de ácido
cis-2-metil-4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(5,3 g), diisopropiletilamina (2,73 g) en dioxano (31 ml), se añadió
anhídrido acético (7,26 g) en agitación. La mezcla fue calentada
bajo reflujo durante toda la noche. Tras un enfriamiento, se
añadieron diclorometano y una solución acuosa de carbonato de
potasio. Se separó la capa orgánica, y luego se secó sobre sulfato
de sodio. Se separó el disolvente orgánico bajo una presión reducida
para proporcionar el compuesto crudo (18 g). Se obtuvo el compuesto
deseado (3,8 g; producción del 64%) tras una purificación mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice con
ciclohexano/acetato de etilo (80/20) como eluyente, y luego, con
ciclohexano/acetato de etilo (50/50).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,1-7,5 (m, 14H); 5,45 (m, 1H); 5,2 (dd,
2H); 4,45 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,3 (m, 1H), 1,1 (m,
3H).
CLAR: Tr: 11,64; pureza del 100%.
Producto intermedio A (compuesto de
fórmula
cis-(1g))
A una solución de bencil éster de ácido
cis-4-(acetil-fenilamino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(3,8 g), formiato de amonio (5,7 g) en etanol (90 ml), se añadió
paladio (PD/C a unos pocos miligramos al 10%). La mezcla de reacción
fue calentada bajo reflujo durante dos horas. Tras enfriarla, la
mezcla fue filtrada sobre celite y se evaporó el disolvente bajo una
presión reducida para proporcionar el producto intermedio A (2,3 g;
producción del 90%).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,25 (m, 4H); 7,0 (m, 3H); 6,75 (t, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,3
(m, 1H); 3,55 (m, 2H); 1,9 (m+s, 4H); 1,35 (m, 1H), 1,1 (d, 3H).
CLAR: Tr: 8,14; pureza del 100%.
Producto intermedio
B
El producto intermedio B corresponde con un
compuesto de fórmula (1g), en el que R^{1}: bencilo, R^{2}:
CH_{3}, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H,
R^{8}: H.
El producto intermedio
cis-B
(Cis-N-Bencil-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida)
y trans-B
(Trans-N-Bencil-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida)
fueron preparados como sigue:
A una solución de bencil éster de ácido
2-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(1,00 g; 3,39 mmoles), trietilamina (3,77 ml; 27,1 mmoles) en
diclorometano (10 ml), enfriada a 0ºC en un baño de cloruro de
sodio/hielo, se añadió una solución de tetracloruro de titanio en
tolueno (3,39 ml; 1,0 M en tolueno) en gotas durante 10 minutos. Se
añadió bencilamina (0,74 ml; 3,39 mmoles) y la mezcla se agitó
durante toda la noche a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción
con solución de NaHCO_{3} saturado (100 ml) y se extrajo la mezcla
con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con agua salada (200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite rojizo
(1,70 g) que fue usado directamente en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 8,3 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,1-7,5 (m, 12H);
5,3 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,1 (m, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,6 (d, 1H); 2,8
(m, 2H); 1,1 (d, 3H).
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
385
A una solución de bencil éster de ácido
2-Metil-4-bencilimino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(1,70 g; 3,38 mmoles) en metanol (50 ml), se añadió borohidruro de
sodio (2,56 g; 67,7 mmoles) en pequeñas porciones. La reacción fue
agitada durante toda la noche, y luego concentrada al vacío hasta
casi secarla. Ésta fue luego diluida con una solución concentrada de
carbonato de potasio (50 ml), para extraerla después con acetato de
etilo (3 x 150 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
agua salada (200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron para proporcionar una aceite amarillo pálido (1,34
g). Este material fue purificado sobre gel de sílice con acetato de
etilo/hexano al 15% para proporcionar dos fracciones:
Fracción de Rf más elevada: Bencil éster de
ácido
Cis-2-Metil-4-bencilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(300 mg): ^{1}H-RMN [D_{6}DMSO]: \delta 7,5
(d, 1H); 7,4 (d, 2H); 7,1-7,3 (m, 11H); 5,1 (c, 1H);
5,2 (d, 2H); 4,3 (m, 1H); 3,9 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 1,1 (d, 3H); 1,0
(m, 1H).
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
387.
Se trató una porción de este material con gas de
HCl y se recristalizó para proporcionar un único cristal que fue
identificado como el diastereómero cis mediante difracción de rayos
X.
Fracción de Rf más baja: Bencil éster de ácido
Trans-2-Metil-4-bencilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(300 mg): ^{1}H-RMN [D_{6}DMSO]: \delta 7,5
(d, 1H); 7,4-7,2 (m, 8H); 7,0 (t, 1H); 5,2 (c, 2H);
4,5 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 2,5 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 1,5
(m, 1H); 1,1 (d, 3H).
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
387.
Se añadió anhídrido acético (0,732 ml; 7,76
mmoles) con agitación a una solución de bencil éster de ácido
Cis-2-Metil-4-bencilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(300 mg; 0,776 mmoles), diisopropiletilamina (0,135 ml; 0,776
mmoles) en dioxano (1,5 ml). La mezcla fue calentada bajo reflujo
durante toda la noche, enfriada y cromatografiada directamente sobre
gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano al 50% para
proporcionar el compuesto base (300 mg) como un aceite.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]: \delta
7,6-6,9 (m, 14H); 5,5 (d, 1H); 5,3 (d, 1H); 5,2 (t,
1H); 4,8 (m, 1H); 4,4 (m, 2H); 3,8 (d, 1H); 2,4 (s, 3H); 1,5 (m,
1H); 1,2 (m, 3H).
EM (ESI positiva): m/z (m+H)+ = 446.
Cuando se utilizó el isómero trans (300
mg) en la reacción anterior, se aisló el compuesto base (320 mg)
como un aceite. ^{1}H-RMN [CDCl_{3}]: \delta
7,8 (d, 1H); 7,4-7,0 (m, 13H); 6,6 (m, 1H); 5,2 (s,
2H); 4,8 (m, 1H); 4,4 (d, 2H); 4,1 (d, 1H); 2,4;2,1 (s, 3H); 2,0 (m,
1H); 1,2 (d, 3H); 1,3 (m, 2H).
EM (ESI positiva): m/z (m+NH_{4})^{+}
= 446.
(Producto intermedio
Cis-B)
Se añadió Pd-C al 10% (100 mg) a
una solución de bencil éster de ácido
Cis-4-(acetil-bencilamino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(290 mg; 0,677 mmoles) y metanol (10 ml). Entonces se añadió gas de
hidrógeno por un matraz, y la solución fue agitada rápidamente. Tras
1 h, se filtró la reacción, se lavó el catalizador residual con
tolueno, y se combinaron y concentraron las capas orgánicas para
proporcionar el compuesto base como un aceite.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]: \delta
7,4-7,2 (m, 5H); 7,1 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 6,7 (m,
1H); 6,5 (m, 1H); 6,3 (br s, 1H); 5,3; 5,1 (m, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,2
(d, 1H); 3,9-3,5 (m, 3H); 2,4; 2,1 (s, 3H); 2,1; 1,9
(m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,1 (m,
3H).
3H).
EM (ESI positiva): m/z (m+NH_{4})^{+}
= 295.
\newpage
(Producto intermedio
Trans-B)
Cuando se utilizó el isómero trans (306
mg) en la reacción anterior, se aisló el compuesto base como un
aceite. ^{1}H-RMN [CDCl_{3}]: \delta
7,4-7,2 (m, 3H); 7,2 (d, 1H); 7,1 (t, 1H); 6,9 (d,
1H); 6,7 (m, 2H); 6,0 (t, 1H); 5,1; 4,9 (m, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,4
(d, 1H); 3,9-3,3 (m, 3H); 2,4; 2,1 (s, 3H); 2,1; 1,9
(m, 1H); 1,5 (m, 2H); 1,1 (m, 3H).
EM: 295, MH+
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
tien-2-ilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se añadió cloruro de
2-tiofencarbonilo (0,057 mg) en agitación a
temperatura ambiente durante 3 horas a una solución de producto
intermedio A (0,1 g), diisopropiletilamina (0,05 g) en dioxano (1
ml). Luego se añadieron diclorometano (2 ml) y agua (2 ml). Se
separó la capa orgánica y se eliminó el disolvente bajo una presión
reducida. Se cristalizó el compuesto crudo en éter de dietilo, se
filtró y se secó para proporcionar un sólido blanco (0,055 g;
producción del 39,6%).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,4-7,2 (m, 8H); 7,05 (m, 1H); 6,85 (t,
1H); 6,75 (t, 1H); 6,7 (d, 1H); 5,5 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 2,3 (m,
1H); 2,0 (s, 3H); 1,6 (s, 1H); 1,1 (d, 3H).
CLAR: Tr: 10,15; pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
391.
