ES2259909B1 - Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo y de su intermedio de síntesis. Se proporciona un procedimiento para la obtención de Irbesartán polimorfo A, con pocos pasos de síntesis, mediante acoplamiento del intermedio de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III), neutralizando en medio acuoso una de sus sales alcalinas y recristalizando el crudo obtenido. Con dicho procedimiento se consigue evitar la protección y desprotección del anillo tetrazol y por lo tanto es de elevado interés para la obtención de Irbesartán a gran escala industrial. La invención también se refiere al intermedio de síntesis de fórmula (II).
Description
Procedimiento para la obtención de un compuesto
farmacéuticamente activo y de su intermedio de síntesis.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente
activo. También se refiere a un intermedio de síntesis útil para la
obtención de dicho compuesto farmacéuticamente activo y a los
procedimientos útiles para la obtención de dicho intermedio.
En particular, la presente invención se refiere
a un procedimiento para la obtención de Irbesartán polimorfo A,
útil para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento
de la hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca.
El Irbesartán es un conocido antagonista del
receptor de la angiotensina II, el octapéptido que se produce por
la acción de la enzima conversora de angiotensina y que tiene gran
influencia sobre la presión sanguínea. La estructura del Irbesartán
se muestra en (I).
La síntesis del Irbesartán ha sido descrita,
entre otras, en las patentes US 5270317 y US 5559233. El
antepenúltimo paso de reacción consiste en la reacción de un grupo
ciano en el anillo de bifenilo con una azida, por ejemplo azida de
tributil estaño. En la patente US 5270317 se describen tiempos de
reacción de hasta 210 horas.
Por otro lado, la patente US 5629331 también
describe la síntesis del Irbesartán a partir del precursor
2-n-butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-1,3-diazaspiro-[4,4]non-1-en-4-ona
con azida sódica y clorhidrato de trietilamina en un disolvente
dipolar aprótico, y por neutralización en medio acuoso de una de
sus sales alcalinas y posterior recristalización para obtener la
forma A. La utilización de azidas entraña riesgos de seguridad y
también, los disolventes dipolares apróticos, como la
N-metilpirrolidona, tienen un punto de ebullición
relativamente alto y pueden ser difíciles de eliminar.
También la patente WO 2004/065383 describe la
síntesis del Irbesartán tritilado reaccionando ácido
2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
con
2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
en las condiciones del acoplamiento de Suzuki. Posteriormente el
producto obtenido se somete a condiciones ácidas para hidrolizar el
grupo tritilo del anillo de tetrazol para dar finalmente Irbesartán.
Un aspecto negativo de dicha técnica es el uso de un grupo protector
voluminoso como el tritilo, que aumenta muy considerablemente el
peso molecular del último intermedio de síntesis para
posteriormente verse éste dramáticamente disminuido en la hidrólisis
final que proporciona el Irbesartán, resultando un proceso de baja
eficiencia atómica. Esto crea además una cantidad considerable de
residuales y aumenta el número de pasos de síntesis del proceso.
En las patentes DE4313747, DE4407488, US5596006,
EP594022 y WO9609301 se describe la síntesis de otros compuestos
bifenílicos reaccionando un haluro de arilo con el ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
en presencia de un catalizador de paladio.
Sigue siendo pues necesario un procedimiento de
obtención de Irbesartán, seguro, ecológico y con elevados
rendimientos y pocos pasos de síntesis. Adicionalmente, dicho
procedimiento debe poder aplicarse a escala industrial.
Un primer aspecto de la presente invención es,
proporcionar un procedimiento para la obtención de Irbesartán
polimorfo A que permita su obtención de forma rápida y con elevados
rendimientos.
Además se trata de un procedimiento más limpio
desde el punto de vista medioambiental y más seguro porque no
requiere de la utilización de azidas ni de disolventes dipolares
apróticos, como por ejemplo la N-metilpirrolidona,
que tienen un punto de ebullición relativamente alto y pueden ser
difíciles de eliminar.
Todavía más ventajosamente, el procedimiento
definido según el primer aspecto de la invención no utiliza grupos
protectores para el anillo de tetrazol del compuesto de fórmula
(III). Esto, junto con el hecho de que el último paso de síntesis
es una reacción catalítica favorece lo que se entiende por
eficiencia atómica del proceso, es decir, la proporción de átomos
de los respectivos reactivos de partida que se incorporan en el
producto deseado es óptima y eso se traduce en una disminución
considerable del nivel de residuos a tratar.
