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ES2258850T3 - Inhibidores de la lta4 hidrolasa. - Google Patents

Inhibidores de la lta4 hidrolasa.

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Publication number
ES2258850T3
ES2258850T3 ES99943016T ES99943016T ES2258850T3 ES 2258850 T3 ES2258850 T3 ES 2258850T3 ES 99943016 T ES99943016 T ES 99943016T ES 99943016 T ES99943016 T ES 99943016T ES 2258850 T3 ES2258850 T3 ES 2258850T3
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ES
Spain
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amino
hydrochloride
compounds according
hexanothiol
hexanethiol
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99943016T
Other languages
English (en)
Inventor
Denis Danvy
Thierry Monteil
Jean-Christophe Plaquevent
Pierre Duhamel
Lucette Duhamel
Nadine Noel
Claude Gros
Olivier Chamard
Jean-Charles Schwartz
Jeanne-Marie Lecomte
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Bioprojet SC
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Original Assignee
Bioprojet SC
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Publication date
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Abstract

Compuestos que responden a la siguiente fórmula general (I): (Ver fórmula) en la cual: - X representa -NH2 - R1 y R2 son elegidos, independientemente, de entre los siguientes grupos: i) un átomo de hidrógeno (Ver fórmula) ii) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; - n1 varía de 1 a 4 - n2 varía de 0 a 10 - R3 es elegido de entre los siguientes grupos: i) un átomo de hidrógeno II) (Ver fórmula) III) (Ver fórmula) IV) (Ver fórmula) - Y es elegido de entre los siguientes grupos: i) -O- ii) -CH2- iii) -S-

Description

Inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa.
La presente invención está relacionada con compuestos tales como los definidos más adelante, que constituyen una clase de medicamentos que presentan, principalmente, una actividad anti-inflamatoria y/o que actúan a través de la inhibición de la LTA_{4} (leucotrieno A_{4}) hidrolasa, el enzima responsable de la biosíntesis del leucotrieno LTB_{4}, un importante mediador pro-inflamatorio.
La misma está igualmente relacionada con procedimientos para la preparación de estos compuestos.
La LTA_{4} hidrolasa (EC 3.3.2.6.) es un enzima especialmente presente en los neutrófilos, en los cuales se ha demostrado recientemente que la secuencia (Funck et col., P.N.A.S., 1987, 89: 6677) está emparentada con la de una metalopeptidasa de zinc, la aminopeptidasa M (Malfroy et al., B.B.R.C., 1989, 161: 236). De acuerdo con la sugerencia de Malfroy et col., la LTA_{4} hidrolasa la sido reconocida por poseer un átomo de zinc que resulta esencial para su actividad catalítica, una actividad de tipo aminopeptidásico y sensible frente a la acción de determinados inhibidores de metalopeptidasas (Heggstrom et col., B.B.R.C., 1990, 173: 431; Minami et col., B.B.R.C., 1990, 173: 620).
La inhibición de la LTA_{4} hidrolasa se traduce en la formación de LTB_{4}, mediador responsable de la adherencia de los neutrófilos a las células endoteliales y de su quimiotactismo. Parece implicado en la etiología o sintomatología de una variedad de estados inflamatorios y de afecciones tales como la artritis reumatoide, inflamaciones crónicas del intestino, esclerosis en placas, gota, psoriasis. En estos procesos, el LTA_{4} podría actuar de forma sinérgica con otros metabolitos del ácido araquidónico, producidos por la 5-lipoxigenasa o las ciclo-oxigenasas, cuya inhibición se sabe que produce efectos anti-inflamatorios.
Se han descrito determinados inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa, especialmente en las solicitudes de patente WO 94/00420, WO 96/11192, WO 96/10999 y WO 96/27585.
El objetivo de la presente invención es el de proporcionar nuevos compuestos susceptibles de inhibir la LTA_{4} hidrolasa.
El objetivo de la presente invención es, igualmente, el de proporcionar compuestos que pueden ser utilizados como medicamentos.
A tal efecto, la invención tiene por objeto compuestos de fórmula (I), tal y como se define más adelante.
La misma tiene igualmente por objeto composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de estos compuestos.
La misma tiene también por objeto la utilización de compuestos de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 39, en tanto que medicamentos que actúan como inhibidores de la actividad de la LTA_{4} hidrolasa, especialmente como anti-inflamatorios, anti-artríticos, anti-psoriáticos, hepato-protectores, anti-mitóticos o para el tratamiento de una sobreproducción de LTB_{4}, inducida especialmente por un inhibidor de ciclooxigenasa.
Los inventores han puesto en evidencia que los compuestos de fórmula (I) o sus sales obtenidas con ácidos minerales u orgánicos terapéuticamente aceptables o sus estereoisómeros, poseen una actividad inhibidora de la LTA_{4} hidrolasa.
Los compuestos (I) según la invención presentan, por otra parte, una buena biodisponibilidad.
La presente invención describe una serie de compuestos capaces de inhibir poderosamente la LTA_{4} hidrolasa.
Estos compuestos presentan, por otra parte, una actividad biológica tal como la indicada más adelante, que les confiere un interés terapéutico.
Los compuestos según la invención responden a la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la cual:
- X representa -NH_{2}
- R^{1} y R^{2} son elegidos, independientemente, de entre los siguientes grupos:
i)
un átomo de hidrógeno
ii)
un grupo alquilo inferior
- n_{1} varía de 1 a 4
- n_{2} varía de 0 a 10
- R^{3} es elegido de entre los siguientes grupos:
i)
un átomo de hidrógeno
200 
\vskip1.000000\baselineskip
201 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.3cm2 
\vskip1.000000\baselineskip
- Y es elegido de entre los siguientes grupos:
i)
-O-
ii)
-CH_{2}-
iii)
-S-
iv)
-OCH_{2}-
v)
-SCH_{2}-
- Ar es elegido de entre los siguientes grupos:
i)
un grupo fenilo, no sustituido o mono o polisustituido con sustituyentes elegidos de entre los átomos de halógeno y los grupos CF_{3}, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2}, CN, OH, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, SMe, SEt, Ph, CH_{3}Ph y NHCOR^{7} donde R^{7} es un grupo alquilo inferior,
3
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5
6
7
- R^{6} representa un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, con exclusión de los compuestos de fórmula I en los cuales:
X es -NH_{2}, R^{1} y R^{2} son, cada uno de ellos, un átomo de hidrógeno, n_{1}=1, n_{2}=0, Y es un grupo -OCH_{2}- ó -SCH_{2}-, Ar es un grupo fenilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno o los correspondientes radicales iv)
Por grupo alquilo inferior se entiende un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y sus isómeros ramificados.
Por grupo alcoxi inferior se entiende un grupo alcoxi que contiene una cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y sus isómeros ramificados.
Los átomos de halógeno son preferentemente elegidos de entre cloro y flúor.
Cuando se diseña una unión a través de una unión de ciclo, ello indica que la unión puede tener lugar en relación con cualquier átomo disponible en el ciclo.
La invención comprende igualmente los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I), incluyendo las formas diastereoisómeras y enantiómeras.
La invención se extiende también a las sales terapéuticamente aceptables de estos compuestos, al igual que a las sales de sus estereoisómeros, incluyendo las formas disatereoisómeras y enantiómeras.
Por sales terapéuticamente aceptables se entiende una sal que no altera ni la estructura química ni las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención. De entre las citadas sales, se incluyen los aniones minerales y orgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, oxalato, bien conocidos en el estado de la técnica. Estas sales son preparadas de forma convencional, por neutralización de los compuestos de fórmula (I) con el ácido deseado.
De entre los compuestos de fórmula (I) indicada anteriormente, resultan preferidos aquellos en los cuales X representa NH_{2} y/o R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
En este grupo, los compuestos de fórmula (I) en la cual X es NH_{2} y R^{3} es un átomo de hidrógeno resultan más particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{1} representa un átomo de hidrógeno constituyen igualmente un subgrupo particularmente preferido, según la invención.
Los compuestos de fórmula (I) con R^{1} diferente de hidrógeno representan otro subgrupo según la invención.
Una subfamilia de entre los compuestos citados anteriormente es la formada por los compuestos para los cuales n_{1} es igual a 1.
Otra subfamilia es la constituida por los compuestos para los cuales n_{1} es diferente de 1.
Conforme a la invención, R^{2} representa preferentemente un átomo de hidrógeno.
Otro subgrupo de compuestos según la invención está formado por los compuestos en los que R^{2} es diferente de un átomo de hidrógeno. En este caso, R^{2} representa, preferentemente, un grupo metilo.
Una subclase de compuestos según la invención es la constituida por aquellos en los cuales n_{2} es igual a cero. Entre estos compuestos, Y representa preferentemente -O-, -S-, -OCH_{2}- o -SCH_{2}-.
Otra subclase es la formada por los compuestos para los cuales n_{2} varía de 1 a 4, preferentemente de 2 a 4 y, de forma más particularmente preferida, por los compuestos en los cuales n_{2} es igual a 3.
Otra clase de compuestos según la invención es la definida por aquellos en los cuales n_{2} es superior a 4.
Desde el punto de vista del símbolo Y, los compuestos para los cuales éste representa un átomo de oxígeno resultan particularmente preferidos, según la invención.
Otras subfamilias pueden ser definidas según que Y represente -CH_{2}-, un átomo de azufre, un grupo -OCH_{2}- ó -SCH_{2}-.
Ar es preferentemente elegido de entre un grupo fenilo no sustituido o sustituido, más preferentemente monosustituido, por uno de los sustituyentes citados anteriormente.
Cuando Ar simboliza un grupo fenilo sustituido, el o los sustituyentes son preferentemente elegidos de entre átomos de halógeno, grupos CF_{3}, alquilo inferior, O(alquilo inferior), NO_{2}, CN, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, Ph y CH_{2}Ph, resultando más particularmente preferidos los átomos de halógeno así como los grupos alquilo inferior y O(alquilo inferior).