Ejemplo
2
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
fenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H,
R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,4-7,15 (m, 12H); 6,9 (t, 1H); 6,5 (d,
1H); 5,6 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 1,6 (s,
1H); 1,1 (d, 3H).
CLAR: Tr: 10,15; pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
385.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
piridin-4-ilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 8,5 (d, 2H); 7,4 (m, 4H); 7,2 (m, 3H); 7,0 (d, 2H); 6,9 (t,
1H); 6,45 (d, 1H); 5,6 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,0 (s,
3H); 1,65 (s, 1H); 1,1 (d, 3H).
CLAR: Tr: 7,76; pureza del 98,2%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
386.
\newpage
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
1-oxi-piridin-4-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se añadió ácido
meta-cloro-para-benzoico
(0,26 mmoles) a una solución de
Cis-N-[2-metil-1-(piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida
(0,1 g) en diclorometano (2,6 ml). Tras 3 horas, se añadió
diclorometano, y se lavó la solución usando agua y carbonato de
potasio. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de
sodio. Se eliminó el disolvente para proporcionar el compuesto base
(60 mg).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 8,0 (d, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 4H); 7,0 (m, 3H); 6,5 (d,
1H); 5,55 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 1,15 (m+d,
4H).
CLAR: Tr: 7,58; pureza del 97%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
402.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
4-metoxifenil, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H,
R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,4 (m, 4H); 7,3 (m, 2H); 7,2 (m, 3H); 6,9 (t, 1H); 6,7 (d,
2H); 6,5 (d, 1H); 5,6 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 2,3 (m,
1H); 2,0 (s, 3H); 1,6 (s, 1H); 1,15 (d, 3H).
CLAR: Tr: 10,20; pureza del 97,7%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
415.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
4-hidroxifenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H,
R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se añadió tribromuro de boro (0,265 mmoles) a
una solución de
N-[1-(4-Metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida
(0,1 g) en diclorometano (2,4 ml) a 0ºC. Tras 3 horas, se añadieron
hielo y acetato de etilo, y se lavó la solución usando agua y
carbonato de potasio. Se separó la capa orgánica y se secó sobre
sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente para proporcionar un
material amorfo. El producto fue purificado mediante cromatografía
sobre gel de sílice, usando una mezcla de diclorometano y etanol
(95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto base (50
mg).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,95 (s, 1H); 7,4-7,2 (m, 6H); 7,1 (t, 1H);
6,9 (m, 3H); 6,5 (d, 1H); 6,4 (d, 2H); 5,5 (m, 1H); 4,65 (m, 1H);
2,2 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 1,05 (m+d, 4H).
CLAR: Tr: 9,08; pureza del 95,6%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
401.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
4-trifluorometilfenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}:
H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,4-7,1 (m, 11H); 6,85 (t, 1H); 6,35 (d,
1H); 5,55 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 1,1 (d+m,
4H).
CLAR: Tr: 11,36; pureza del 93,6%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
453.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
-CH=CH-fenilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,7 (d, 1H); 7,4-7,2 (m, 13H); 7,1 (d, 1H);
6,6 (d, 1H); 5,4 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,0 (s, 3H);
1,6 (s, 1H); 1,15 (d, 3H).
CLAR: Tr: 10,92; pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
411.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
4-ciano-benzoilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,4-7,2 (m, 11H); 6,9 (t, 1H); 6,4 (d, 1H);
5,6 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 1,15 (d+m,
4H).
CLAR: Tr: 10,05; pureza del 99,5%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
410.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
4-cloro-fenilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,4-7,1 (m, 11H); 6,9 (t, 1H); 6,45 (d,
1H); 5,6 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 1,1 (d+m,
4H).
CLAR: Tr: 10,98; pureza del 99,5%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
419.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
metil éster de ácido 4-benzoico, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,9 (d, 2H); 7,4-7,25 (m, 8H); 7,15 (t,
1H); 6,9 (m, 1H); 6,4 (d, 1H); 5,6 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 3,9 (s,
3H); 2,3 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 1,15 (d+m, 4H).
CLAR: pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
443.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
ácido 4-benzoico, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H,
R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche una solución de metil éster de ácido
4-[4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-benzoico
(50 mg) e hidróxido de litio (0,283 mmoles) en metanol (2 ml) y agua
(1 ml). Tras la adición de agua, se lavó la mezcla con
diclorometano. Se acidificó la capa acuosa y luego se extrajo usando
acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato
de sodio. Se eliminó el disolvente para proporcionar el compuesto
base (50 mg).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,9 (d, 2H); 7,4-7,2 (m, 9H); 6,9 (m, 1H);
6,4 (d, 1H); 5,6 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,0 (s, 3H);
1,15 (d+m, 4H).
CLAR: Tr: 8,92, pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
429.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
-(CH_{2})_{2}-fenilo, R^{4}:
CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,4-7,2 (m, 10H); 7,1 (m, 3H); 6,95 (d,
1H); 5,2 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 3,0-2,6 (m, 4H); 2,1
(m, 1H); 2,0 (s, 3H); 1,0 (d+m, 4H).
CLAR: Tr: 10,71, pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
413.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
5-metil-tien-2-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,4 (m, 4H); 7,25 (m, 3H); 7,1 (t, 1H); 6,9 (d, 1H); 6,5
(d, 1H); 6,4 (d, 1H); 5,5 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 2,2 (m,
1H); 2,0 (s, 3H); 1,1 (d+m, 4H).
CLAR: Tr: 10,51, pureza del 95,3%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
405.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,9 (s, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,3 (m, 4H); 7,15 (m, 3H); 6,9
(m, 2H); 6,5 (m, 1H); 5,5 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,0
(s, 3H); 1,1 (d+m, 4H).
CLAR: Tr: 10,92, pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
427.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
bencilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H,
R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,3-7,2 (m, 7H); 7,1-7,0
(m, 7H); 5,0 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 3,65 (dd, 2H); 2,1 (m, 1H); 1,9
(s, 3H); 1,0 (d+m, 4H).
CLAR: Tr: 10,41, pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
399.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
piracin-2-ilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
6-cloro-piridin-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
6-trifluorometil-piridin-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
2,6-dimetoxi-piridin-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
2-metoxi-piridin-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
2-metilsulfanil-piridin-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
2-cloro-piridin-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
5-metil-piracin-2-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
2-cloro-6-metil-piridin-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
4-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
2-propilsulfanil-piridina-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
5,6-dicloro-piridin-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
2,6-dicloro-piridin-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
4-metil-[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
5-metil-isoxazol-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
1-metil-1H-pirazol-2-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
isoxazol-5-ilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
5-metil-isoxazol-4-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
2,4-dimetil-tiazol-5-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
5-cloro-tien-2-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
piridin-2-ilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio A y los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 8,5 (s, 1H); 7,4-7,1 (m, 7H); 6,95 (d, 1H);
6,8 (m, 1H); 6,5 (d, 1H); 5,5 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,0
(s, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,1 (d, 3H).
CLAR: Tr: 8,6 min.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
386.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
fenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H,
R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio Cis-B y los
reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,4 (m, 1H); 7,2 (m, 8H); 7,0 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 6,5 (m,
1H); 5,6 (d, 0,5H); 5,0 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 3,9 (m, 0,5H); 2,5 (m,
1H); 2,3; 2,4 (s, 3H); 1,5 (m, 1H); 1,2 (m, 3H).
CLAR: Tr: 3,17 min.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
399.
R^{1}: bencilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
tien-2-ilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio Cis-B y los
reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,5-6,7 (m, 12H); 5,6 (d, 0,5H); 4,9 (m,
1H); 4,7 (m, 1H); 3,9 (d, 0,5H); 2,5 (m, 1H); 2,31; 2,29 (s, 3H);
1,5 (m, 1H); 1,2 (ap. d, 3H);
CLAR: Tr: 3,07 min.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
405.
R^{1}: bencilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
tien-2-ilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando el producto intermedio Trans-B y
los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,5-6,9 (m, 12H); 6,2 (t, 1H); 5,0 (m, 1H);
4,6 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 1,3 (d, 3H).
CLAR: Tr: 3,03 min.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
405.
R^{1}: ciclohexilo, R^{2}: CH_{3},
R^{3}: tien-2-ilo, R^{4}:
CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,5-6,7 (m, 7H); 5,2 (m, 1H); 3,7 (m, 1H);
2,8 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,2-1,2 (m, 12H); 1,3 (d,
3H).
CLAR: Tr: 3,27 min.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
398.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
fenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}:
O-CH_{3}, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando los reactivos apropiados y partiendo de
4-cloro-6-metoxi-quinolina.
(0,045 g; producción del 36%)
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 7,5 (m, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,3
(m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 6,9 (m, 1H); 6,5 (m, 1H); 6,4 (m,
1H); 5,4 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 3,6 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 1,9 (s,
3H); 1,2 (m, 1H); 1,0 (d, 3H).