De acuerdo con el primer aspecto de la invención
se proporciona un procedimiento para la obtención de Irbesartán
polimorfo A, con pocos pasos de síntesis, mediante acoplamiento del
intermedio de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III),
neutralizando en medio acuoso una de sus sales alcalinas y
recristalizando el crudo obtenido. Con dicho procedimiento se
consigue evitar la protección y desprotección del anillo tetrazol y
por lo tanto es de elevado interés para la obtención de Irbesartán a
gran escala industrial.
También con dicho procedimiento se simplifica
considerablemente el proceso de aislamiento y purificación del
producto. Se evita la extracción con tolueno necesaria para eliminar
la N-metilpirrolidona y otras impurezas orgánicas
de la solución acuosa de la sal alcalina del producto. Un solo
disolvente orgánico inmiscible con el agua es utilizado en el
proceso por ejemplo, el acetato de etilo, lo cual representa una
mejora medioambiental. De esta manera también se elimina una
cristalización intermedia del crudo antes de la cristalización final
para obtener el polimorfo A
deseado.
deseado.
Un segundo aspecto de la invención es el
intermedio de síntesis definido por la fórmula (II).
Un tercer aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención del intermedio de
síntesis de fórmula (II).
Un cuarto aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención del
intermedio de síntesis de fórmula (II).
Por el término "base orgánica" se entiende
trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA),
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO), morfolina y otros derivados del amoníaco donde se ha
sustituido uno o más hidrógenos por radicales alquílicos o
arílicos.
Por el término "base inorgánica" se
entiende un hidróxido o carbonato de un metal del grupo I o del
grupo II, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, o bien
fluoruro potásico o fosfato potásico.
Por el término "sistema bifásico" se
entiende un medio de reacción que comprende dos fases líquidas,
formado por un primer y un segundo disolvente inmiscibles uno con
el otro. Los primeros son disolventes orgánicos. Ejemplos
preferidos pero no limitantes, son:
1,2-dimetoxietano (DME), dietoximetano (DEM),
tetrahidrofurano (THF), hidrocarburos tales como tolueno, xylenos o
tetralina o mezclas de los anteriores. El segundo disolvente puede
ser agua preferentemente conteniendo la base inorgánica.
Por el término "catalizador de paladio" se
entiende un compuesto de paladio, que puede ser homogéneo soluble
en el medio de reacción como, por ejemplo,
Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{4},
Pd(AcO)_{2}, o heterogéneo insoluble en el medio de
reacción como, por ejemplo, Pd/C.
Por el término "ligando" se entiende un
compuesto orgánico de tipo fosfina o amina capaz de coordinar y
activar la especie de paladio que cataliza la reacción deseada, tal
como trifenilfosfina, difenilfosfino etileno (dppe),
bis-difenilfosfino ferroceno (dppf),
tri-(t-butil)fosfina,
tri-(o-tolil)fosfina, triciclohexilfosfina,
sal trisódica del
3,3',3''-fosfinidinatris(benceno-sulfonato)
(TPPTS).
La figura 1 muestra un difractograma de rayos X
del compuesto (I) forma A obtenido según el ejemplo 9.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar un nuevo procedimiento para la obtención de Irbesartán
de fórmula (I),
que permita su obtención con buenos
rendimientos y que no presente aspectos problemáticos de seguridad
ni
medioambientales.