Los compuestos para los cuales Ar es un grupo fenilo mono o polisustituido por -OPh, -OCH_{2}Ph, -Ph o -CH_{2}Ph constituyen otra subfamilia según la invención.
En función de si Ar representa un grupo naftilo, piridinilo o benzodioxazol se definen todavía otras subclases.
Para la totalidad de familias mencionadas anteriormente, los sustituyentes no precisados pueden variar según sus definiciones generales respectivas.
Un grupo particularmente preferido de compuestos según la invención es el constituido por compuestos que responden a la siguiente fórmula (II)
8
en la que X, R^{2}, R^{3}, Y, Ar y n_{2} tienen los significados mencionados anteriormente.
Las preferencias indicadas anteriormente para los compuestos de fórmula (I) se aplican igualmente a los de la fórmula (II).
Un grupo todavía más particularmente preferido comprende los compuestos que responden a la fórmula (III) siguiente:
9
en la que Y, Ar y n_{2} tiene los significados mencionados anteriormente.
Las elecciones particulares mencionadas anteriormente para los compuestos de fórmula (I), desde el punto de vista de los símbolos Y y Ar, se aplican igualmente a los compuestos de fórmula (III).
De entre los compuestos de fórmula (II) o (III), resultan preferidos aquellos para los cuales n_{2} es igual a 3, Y representa un átomo de oxígeno y Ar representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido como se ha indicado anteriormente, resultando particularmente preferidos aquellos para los cuales R^{2} representa un grupo metilo y R^{3} representa el motivo iv) mencionado anteriormente.
Constituyen ejemplos de compuestos según la invención:
- clorhidrato de (S)-2-amino-3-fenoxi-1-propanotiol
- clorhidrato de (S)-2-amino-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de (R)-2-amino-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de (2S,3R)-2-amino-3-metil-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de (2R,3S)-2-amino-3-metil-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de (S)-2-amino-3-benciltio-1-propanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-fenil-1-heptanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-2-metil-6-fenoxi-1-hexanotiol.
- clorhidrato de (S)-2-amino-3-(4-bencilfenoxi)-1-propanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-4-fenil-1-butanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-fenoxi-1-heptanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-(4-metoxifenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-clorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-bromofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-feniltio-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3,4-dioximetilenofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-etilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-fenil-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-4-fenoxi-1-butanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-fenil-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-4-feniltio-1-butanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2,6-dimetilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-4-benciltio-1-butanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-fenoxi-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-fenoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-carboxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-cianofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de [2(R,S)-3(R,S)]-2-amino-3-metil-6-fenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-fenilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-benciloxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2-naftiloxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(1-naftiloxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-8-fenoxi-1-octanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-9-fenoxi-1-nonanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-trifluorometilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2,4-difluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-pentafluorofenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-nitrofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-8-fenil-1-octanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3,5-dimetoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-butoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4,5-diclorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2-piridoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-cianofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(4-bencilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-clorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-(4-cianofenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(4-cianofenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-etilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-(4-bencilfenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-bencilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(3-etilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(4-metilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-acetamidofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-yodofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-propoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(4-benzoilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(4-etoxifenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-(4-etoxifenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de (+)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (-)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (+)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de (-)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
Resultan preferidos los compuestos de fórmula (I) ó (II), tal como se han definido anteriormente, en los cuales X= NH_{2} y/o R^{3} es diferente de un átomo de hidrógeno, es decir, es elegido de entre los grupos
202
203
\hskip0,3cm10
En particular, resultan preferidos aquellos en los cuales R^{3} representa el grupo iv) indicado anteriormente.
Constituyen ejemplos según la invención, los siguientes:
- diclorhidrato de 1,1-ditio-bis-(2-(R,S)-amino-6-fenoxihexano)
- bromhidrato de (R,S)-2-amino-6-fenoxi-1-S-acetiltiohexano
- diclorhidrato de 1,1-ditiobis-(2-(+)-amino-6-fenoxihexano) (isómero A)
- diclorhidrato de 1,1-ditiobis-(2-(-)-amino-6-fenoxihexano) (isómero B)
- diclorhidrato de 1,1,-ditiobis-(2-(R,S)-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexano)
- diclorhidrato de 1,1-ditiobis-(2(+)-amino-6-(4-etoxifenonoxi)-1-hexano) (isómero A)
- diclorhidrato de 1,1,-ditiobis-2-(-)-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexano (isómero B)
- diclorhidrato de 1,1,-ditiobis-(2-(R,S)-amino-6-(4-acetamidofenoxil)-1-hexano
- diclorhidrato de 1,1,-ditiobis-(2-(R,S))-amino-6-(4-cianofenoxi)-1-hexano.
Los compuestos de la presente invención son preparados a partir de primeras materias fácilmente disponibles, según uno de los procedimientos indicados más adelante.
Los esquemas de reacción proporcionados más adelante describen procedimientos que pueden ser utilizados para la preparación de los compuestos de fórmula (I), indicando los productos de partida, los intermedios, así como las condiciones de síntesis.
Las abreviaciones utilizadas en la presente descripción corresponden a las definiciones siguientes:
Ac
= acetilo
Bn
= bencilo
DCC
= diciclohexilcarbodiimida
DEAD
= azodicarboxilato de dietilo
DIAD
= azodiacarboxilato de diisopropilo
DMF
= dimetilformamida
DPPA
= difenilfosforilazida
Et
= etilo
EtOH
= alcohol etílico
Et_{2}O
= éter etílico
HOBT
= hidroxibenzotriazol
LAH
= hidruro de aluminio y litio
Me
= metilo
Ms
= metansulfonilo
n.Bu
= n-butilo
NBu_{4}F
= fluoruro de tetrabutilamonio
NEt_{3}
= trietilamina
n.Pr
= n-propilo
Pd/C
= paladio sobre carbón
Ph
= fenilo
tBu
= tertiobutilo
TFA
= ácido trifluoroacético
THF
= tetrahidrofurano
Ts
= paratoluensulfonilo
Los esquemas 1 a 3 describen la preparación de aminoalcoholes sustituidos.
Esquema 1
11
R = H, Me
A = O, S
a) SOCl_{2}, EtOH, reflujo
b) Net_{3}, Et_{2}O, CHCl_{3}
c) LAH, Et_{2}O
El esquema 1 describe un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula 3 a partir de aminoácidos comerciales.
Los compuestos 2 son obtenidos fácilmente a través de esterificación en presencia de cloruro de tionilo y de EtOH, del aminoácido 1. El aminoalcohol 3 es obtenido en 2 etapas después de la liberación de la amina por Net_{3}, después de reducción por LAH en Et_{2}O, a temperatura ambiente.
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, n_{2}, Y y Ar son tal y como se ha definido en la fórmula (I).
a) KOH, EtOH, 0ºC
b) DPPA, NEt_{3}, tolueno, alcohol bencílico, 80ºC
c) H_{2}, Pd/C, EtOH
d) HCl 3N
f) NEt_{3}, Et_{2}O, CHCl_{3}
g) LAH,Et_{2}O
Los malonatos de fórmula 4 son obtenidos por alquilación de un malonato con los derivados bromados o clorados correspondientes en presencia de etilato de sodio, en etanol a reflujo. Una monosaponificación con la ayuda de una solución de KOH en EtOH conduce a los compuestos 5, los cuales se someten a una reacción de Curtius en presencia de DPPA, de NEt_{3} y de alcohol bencílico en tolueno, a 80ºC, durante el transcurso de una noche.
La función benciloxicarbonilo es desprotegida por hidrogenación catalítica en etanol, con la ayuda de Pd/C para conducir a los aminoésteres 7. Los aminoalcoholes 8 son obtenidos tal y como se describe en el esquema 1.
\newpage
Esquema 3
13
14
a) SOCl_{2}, EtOH, reflujo
b) NEt_{3}, Et_{2}O, CHCl_{3}
c) Me_{3}SiCl, NEt_{3}
d) MeOH
e) Et_{3}N/(Ph)_{3}CCl
f) NBu_{4}F 1M/THF
g) PPh_{3}, DEAD ó DIAD,
15
h) HCO_{2}H
i) NaHCO_{3} acs.
j) LAH, Et_{2}O
La serina o la treonina es esterificada en presencia de cloruro de tionilo y de EtOH. El clorhidrato de aminoéster 9 obtenido es tratado con trietilamina y después con cloruro de trimetilsililo, en presencia de NEt_{3}, para conducir al compuesto 10. La función amino es desprotegida con la ayuda de MeOH anhidro y después protegida de nuevo por reacción con cloruro de tritilo. La función hidroxi es liberada seguidamente con la ayuda de fluoruro de tetrabutilamonio para conducir al compuesto 11. La función hidroxi del compuesto 11 es sustituida, según una reacción de tipo Mitsunobu, por un derivado fenólico de fórmula
16
para conducir al compuesto 12. Los compuestos 14 son obtenidos por desprotección del ácido fórmico seguido de una reducción con la ayuda de hidruro de aluminio y litio.
El esquema 4 describe un procedimiento de preparación de compuestos 17 que responden a la fórmula (I).
Esquema 4
17
a) trifluoroacetilimidazol, piridina, 0ºC
b) PPh_{3}, DEAD ó DIAD, CH_{3}COSH, THF
c) NaOH, EtOH, H_{2}O, 50ºC
d) HCl 3N
La función amino de los compuestos 3, 8 ó 14 es protegida con la ayuda de trifluoroacetilimidazol en la piridina a 0ºC. Se lleva a cabo seguidamente, sobre los compuestos 15 una reacción de tipo Mitsunobu en presencia de PPh_{3}, DEAD (o DIAD) y ácido tioacético, para conducir a los compuestos 16. Seguidamente, los compuestos 17 son obtenidos por desprotección a 50ºC en medio básico bajo atmósfera inerte seguido de una acidificación por una solución acuosa de ácido clorhídrico.