CLAR: Tr: 10,05 min; pureza del 98,8%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
415.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
fenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: OH, R^{7}: H,
R^{8}: H.
Se añadieron gota a gota 50 \mul de tribromuro
de boro a una solución de 79 mg (0,19 mM) de
Cis-N-(1-Benzoil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida
en 3 ml de diclorometano. Tras 3 horas, se añadió hielo y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
mediante sulfato de sodio y se evaporó bajo una presión reducida
para proporcionar un sólido blanco que fue purificado mediante gel
de sílice con diclorometano/metanol 95/5 como eluyente (0,073 g;
producción del 96%)
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta +9,4 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,4
(m, 3H); 7,3 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 6,8 (s, 1H); 6,3 (s,
2H); 5,4 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 2,4 (m, 1H); 1,9 (s, 3H); 1,3 (m,
1H); 1,0 (m, 3H).
CLAR: Tr: 8,58 min; pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
401.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
fenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: Cl, R^{7}: H,
R^{8}: H.
Se añadieron 1,1 eq (1,1 g) de metóxido de sodio
a una solución de 4,6-dicloroquinolina (4 g) en
metanol (50 ml). Se calentó la mezcla bajo reflujo durante 17 horas.
Tras un enfriamiento, se evaporó la mezcla de reacción bajo una
presión reducida, se disolvió en diclorometano (80 ml) y se lavó con
agua (80 ml). Se extrajo la capa acuosa con 80 ml de diclorometano.
Se combinaron las capas orgánicas y se secaron mediante sulfato de
sodio. Se evaporó el disolvente para proporcionar un aceite marrón
que fue cromatografiado en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} y
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 y luego 98/2. Se combinaron las
fracciones que contenían
4-metoxi-6-cloro-quinolina
(3a) y se evaporaron para proporcionar un sólido marrón (2,5 g;
producción = 63%).
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,8 (m, 1H); 8,10 (m, 1H);
7,98 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 4,05 (s, 1H).
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} = 193
(75%); 195 (25%).
CLAR: Tr: 4,97 min; pureza del 100%.
A una solución de
4-metoxi-6-cloro-quinolina
(2,5 g) en tetrahidrofurano (60 ml) bajo nitrógeno y en enfriamiento
a -78ºC (en un baño de acetona-hielo
seco) y agitación, se añadieron gota a gota durante 1 hora 21,4 ml
de una solución de cloruro de metilmagnesio (3 mol/l) en
tetrahidrofurano, para añadir luego gota a gota cloruro de benzoilo
(7,5 ml) durante 30 minutos. Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se
añadieron metanol (130 ml) y luego ácido clorhídrico 1 mol/l (130
ml), y se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche. Se
evaporaron el tetrahidrofurano y el metanol bajo una presión
reducida, y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (200 ml).
Tras la separación, se secó la capa orgánica mediante sulfato de
sodio, se evaporó bajo una presión reducida y se cromatografió en
gel de sílice con diclorometano como eluyente.
Se combinaron las fracciones que contenían
1-benzoil-6-cloro-2-metil-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona
(3b) y se evaporaron bajo una presión reducida para proporcionar un
sólido amarillo (0,7 g; producción = 18%)
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8-7 (m, 9H); 5
(m, 1H); 3,33 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 1,20 (m, 1H).
CLAR: Tr: 10,50; pureza del 84%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} = 299
(75%); 301 (25%).
Se añadió 1 eq de una solución de cloruro de
titanio en tolueno (1 mol/l) en gotas durante 15 minutos a una
solución de
1-benzoil-6-cloro-2-metil-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona
(0,7 g), anilina (3 eq) y trietiamina (5 eq) en diclorometano (30
ml), enfriada a 0ºC en un baño de hielo. Se calentó la mezcla a 85ºC
durante 4 h 30 min. Se lavó la mezcla mediante una solución acuosa
de bicarbonato de sodio. Se separó la capa orgánica, se secó sobre
sulfato de sodio, y se eliminó el disolvente bajo una presión
reducida para proporcionar un aceite marrón (1 g)
(6-cloro-2-metil-4-fenilimino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil-metanona)
(3c), que no fue purificada.
Se añadió una cantidad pequeña de
triacetoxiborohidruro de sodio (6 eq) en agitación a temperatura
ambiente a una solución de
6-cloro-2-metil-4-fenilimino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil-metanona
(0,87 g) en ácido acético glacial (35 ml). La reacción fue agitada
durante 2 horas.
Se añadió hielo (100 g) y se basificó la mezcla
mediante una solución acuosa de hidróxido de sodio hasta un pH 6 (1
mol/l; 200 ml). Se extrajo la solución acuosa mediante diclorometano
(400 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio
y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida para
proporcionar un sólido color ámbar. Se obtuvo una mezcla de
(6-cloro-2-metil-4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil-metanona
cis/trans (86/14) tras una primera cromatografía sobre gel de
sílice (diclorometano).
La
cis-(6-cloro-2-metil-4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil-metanona
fue obtenida tras una segunda cromatografía sobre gel de sílice
(ciclohexano/etilacetato 95/5) (90 mg; producción = 10,3%).
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 7,3 (m, 5H); 7,12 (m, 3H);
6,99 (m, 1H); 6,78 (m, 2H); 6,62 (m, 1H); 6,51 (m, 1H); 6,04 (m,
NH); 4,78 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 2,72 (m, 1H), 1,18 (m, 3H).
CLAR: Tr: 11,70; pureza del 97%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
377.
Se agitó durante 8 horas una solución de
Cis-(6-cloro-2-metil-4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil-metanona
(40 mg) en dimetilformamida (1 ml) y diisopropiletilamina (3 eq). Se
añadió cloruro de acetilo (6 eq), y la mezcla de reacción fue
agitada durante 72 h. Se evaporó el disolvente bajo una presión
reducida y se disolvió el residuo en diclorometano (10 ml). Se lavó
la capa orgánica con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y
se evaporó bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo
mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol
100/0 y 99/1) para proporcionar el compuesto base (0,025 g;
producción del 57%).
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 7,5 (m, 2H); 7,4 (m, 5H); 7,3
(m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 6,5 (m, 1H); 5,4 (m, 1H); 4,6 (m,
1H); 2,7 (m, 1H); 1,9 (s, 3H), 1,2 (m, 1H); 1,0 (m, 3H).
CLAR: Tr: 10,9; pureza del 99,2%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} = 419
(75%); 421 (25%).
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
fenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: Cl,
R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
A, usando los reactivos apropiados y partiendo de
4-metoxi-7-cloro-quinolina.
(1,04 g; producción del 70%)
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 7,5 (m, 4H); 7,4 (m, 3H); 7,3
(m, 2H); 7,2 (m, 3H); 6,6 (m, 1H); 5,4 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 2,7 (m,
1H); 1,9 (s, 3H); 1,3 (m, 1H); 1,0 (m, 3H).
CLAR: Tr: 10,9 min; pureza del 95%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} = 419
(75%); 421 (25%).
R^{1}: propinilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
fenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: Cl,
R^{8}: H.
Se añade gota a gota una solución de cloruro de
titanio en tolueno 1 mol/l durante 10 minutos a una solución de
1-benzoil-2-metil-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona
(correspondiente a un compuesto de fórmula general (3b) en la que
R^{3} es fenilo, R^{4} es CH_{3} y R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} son H) preparada como se revela en el ejemplo 46 según el
protocolo B, partiendo de
4-cloro-quinolina (0,3 g),
trietilamina (0,92 g), propalgilamina (0,125 g) en dicloroetano (20
ml), enfriada a -5ºC en un baño de hielo/cloruro de
sodio. Se agitó la mezcla durante toda la noche a temperatura
ambiente, y luego se lavó con diclorometano y una solución acuosa de
carbonato de potasio. Se separó la capa orgánica, se secó sobre
sulfato de sodio, y se eliminó el disolvente bajo una presión
reducida para proporcionar
(2-metil-4-prop-2-inilimin-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil-metanona
(aceite marrón) (0,5 g) que no fue purificada, sino usada
directamente en la siguiente etapa.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
303.