El procedimiento para la obtención de
Irbesartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de
acuerdo con el primer aspecto de la invención se caracteriza por el
hecho de que comprende:
(a) una reacción de acoplamiento del compuesto
de fórmula (II) con el ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
de fórmula (III):
en un medio disolvente seleccionado
entre orgánico polar o acuoso, o una mezcla de agua y disolvente
miscible en agua o un sistema bifásico, en presencia de una base
orgánica o inorgánica, capaz de formar una sal con el anillo de
tetrazol del compuesto de fórmula (III), a una temperatura
comprendida entre 25 y 150ºC, con un catalizador de paladio y, si
se requiere, un ligando, para obtener Ibersartán de fórmula (I) en
forma de disolución acuosa de una de sus sales de base orgánica o
inorgánica;
(b) se acidifica la disolución alcalina acuosa
anterior hasta pH 4,8 a 5,2 y se filtra el precipitado obtenido;
y
(c) se recristaliza el producto de la etapa (b)
en presencia de un disolvente orgánico o una mezcla del mismo con
agua, preferiblemente con una proporción comprendida entre 1% y 20%
en volumen, para dar Irbesartán polimorfo A con el espectro de
difracción de rayos X siguiente:
| Pos.[º2Th.] | d-espac [\ring{A}] | Int. Rel.[%] |
| 4,76 | 18,561 | 100 |
| 8,20 | 10,783 | 2,71 |
| 9,43 | 9,377 | 2,8 |
| 10,54 | 8,396 | 1,72 |
| 12,50 | 7,080 | 35,21 |
| 13,32 | 6,646 | 4,4 |
| 14,13 | 6,268 | 1,8 |
| 16,37 | 5,415 | 1,61 |
| 17,03 | 5,207 | 8,25 |
| 17,67 | 5,021 | 3,06 |
| 18,90 | 4,696 | 3,76 |
| 19,44 | 4,567 | 13,86 |
| 20,06 | 4,426 | 8,16 |
(Continuación)
| Pos.[º2Th.] | d-espac [\ring{A}] | Int. Rel.[%] |
| 20,59 | 4,314 | 6,94 |
| 21,13 | 4,204 | 7,03 |
| 21,69 | 4,097 | 6,4 |
| 22,67 | 3,923 | 5,66 |
| 23,19 | 3,835 | 11,07 |
| 23,68 | 3,758 | 7,84 |
| 26,42 | 3,374 | 1,27 |
| 26,83 | 3,324 | 2,05 |
| 27,70 | 3,220 | 3,22 |
| 28,52 | 3,130 | 2,57 |
| 31,96 | 2,800 | 1,52 |
| 33,06 | 2,710 | 1,82 |
Ventajosamente, este acoplamiento tiene lugar
sin necesidad del uso de grupos protectores para el anillo de
tetrazol del compuesto de fórmula (III). La reacción se realiza en
presencia de una base orgánica o inorgánica capaz de formar una sal
con el anillo de tetrazol y en presencia de cantidades catalíticas
de un compuesto de paladio. La reacción se puede realizar en un
disolvente orgánico polar o acuoso, o una mezcla de agua y un
disolvente miscible en agua, o en un sistema bifásico a una
temperatura comprendida entre 25ºC y 150ºC, preferiblemente entre
50ºC y 120ºC, todavía más preferiblemente entre 70ºC y 90ºC.
Preferiblemente, en la etapa (a) el medio
disolvente se selecciona entre los disolventes THF, DME, DEM,
tolueno, xilemo, metanol, etanol, propanol, decalina y agua, o
mezclas de los mismos, dicha base orgánica se selecciona entre TEA,
DIPEA, DABCO, morfolina y otros derivados del amoníaco donde se ha
sustituido uno o más hidrógenos por radicales alquílicos o arílicos
tales como etilo, isopropilo, bencilo o fenilo y dicha base
inorgánica se selecciona entre carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico,
fluoruro potásico o fosfato potásico.
Este acoplamiento se puede realizar en fase
homogénea, si el compuesto de paladio es soluble en el medio de
reacción como pueden ser Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{4},
Pd(AcO)_{2}, o en fase heterogénea si el compuesto
de paladio es insoluble en el medio de reacción como es el caso del
Pd/C. En el caso de usar Pd/C, la reacción de acoplamiento precisa
de la presencia de cantidades catalíticas de un ligando,
preferiblemente tipo fosfina, especialmente trifenilfosfina o una
fosfina soluble en agua como es la sal trisódica del
3,3',3''-fosfinidinatris(benceno-sulfonato)o
la sal sódica del ácido
difenilfosfinobenceno-3-sulfónico.
Estas últimas presentan la ventaja de poder realizar la reacción
usando agua como disolvente.
Preferiblemente, en la etapa (c) el disolvente
orgánico se selecciona entre por lo menos un alcohol tal como
metanol, etanol, propanol o isopropanol, un éster tal como acetato
de etilo o acetato de isopropilo, un éter tal como
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o diisopropil éter, una
cetona tal como butanona, metil isoproplicetona o metil
isobutilcetona o un hidrocarburo tal como heptano, tolueno,
xileno.
Preferiblemente, en la etapa (c) el disolvente
seleccionado es el isopropanol porque proporciona el producto con
mejor pureza y recuperación.
Un segundo aspecto de la invención es
proporcionar un intermedio de síntesis de fórmula (II):
La utilización del intermedio de síntesis de
fórmula (II) en la obtención del Irbesartán permite la obtención de
Irbesartán con rendimientos sorprendentemente elevados, con crudos
de reacción más limpios y además se evita la descomposición del
compuesto de fórmula (III) con lo que la reacción con el intermedio
de síntesis de fórmula (II) prosigue hasta terminar los productos de
partida.