Para la síntesis de los compuestos 30 de fórmula (I) se puede utilizar un procedimiento a través de derivados mercaptoácido 28.
Estos derivados marcaptoácido 28 son preparados a partir de malonatos 23 monosustituidos obtenidos ya sea a partir de halogenuros comerciales, sea a partir de halogenuros 18, sea a partir de alcoholes activados 22 (mesilato, tosilato, etc).
Los esquemas 5 y 6 describen la preparación de halogenuros no comerciales 18 y de alcoholes activados 22.
Esquema 5
300 
\vskip1.000000\baselineskip
W = Cl, Br
N varía de 3 a 11
Y= O,S
Ar es tal como se ha definido en la fórmula (I)
a) NaOH 9N, THF reflujo
b) K_{2}CO_{3}, DMF, temperatura ambiente
Los compuestos 18 pueden ser obtenidos según dos vías: mediante tratamiento con sosa 9N a reflujo en presencia de THF o mediante la utilización de K_{2}CO_{3} en polvo en DMF a temperatura ambiente.
Esquema 6
Para la síntesis de los alcoholes activados 22 de fórmula R^{2}-CH(OZ)-(CH_{2})n_{2}-Y-Ar (Z = Ms, Ts) en la cual R^{2}, n_{2}, Y y Ar tienen las definiciones precitadas en la fórmula (I), han utilizado el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
301 
\vskip1.000000\baselineskip
Z= Ms, Ts
a) MsCl o TsCl, CH_{2}Cl_{2}, temperatura ambiente.
El esquema 7 describe la síntesis de malonatos monosustituidos 23 obtenidos mediante reacción de un halogenuro comercial, de un halogenuro 18 o de un alcohol activado 22 sobre el malonato de dietilo.
Esquema 7
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2}, n_{2}, Y y Ar tienen las definiciones mencionadas anteriormente en la fórmula (I).
a) NaOEt 1,7M en EtOH, reflujo
b) CsF, DMF, 60ºC
Los malonatos 23 son obtenidos o bien a partir de halogenuros comerciales o a través de los halogenuros 18 por reacción con malonato de dietilo, en presencia de etilato de sodio en etanol a reflujo, ya sea a partir de los alcoholes activados 22 por reacción con el malonato de dietilo en presencia de fluoruro de cesio en DMF, a 60ºC.
Los malonatos 23 son transformados en derivados mercaptoácidos 28 según el esquema 8.
\newpage
Esquema 8
19
20
R^{2}, n_{2}, Y y Ar tienen las definiciones mencionadas anteriormente en la fórmula (I).
a) NaOH 6N, reflujo
b) paraformaldehido, HNEt_{2}, AcOEt
c) KOH, EtOH 0ºC
d) formol 37% , HNEt_{2}
e) NaOH 2N, acetona, H_{2}O
f) CH_{3}COSH, 70ºC
Los ácidos acrílicos 25 son obtenidos según dos vías:
- una vía en dos etapas a través de los diácidos 24 obtenidos por saponificación en sosa 6N a reflujo, después de una reacción de Mannich en presencia de paraformaldehido, de dietilamina en acetato de etilo a reflujo;
- una vía en tres etapas, a través de un monoácido 26 obtenido por monosaponificación en potasa alcohólica a 0ºC, seguido de una reacción de Mannich que conduce a los éster acrílicos 27 después de una saponificación mediante sosa 2N en una mezcla de acetona-agua.
Los derivados 28 son obtenidos mediante adición de Michael del ácido tioacético sobre los ácidos acrílicos 25 a 70ºC.
Los derivados 28 son transformados en derivados mercaptoamina 30 según el esquema 9.
Esquema 9
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
a) DPPA, NEt_{3}, tolueno, ROH, 80ºC
\hskip0.32cm R= Et, Bn
b) DPPA, NEt_{3}, tBuOH, reflujo
c) NaOH 2N, MeOH, atmósfera inerte
d) NaOH 10N, EtOH, reflujo, atmósfera inerte
e) HCl 3N
f) HCl gas, MeOH, -10ºC.
Los aminotioles de fórmula 30 son obtenidos según dos vías:
- una vía en dos etapas que consiste en efectuar una reacción de Curtius sobre los ácidos 28 con la ayuda de DPPA, NEt_{3} en tolueno y de un alcohol tal como etanol o alcohol bencílico a 80ºC, durante una noche. Los carbonatos 29 son seguidamente protegidos por una solución de sodio 10N en presencia de etanol, a reflujo durante 2 horas bajo atmósfera inerte. Después de acidificación mediante HCl 3N, se obtienen los aminotioles 30;
- una vía en tres etapas en la que la reacción de Curtius es efectuada en tBuOH a reflujo, para conducir al carbamato terbutílico 31. La función tioéster es seguidamente saponificada mediante una solución acuosa de sosa en presencia de MeOH, para conducir a los derivados 32. El grupo terbutoxicarbonilo es seguidamente desprotegido mediante una solución de HCl gaseoso en MeOH a -10ºC. Se obtienen así los aminotioles 30.
Esquema 10
El esquema 10 muestra la preparación de los disulfuros 34 que responden a la fórmula (I), a partir de los carbonatos 31 descritos en el esquema 9.
22
R^{2}, n_{2}, Y y Ar tienen las definiciones mencionadas anteriormente en la fórmula (I)
a) NaOH N, EtOH
b) I_{2}, EtOH
c) HCl gas, MeOH, -10ºC
Los carbamatos 31 son sometidos a la acción de sosa N en etanol, después de la adición de una solución 0,3 M de yodo en etanol, para conducir a los disulfuros con nitrógeno protegido 33. El grupo terbutoxicarbonilo es seguidamente protegido por una solución de HCl gaseso en MeOH, a -10ºC, y se obtienen de este modo los disulfuros 34.
Esquema 11
El esquema 11 muestra la preparación de los compuestos S-acetilados 35, que responden a la fórmula (I), a partir de los carbamatos 29 descritos en el esquema 9.
23
R^{2}, n_{2}, Y y Ar tienen las definiciones mencionadas anteriormente en la fórmula (I)
a) HBr 30%/AcOH
El grupo benciloxicarbonilo es protegido por una solución de HBr gaseoso al 30% en ácido acético a temperatura ambiente, para conducir a los derivados 35.
Los inventores han demostrado que los compuestos (I) según la invención presentan propiedades inhibidoras de la LTA_{4} hidrolasa.
Los mismos poseen una interesante actividad terapéutica, en particular en el dominio de los tratamientos anti-inflamatorios.
Ellos poseen igualmente una interesante actividad anti-artrítica.
Los compuestos de la invención presentan también propiedades anti-psoriáticas.
Además, los inventores han demostrado que los compuestos de la invención previenen el aumento de los porcentajes tisulares de LTB_{4} inducido por los inhibidores de la ciclooxigenasa.
Los mismos resultan también de utilidad para prevenir determinados efectos secundarios pro-inflamatorios, paradoxales a los inhibidores de ciclooxigenasa.
Por lo tanto, siendo LTB_{4} el ligando endógeno del receptor que induce una proliferación de peroxisomas, los compuestos de la invención encuentran también aplicación en los dominios de la hepatoprotección y en el de la acción anti-micótica.
La presente invención tiene también como objetivo la utilización de los compuestos de fórmula (I), como medicamentos que actúan como inhibidores de la actividad de la LTA_{4} hidrolasa, en particular, para el tratamiento anti-inflamatorio o anti-artrítico.
La misma tiene también por objeto la utilización de los compuestos de la invención como medicamentos anti-psoriáticos.
Tiene también como objeto su utilización como medicamentos hepato-protectores o anti-micóticos.
Tiene todavía por objeto la utilización de los citados compuestos como medicamentos destinados al tratamiento de una sobreproducción de LTB_{4}, inducida especialmente por inhibidores de ciclooxigenasa.
Tiene también por objeto la utilización de tales compuestos (I) para la preparación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de la LTA_{4} hidrolasa.
Tiene como objetivo particular su utilización para la preparación de medicamentos destinados a los tratamientos mencionados anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados en un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
Asimismo, la presente invención tiene también por objeto composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
Los compuestos (I) de la invención pueden también ser utilizados en combinación con inhibidores de ciclooxigenasa.
La invención está también relacionada con medicamentos o composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ciclooxigenasa, eventualmente en combinación con un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
La aspirina (ácido acetilsalicílico), el ibuprofeno y el diclofenac constituyen ejemplos de inhibidores de la ciclooxigenasa útiles según la invención.
Los medicamentos o composiciones farmacéuticas según la invención pueden ser administrados ventajosamente a través de vías locales cutáneas u oculares, por vía parenteral o por vía oral, siendo esta última la preferida.
La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de tratamiento para la inhibición de la actividad de la LTA_{4} hidrolasa en el hombre.
Tiene también como objeto un procedimiento para los tratamientos indicados anteriormente.
Tiene también por objeto un procedimiento para el tratamiento de una sobreproducción de LTB_{4}, especialmente inducida por inhibidores de ciclooxigenasa.
Otras ventajas y características de la invención resultarán evidentes después de la lectura de los ejemplos de preparación de los compuestos de fórmula (I) proporcionados a título ilustrativo, al igual que de los resultados biológicos proporcionados más adelante.
Ejemplos
Se proporciona seguidamente una tabla recapitulativa de ejemplos de compuestos de fórmula (I).
\newpage
Tabla Recapitulativa de los ejemplos de compuestos de formula (I)
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
34 
\newpage
En los ejemplos proporcionados seguidamente, se han utilizado las siguientes abreviaturas para los datos de RMN: s= singulete, d= doblete, t= triplete, q= cuadruplete, m= multiplete.