Se añadió trieacetoxiborohidruro de sodio en
pequeñas cantidades (1,75 g) en agitación a temperatura ambiente a
una solución de
(2-metil-4-prop-2-inilimin-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil-metanona
(0,5 g) en ácido acético (20 ml). Luego se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante una hora y se vertió sobre
100 ml de agua fría en agitación. Se filtró el compuesto deseado
tras la precipitación. Se disolvió el compuesto en acetato de etilo
y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica y se secó sobre
sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente bajo una presión reducida
para proporcionar un aceite marrón que fue purificado mediante
cromatografía por desorción súbita con ciclohexano/acetato de etilo
(95/5) como eluyente, y luego ciclohexano/acetato de etilo (90/10)
para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros
cis-trans (50-50) de
(2-metil-4-prop-2-inilamin-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil-metanona
(0,06 g; producción del 17;6%).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 6,95-7,4 (m, 7H); 6,9 (t, 1H); 6,5 (d, 1H);
4,85 (m, 1H); 4,15 (m, 0,5H); 3,9 (m, 0,5H); 3,7 (s, 1H); 3,5 (d,
0,5); 3,35 (d, 0,5H); 2,8 (m, 0,5); 2,5 (m, 0,5H); 2,3 (m,1H); 1,75
(m, 0,5H); 1,1-1,4 (m, 3,5H).
- CLAR:
- Cis Tr: 5,86 min; pureza del 46,96%.
- \quad
- Trans Tr: 6,27 min; pureza del 47,12%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
305.
Se añadió anhídrido acético (0,2 g) en
agitación a una solución de
(2-metil-4-prop-2-inilamin-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-fenil-metanona
(0,06 g), diisopropiletilamina (0,038 g) en dioxano (5 ml). Se
calentó la mezcla bajo reflujo durante la noche. Tras un
enfriamiento, se añadieron diclorometano y una solución acuosa de
carbonato de potasio. Se separó la capa orgánica, y luego se secó
sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente orgánico bajo una
presión reducida para proporcionar el compuesto crudo (0,15 g). Se
realizó una purificación mediante cromatografía con
ciclorometano/metanol (99/1) como eluyente para proporcionar el
compuesto base deseado (0,04 g; producción del 58,8%).
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
347.
- CLAR:
- Cis Tr: 7,628 min; pureza del 49,05%.
- \quad
- Trans Tr: 7,915 min; pureza del 50,95%.
R^{1}:
4-metoxi-fenilo, R^{2}: CH_{3},
R^{3}: fenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}:
Cl, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
B, como se revela en el ejemplo 48, usando
4-metoxi-fenilamina en lugar de
propargilamina en la primera etapa.
(0,07 g; producción del 63,6%)
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 7,45 (m, 1H);
7,1-7,4 (m, 9H); 7 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 6,5 (m,
1H); 5,5 (m, 1H); 64,65 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 2,7 (m, 1H); 1,9 (s,
3H); 1,25 (m, 1H); 1,05 (m, 3H).
CLAR: Tr: 10,003; pureza del 93,8%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
415.
R^{1}:
4-hidroxi-fenilo, R^{2}: CH_{3},
R^{3}: fenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H,
R^{7}: Cl, R^{8}: H.
Se añadió tribromuro de boro (0,18 g) en
agitación y enfriamiento a -78ºC en un baño de
acetona-hielo seco a una solución de
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida
(0,1 g) en diclorometano (5 ml).
Se agitó la mezcla durante toda la noche a
temperatura ambiente, y luego se lavó con diclorometano (20 ml) y
agua (20 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de
sodio y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. Se
purificó el compuesto crudo mediante cromatografía por desorción
súbita sobre gel de sílice con un eluyente de diclorometano/metanol
(97/3) para proporcionar un sólido (0,045 g; producción del
46,6%).
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9,7 (s, 1H);
7,1-7,4 (m, 9H); 6,9 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 6,5 (m,
1H); 5,45 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 1,9 (s, 3H); 1,25 (m,
1H); 1,05 (m, 3H).
CLAR: Tr: 8,57; pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
401.
R^{1}: etil éster-fenilo de
ácido 4-metilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}: fenilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: Cl, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
B, como se revela en el ejemplo 48, usando etil
éster-fenilamina de ácido
4-metilo.
(0,1 g; producción del 30,4%)
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,1-7,4 (m, 11H); 6,9 (m, 1H); 6,5 (m, 1H);
6,65 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,65 (s, 2H); 2,35 (m, 1H);
2,05 (m, 3H); 1,25 (m, 4H); 1,1 (m, 3H).
CLAR: Tr: 10,42; pureza del 95,73%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
471.
R^{1}: fenilo, R^{2}:
CH_{2}-COOCH_{3}, R^{3}: fenilo, R^{4}:
CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
B, usando los reactivos apropiados (0,1 g; producción del
77,5%)
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 7,65 (m, 1H);
7,05-7,6 (m, 11H); 6,95 (m, 1H); 6,5 (m, 1H); 5,5
(m, 1H); 4,65 (m, 1H); 3,6 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 1,2
(m, 1H); 1 (m, 3H).
CLAR: Tr: 10,3; pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
442.
R^{1}: fenilo, R^{2}:
CH_{2}-COOH, R^{3}: fenilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se añadieron 0,0067 g de hidróxido de litio en
agitación a temperatura ambiente durante toda la noche a una
solución de metil éster de ácido
Cis-N-(1-benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-malonámico
(0,031 g) en una mezcla de metanol (1 ml) y agua (1 ml). Para
completar la reacción, se añadieron 0,0067 g de hidróxido de litio y
se agitó la mezcla durante toda la noche. Se añadió entonces
diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se
separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, y se
eliminó el disolvente bajo una presión reducida para proporcionar un
sólido que fue purificado mediante cromatografía por desorción
súbita con diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para
proporcionar un sólido (0,01 g; producción del 33,3%).
CLAR: Tr: 9,09; pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
427.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
piridin-3-ilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se calentó una mezcla de
4-cloroquinolina (10 g) y anilina (11,4 g) hasta
150ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de hidróxido de
sodio 1 N (200 ml). Tras la extracción con acetato de etilo (1 l),
se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente para proporcionar un material amorfo, que fue
cristalizado en ciclohexano. Tras la filtración, se obtuvo
fenil-quinolin-4-il
amina (13,7 g).
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,95 (s, 1H); 8,45 (d, 1H);
8,35 (d, 1H); 7,9 (m, 1H); 7,7 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,4 (m, 4H);
7,15 (m, 1H); 6,95 (m, 1H).
Se añadió anhídrido acético (28,1 ml; 5 eq) a
una solución de
fenil-quinolin-4-il-amino
(13 g) y
N-etil-N,N-diisopropilamina
(1,5 eq) en dioxano (105 ml). Se calentó la solución a reflujo de
dioxano durante 5 días. Tras un enfriamiento, se añadió
diclorometano y se lavó la solución con agua e hidróxido de sodio 1
N. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente y se purificó la mezcla mediante cromatografía
sobre gel de sílice (diclorometano/etanol (95:5) para proporcionar
N-fenil-N-quinolin-4-il-acetamida
(10 g).
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9,0 (m, 1H); 8,1 (m, 2H); 7,8
(m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,55-7,3 (m, 6H);
2,2-2,0 (m, 3H).
Se calentó a reflujo durante 5 días una solución
de
N-fenil-N-quinolin-4-il-acetamida
(2 g) y bromuro de bencilo (1,3 g) en acetona. Se eliminó el
disolvente para proporcionar un material amorfo que fue cristalizado
en éter de dietilo. Se obtuvo bromuro de
4-[Acetil-(fenil)-amino]-1-bencilquinolinio
(2 g) mediante filtración.
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9,75 (d, 1H); 8,45 (c, 2H);
8,2 (m, 2H); 8,0 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,55-7,35
(m, 8H); 6,3 (s, 2H); 2,2 (s, 3H).
A una suspensión de bromuro de
4-[(acetil)(fenil)amino]-1-bencilquinolinio
(200 g) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento a -78ºC en
un baño de hielo seco-acetona y en agitación, se
añadió gota a gota una solución de cloruro de metilmagnesio a 3 M/l.
La suspensión se volvió homogénea. A -78ºC, se añadieron
una mezcla de metanol y agua, y luego fueron extraídas con acetato
de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de
sodio. Se eliminó el disolvente bajo una presión reducida para
proporcionar el compuesto deseado (150 mg).
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 7,5-7,15 (m,
10H); 7,0-6,9 (m, 2H); 6,5 (m, 2H); 6,1 (m, 1H); 4,3
(m, 1H); 2,1 (2m, 3H); 1,15 (d, 3H).
Se agitó bajo 2.000 kPa (20 bares) de hidrógeno
durante toda la noche una solución de
N-(1-benzoil-2-metil-1,2-dihidroquinolin-4-il)-N-fenilacetamida
(100 mg) y tetrafluoroborato de
(R,R)-(-)-1,2-bis[(o-metoxifenil)(fenil)fosfin]etan(1,5-ciclooctadien)rodio
(I) (20 mg) en metanol (6 ml). Se añadió diclorometano y se lavó la
capa orgánica con agua, para secarla sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente y se purificó la mezcla mediante cromatografía
sobre gel de sílice (diclorometano/etanol (99:1)) hasta proporcionar
N-(1-bencil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-N-fenilacetamida
(80 mg).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,35-7,1 (m, 11H); 7,0 (t, 1H); 6,7 (t,
1H); 6,4 (d, 1H); 6,2 (m, 1H); 4,4 (dd, 2H); 3,6 (m, 2H); 1,9 (m+s,
4H); 1,5 (m, 1H); 1,05 (d, 3H).