El intermedio de síntesis
2-butil-3-(4'-iodobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
de fórmula (II) puede prepararse por reacción, en condiciones de
transferencia de fase, entre el clorhidrato de
2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
de fórmula (IV) y el 4-iodobencil bromuro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
de fórmula (IV) es un compuesto disponible comercialmente. Dicha
reacción tiene lugar en un sistema bifásico, en presencia de una
base inorgánica, y en presencia de un catalizador de transferencia
de fase, con agitación vigorosa y a una temperatura entre 50ºC y
120ºC, durante 1 hora. Una vez la reacción terminada, se deja
enfriar el sistema, las fases se separan y se evapora la fase
orgánica para dar un crudo. Dicho crudo se disuelve en el disolvente
adecuado, como por ejemplo acetato de etilo o acetato de
isopropilo, y se le añade la cantidad equivalente de ácido
clorhídrico concentrado para dar después de filtración el compuesto
de fórmula (II) como clorhidrato y con una gran pureza y excelente
rendimiento.
El compuesto
2-butil-3-(4'-iodobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
de fórmula (II) también puede obtenerse a partir de la amidación de
un ácido
1-amino-ciclopentanocarboxílico
protegido como tert-butoxicarbonilamino, como
benciloxicarbonilamino o como pentanoilamino, con la
4-yodobencilamina, en presencia de un disolvente
orgánico y un agente condensante para proporcionar una diamida, que
después de:
a) ciclarse en una reacción catalizada con ácido
o térmicamente, proporciona el compuesto de fórmula (II) de acuerdo
con el Esquema 1; o bien
b) llevar a cabo la desprotección del grupo
protector en condiciones ácidas o en presencia de hidrógeno y un
catalizador de platino proporciona la
4-yodobencilamida del ácido
1-amino-1-ciclopentanocarboxílico
de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que seguida de la reacción con
ortovalerato de trimetilo en presencia de una cantidad catalítica
(1-5%) de un ácido carboxílico como acético o
fórmico ácido sulfónico como metanosulfónico o toluensulfónico
proporciona el intermedio de síntesis de fórmula (II), de acuerdo
con el Esquema
2.
Por un lado, el compuesto
2-butil-3-(4'-yodobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
de fórmula (II) puede obtenerse según el siguiente Esquema 1:
\newpage
Esquema
1
En donde la amidación del ácido
1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico
(V) (compuesto descrito en G. Winters et al., Il Farmaco,
Ed. Sc. 1966, 21, 624) con 4-yodobencilamina en un
disolvente apolar y en presencia de un agente condensante
proporciona la diamida de fórmula (VI).Disolventes aptos para esta
reacción son diclorometano, acetonitrilo, THF, acetato de etilo,
dimetilformamida (DMF), dimetiacetamida (DMA),
N-metilpirrolidinona (NMP), especialmente DMF.
Agentes condensantes son los que facilitan la reacción entre un
ácido carboxílico y una amina para formar amidas. Entre ellos se
utilizan diciclohexil carbodiimida (DCC), dimetilaminopropil
carbodiimida (WSC), carbonil diimidazol (CDI), difenilfosforil
azida (DPPA), dietilfosforil cianuro (DEPC),
benzotriazoliloxi-tris(dimetilaminofosfonio
hexafluorofosfato (BOP), especialmente BOP. Este compuesto de
fórmula (VI) puede ciclarse en una reacción catalizada con ácido o
térmicamente para dar el compuesto de fórmula (II).
Por otro lado, el compuesto
2-butil-3-(4'-yodobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
de fórmula (II) puede obtenerse según el siguiente Esquema 2.
La amidación del ácido
1-tert-butoxicarbonilamino-ciclopentanocarboxílico
(VII) (compuesto descrito en E. P. Johnson et al., Org.
Proc. Res. & Dev. 1998, 2, 238) con
4-yodobencilamina en las condiciones descritas
arriba, proporciona la diamida (VIII). La desprotección del grupo
protector BOC en condiciones ácidas proporciona la
4-yodobencilamida del ácido
1-amino-1-ciclopentanocarboxílico
de fórmula (IX). Este compuesto de fórmula (IX) reacciona con
ortovalerato de trimetilo en presencia de cantidades catalíticas de
ácido para dar el compuesto de fórmula (II).