Ejemplo 1
35 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 5 g (23,6 mmol) de (S)-S-bencilcisteina en 50 ml de EtOH enfriado a 0ºC se le añaden 4,7 g de cloruro de tionilo.
Se calienta seguidamente a reflujo durante 3 horas, se concentra el medio con un evaporador rotatorio y se recoge el resto cono 50 ml de Et_{2}O.
Se filtra, se lava el precipitado con Et_{2}O y se seca al vacío. Se obtienen 6,37 g de un sólido de color blanco (98%).
La RMN de ^{1}H a 200 MH_{z} está en consonancia con la estructura.
Ejemplo 2
36 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 5,6 g (20,25 mmol) del producto del ejemplo 1, se le añaden, a 0ºC, una solución de 2,45 g (24,2 mmol) de NEt_{3} en 75 ml de Et_{2}O. Se agita durante 2 horas a 0ºC, se filtra y se evapora el filtrado a sequedad. Se obtienen 2,7 g (11,3 mmol) de aminoéster libre que se tratan con 7 ml de Et_{2}O anhidro y se añaden a 0ºC sobre una suspensión de 0,52 g (13,7 mmol) de LAH en 36 ml de Et_{2}O anhidro. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, después se hidroliza sucesivamente mediante 0,5 ml de agua, 0,5 ml de sosa al 15% y 1,5 ml de agua.
Se agita durante un período de 2 horas a temperatura ambiente, se filtra, se enjuaga el precipitado con Et_{2}O y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen así 1,64 g (8,3 mmol) de aminoalcohol de aspecto aceitoso.
Los ejemplos 3 a 6 son preparados según la misma secuencia de reacción.
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
37
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
39
Una solución de etilato de sodio preparada a partir de 12 g (300 mmol) de sodio en 306 ml de EtOH, es añadida a una mezcla de 141 g (881,15 mmol) de malonato de dietilo y 38,4 g (210 mmol) de 5-fenil-1-cloropentano. Se somete a reflujo durante un período de 4 horas.
Se concentra al vacío, se recoge el resto con agua y se extrae con Et_{2}O.
La fase etérea es lavada 3 veces con agua, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y después concentrada. El exceso de malonato de dietilo es eliminado por destilación al vacío.
Se obtienen 57,2 g (rendimiento del 89%) de un aceite de color amarillo.
Ejemplo 8
40
A una solución de 12,25 g (40 mmol) del diester del Ejemplo 7 en 21 ml de EtOH se le añaden, a 0ºC, una solución de 2,7 g (40,9 mmol) de potasa en 58 ml de EtOH.
Se agita durante una noche a 0ºC.
El medio es seguidamente concentrado. El resto es recogido con 100 ml de agua y lavado con Et_{2}O (2 veces 30 ml). La fase acuosa es enfriada, después acidificada mediante una solución de ácido clorhídrico concentrada. La fase acuosa es extraída con éter (2 veces 40 ml). Las fases etéreas son agrupadas, secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y concentradas. Se obtienen así 9,8 g (rendimiento del 88%) de un aceite de color amarillo muy viscoso.
Ejemplo 9 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 9,8 g del mono-ácido del ejemplo 8 en 36 ml de tolueno se le añaden, gota a gota, 10,34 g (37,53 mmol) de DPPA, seguido de 3,77 g (37,32 mmol) de NEt_{3}. Se calienta a 80ºC durante 1 hora. Se regresa a temperatura ambiente y se añaden 4,75 g (43,98 mmol) de alcohol bencílico y se calienta a 80ºC durante el transcurso de una noche. La fase toluénica es lavada sucesivamente con agua (1 vez, 10 ml), con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 vez, 10 ml) y agua (1 vez, 5 ml). Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y concentra al vacío.
Se obtienen de este modo 13,1 g del producto bruto.
El producto bruto es purificado por cromatografía flash sobre sílice con la mezcla éter etílico-éter de petróleo (3/7) como eluyente. Se obtienen 8,1 g de carbamato (21 mmol; rendimiento= 61%).
Ejemplo 10 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocan en solución 8,1 g (21 mmol) del carbamato del ejemplo 9 en 60 ml de EtOH. Se añaden seguidamente 200 mg de Pd/C al 10% y después hidrógeno a una presión de alrededor de 1 bar, durante el transcurso de una noche a temperatura ambiente. La suspensión es filtrada sobre celite y después evaporada a sequedad. El resto, de aspecto aceitoso, es recogido en una solución acuosa de HCl concentrado. La fase acuosa ácida es lavada con Et_{2}O (2 veces, 20 ml). La fase acuosa es evaporada a sequedad y el resto secado al vacío sobre P_{2}O_{5}, hasta obtener una masa constante. Se obtienen de este modo 5,4 g (rendimiento del 90%) de un sólido de color blanco.
Ejemplo 11
43
El producto del ejemplo 10 es reducido en aminoalcohol, 11 según el procedimiento descrito en el ejemplo 2. Rendimiento = 84%
Ejemplo 12
Se prepara el ejemplo 12 según la misma secuencia de reacción que la descrita en el ejemplo 11.
TABLA 2
44
45
Ejemplo 13
46
Una solución de 16,9 g (100 mmol) de clorhidrato de serinato de etilo obtenido según el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, pero partiendo de serina, en 150 ml de cloroformo, es enfriada a 0-5ºC. Se le añaden 500 ml de ET_{2}O y 10,12 g (100 mmol) de trietilamina.
Se somete a agitación durante un período de 2 horas a 0ºC. Se filtra y evapora a sequedad.
Se obtienen 11,98 g de un aceite incoloro (90%).
Ejemplo 14
47
Los 11,98 g (90 mmol) del producto del ejemplo 13 son puestos en solución en 155 l de CH_{2}Cl_{2}. Se añaden, bajo atmósfera inerte, 22,78 g (209,68 mmol) de cloruro de trimetilsililo.
Se aplica reflujo durante un período de 20 minutos y después se regresa a temperatura ambiente. Se añaden entonces 21,2 g (209,90 mmol) de trietilamina en 60 ml de CH_{2}Cl_{2} y se somete después a reflujo durante un período de 45 minutos.
Se enfría seguidamente a 0ºC y se añade una solución de 5,4 ml (135 mmol) de metanol anhidro en 22 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se deja que la temperatura aumente hasta alcanzar la temperatura ambiente y entonces se añaden, sucesivamente, 9,1 g (90 mmol) de NEt_{3}y 25 g (90 mmol) de cloruro de tritilo y se somete a agitación durante el transcurso de una noche temperatura ambiente
Se concentra al vacío, se recoge con 200 ml de Et_{2}O. Se lava con agua (una vez, 30 ml).
Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y concentra al vacío.
Se obtienen 38,8 g del compuesto deseado.
Ejemplo 15
48
A una solución de 38,8 g de producto del ejemplo 14 en 53 ml de THF se le añaden, a temperatura ambiente, 50 ml de una solución molar de fluoruro de tetrabutilamonio (NBu_{4}F) en THF. Se agita durante un período de diez minutos a temperatura ambiente.
Se agregan seguidamente 500 ml de Et_{2}O y se lava sucesivamente la capa acuosa con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 veces, 60 ml) seguido de una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (2 veces, 60 ml). La fase orgánica es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada al vacío. El resto, de aspecto aceitoso, es purificado por medio de cromatografía flash, utilizando la mezcla éter de petróleo/ Et_{2}O (1/1), seguida de Et_{2}O, como eluyentes.
Se obtienen 29,31 g (78 mmol) del componente deseado.
Ejemplo 16
49
A una solución de 19,85 g (52,59 mmol) de aminoéster del ejemplo 15 en 300 ml de tolueno, se le añaden, sucesivamente, 14,75 g (56,23 mmol) de trifenilfosfina y 7,2 g (76,5 mmol) de fenol. El medio de reacción es sometido a una agitación enérgica durante un período de 5 minutos, se añaden después 11,37 g (56,2 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo.
Se mantiene en agitación durante el transcurso de una noche a temperatura ambiente, se filtra el medio de reacción y se evapora a sequedad. El resto, de aspecto aceitoso, se purifica por medio de cromatografía flash, utilizando la mezcla éter-éter de petróleo (5/95) como eluyente. Se obtienen de este modo 15,43 g (34 mmol) del compuesto deseado.
Ejemplo 17
50
7,6 g (16,7 mmol) del aminoéster del ejemplo 16 son sometidos a agitación enérgica durante un período de 5 horas a temperatura ambiente en presencia de 104 ml de ácido fórmico. El medio de reacción es seguidamente evaporado a sequedad y se obtiene un sólido de color blanco, el cual se recoge con 100 ml de agua. La fase acuosa es lavada con Et_{2}O (3 veces, 20 ml), seguidamente se basifica con la ayuda de bicarbonato sódico. La fase acuosa básica es después extraída con acetato de etilo (3 veces, 20 ml). La fase orgánica es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada al vacío. Se obtienen 2,1 g (10,1 mmol) del compuesto deseado.
Ejemplo 18
51
Los 2,1 g (10,1 mmol) de aminoéster del ejemplo 17 son recogidos con 4 ml de Et_{2}O anhidro y añadidos, a 0ºC, a una suspensión de 0,46 g (12,1 mmol) de LAH en 30 ml de Et_{2}O anhidro. Se agita durante el transcurso de una noche a temperatura ambiente, después se hidroliza sucesivamente con 0,3 ml de agua, 0,3 ml de sosa al 15% y 0,9 ml de agua. Se agita durante un período de dos horas a temperatura ambiente, se filtra, se enjuaga el precipitado con Et_{2}O y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen de este modo 1,35 g (8,1 mmol) de aminoalcohol de aspecto aceitoso.
Ejemplo 19
El ejemplo 19 se prepara según la misma secuencia de reacción que la descrita para el ejemplo 18.