Se calentaron a reflujo durante 1 hora una
solución de
N-(1-bencil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-N-fenilacetamida
(50 mg) y formiato de amonio (85 mg) y paladio sobre 10% de carbono
activo en etanol (2 ml). Se filtró la solución sobre celite y se
eliminó el disolvente para proporcionar
N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-N-fenilacetamida
(40 mg).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,25 (m, 4H); 7,0 (m, 3H); 6,75 (t, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,3
(m, 1H); 3,55 (m, 2H); 1,9 (m+s, 4H); 1,35 (m, 1H); 1,1 (d, 3H).
Se añadió cloruro de nicotinoilo (1,1 eq) a una
solución de
N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-N-fenilacetamida
(100 mg) y
N-etil-N,N-diisopropilamina
(2,2 eq) en dioxano (1 ml). Se agitó la mezcla durante toda la noche
a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano y se lavó la capa
orgánica con agua y una solución de carbonato de sodio, para secarla
sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente y se purificó la
mezcla mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano y
etanol (99:1)) para proporcionar el compuesto base (30 mg).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 8,6 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 7,4-7,2 (m, 8H);
7,1 (m, 1H); 6,9 (t, 1H); 6,45 (d, 1H); 5,6 (m, 1H); 4,8 (m, 1H);
2,3 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 1,1 (d+m, 4H).
CLAR: Tr: 8,11; pureza del 97,2%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
386.
R^{1}: ciclopropilo, R^{2}: CH_{3},
R^{3}: fenilo, R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}:
H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
C, usando los reactivos apropiados
(0,24 g; producción del 47%)
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 6,75-7,4 (m,
8H); 6,5 (m, 1H); 5,35 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,5 (m,
1H); 2,3 (m, 3H); 1,9 (m, 1H); 1,3 (m, 3H); 1,1 (m, 1H); 1 (m, 1H);
0,75 (m, 1H); 0,55 (m, 1H).
CLAR: pureza del 99,55%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
349.
R^{1}: ciclopropilo, R^{2}: CH_{3},
R^{3}: piridin-3-ilo, R^{4}:
CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: Cl, R^{8}: H.
Se calentó una mezcla de
4-cloroquinolina (13,9 g) y ciclopropilamina (9,7 g)
a 180ºC en agitación durante 16 horas. Tras un enfriamiento, se
añadió una solución de hidróxido de sodio 1 N (200 ml). Tras la
extracción con diclorometano (200 ml), se separó la capa orgánica y
se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente bajo una
presión reducida para proporcionar un aceite, que fue cristalizado
en acetonitrilo (50 ml). Tras la filtración, se obtuvo
ciclopropil-quinolin-4-il-amina
(6,6 g; producción del 42%).
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,5 (m, 1H); 8,2 (m, 1H); 7,8
(m, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 6,8 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 0,85
(m, 2H); 0,6 (m, 2H).
CLAR: Tr: 5,7; pureza del 100%.
Se añadió anhídrido acético (18,3 g) a una
solución de
ciclopropil-quinolin-4-il-amina
(6,6 g) en piridina (50 ml), y se calentó la mezcla bajo reflujo
durante toda la noche. Tras un enfriamiento, se eliminó el
disolvente bajo una presión reducida y luego se lavó la mezcla con
diclorometano (200 ml) y una solución acuosa de carbonato de sodio
(200 ml). Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de
sodio. Se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y se
purificó el compuesto crudo mediante cromatografía por desorción
súbita sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (98/2) como
eluyente para proporcionar
ciclopropil-quinolin-4-il-acetamida
(8 g; producción del 98,7%)
^{1}H-RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta (T = 127ºC) 8,9 (m, 1H); 8,1
(m, 1H); 7,7-7,85 (m, 2H); 7,6 (m, 1H); 7,35 (m,
1H); 3,4 (m, 1H); 2,1 (s, 3H); 0,85 (m, 2H); 0,55 (m, 2H).
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
227.
Se añadió bromuro de bencilo (16,71 g) a una
solución de
ciclopropil-quinolin-4-il-acetamida
(7,37 g) en acetona (50 ml). Se calentó la mezcla durante 3 días
bajo reflujo. Tras un enfriamiento, se filtró el sólido, se lavó con
acetona (20 ml) y se secó para proporcionar el bromuro de
4-(acetil-ciclopropil-amino)-1-bencil-quinolinio
(10, 6 g; producción del 81,7%).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 10,7 (d, 1H); 8,4 (m, 1H); 8,2 (m, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,95
(m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 5H); 6,6 (s, 2H);
3,6 (m, 1H); 2,6 (s, 3H); 1,2 (m, 2H); 0,75 (m, 2H).
CLAR: Tr: 6,69; pureza del 100%.
Se añadió una solución de 1 mol/l de cloruro de
metilmagnesio (12 ml) durante 15 minutos a una mezcla de bromuro de
4-(acetil-ciclopropil-amino)-1-bencil-quinolinio
(9,6 g) en tetrahidrofurano (200 ml), bajo nitrógeno y un
enfriamiento a 0ºC. Tras 2 horas, se añadió una solución de cloruro
de amonio en metanol (100 ml). Se eliminó el disolvente bajo una
presión reducida y luego se lavó con diclorometano y agua. Se separó
la capa orgánica, y se eliminó el disolvente bajo una presión
reducida. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía por
desorción súbita sobre gel de sílice con un eluyente de
diclorometano/metanol (98/2) para proporcionar
N-(1-bencil-2-metil-1,2-dihidro-quinolin-4-il)-N-ciclopropil-acetamida
(7,9 g; producción del 98,6%).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,3 (m, 6H); 7,1 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 6,65 (m, 1H); 6,5
(m, 1H); 5,45 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,2
(m, 1H); 2,05 (m, 3H); 1,2 (m, 3H); 0,8 (m, 2H); 0,55 (m, 2H).
CLAR: Tr: 10,9; pureza del 100%.
Se añadió cloruro de níquel hexahidratado (5,4
g) a una solución de
N-(1-bencil-2-metil-1,2-dihidro-quinolin-4-il)-N-ciclopropil-acetamida
(7,5 g) en metanol (160 ml) y tetrahidrofurano (375 ml). Tras un
enfriamiento a 0ºC, se añadió borohidruro de sodio (3,41 g) en
pequeñas porciones, y luego se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se añadieron diclorometano y agua a
la mezcla. Se separó la capa orgánica y se eliminó el disolvente
bajo una presión reducida. Se purificó el compuesto crudo mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice usando
ciclohexno/metanol (90/10), luego (80/20) y luego (70/30) para
proporcionar
Cis-N-(1-bencil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-ciclopropil-acetamida
(3,9 g; producción del 51,7%).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,3 (m, 5H); 6,95 (m, 1H); 6,7 (m, 1H); 6,55 (m, 1H); 6,45
(m, 1H); 5,9 (m, 1H); 4,5 (dd, 2H); 3,65 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,5
(m, 1H); 2,4 (s, 3H); 1,25 (m, 3H); 0,6-0,9 (m,
4H).
Se añadieron formiato de amonio (7,2 g) y unos
pocos miligramos de paladio sobre carbón vegetal (Pd/C al 10%) a una
solución de
Cis-N-(1-bencil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-ciclopropil-acetamida
(3,8 g) en etanol (150 ml). Se calentó la mezcla bajo reflujo
durante 2 horas. Tras un enfriamiento, se filtró la mezcla sobre
celite y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida para
proporcionar
Cis-N-ciclopropoil-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida
(2,56 g; producción del 92,4%) que no fue purificada.
CLAR: Tr: 7,62; pureza del 99,06%.
Se añadió clorhidrato de cloruro de nicotinoilo
(1,46 g) a una solución de
Cis-N-ciclopropil-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida
(0,4 g) en piridina (20 ml). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 3
horas. Tras un enfriamiento, se añadió una solución acuosa de
carbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, y luego se eliminó el
disolvente bajo una presión reducida. Se cristalizó el compuesto
crudo en éter de dietilo para proporcionar
Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida
(0,3 g; producción del 52,6%).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 8,5 (s, 1H); 8,4 (3, 1H); 7,15-6,7 (m, 5H);
6,4 (d, 1H); 5,4 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 2,6 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 1,9
(m, 1H); 1,2 (m, 3H); 1,0-0,7 (m, 4H).
CLAR: Tr: 6,39; pureza del 98,3%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
350.