Esquema
2
Ventajosamente, de acuerdo con el primer aspecto
de la invención se obtiene Irbesartán con buen rendimiento químico
y elevada pureza óptica, mediante un procedimiento de aplicación a
escala industrial, con un procedimiento más limpio desde el punto
de vista medioambiental y también más seguro.
A continuación se incluyen unos ejemplos en los
que a título no limitativo de la invención muestran realizaciones
preferidas de los distintos aspectos de la misma.
Una disolución de 23,07 g (100 mmol) del
clorhidrato de
2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
y 19,8 g de hidróxido potásico en 100 mL de agua se añade sobre una
disolución de 29,7 g (100 mmol) de bromuro de
4-yodobencilo y 3,4 g (10 mmol) de bisulfato de
tetrabutilamonio en 30 mL de tolueno y la mezcla se calienta a
reflujo durante 1 hr. Después de enfriar a 25ºC, se añaden 100 mL de
agua y se separan las fases. A la fase orgánica se añaden 10 mL de
ácido clorhídrico concentrado, se evaporan 100 mL a presión
reducida, se añaden 300 mL de acetato de etilo y el sólido
resultante se filtra para dar 39,6 g (88%) del compuesto del título
en forma de clorhidrato.
DSC (mín.): 82ºC
IR (KBr, cm-1): 3500, 3420,
2940, 1770, 1630, 1500.
RMN 1H (CDCl3), \delta (ppm): 0,80 (t, 3H,
CH3), 1,30-1,50 (m, 2H, -CH2-CH3),
1,55-1,80 (m, 2H,
-CH2-CH2-CH_{3}),
1,80-2,40 (m, 8H, ciclopentano), 2,95 (t, 2H,
CH2-C-N), 4,85 (s, 2H,
CH2-Ar), 6,95 (d, 2H, H-Ar), 7,75
(d, 2H, H-Ar).
A una suspensión de 3,96 g (18,6 mmol) de ácido
1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico,
5,0 g (18,6 mmol) de clorhidrato de
4-yodobencilamina y 6,5 mL (37,2 mmol) de
diisopropiletilamina en 40 mL de dimetilformamida, se añaden 8,2 g
(18,6 mmol) de BOP y se agita 10 hr. La mezcla de reacción se vierte
sobre una mezcla de EtOAc (400 mL) y agua (400 mL) y se agita
durante 30 min. Después de decantar, la fase orgánica se lava con
solución saturada de bicarbonato sódico (200 mL x 2), con solución
al 5% de bisulfito sódico (200 mL), con solución saturada de
cloruro sódico (100 mL), se seca con sulfato magnésico y se evapora.
El residuo se recristaliza de 60 mL de tolueno para dar 6,0 g (75%)
del compuesto del título en forma de sólido blanco.
p. f. = 150-152ºC
IR (KBr, cm-1): 3340, 3280,
1660, 1650, 1540.
RMN 1H (DMSO-d6), \delta
(ppm): 0,80 (t, 3H, CH3), 1,10-2,20 (m, 14H), 4,20
(d, 2H, CH2-Ar), 7,05 (d, 2H, H-Ar),
7,60 (d, 2H. H.Ar).
1,0 g (2,33 mmol) del compuesto del ejemplo 2 se
calientan a 250ºC bajo una corriente de nitrógeno durante 2 hr. El
producto así obtenido se purifica por cromatografía de columna sobre
gel de sílice, eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo
1:1, obteniéndose 400 mg (42%) del compuesto del título en forma de
aceite incoloro.
IR (film, cm-1): 2960, 2860,
1700, 1620, 1460, 1320.
RMN 1H (CDCl3), \delta (ppm): 0,90 (t, 3H,
CH3), 1,10-2,10 (m, 14H), 2,30 (t, 2H,
CH2-C-N), 4,60 (s, 2H,
CH2-Ar), 6,90 (d, 2H, H-Ar), 7,65
(d, 2H, H-Ar).
Siguiendo el método descrito en el ejemplo 2 y
partiendo de 1,26 g (5,5 mmol) del ácido
1-tert-butoxicarbonilamino-ciclopentanocarboxílico
se obtienen 1,80 g (74%) del compuesto del título en forma de
sólido blanco.
p. f. = 185-187ºC
IR (KBr, cm-1): 3340, 2980,
1690, 1650, 1520.
RMN 1H (DMSO-d6), \delta
(ppm): 1,10-2,10 (m, 17H), 4,20 (d, 2H),
6,90-7,10 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 8,10 (sa,
H-N).