TABLA 3
52
53
Ejemplo 20 
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54 
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A una solución de 2,65 g (15,85 mmol) del aminoalcohol 18 en 10 ml de piridina se le añaden, a 0ºC, 2,6 g (15,85 mmol) de trifluoroacetilimidazol. Una vez transcurridos 30 minutos de agitación a 0ºC se acidifica el medio de reacción con ácido fosfórico 10% acuoso y se extrae la fase acuosa con Et_{2}O (2 veces, 15 ml). Las fases etéreas reunidas son lavadas con H_{3}PO_{4} al 10% (1 vez, 10 ml) y después secadas sobre MgSO_{4}. Se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto es purificado por medio de cromatografía flash, utilizando la mezcla Et_{2}O/éter de petróleo (1/1) como eluyente. Se obtienen de este modo 2,31 g (8,77 mmol) del producto esperado.
Ejemplo 21 
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55 
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A 3,45 g (13,15 mmol) de trifenilfosfina en solución en 32 ml de THF se le añaden, a 0ºC, 2,3 g (13,2 mmol) de DEAD. Se somete a agitación durante un período de 3 minutos a 0ºC (aparición de un precipitado de color blanco). Se le añade entonces, a esta temperatura, una solución de 1 g (13,14 mmol) de ácido tioacético y 2,31 g (8,77 mmol) del alcohol obtenido en el ejemplo 20 en 16 ml de THF. Se somete a agitación durante un período de 2 horas a 0ºC y después se deja que el medio de reacción recupere la temperatura ambiente. Después de una noche de agitación, se evapora a sequedad. El resto es recogido en 100 ml de Et_{2}O y la fase orgánica es seguidamente lavada mediante una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 veces, 15 ml). Se seca la fase etérea sobre MaSO_{4}, se filtra y concentra al vacío. El resto es recogido en 60 ml de una mezcla de AcOEt-éter de petróleo (1/1) y se somete a agitación durante el período de 1 hora a 0ºC. Se filtra y evapora el filtrado al vacío. Se obtienen 4,92 g del producto bruto, el cual se purifica por medio de cromatografía flash, utilizando la mezcla éter-éter de petróleo (2/8) como eluyente. Se recuperan de este modo 1,6 g (4,95 mmol) del producto esperado.
Ejemplo 22 
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56 
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A 1,6 g (4,95 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 21, se le añaden, en atmósfera de argón, 35 ml de una solución de sosa 2N (agua-etanol 1/1). Se deja que la reacción transcurra durante un período de 2 horas a 50ºC, se regresa a temperatura ambiente y se elimina el EtOH al vacío. Se enfría el medio de reacción a 5ºC y se acidifica, en atmósfera de argón, con la ayuda de HCl 6N. La fase acuosa ácida es lavada con Et_{2}O (2 veces, 10 ml) y después concentrada al vacío. El resto sólido es extraído por medio de cloroformo, a reflujo. Después de filtrar, las fases cloroformo son evaporadas a sequedad. Se obtiene un sólido de color blanco que es purificado mediante trituración en 10 ml de Et_{2}O anhidro. Después de filtrar, el producto sólido es secado por medio de un desecador sobre P_{2}O_{5}.
Se obtienen 0,73 g (3,3 mmol) de clorhidrato de aminotiol.
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{2}O): 7,35 a 7,15 (m, 2H); 7,0 a 6,8 (m, 3H); 4,60 (s, 4H); 4,3 a 4,0 (m, 2H); 3,75 a 3,55 (m, 1H); 3,0 a 2,7 (m, 2H).
F= 150ºC.
Los ejemplos 23 a 30 son preparados a partir de los correspondientes aminoalcoholes, según la misma secuencia de reacción que la descrita para el ejemplo 22.
TABLA 4 
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57
58
59 
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Ejemplo 31
(Procedimiento a)
60 
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En un recipiente de reacción redondo se introducen 17,41 g (185,25 mmol) de fenol, 14,5 ml de THF y 62 ml de NaOH 9N.
Se añaden, gota a gota, 40 g (185,25 mmol) de 1,4-dibromobutano.
Se somete a agitación y se lleva a reflujo durante un período de 45 minutos.
Una vez enfriado, se diluye con 50 ml de agua, después se extrae con 100 ml de Et_{2}O. La fase orgánica se lava con 30 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y concentra.
El resto, de aspecto aceitoso, es destilado por medio de una bomba con paletas.
Se recupera la fracción que destila a 80-105ºC bajo 1 mm de Hg.
Se obtienen 15,96 g (37%) de un aceite incoloro.
Ejemplo 32
(Procedimiento b)
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61 
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En un recipiente de reacción redondo se introducen, sucesivamente, 5 g (41,97 mmol) de 4-cianofenol; 45,3 g (209,87 mmol) de 1,4-dibromobutano; 28,96 g (209,85 mmol) de carbonato de potasio en polvo y 50 ml de DMF anhidro.
Se somete a agitación a temperatura ambiente durante un período de 20 horas.
Se filtra y se recoge el filtrado con 300 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica es lavada con una solución acuosa saturada de NaCl (3 veces, 100 ml), secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada. Se obtienen 54,4 g de aceite el cual es destilado al vacío en una bomba con paletas. Se recupera la fracción de destilado a 100-110ºC bajo 1 mm de Hg.
Se obtienen 9,6 g (90%) de un aceite incoloro.
Los ejemplos 33 a 81 son preparados según uno de los procedimientos (a ó b) descritos anteriormente.
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302 
\vskip1.000000\baselineskip
W= Cl, Br; n varía de 3 a 11; Y = O, S; Ar es tal y como se ha definido en la fórmula (I)
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
74 
\newpage
Ejemplo 83 
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75 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4-fenoxi-2-butanol 4,57 g (25,35 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añaden, a 0ºC, 3,07 g (30,29 mmol) de trietilamina. Se adicionan, gota a gota, 3,47 g (30,29 mmol) de cloruro de mesilo y se agita durante un período de 4 horas a temperatura ambiente.
La fase orgánica es lavada con 10 ml de HCl 1, 2N, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y después concentrada al vacío. Se obtienen 6,5 g (rendimiento del 99%) de un resto de aspecto aceitoso.
Ejemplo 84 
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76 
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En un matraz de reacción de fondo redondo, en atmósfera inerte, se colocan 12,1 g (75,48 mmol) de malonato de dietilo; 11,46 g (75,48 mmol) de fluoruro de cesio y 100 ml de DMF anhidro. Se agita durante un período de 1 hora a temperatura ambiente. Se añade una solución de 6,5 g (25,16 mmol) del mesilato preparado en el ejemplo 83 en 25 ml de DMF anhidra. Se calienta a 60ºC durante un período de 24 horas.
Se diluye con 100 ml de acetato de etilo. Se lava con agua (3 veces con 30 ml), con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada. Se obtienen 21,4 g de un resto que se destila con una bomba de paletas, con vistas a eliminar el exceso de DMF y de malonato de dietilo. El resto (6,4 g) es sometido a cromatografía sobre sílice (eluyente: éter-éter de petróleo 10/90). Se obtienen 2,82 g (rendimiento del 35%) del malonato esperado.
Ejemplo 85 
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77 
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El producto del ejemplo 85 es preparado a partir de malonato de dietilo y de 2-bromoetilfenilo, de acuerdo con el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 7.
Rendimiento= 85%, en forma de aceite de color amarillo.
Ejemplo 86
78
6,02 g (22,78 mmol) del diester malónico del ejemplo 84 son diluidos con 26 ml de agua. Se añaden 2,25 g (56,2 mmol) de pastillas de sosa.
Se somete a agitación y se lleva a reflujo durante 1h y 30.
Se diluye con agua y se lava con Et_{2}O (1 vez, 15 ml).
La fase acuosa es enfriada y acidificada por medio de una solución acuosa de ácido clorhídrico concentrado, hasta alcanzar pH=1.
Se procede a la extracción con Et_{2}O (2 veces, 25 ml). Las fases etéreas son reunidas, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas.
Se obtienen 4,1 g (86%) de un sólido de color blanco.
Ejemplo 87
79
A una solución de 4,1 g (19,7 mmol) del diácido malónico del ejemplo 86 en 20 ml de AcOEt se le añaden 1,44 g (19,7 mmol) de dietilamina, seguidos de 0,99 g (33 mmol) de paraformaldehido.
Se lleva a reflujo durante un período de 30 minutos.
La solución es enfriada seguidamente con la ayuda de un baño de hielo y de agua, se diluye con 10 ml de agua, se acidifica después con una solución de HCl 3N hasta alcanzar pH= 1. La fase acuosa es eliminada. La fase orgánica es lavada con agua (una vez, 10 ml), secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada.
Se obtienen 3,23 g (93%) de un sólido de color blanco.
Ejemplo 88
80
El ácido acrílico del ejemplo 87 es calentado a 70ºC durante el transcurso de una noche con 2,23 g (29,34 mmol) de ácido tioacético.
La solución es diluida con 10 ml de Et_{2}O y después concentrada al vacío.
Se obtienen de este modo 4,6 g (99%) del ácido deseado.
Los ejemplos 89 a 145 son preparados según la misma secuencia de reacción que la descrita para el ejemplo 88:
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
Ejemplo 146
96
El diester malónico del ejemplo 146 es preparado a partir de malonato de dietilo y el derivado bromado del ejemplo 32, según el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 7.
Rendimiento: 81%, sólido de color amarillo.
Ejemplo 147
97
El diéster el ejemplo 146 es monosaponificado según el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 8.
Rendimiento: 90%, aceite viscoso de color amarillo.
Ejemplo 148
98
En un matraz de reacción de forma redonda se introducen 8,45 g (27,70 mmol) del ácido del ejemplo 147, en solución con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, que lo enfría con la ayuda de un baño de hielo-agua.