Ejemplo 96 y
97
y
Se separó la
Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida
racémica (0,05 g) mediante cromatografía de líquidos de alta
resolución preparativa siguiendo las condiciones:
- Columna:
- Chiralpak AS-H 20*250 mm, 5 \mu.
- Fase móvil:
- 70 Hexano (dietilamina al 0,2%)
- \quad
- 30 EtOH (dietilamina al 0,2%)
- Detección:
- 254 nm
\newpage
Tras la separación y la concentración, se
obtuvieron los siguientes productos:
(+)-Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida
(0,147 g)
- CLAR: Tr: 9,16 min; ee > pureza del 99%.
- [\alpha]_{D}^{20} = +249º, (c = 0,122, MeOH)
(-)-Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida
(0,147 g)
- CLAR: Tr: 9,18 min; ee > pureza del 94,26%.
- [\alpha]_{D}^{20} = -227º, (c = 0,079, MeOH)
R^{1}: ciclopropilo, R^{2}: CH_{3},
R^{3}:
3-metil-isoxazol-5-ilo,
R^{4}: CH_{3}, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
C, usando los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,15-6,7 (m, 5H); 5,35 (m, 1H); 4,9 (m,
1H); 2,8 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,4-2,2 (m, 6H); 1,9
(m, 1H); 1,3 (m, 3H); 1,0-0,7 (m, 4H).
CLAR: Tr: 7,97 min; pureza del 98,6%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
354.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
tien-2-ilo, R^{4}: H, R^{5}: H,
R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se añadió borohidruro de sodio (20 eq) a una
solución de
N-fenil-N-quinolin-4-ilacetamida
(2 g) y dicloruro de níquel (7,6 mmoles) en metanol, enfriada a 0ºC.
Luego se agitó la solución durante toda la noche a temperatura
ambiente. Se eliminó el disolvente para proporcionar un material
amorfo que fue cristalizado en éter de dietilo. Tras la filtración,
se añadió diclorometano y se lavó la solución con agua. Se separó la
capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el
disolvente para obtener un material amorfo. Se purificó el producto
mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de
ciclohexano y acetato de etilo (95:5) como eluyente para
proporcionar
N-fenil-N-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilacetamida
(380 mg).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,45 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 6,8
(s, 1H); 6,6 (t, 1H); 6,3 (d, 1H); 6,1 (t, 1H); 3,55 (s, 1H); 3,15
(m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,75 (m, 1H).
Se añadió cloruro de
2-tiofencarbonilo (1,5 eq) a una solución de
N-fenil-N-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilacetamida
(100 mg) y
N-etil-N,N-diisopropilamina
(1,5 eq) en dioxano (2 ml). Se agitó la mezcla durante toda la noche
a temperatura ambiente. Tras la adición de diclorometano, se lavó la
capa orgánica con agua y una solución de hidróxido de sodio, y luego
se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente para
proporcionar un material amorfo que fue cristalizado en éter de
dietilo para proporcionar el compuesto base (80 mg).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,45 (d, 1H); 7,3-7,2 (m, 4H); 7,05 (t,
1H); 6,9 (m, 3H); 6,7 (m, 2H); 6,5 (d, 1H); 6,2 (t, 1H); 4,0 (m,
1H); 3,5 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,85 (s, 3H).
CLAR: Tr: 10,02; pureza del 97,8%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
377.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
fenilo, R^{4}: H, R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}:
H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
C, usando los reactivos apropiados.
\newpage
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 7,45 (d, 1H); 7,3-7,2 (m, 4H); 7,1 (t, 2H);
7,0 (t, 1H); 6,9 (m, 4H); 6,8 (t, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,3 (t, 1H); 4,1
(m, 1H); 3,4 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,85 (s, 3H).
CLAR: Tr: 10,12; pureza del 98,6%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
371.
R^{1}: fenilo, R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
piridin-3-ilo, R^{4}: etilo,
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
C, usando los reactivos apropiados.
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 8,5 (m, 2H); 7,4-7,1 (m, 8H); 7,0 (m, 1H);
6,9 (t, 1H); 6,4 (d, 1H); 5,5 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,0
(s, 3H); 1,6 (m, 1H); 1,3 (m, 2H); 0,7 (t, 3H).
CLAR: Tr: 8,63; pureza del 96,7%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
400.
R^{1}: CH_{2}-CH_{3},
R^{2}: CH_{3}, R^{3}:
piridin-3-ilo, R^{4}: CH_{3},
R^{5}: H, R^{6}: H, R^{7}: H, R^{8}: H.
Se preparó el compuesto base según el protocolo
C, usando los reactivos apropiados.
(0,046 g; producción del 60%).
^{1}H-RMN [CDCl_{3}]:
\delta 8,5 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,0 (m,
1H); 6,9 (m, 1H); 6,5 (m, 1H); 5,9 (m, 0,5H); 4,9 (m, 1,5H); 4,0 (m,
0,2H); 3,6 (m, 0,4H); 3,2 (m, 0,4H); 2,8 (m, 1H); 2,6 (m, 0,5H); 2,3
(m, 1,5H); 2,2 (m, 1,5H); 1,7 (m, 0,5H); 1,4 (m, 3H); 1,2 (m,
3H).
CLAR: Tr: 5,87; pureza del 100%.
EM (ESI positiva): m/z (m+H)^{+} =
338.
La unión de los antagonistas del CRTH2 fue
medida usando membranas preparadas a partir de células L1.2 que
expresan el CRTH2. Para elaborar la preparación membranosa, se
resuspendieron 10 gramos de pella celular en 20 ml de Tris HCl 50
mM frío (pH 7,7) y se homogeneizaron tres veces (10 segundos cada
vez) sobre hielo con un homogeneizador de tejidos Polytron.
Entonces se diluyó la suspensión en 80 ml con el mismo tampón y se
centrifugó a 40.000 xg durante 30 min. Tras descargar el
sobrenadante, se lavó la pella una vez con Tris HCl 80 mM frío (pH
7,7), repitiendo la resuspensión, la homogeneización y la
centrifugación descritas anteriormente. Finalmente, se resuspendió
la pella en 20 ml de Tris HCl 50 mM frío (pH 7,7), se repartió en
partes alícuotas y se almacenó a -80ºC. El día del
ensayo, se descongelaron las membranas sobre hielo y se colocaron 25
\mul en cada pozo de una placa de microvaloración de 96 pozos.
Entonces se añadieron 5 \mul de MgCl_{2} 0,5 M y 10 \mul de
perlas (Amersham) de un ensayo de proximidad de centelleo (SPA,
Scintillation Proximity Assay) de PVT-WGA a
cada pozo, y se mezclaron en profundidad. Luego se añadieron 5
\mul de los compuestos por analizar, seguidos por 5 \mul de
^{3}H-PGD_{2} 30 nM (200 Ci/mmol de NEN diluido
1:17) para iniciar la reacción de unión. Entonces se selló la placa
y se incubó a temperatura ambiente durante al menos 1 hora antes de
realizar el recuento en un contador de centelleo Microbeta Trilux de
Wallac. La unión inespecífica fue medida en pozos que contenían 100
\muM de PGD_{2} sin marcar. Los compuestos activos pudieron
competir con la ^{3}H-PGD_{2} por la unión al
CRTH2, y fueron identificados por un descenso en el número de cpm
unido.
En el ensayo anterior, se analizaron los
compuestos de la invención, y se descubrió que eran antagonistas
activos del CRTH2. Los valores de la CI_{50} de los compuestos de
los ejemplos 1 a 102 son menores de 5 \muM.