Se añaden 5 mL de ácido trifluoroacético a una
disolución de 1,40 g (3,15 mmol) del compuesto del Ejemplo 4 en 10
mL de diclorometano. Después de 15 min. se vierte sobre una mezcla
de acetato de etilo (200 mL), solución saturada de bicarbonato
sódico (200 mL) y 20% hidróxido sódico (2,0 mL). Se separan las
fases y la fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro
sódico, se seca con sulfato magnésico y se evapora para dar 1,0 g
(92%) del compuesto del título en forma de sólido blanco.
p. f. = 67-69ºC
IR (KBr, cm-1): 3400, 2980,
1650, 1510, 1490.
RMN 1H (DMSO-d6), \delta
(ppm): 1,30-2,20 (m, 8H, ciclopentano), 4,22 (d, 2H,
CH2-Ar), 7,02 (d, 2H, H-Ar), 7,65
(d, 2H, H-Ar), 8,55 (sa, H-N).
Una disolución de 850 mg (2,47 mmol) del
compuesto del Ejemplo 5, 1,0 mL (5,80 mmol) de ortovalerato de
trimetilo y 0,1 mL (1,75 mmol) de ácido acético en 5 mL de
diclorometano se calienta a 90ºC durante 45 min. Después de
evaporar, el residuo se purifica por cromatografía de columna sobre
gel de sílice, eluyendo con heptano/acetato de etilo 2:1.
Evaporando las fracciones correctas, se obtienen 400 mg (39%) del
compuesto del título en forma de aceite incoloro, con los mismos
datos espectroscópicos descritos en el Ejemplo 3.
Una disolución de 2,0 g (4,9 mmol) de
2-butil-3-(4'-yodobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
(II), 1,10 g (4,9 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
(III), 780 mg (19,6 mmol) de hidróxido de sodio y 283 mg (0,245
mmol) de paladio tetraquistrifenilfosfina en 20 mL de metanol se
purga con suave burbujeo de nitrógeno durante 5 min y se calienta a
reflujo durante 1 hr.
Después de enfriar a 20ºC, se diluye con acetato
de etilo (100 mL) y agua (50 mL), y se añaden 5,0 g de ácido
cítrico. Se separan las fases, se evapora la fase orgánica y el
residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente
diclorometano/metanol/amoníaco 500:50:5), obteniéndose 1,83 g (86%)
del compuesto (I) en forma de sólido blanco.
RMN 1H (CDCl3), \delta (ppm): 0,80 (t, 3H,
CH3), 1,10-1,35 (m, 2H, CH2-CH3),
1,35-1,60 (m, 2H,
CH2-CH2-CH3),
1,60-1,95 (m, 8H, ciclopentil), 2,15 (t, 2H,
CH2-C-N), 4,60 (s, 2H,
CH2-Ar), 7,05 (d, 2H, H-Ar), 7,15
(d, 2H, H-Ar), 7,45 (d, 1H, H-Ar),
7,50-7,70 (m, 2H, H-Ar), 7,90 (d,
2H, H-Ar orto al tetrazol).
Una disolución de 2,051 g (5,0 mmol) de
2-butil-3-(4'-yodobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
(II), 1,13 g (5,0 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
(III), 800 mg (20,0 mmol) de hidróxido de sodio, 262 mg (1,0 mmol)
de trifenilfosfina y 44 mg (0,25 mmol) de cloruro de paladio en 20
mL de metanol se purga con suave burbujeo de nitrógeno durante 5
min y se calienta a reflujo durante 1 hr. Después de enfriar a 20ºC,
se diluye con acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL), y se añaden
5,0 g de ácido cítrico. Se separan las fases, se evapora la fase
orgánica y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice
(eluyente diclorometano/metanol/amoníaco 500:50:5), obteniéndose
1,77 g (83%) del compuesto (I) en forma de sólido blanco.
Una suspensión de 2,0g (4,9mmol) de
2-butil-3-(4'-yodoben-cil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona(II),1,10
g (4,9 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
(III), 780 mg (19,6 mmol) de hidróxido de sodio, 56,5 mg (0,216
mmol) de trifenilfosfina y 420 mg de 5% Pd/C en pasta (0,098 mmol de
paladio) en 20 mL de metanol se calienta a reflujo durante 3h.