Se añaden 2,02 g (27,67 mmol) de dietilamina y 2,8 ml de una solución acuosa con un 37% de formaldehído.
Se deja aumentar la temperatura hasta alcanzar la temperatura ambiente, y después se agita durante el transcurso de una noche.
La fase orgánica es lavada mediante una solución de HCl N (2 veces, 20 ml), secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada.
Se obtienen 7,26 (76%) de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 149 
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99 
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7,2 g (26,37 mmol) del éster del ejemplo 148 son diluidos con 29 ml de acetona y 9 ml de agua. Se enfría hasta alrededor de 5ºC y se añaden 32 ml de NaOH N. Se deja recuperar la temperatura ambiente y se lleva a reflujo durante 6 horas.
Se concentra al vacío y se lava la fase acuosa residual con el éter etílico (2 veces, 20 ml).
La fase acuosa es enfriada y después acidificada hasta alcanzar pH= 1, con una solución de HCl 3N. El precipitado obtenido es filtrado, lavado con agua (1 vez, 20 l) y secado al vacío sobre P_{2}O_{5}, hasta obtener una masa constante.
Se obtienen 4,05 g (63%) de un sólido de color blanco.
Ejemplo 150 
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100 
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Se calientan a 70ºC durante el transcurso de una noche 4,05 g (16,59 mmols) del ácido del ejemplo 149 y 2,02 g (26,55 mmol) de ácido tioacético.
Se diluye con 20 ml de éter etílico y después se concentra al vacío. El resto es cromatografiado sobre sílice (eluyente 60/40 éter etílico/éter de petróleo).
Se obtienen 2,04 g (38%) del producto deseado.
Los ejemplos 151 a 153 son preparados según la misma secuencia de reacción que la descrita para el ejemplo 150.
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101 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
102 
\newpage
Ejemplo 154
103
A 2,5 g (10 mmol) del ácido del ejemplo 88 en solución con 10 ml de tolueno se le añaden, gota a gota, 2,9 g (10,53 mmol) de DPPA y 1,06 g (10,47 mmol) de trietilamina. La mezcla se lleva a 80ºC durante 1 hora. Una vez situada de nuevo a temperatura ambiente, se añaden 0,73 ml (12,5 mmol) de etanol y se calienta a 80ºC durante el transcurso de una noche.
Se diluye con 20 ml de tolueno y se lava sucesivamente con agua (1 vez, 10 ml), con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (1 vez, 10 ml) y con agua (1 vez, 10 ml).
La fase orgánica es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada. Se obtienen 3,1 g de un resto de aspecto aceitoso que es sometido a cromatografía sobre sílice (eluyente: éter-éter de petróleo 3/7). Se obtienen 1,5 g (rendimiento 50%) de un sólido de color blanco.
Ejemplo 155
104
A 0,92 g (3,1 mmol) del producto del ejemplo 154 en atmósfera inerte se le añaden 3 ml de una solución acuosa de sosa 10N y 0,3 ml de EtOH.
Se lleva a reflujo durante 1 hora y 30 minutos.
Se enfría a 0ºC y acidifica gota a gota hasta alcanzar un pH = 1, con una solución de HCl 1N. Se lava con éter (2 veces, 10 ml) y se evapora a sequedad la fase acuosa. El resto sólido es secado al vacío sobre P_{2}O_{5} y después extraído por medio de CHCl_{3} a reflujo (2 veces, 20 ml).
Las fases orgánicas son reunidas y después concentradas al vacío. El resto es seguidamente triturado con 10 ml de éter anhidro. Se filtra, se lava el precipitado con éter (10 ml). Después de secado al vacío, se obtienen 0,37 g (rendimiento: 50%) del producto deseado.
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{2}O): 7,4 a 7,0 (m, 5H); 4,65 (s, 4H); 3,4 a 3,15 (m, 1H); 3,0 a 2,5 (m, 4H); 2,05 a 1,7 (m, 2H).
Los ejemplos 156 a 180 son preparados según el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 155.
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
Ejemplo 181 
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115 
\vskip1.000000\baselineskip
A 2,04 g (6,35 mmol) del ácido del ejemplo 150 en solución con 16 ml de tBuOH se le añaden, sucesivamente, 1,74 g (6,35 mmols) de DPPA, además de 0,64 g (6,35 mmol) de trietilamina. Se calienta a reflujo durante una noche y después se concentra el medio de reacción al vacío. El resto es recogido en 40 ml de acetato de etilo y después se lavado sucesivamente con agua (1 vez, 10 ml), con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 veces, 10 ml) y después con agua (1 vez, 10 ml).
La fase orgánica es secada sobre MgSO_{4}, filtrada, después concentrada al vacío. Ser obtiene un resto de aspecto aceitoso que se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice, utilizando la mezcla éter-éter de petróleo (4/7) y después éter como eluyentes. Se obtienen 1,6 g (rendimiento 64%) de un resto de aspecto aceitoso.
Ejemplo 182 
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116 
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A 1,6 g (4,08 mmol) del tioéster del ejemplo 181 en atmósfera inerte en solución con 10 ml de MeOH se le añaden 4,9 ml de una solución acuosa de sosa 1N. Se agita durante un período de 45 minutos a temperatura ambiente y después se concentra el medio e reacción al vacío.
Se recoge el resto con éter (30 ml) y se lava sucesivamente con agua (1 vez, 8 ml) después con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 vez, 8 ml). La fase etérea es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y después evaporada a sequedad. El resto aceitoso es purificado mediante cromatografía flash sobre sílice utilizando la mezcla éter-éter de petróleo (1/1) como eluyente. Se obtienen 0,87 g (rendimiento del 60,8%) del compuesto deseado en forma de un aceite de color naranja.
Ejemplo 183 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\newpage
Una solución de 0,87 g (2,48 mmol) del compuesto del ejemplo 182 en 9 ml de MeOH es enfriada a -50ºC con la ayuda de un baño de acetona/carbón helado. Se añade seguidamente HCl gaseoso a la superficie del medio de reacción, de forma tal que la temperatura no sobrepase los -10ºC. Una vez la adición deja de ser exotérmica, se regresa a la temperatura ambiente y se concentra el medio de reacción al vacío. Se obtienen 0,66 g de un sólido de color blanco, el cual se seca al vacío sobre P_{2}O_{5}.
El sólido es seguidamente triturado en 10 ml de Et_{2}O anhidro. Se filtra, se lava con 10 ml de Et_{2}O y se seca con desecador. Se obtienen 0,58 g (rendimiento 81,5%) del producto esperado.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 8,5 (s, 3H); 7,5 y 6,8 (AB, 4H, Japp.= 8 Hz); 3,95 (t, 2H, J= 6,5 Hz); 3,5 a 3,35 (m, 1H); 3,05 a 2,7 (m, 2H); 2,1 a 1,4 (m, 6H); 1,9 (t, 1H, J= 8 Hz).
Los ejemplos 184 a 218 son preparados según el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 183.
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118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
Ejemplo 219 
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131 
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A una solución de 20 g (58,82 mmoles) del ácido racémico del ejemplo 115 en 200 ml de éter etílico se le añade una solución de 9,70 g (58,82 mmol) de (1R,2S)-(-)-efedrina en 50 ml de éter etílico. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente.
Se filtra y se lava la sal con 100 ml de éter etílico. Una vez secado al vacío, se obtienen 15,01 g (50%) de sal de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20}= -1,3º (c= 1,5 en CHCl_{3}).
Esta sal es cristalizada seguidamente por medio de disolución en 40 ml de diclorometano y 300 ml de éter etílico a temperatura ambiente. La agitación es mantenida a temperatura ambiente durante el transcurso de una noche.
Se filtra, se lava con éter etílico y se seca al vacío. Se obtienen 6,84 g (86%) de sal.
[\alpha]_{D}^{21}= + 4,7º (c= 1,2 en el CHCl_{3}).
La recristalización se repite todavía 5 veces con vistas a obtener un poder rotatorio estable.
El rendimiento global de las 6 recristalizaciones: 33%
Poder rotatorio de la sal final: [\alpha]_{D}^{21}= + 7,8º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
A una solución de 5,1 g (10,1 mmol) de sal (+) óptimamente pura en 30 ml de diclorometano se la añade, a una temperatura aproximada de 5ºC, una solución de HCl N hasta alcanzar un valor de pH = 1. La fase orgánica es lavada con 10 ml de agua, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada al vacío. Se obtienen así 3,26 g (95%) de un sólido de color blanco.
F= + 64ºC
[\alpha]_{D}^{22}= + 26,3º (C = 1,4 en CHCl_{3})
Rendimiento global del desdoblamiento: 16%
Ejemplo 220
132
El ácido racémico del ejemplo 115 es desdoblado con la (1S,2R)-(+)-efedrina en el éter etílico, tal y como se ha descrito en el ejemplo 119.
Rendimiento: 63%
[\alpha]_{D}^{22}= + 1,1 (c= 1,2 en CHCl_{3}).
La sal es seguidamente recristalizada 5 veces en una mezcla de diclorometano y éter etílico, siguiendo el mismo modo operativo que el descrito en el ejemplo 119.
El rendimiento global de la sal final = [\alpha]_{D}^{21}= -7,8º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
El ácido es seguidamente liberado, tal y como se describe en el ejemplo 219.
Rendimiento: 97%
F= + 64ºC.
[\alpha]_{D}^{21}= -26,2º (c= 1,4 en CHCl_{3}).
Rendimiento global del desdoblamiento= 22%
Ejemplo 221 
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133 
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El isómero (+) es obtenido según la misma secuencia de reacción que la descrita en el ejemplo 219, pero partiendo del ácido racémico del ejemplo 89 y de la (1R,2S)-(-)-efedrina.