El ensayo de polimerización de la actina fue
realizado usando una etiqueta fluorescente específica de la actina,
un conjugado de isocianato de
fluoresceína-faloidina, que se une a la fibra de
actina polimerizada. Este ensayo puede ser realizado usando células
tales como eosinófilos humanos aislados o células TH2 humanas
aisladas. Las preparaciones celulares fueron resuspendidas en 1,1 x
10^{6} células/ml en RPMI 1640 +pen/estrep + SFB al 0,5%. Se
introdujo un alícuota de la suspensión celular (450 \mul/tubo) en
un tubo de 5 ml. Se incubaron las células 2 min a 37ºC con las
células, y luego se añadió el estímulo apropiado (PGD_{2}) seguido
exactamente 25 segundos después por 500 \mul de solución de
interrupción que contenía lisofosfatidilcolina (0,5 mg/ml), PBS,
formaldehído del 6 al 8% y NBD-falacidina 0,2 \muM
en MEOH. Se dejó reposar el tubo a 4ºC durante una hora. Luego se
centrifugó el tubo a 1.400 rpm durante 5 minutos. Se lavaron las
pellas celulares dos veces y luego se resuspendieron en 500 \mul
de PBS. Entonces se leyó cada muestra con un instrumento Caliber de
FACS. Las células fueron acotadas usando los datos de dispersión
directa/dispersión lateral en la zona de los linfocitos. Las
respuestas fueron medidas mediante el cambio en la fluorescencia
FL-1 mediana entre las células tratadas con vehículo
y las células tratadas con estímulo. Los compuestos de prueba fueron
analizados en presencia y en ausencia de PGD_{2}, y comparados con
una muestra que sólo contenía PGD_{2}. Se identificó un compuesto
que reduce la polimerización de la actina inducida por la PGD_{2}
de células CRTH2 como un candidato a antagonista del CRTH2.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula general (I):
en la
que,
- R^{1} representa H,
alquilo(C_{1-4}),
alquenilo(C_{2-4}),
alquinilo(C_{2-4}) o
(CH_{2})_{m}-R'^{1}, en el que
- R'^{1} se selecciona entre heterociclo aromático, fenilo y cicloalquilo(C_{3-6}), en el que los grupos fenilo, heterociclo o cicloalquilo están sustituidos o no están sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre
- -
- Q^{1} y
- -
- alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos que son iguales o diferentes, y que se seleccionan de Q^{1},
en el que Q^{1} es seleccionado
entre halógeno, NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3},
SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, COOR^{9},
C(=O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10},
NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(=O)R^{10} y
C(=O)R^{9}, en los que R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes, y se seleccionan entre H y
alquilo(C_{1-4});
- m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;
- R^{2} representa
alquilo(C_{1-4}), en el que el grupo
alquilo puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados entre halógeno, OR^{9}, NR^{9}R^{10},
COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10}, NHSO_{2}R^{9},
C(=O)alquilo(C_{1-4}), en los que
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre
H y alquilo(C_{1-4});
- R^{3} representa
cicloalquilo(C_{3-6}) o
-A-R'^{3}, en el que
- -
- A representa un alquileno(C_{1-3}) enlazado, lineal o ramificado, o un alquenileno(C_{2-3});
- -
- R'^{3} representa arilo(C_{6-12}) o un heterociclo, opcionalmente aromático, que tiene de 5 a 10 átomos en el ciclo, en el que los grupos arilo y heterociclo están sustituidos o no están sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados entre
- -
- arilo(C_{6-12}), un heterociclo aromático,
- -
- Q^{2} y
- -
- alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q^{2},
en el que Q^{2} es seleccionado
entre halógeno, NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3},
SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, SR^{9}, OCH_{2}CF_{3},
COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10},
NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(=O)R^{10} y
C(=O)R^{9}, en los que R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes, y se seleccionan entre H y
alquilo(C_{1-4});
- R^{4} representa H o
alquilo(C_{1-4});
- R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
iguales o diferentes, y se seleccionan entre
- -
- H, Q^{3} y
- -
- alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de Q^{3},
en el que Q^{3} es seleccionado
entre halógeno, NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3},
SO_{2}NR^{9}R^{10}, OR^{9}, SR^{9}, COOR^{9},
C(=O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10},
NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(=O)R^{10} y
C(=O)R^{9}, en los que R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes, y se seleccionan entre H y
alquilo(C_{1-4});
sus isómeros ópticos, así como a
sus N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables, como un
medicamento.
2. Un compuesto de fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se
definen en la reivindicación 1, con la exclusión de los siguientes
compuestos:
N-(1-benzoil-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolil)-acetanilida,
N-(1-benzoil-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolil)-acetanilida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(4-metoxifenil)-2-metil-propanamida,
N-[1-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-butanamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-pentanamida,
N-[1-(4-fluorofenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-propanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-2,2-dimetil-N-fenil-propanamida,
N-(1-benzoil-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-pentanamida,
N-[1-(2-furanilcarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
2-metil-N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-propanamida,
2,2,2-trifluoro-N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(3-metoxifenil)-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(4-metilfenil)-acetamida,
N-[1-(4-cloro-3-nitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(3-nitrobenzoil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-[3-(4-metoxifenil)-1-oxo-2-propenil]-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-[1-(3-clorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-[1-(3-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-[1-[4-(1,1-dimetiletil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(2-tienilcarbonil)-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-[1-(3,5-dinitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(4-nitrobenzoil)-4-quinilinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(2-yodobenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-fenil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-pentanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-butanamida,
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-propanamida,
1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-4-(N-fenilacetamido)-quinaldina,
N-[(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-2-metil-N-fenil-propanamida;
N-[1-(4-bromobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-dimetil-4-quinolinil]-acetamida;
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-dimetil-4-quinolinil)-acetamida;
y
N-(1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-acetamida,
sus isómeros ópticos, así como sus
N-óxidos y sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o sus
mezclas
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en
la reivindicación 1 y R^{4} es
alquilo(C_{1-4}), con la exclusión de los
siguientes
compuestos:
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-2-metil-N-fenil-propanamida;
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-2,2-dimetil-N-fenil-propanamida;
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-butanamida;
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida;
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-pentanamida
y
N-[(2R,4S)-1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-acetamida,
sus isómeros ópticos, así como sus
N-óxidos y sales farmacéuticamente
aceptables.
4. Un compuesto de fórmula (Ic) o (Id), o sus
mezclas
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en
la reivindicación 1, y R^{4} es
alquilo(C_{1-4}).
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 3 y 4, en el que R^{1} representa H,
alquilo(C_{1-4}),
alquenilo(C_{2-4}),
alquinilo(C_{2-4}) o
(CH_{2})_{m}-R'^{1}, en el que
R'^{1} se selecciona entre fenilo y
cicloalquilo(C_{3-6}), en el que los grupos
fenilo, y cicloalquilo están sustituidos o no están sustituidos por
uno o varios grupos seleccionados entre
- Q^{1} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios grupos que son iguales o
diferentes y que se seleccionan de Q^{1},
en el que Q^{1} es seleccionado entre
halógeno, NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10},
OR^{9}, COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10},
NR^{9}R^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10},
NR^{9}C(=O)R^{10} y C(=O)R^{9}, en los que
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre
H y alquilo(C_{1-4});
m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y
2.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{1} representa
(CH_{2})_{m}-R'^{1}, en el que
R'^{1} se selecciona entre fenilo y
cicloalquilo(C_{3-6}), en el que los grupos
fenilo, y cicloalquilo están sustituidos o no están sustituidos por
de 1 a 3 grupos seleccionados entre OR^{9}, COOR^{9} y
alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido
por un grupo COOR^{9}, y
m es un número entero seleccionado entre 0 y
1;
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 3 y 4, en el que
R^{1} representa
alquilo(C_{1-4}),
alquenilo(C_{2-4}),
alquinilo(C_{2-4}) o
(CH_{2})_{m}-R'^{1}, en el que
R'^{1} se selecciona entre heterociclo
aromático y cicloalquilo(C_{3-6}), en el
que los grupos heterociclo y cicloalquilo están sustituidos o no
están sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre
- Q^{1} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios grupos que son iguales o
diferentes y que se seleccionan de Q^{1},
en el que Q^{1} es seleccionado entre
halógeno, NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10},
OR^{9}, COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10},
NR^{9}R^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10},
NR^{9}C(=O)R^{10} y C(=O)R^{9}, en los que
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre
H y alquilo(C_{1-4});
m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y
2;
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{1} representa un
cicloalquilo(C_{3-6}), en el que el grupo
cicloalquilo está sustituido o no está sustituido por uno o varios
grupos seleccionados entre
- Q^{1} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios grupos que son iguales o
diferentes y que se seleccionan de Q^{1},
en el que Q^{1} es seleccionado entre
halógeno, NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10},
OR^{9}, COOR^{9}, C(=O)NR^{9}R^{10},
NR^{9}R^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10},
NR^{9}C(=O)R^{10} y C(=O)R^{9}, en los que
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre
H y alquilo(C_{1-4});
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{1} representa un
cicloalquilo(C_{3-6}).
10. Un compuesto según la reivindicación 5, en
el que R^{1} representa un fenilo sustituido o no sustituido en la
posición para por un sustituyente seleccionado entre
halógeno, OR^{9}, CH_{2}COOR^{9} y CH_{2}COOR^{9}, en los
que R^{9} se selecciona entre H y
alquilo(C_{1-4}).
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 10, en el que R^{2} representa un
alquilo(C_{1-4}).
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 10, en el que R^{4} representa un
alquilo(C_{1-4}).