Después de enfriar a 20ºC, se diluye con acetato de etilo (50 mL) y
agua (150 mL), se filtra el catalizador, se separan las fases y a
la fase acuosa se añade ácido clorhídrico 3N hasta pH 5,0. Se
filtra y el sólido obtenido se recristaliza de
2-propanol, obteniéndose 1,45 g (69%) del compuesto
(I) forma A (Fig. 1) como sólido blanco.
Claims (31)
1. Procedimiento para la obtención de un
compuesto farmacéuticamente activo, Ibersartán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado por el
hecho de que comprende:
(a) una reacción de acoplamiento del compuesto
de fórmula (II) con el ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
de fórmula (III):
en un medio disolvente seleccionado
entre orgánico polar o acuoso, o una mezcla de agua y disolvente
miscible en agua o un sistema bifásico, en presencia de una base
orgánica o inorgánica, capaz de formar una sal con el anillo de
tetrazol del compuesto de fórmula (III), a una temperatura
comprendida entre 25 y 150ºC, con un catalizador de paladio y, si
se requiere, un ligando, para obtener Ibersartán de fórmula
(I):
en forma de disolución acuosa de
una de sus sales de base orgánica o
inorgánica;
(b) se acidifica la disolución alcalina acuosa
anterior hasta pH 4,8 a 5,2 y se filtra el precipitado obtenido;
y
(c) se recristaliza el producto de la etapa (b)
en presencia de un disolvente orgánico o una mezcla del mismo con
agua para dar Irbesartán polimorfo A con el espectro de difracción
de rayos X siguiente:
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en la etapa (a) la reacción
de acoplamiento se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
50ºC y 120ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
donde la temperatura esta comprendida entre 70ºC y 90ºC.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en la etapa (a) el medio
disolvente se selecciona entre los disolventes THF, DME, DEM,
tolueno, xileno, metanol, etanol, propanol, decalina y agua, o
mezclas de los mismos.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en la etapa (a) dicha base
orgánica se selecciona entre TEA, DIPEA, DABCO, morfolina y otros
derivados del amoníaco donde se ha sustituido uno o más hidrógenos
por radicales alquílicos o arílicos.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde dichos radicales alquílicos o arílicos se seleccionan entre
etilo, isopropilo, bencilo o fenilo.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en la etapa (a) dicha base
inorgánica se selecciona entre carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico,
fluoruro potásico o fosfato potásico.
8. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en la etapa (a) dicho
acoplamiento se lleva a cabo en fase homogénea, si el compuesto de
paladio es soluble en el medio de reacción, o en fase heterogénea si
el compuesto de paladio es insoluble en el medio de reacción.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado por el hecho de que si el compuesto de paladio
es soluble en el medio de reacción se selecciona entre
Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{4},
Pd(AcO)_{2} y PdCl_{2}.
10. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado por el hecho de que si el compuesto de paladio
es insoluble en el medio de reacción se selecciona entre Pd/C u otro
tipo de compuesto de paladio soportado o anclado dentro de un
polímero u otro tipo de fibra funcionalizada y la reacción de
acoplamiento se lleva a cabo en presencia de cantidades catalíticas
de un ligando.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que dicho ligando es de tipo
fosfina, preferiblemente trifenilfosfina o una fosfina soluble en
agua.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado por el hecho de que dicha fosfina soluble en
agua es la sal trisódica del
3,3',3''-fosfinidinatris(bencenosulfonato).
13. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en la etapa (c) el
disolvente orgánico se selecciona entre por lo menos un alcohol, un
éster, un éter, una cetona o un hidrocarburo.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
donde dicho alcohol se selecciona entre metanol, etanol, propanol o
isopropanol.
15. Procedimiento según la reivindicación 13,
donde dicho éster se selecciona entre acetato de etilo o acetato de
isopropilo.
16. Procedimiento según la reivindicación 13,
donde dicho éter se selecciona entre tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano o diisopropil éter.
17. Procedimiento según la reivindicación 13,
donde dicha cetona se selecciona entre butanona, metil
isoproplicetona o metil isobutilcetona.
18. Procedimiento según la reivindicación 13,
donde dicho hidrocarburo se selecciona entre heptano, tolueno,
xileno.
19. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en la etapa (c) se
recristaliza el producto de la etapa (b) en presencia de una mezcla
de un disolvente orgánico o una mezcla del mismo con agua
preferiblemente con una proporción de agua comprendida entre 1% y
20% volumen.