Poder rotatorio de la sal después de la etapa de desdoblamiento: [\alpha]_{D}^{21}= -5,6º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
Poder rotatorio de la sal obtenido después de 6 recristalizaciones: [\alpha]_{D}^{21}= + 6,1º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
Poder rotatorio del ácido liberado: [\alpha]_{D}^{21}= + 26,4º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
Punto de fusión del ácido (+): < 50ºC.
Rendimiento global del desdoblamiento: 12%.
Ejemplo 222 
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134
El isómero (-) es obtenido según la misma secuencia de reacción que la descrita en el ejemplo 220, pero partiendo del ácido racémico del ejemplo 89 y de la (1S,2R)-(+)-efedrina.
El poder rotatorio de la sal obtenido después de la etapa de desdoblamiento: [\alpha]_{D}^{21}= + 6,1º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
Poder rotatorio de la sal después de 8 recristalizaciones: [\alpha]_{D}^{21}= -8,3º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
Poder rotatorio del ácido liberado: [\alpha]_{D}^{21}= -29,6º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
Punto de fusión del ácido (-): < 50ºC.
Rendimiento global del desdoblamiento: 10%.
Los ejemplos 223 a 226 son preparados según el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 183.
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135
X = H, Oet
136
Ejemplo 227
137
El ácido del ejemplo 89 es tratado con DPPA, NEt_{3} y alcohol terbutílico según el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 181.
Ejemplo 228
138
A una solución de 2,05 g (5,58 mmol) del carbamato del ejemplo 227 en 10 ml de EtOH se la añaden, a 0ºC, 11,1 ml de NaOH 1N. Se agita durante el transcurso de una noche a temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de una solución 0,3 M de yodo en etanol. Se evaporan los disolventes y se recoge con 50 ml de Et_{2}O. Se lava con agua (1 vez, 20 ml), con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (2 veces, 20 ml) y con una solución acuosa saturada de NaCl (1 vez, 15 ml). Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se obtienen 1,85 g de un sólido de color blanco que se cromatografía sobre sílice (eluyente: éter-éter de petróleo 2/8). Se obtienen 1,5 g (rendimiento: 84%) del sólido de color blanco.
Ejemplo 229
139
El carbamato del ejemplo 228 es tratado con HCl gaseoso en MeOH, según el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 183.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, 200 MHz): 8,3 (s grande, 3H); 7,35 a 7,1 (m, 2H); 7,0 a 6,75 (m, 3H); 3,9 (t, 2H, J= 5 Hz); 3,6 a 3,5 (m, 1H); 3,2 a 2,95 (m, 2H); 1,95 a 1,35 (m, 6H).
Los ejemplos 230 a 236 son preparados según el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 229.
140
B = H, -OEt, -HN-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-CH_{3}, -CN
141
Ejemplo 237
142
El ácido del ejemplo 89 es tratado con DPPA, NEt_{3} y alcohol bencílico, según el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 9.
Ejemplo 238 
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143 
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en solución 0,5 g (1,24 mmol) del carbamato del ejemplo 230 en 6 ml de una solución de ácido bromhídrico al 30% en ácido acético. Se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y después se evapora a sequedad. Tras trituración en éter etílico, el resto es secado al vacío sobre P_{2}O_{5}.
Se obtienen 0,3 g (70%) de aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,2 (s grande, 3H); 7,3 a 7,15 (m, 2H); 6,95 a 6,75 (m, 3H); 3,9 (t, 5 Hz, 2H); 3,65 a 3,05 (m, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,2 a 1,5 (m, 6H).
Actividad biológica Ensayos biológicos de los compuestos según la invención 1) Inhibición de la actividad aminopeptidasa de la LTA_{4} hidrolasa recombinante
Los compuestos han sido probados utilizando LTA_{4} hidrolisa humana recombinante (Minami et col., FEBS Setteres, 1988, 229: 279). La LTA_{4} hidrolasa expresada por E. Coli JM109 es purificada principalmente según Minami et col. (J. Biol. Chem., 1987, 262: 13873).
La inhibición de la actividad aminopeptidasa del enzima es medida por medio de un procedimiento fluorimétrico en microplacas de 96 pocillos. El enzima recombinante (0,5 \mug en 50 \mul de Tris-HCl 50 mM pH 7,4) es preincubado durante un período de 10 minutos a 37ºC, en presencia de inhibidor y de ditiotreitol (DTT, 10^{-5}M). El sustrato alanil-amido-metilcumarina (Ala-AMC, 25 \muM-Tris HCl 50 mM, pH 7,4) es añadido y la incubación prosigue durante un período de 15 minutos a 37ºC. La liberación de AMC es medida a través de fluorimetría.
Con vistas a evaluar la especificidad de los compuestos según la invención, determinados de estos compuestos han sido objeto de comprobación para determinar su capacidad de inhibir la actividad de la aminopeptidasa M membranaria (EC 3.4.11.2). La misma prueba es realizada con 0,1 \mug de aminopeptidasa M (Pierce, USA).
Los resultados típicos se proporcionan en la Tabla I que se muestra seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I Inhibición de la LTA_{4} hidrolasa in vitro
Compuesto nº Inhibición de la actividad de la Inhibición de la aminopeptidasa M
LTA_{4} hidrolasa Ki Ki
23 62 nM -
172 15 nM -
173 33 nM 0,2 \muM
2) Inhibición de la biosíntesis de LTB_{4} in Vitro
La biosíntesis de LTB_{4} es medida en sangre total humana, en presencia de inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa según la invención. Una muestra de 50 \mul de sangre tomada sobre heparinato sódico es preincubada durante un período de 10 minutos a 37ºC en presencia de inhibidor (Tris-HCl 50 mM, NaCl 0,15 M; DTT 10^{-5}M, pH 7,4).
El substrato LTA_{4} ha sido preparado de forma extemporánea a través de hidrólisis alcalina del éster metílico de LTA_{4} (Cayman Chemical Co., USA). Tras 10 minutos de incubación en presencia de LTA_{4} (1 \muM en Tris-HCl 50 mM, NaCl 0,15 M; BSA 0,5%; pH 7,4), la reacción es detenida por dilución a 1/20 en tampón fosfato de potasio 0,1 M; NaN_{2} 1,5 mM; NaCl 0,4 M; EDTA 1 mM; BSA 0,1%; pH 7,4; -4ºC).
El LTB_{4} es dosificado a través de inmunodosificación enzimática (Cayman Chemical Co., USA).
Los resultados se proporcionan en la Tabla II que sigue a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II Inhibición de la biosíntesis de LTB_{4} in vitro
Compuesto nº Inhibición de la actividad de LTA_{4} en sangre total humana Ki
172 190 nM
173 200 nM
3) Inhibición de la biosíntesis de LTB_{4} ex vivo
Los compuestos inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa según la invención son colocados en suspensión en metilcelulosa 1,25% y administrados a los ratones por vía oral a una dosis de 10 mg/kg. Transcurridos 30 minutos, los ratones son sacrificados y la sangre extraída sobre heparina de litio. Igual que anteriormente, la sangre es entonces incubada durante un período de 10 minutos a 37ºC en presencia de LTA_{4}, seguidamente el LTB_{4} obtenido es dosificado a través de inmunodosificación enzimática.
Los resultados obtenidos se indican en la Tabla III mostrada seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA III Inhibición de la biosíntesis de LTB_{4} ex vivo
Compuesto nº (%) inhibición
24 28
177 68
4) Actividad enzimática a) Edema de pata provocado por Zymosan en ratón
Zymosan es un polisacárido de la membrana celular de levadura. Inyectado en la pata de los animales, el mismo provoca una reacción inflamatoria local en forma de edema. Una hora después de la administración a los ratones del inhibidor objeto de prueba, por vía oral, a una dosis de 30 mg/kg, se les inyecta a los ratones en la parte trasera izquierda 25 \mul de zymosan (0,05% en NaCl 0,15M) y 25 \mul de suero fisiológico en la parte derecha, como control. El animal es sacrificado a las 4 horas, las patas se cortan a la altura del tobillo y se pesan con vistas a evaluar el edema desarrollado.
Los resultados se proporcionan en la Tabla IV que sigue a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA IV Efecto inhibidor sobre el edema de la pata provocado por Zytosan
Compuesto (%) inhibición
156 35 
\vskip1.000000\baselineskip
b) Inflamación provocada por carragenina en el modelo de bolsa de aire en ratón
Las bolsas de aire se forman en el ratón según Dawson et Col. (Int. J. Tiss. React., 1991, XIII: 171). En el día J, 5 ml de aire son inyectados por vía subcutánea en la espalda del ratón. Al día J + 3, la bolsa es mantenida reinyectando 3 ml de aire. Al día J + 6, se administra, por vía oral, o bien un inhibidor de ciclooxigenasa (indometacina 5 mg/kg), o bien un inhibidor de LTA_{4} hidrolasa según la invención (25 mg/kg), o los dos conjuntamente. Transcurrida una hora, se inyecta 1 ml de carragenina al 1% en la bolsa de aire. Los animales son sacrificados 4 horas después de la inyección de carragenina. La bolsa de aire es lavada con 1 ml de tampón fosfato de potasio 50 mM, NaCl 0,15 M; pH 7,4. El exhudante es recuperado, centrifugado a 10.000 g durante 5 minutos. El LTB_{4} es dosificado en el sobrenadante mediante inmunodosificación enzimática.