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 12, en el que R^{3} se selecciona entre
cicloalquilo(C_{3-6}) y
-A-R'^{3}, en el que
- A representa un
alquileno(C_{1-3}) enlazado, lineal o
ramificado, o un alquenileno(C_{2-3});
- R'^{3} representa un heterociclo,
opcionalmente aromático, que tiene de 5 a 10 átomos en el ciclo, no
sustituido o sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3,
sustituyentes seleccionados entre:
- arilo(C_{6-12}), un
heterociclo,
- Q^{2} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios, preferiblemente de 1 a 3,
grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de
Q^{2},
en el que Q^{2} es seleccionado entre
halógeno, NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10},
OR^{9}, SR^{9}, OCH_{2}CF_{3}, COOR^{9},
C(=O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10},
NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(=O)R^{10} y
C(=O)R^{9}, en los que R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes, y se seleccionan entre H y
alquilo(C_{1-4}),
con la condición de que R^{3} no sea
seleccionado entre tienilo no sustituido ni furanilo no
sustituido.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 12, en el que R^{3} se selecciona de
-A-R'^{3}, en el que
- A representa un
alquileno(C_{1-3}) enlazado, lineal o
ramificado, o un alquenileno(C_{2-3});
- R'^{3} representa un fenilo no sustituido o
sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre:
- arilo(C_{6-12}), un
heterociclo,
- Q^{2} y
- alquilo(C_{1-4})
opcionalmente sustituido por uno o varios grupos que son iguales o
diferentes y que se seleccionan de Q^{2},
en el que Q^{2} es seleccionado entre
halógeno, NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10},
OR^{9}, SR^{9}, OCH_{2}CF_{3}, COOR^{9},
C(=O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10},
NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(=O)R^{10} y
C(=O)R^{9}, en los que R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes, y se seleccionan entre H y
alquilo(C_{1-4}).
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 14, en el que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales
o diferentes, y se seleccionan entre H, halógeno y OR^{9}, en el
que R^{9} es seleccionado entre H y
alquilo(C_{1-4}).
16. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
Cis-N-[2-Metil-1-(piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(1-oxi-piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Hidroxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Ciano-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Cloro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Metil éster de ácido
4-[Cis-4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-benzoico;
Ácido
4-[Cis-4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-benzoico;
Cis-N-[2-Metil-1-(3-fenil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(Benzofurazan-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(2-Metil-1-fenilacetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(piracin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(6-Cloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-trifluorometil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Metoxi-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-metilsulfanil-piridin-3-carboil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Cloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-piracin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Cloro-6-metil-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-propilsulfanil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5,6-Dicloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,6-Dicloro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(Isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-metil-isoxazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Cloro-tiofen-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-metil-isotiazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Dimetilamida de ácido
Cis-5-[4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-tiofen-2-carboxílico;
Cis-N-[1-(4-Hidroxi-quinolin-6-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-terc-Butil-tiazol-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2-Etil-piridin-4-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(3,6-Dicloro-piridin-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(4-Cloro-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Metil éster de ácido
Cis-2-[4-(Acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil]-isonicotínico;
Cis-N-[2-Metil-1-(4-[1,2,4]triazol-4-il-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,6-Dimetoxi-piridin-4-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Etil-isoxazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-tetrazol-1-il-piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(5-propil-isoxazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-isobutil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Bromo-furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-fenil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-fenil-piridin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-6-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(3,4-Dimetoxi-furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(3-metil-furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,5-Dimetil-furan-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(2,4-Dimetil-oxazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Metoximetil-furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Fluoro-piridin-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-metil-piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(1H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Isobutil-isoxazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinolin-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(6-metil-piridin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(quinoxalin-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(3-Metoxi-tiofen-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-terc-Butil-2-metil-furan-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[1-(5-Etil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-([1,2,5]tiadiazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Metil-1-(2-metil-5-propil-2H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-Bencil-acetamida;
Cis-N-Bencil-N-[2-metil-1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Trans-N-Bencil-N-[2-metil-1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-Ciclohexil-N-[2-metil-1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-6-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-6-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-prop-2-inil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-(4-hidroxi-fenil)-acetamida;
Etil éster de ácido
Cis-{4-[Acetil-(1-benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-amino]-fenil}-acético;
Metil éster de ácido
Cis-N-(1-benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-malonámico;
ácido
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-malonámico;
Cis-N-[2-Metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-Ciclopropil-acetamida;
Cis-N-Ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
(+)-Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
(-)-Cis-N-ciclopropil-N-[2-metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-Ciclopropil-N-[2-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-Fenil-N-[1-(tiofen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
Cis-N-(1-Benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida;
Cis-N-[2-Etil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida;
Cis-N-Etil-N-[2-Metil-1-(piridin-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida;
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 16 como un medicamento.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, junto con un vehículo, un excipiente, un
diluyente o un sistema de administración farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
19. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un
medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de trastornos
para los que la terapia mediante un antagonista del CRTH2 tiene
relevancia.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que
dicho trastorno se selecciona entre trastornos inflamatorios tales
como la artritis reumatoide, la osteoartritis, la aterosclerosis, la
enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la enfermedad inflamatoria
intestinal; trastornos cutáneos que incluyen la psoriasis, el
eczema, el eritema, el prurito y el acné; el lupus sistémico
eritematoso, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el
angioedema, el derrame cerebral y cualquier enfermedad marcada por
una lesión por reperfusión, el rechazo de injertos y las
enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, tales como el asma
alérgico, la dermatitis atópica y la rinitis alérgica.
21. Uso según la reivindicación 20, en el que
dicho trastorno se selecciona entre asma y rinitis alérgica.
22. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o sus mezclas,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento
las siguientes
etapas:
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(3a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} son como se definen en la reivindicación 1,
con
- -
- un compuesto de fórmula R^{4}-MgCl, en la que R^{4} es alquilo(C_{1-4}) en un éter anhidro tal como tetrahidrofurano, y luego con
- -
- un compuesto de fórmula R^{3}-COCl,
\newpage
para proporcionar un compuesto de fórmula
(3b)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la reivindicación
1 y R^{4} es
alquilo(C_{1-4});
(2) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(3b) con un compuesto de fórmula R^{1}-NH_{2},
en la que R^{1} es como se define en la reivindicación 1, en
presencia de una base para proporcionar el compuesto de fórmula
(3c),
en la que R^{1}, R^{3},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la
reivindicación 1 y R^{4} es
alquilo(C_{1-4});
(3) reducir dicho compuesto de fórmula (3c) con
un borohidruro de mineral tal como triacetoxiborohidruro de sodio en
ácido acético, para proporcionar el compuesto de fórmula (3d),
en la que R^{1}, R^{3},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la
reivindicación 1 y R^{4} es
alquilo(C_{1-4});
(4) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(3d) con un compuesto de fórmula R^{2}COCl, en la que R^{2} es
como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base para
proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), en las
que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
son como se definen en la reivindicación 1, y R^{4} es
alquilo(C_{1-4});
(5) aislar dicha mezcla o
(6) separar y aislar dichos compuestos de
fórmula (Ia) y (Ib).
\newpage
23. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o sus mezclas,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento
las siguientes
etapas:
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(4a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
R^{1}-NH_{2}, en la que R^{1} es como se
define en la reivindicación 1, para proporcionar el compuesto de
fórmula
(4b),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la reivindicación
1;
\newpage
(2) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(4b) con un compuesto de fórmula R^{2}COCl, en la que R^{2} es
como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base,
para proporcionar el compuesto de fórmula (4c),
en la que R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la
reivindicación
1;
(3) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(4c) con un bencil-halógeno en un disolvente tal
como acetona para proporcionar el compuesto de fórmula (4d):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la
reivindicación
1;
(4) opcionalmente, hacer reaccionar dicho
compuesto de fórmula (4d) con un compuesto de fórmula
R^{4}-MgCl, en la que R^{4} es
alquilo(C_{1-4}), en un éter anhidro tal
como tetrahidrofurano para proporcionar el compuesto de
\hbox{fórmula (4e):} en la que R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la
reivindicación, 1 y R^{4} es
alquilo(C_{1-4});
(5) reducir dicho compuesto de fórmula (4d) o
(4e), por ejemplo, mediante hidrogenación en MeOH en presencia de
tetrafluoroborato de
(R,R)-(-)-1,2-bis[(o-metoxifenil)(fenil)fosfin]etan(1,5-ciclooctadien)rodio
(I) o NiCl_{2}/NaBH_{4}, para proporcionar un compuesto de
fórmula (4f)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en
la reivindicación 1, y R^{4} es hidrógeno o
alquilo(C_{1-4});
(6) desproteger dicho compuesto de fórmula (4f)
mediante hidrogenólisis, usando, por ejemplo, formiato de amonio
catalizado por paladio sobre carbón vegetal para proporcionar el
compuesto de fórmula (4g)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en
la reivindicación
1;
(7) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(4g) con R^{3}COCl, en el que R^{3} es como se define en en la
reivindicación 1, en presencia de una base para proporcionar una
mezcla de compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib), en las que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
como se definen anteriormente;
(8) aislar dichos compuestos de fórmulas (Ia) y
(Ib) o
(9) separar los compuestos de fórmulas (Ia) y
(Ib), y aislarlos.
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