20. Intermedio de síntesis de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21. Procedimiento para la obtención del
intermedio de síntesis de fórmula (II), según la reivindicación 20,
caracterizado por el hecho de que comprende:
a) Reacción, en condiciones de transferencia de
fase, entre el clorhidrato de
2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
de fórmula (IV) y el 4-iodobencil bromuro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en un sistema bifásico
tolueno/agua, benceno/agua, ciclohexano/agua, metilciclohexano/agua
u otro hidrocarburo alicíclico o aromático en presencia de una base
inorgánica y un catalizador de transferencia de fase, con agitación
vigorosa y a una temperatura comprendida entre 70 y
120ºC.
b) seguido de la separación de fases y
evaporación de la fase orgánica para dar un crudo que disuelto en un
disolvente orgánico y una cantidad equivalente de ácido clorhídrico
concentrado proporciona después de filtración el compuesto de
fórmula (II) como clorhidrato
22. Procedimiento según la reivindicación 21,
caracterizado por el hecho de que en la etapa a) dicha base
inorgánica se selecciona entre hidróxido sódico, hidróxido potásico,
carbonato sódico o carbonato potásico.
23. Procedimiento según la reivindicación 21,
caracterizado por el hecho de que en la etapa a) dicha
temperatura está comprendida entre 80ºC y 105ºC preferiblemente
90ºC.
24. Procedimiento según la reivindicación 21,
caracterizado por el hecho de que en la etapa b) dicho
disolvente orgánico se selecciona entre acetona,
2-propanol o ésteres alquílicos preferiblemente
acetato de etilo o acetato de isopropilo.
25. Procedimiento para la obtención del
intermedio de síntesis de fórmula (II), según la reivindicación 20,
caracterizado por el hecho de que comprende la amidación de
un ácido
1-amino-ciclopentanocarboxílico
protegido como tert-butoxicarbonilamino, como
benciloxicarbonilamino o como pentanoilamino, con la
4-yodobencilamina, en presencia de un disolvente
orgánico y un agente condensante para proporcionar una diamida, que
después de:
a) ciclarse en una reacción catalizada con ácido
o térmicamente, proporciona el compuesto de fórmula (II); o bien
b) llevar a cabo la desprotección del grupo
protector en condiciones ácidas o en presencia de hidrógeno y de un
catalizador de platino proporciona la
4-yodobencilamida del ácido
1-amino-1-ciclopentanocarbo-xílico
de fórmula (IX)
que seguida de la reacción con
ortovalerato de trimetilo en presencia de una cantidad entre 1% y 5%
de ácido fórmico, acético, metanosulfónico o toluensulfónico
proporciona el compuesto de fórmula
(II)
26. Procedimiento según la reivindicación 25,
caracterizado por el hecho de que tiene lugar la amidación
del ácido
1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico
de fórmula (V) con la 4-yodobencilamina, en un
disolvente orgánico y en presencia de un agente condensante, para
proporcionar la diamida de fórmula (VI),
que después de ciclarse de acuerdo
con la etapa a), proporciona el compuesto de fórmula
(II).
27. Procedimiento según la reivindicación 25,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción catalizada
con ácido se realiza a 110ºC o a 150ºC sin catálisis ácida.
28. Procedimiento según la reivindicación 25,
caracterizado por el hecho de que tiene lugar la amidación
del ácido
1-tert-butoxicarbonilamino-ciclopentanocarbo-xílico
de fórmula (VII) con la 4-yodobencilamina, en un
disolvente orgánico y en presencia de un agente condensante, para
proporcionar la diamida de fórmula (VIII),
que de acuerdo con la etapa b),
proporciona el compuesto de fórmula (IX) y a continuación el
compuesto de fórmula
(II).
29. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 28, el disolvente orgánico se selecciona entre
tetrahidrofurano, acetonitrilo,
N-metilpirrolidinona,
N-etilpirrolidinona, DMA, DMF, preferiblemente
DMF.
30. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 28, el agente condensante se selecciona entre
diciclohexil carbodiimida (DCC), dimetilaminopropil carbodiimida
(WSC), carbonil diimidazol (CDI), difenilfosforil azida (DPPA),
dietilfosforil cianuro (DEPC),
benzotriazoliloxi-tris(dimetilaminofosfonio
hexafluorofosfato (BOP), preferiblemente BOP.
31. Procedimiento según la reivindicación 25,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción con
ortovalerato de trimetilo se lleva a cabo en presencia de una
cantidad entre 1% y 5% de ácido fórmico, ácido acético, ácido
metanosulfónico o ácido toluensulfónico.
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Patent Citations (2)
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