Los resultados son indicados en la Tabla V que se muestra seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA V Inhibición de la biosíntesis de LTB_{4} en el modelo de bolsa de aire en ratón (inflamación por carragenina)
Tratamiento % LTB_{4} en relación al testigo no inflamado
Carragenina +87%
Carragenina + Indometacina +516%
Carragenina + Compuesto nº 156 -24%
Carragenina + Indometacina + Compuesto nº 156 -28% 
\vskip1.000000\baselineskip
c) Efecto anti-artrítico
La artritis al colágeno ha sido provocada en la rata "Dark avanti" según el protocolo de Kamada et col. (Jpn. J. Pharmacol., 1997, 74:313). Los inhibidores de LTA_{4} hidrolasa son administrados ya sea de forma "preventiva" (a partir de transcurrido un día desde la administración del colágeno), o bien de forma curativa (desde las primeras manifestaciones patológicas, o sea a partir de transcurridos 15 días desde la administración del colágeno). Los resultados de la Tabla VI informan acerca del efecto del compuesto 229 administrado 2 veces por vía i.p., a una dosis de 10 mg/kg sobre la zona de artritis el día 23 después de la administración del colágeno. El efecto es comparado con el de la indometacina (1,5 mg/kg, p.o.).
\newpage
Los resultados se indican en la Tabla VI que se muestra seguidamente:
TABLA VI
Tratamiento Puntuación
Vehículo 3,1 \pm 0,90
Compuesto 229 (curativo) 0,38 \pm 0,19
Compuesto 229 (preventivo) 0
Indometacina (curativo) 1,35 \pm 0,61
Por otra parte, los compuestos según la invención, en particular los compuestos de fórmula (II) ó (III), presentan una buena biodisponibilidad, superior a la de los compuestos conocidos en la técnica, en particular los del documento WO 94/00420.

Claims (47)

1. Compuestos que responden a la siguiente fórmula general (I):
144
en la cual:
- X representa -NH_{2}
- R^{1} y R^{2} son elegidos, independientemente, de entre los siguientes grupos:
i)
un átomo de hidrógeno
ii)
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- n_{1} varía de 1 a 4
- n_{2} varía de 0 a 10
- R^{3} es elegido de entre los siguientes grupos:
i)
un átomo de hidrógeno
204
205
\hskip0.3cm145
- Y es elegido de entre los siguientes grupos:
i)
-O-
ii)
-CH_{2}-
iii)
-S-
iv)
-OCH_{2}-
v)
-SCH_{2}-
- Ar es elegido de entre los siguientes grupos:
i)
un grupo fenilo, no sustituido, o mono o polisustituido por sustituyentes elegidos de entre los átomos de halógeno y los grupos CF_{3}, alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, NH_{2}, NO_{2}, CN, OH, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, SMe, SEt, Ph, CH_{2}Ph y NHCOR^{7} donde R^{7} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
\hskip0.2cm146
\hskip0.1cm147
\hskip0.1cm148
\hskip0.2cm149
\hskip0.2cm150
- R^{6} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo;
con exclusión de los compuestos de fórmula I en los cuales:
X es -NH_{2}, R^{1} y R^{2} son, cada uno de ellos, un átomo de hidrógeno, n_{1}=1, n_{2}=0, Y es un grupo -OCH_{2}- ó -SCH_{2}-, Ar es un grupo fenilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno o los correspondientes radicales iv)
así como sus isómeros, diastereoisómeros y enantiómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula general (I):
151
en la cual:
- X representa -NH_{2}
- R^{1} y R^{2} son elegidos, independientemente, de entre los siguientes grupos:
i)
un átomo de hidrógeno
ii)
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- n_{1} varía de 1 a 4
- n_{2} varía de 0 a 10
- R^{3} es elegido de entre los siguientes grupos:
i)
un átomo de hidrógeno
206
207
\hskip0.3cm152
- Ar es elegido de entre los siguientes grupos:
i)
un grupo fenilo, no sustituido, o mono o polisustituido por sustituyentes elegidos de entre átomos de halógeno y los grupos CF_{3}, alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, NH_{2}, NO_{2}, CN, OH, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, SMe, SEt, Ph, CH_{2}Ph y NHCOR^{7} donde R^{7} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
153 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{6} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo
e Y es elegido de entre:
i)
-O-
ii)
-CH_{2}-
iii)
-S-
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R^{1} representa un átomo de hidrógeno.
4. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R^{1} es distinto de hidrógeno.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque n_{1} es igual a 1.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque n_{1} es distinto de 1.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque los mismos responden a la siguiente fórmula (II)
158
en la que X, R^{2}, R^{3}, Y, Ar y n_{2} tienen el significado proporcionado en la reivindicación 1 ó 2.
8. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque X representa NH_{2}.
9. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R^{2} es distinto de un átomo de hidrógeno.
11. Compuestos según la reivindicación 10, en la que R^{2} representa un grupo metilo.
12. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R^{2} es un átomo de hidrógeno.
13. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque los mismos responden a la siguiente fórmula (III)
159
en la que Y, Ar y n_{2} tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 o 2.
14. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque n_{2} es igual a cero.
15. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque n_{2} varía de 1 a 4.
16. Compuestos según la reivindicación 15, en la que n_{2} varía de 2 a 4.
17. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque n_{2} es igual a 3.
18. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque n_{2} es superior a 4.
19. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque Y representa un átomo de oxígeno.
20. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque Y representa -CH_{2}-.
21. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque Y representa un átomo de azufre.
22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 18, caracterizados porque Y representa
-OCH_{2}- ó -SCH_{2}-.
23. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque n_{2} es igual a cero e Y es elegido de entre -O-, -S-, -OCH_{2}- y -SCH_{2}-.
24. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo no sustituido.
25. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo sustituido.
26. Compuestos según la reivindicación 25, en la que Ar es un grupo fenilo monosustituido.
27. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo mono ó polisustituido por un grupo elegido de entre átomos de halógeno, CF_{3}, alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, O(alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono), NO_{2}, CN, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, Ph y CH_{2}Ph.
28. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo mono o polisustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o -O(alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono).
29. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo sustituido por un grupo -OPh, -OCH_{2}Ph, -Ph ó -CH_{2}Ph.
30. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo naftilo.
31. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque Ar representa el grupo
160
32. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque Ar representa el grupo
161
33. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque los mismos son elegidos de entre
- clorhidrato de (S)-2-amino-3-fenoxi-1-propanotiol
- clorhidrato de (S)-2-amino-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de (R)-2-amino-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de (2S,3R)-2-amino-3-metil-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de (2R,3S)-2-amino-3-metil-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de (S)-2-amino-3-benciltio-1-propanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-fenil-1-heptanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-2-metil-6-fenoxi-1-hexanotiol.
- clorhidrato de (S)-2-amino-3-(4-bencilfenoxi)-1-propanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-4-fenil-1-butanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-fenoxi-1-heptanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-(4-metoxifenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-clorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-bromofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-feniltio-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3,4-dioximetilenofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-etilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-fenil-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-4-fenoxi-1-butanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-fenil-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-4-feniltio-1-butanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2,6-dimetilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-4-benciltio-1-butanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-fenoxi-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-fenoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-carboxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-cianofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de [2(R,S)-3(R,S)]-2-amino-3-metil-6-fenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-fenilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-benciloxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2-naftiloxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(1-naftiloxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-8-fenoxi-1-octanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-9-fenoxi-1-nonanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-trifluorometilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2,4-difluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-pentafluorofenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-nitrofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-8-fenil-1-octanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3,5-dimetoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-butoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4,5-diclorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(2-piridoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-cianofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(4-bencilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-clorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-(4-cianofenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(4-cianofenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(3-etilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-(4-bencilfenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-bencilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(3-etilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(4-metilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-acetamidofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-yodofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-6-(4-propoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(4-benzoilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-5-(4-etoxifenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de (R,S)-2-amino-7-(4-etoxifenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de (+)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (-)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de (+)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de (-)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
34. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8, 10, 11, 12, 14 a 32 y 33, caracterizados porque R^{3} representa el grupo
208
teniendo R^{6} el significado dado en la reivindicación 1.
35. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8, 10, 11, 12, 14 a 32 y 33, caracterizados porque R^{3} representa el grupo,
209
teniendo R^{6} el significado dado en la reivindicación 1.
36. Compuestos según una de las reivindicaciones 8, 10, 11, 12, 14 a 32 y 33, caracterizados porque R^{3} representa el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
37. Compuestos según una de las reivindicaciones 34 a 36, caracterizados porque los mismos son elegidos de entre:
- diclorhidrato de 1,1-ditio-bis-(2-(R,S)-amino-6-fenoxihexano)
- bromhidrato de (R,S)-2-amino-6-fenoxi-1-S-acetiltiohexano
- diclorhidrato de 1,1-ditiobis-(2-(+)-amino-6-fenoxihexano) (isómero A)
- diclorhidrato de 1,1-ditiobis-(2-(-)-amino-6-fenoxihexano) (isómero B)
- diclorhidrato de 1,1,-ditiobis-(2-(R,S)-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexano)
- diclorhidrato de 1,1-ditiobis-(2(+)-amino-6-(4-etoxifenonoxi)-1-hexano) (isómero A)
- diclorhidrato de 1,1,-ditiobis-2-(-)-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexano (isómero B)
- diclorhidrato de 1,1,-ditiobis-(2-(R,S)-amino-6-(4-acetamidofenoxil)-1-hexano
- diclorhidrato de 1,1,-ditiobis-(2-(R,S))-amino-6-(4-cianofenoxi)-1-hexano.
38. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, a título de principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 37, en combinación con un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
39. Utilización de un compuesto de fórmula general (I)
163 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
- X representa -NH_{2}
- R^{1} y R^{2} son elegidos, independientemente, de entre los siguientes grupos:
i)
un átomo de hidrógeno
ii)
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- n_{1} varía de 1 a 4
- n_{2} varía de 0 a 10
- R^{3} es elegido de entre los siguientes grupos:
i)
un átomo de hidrógeno
210
211
\hskip0,2cm164
- Y es elegido de entre los siguientes grupos:
i)
-O-
ii)
-CH_{2}-
iii)
-S-
iv)
-OCH_{2}-
v)
-SCH_{2}-
vi)
-NH
- Ar es elegido de entre los siguientes grupos:
i)
un grupo fenilo, no sustituido, o mono o polisustituido por sustituyentes elegidos de entre los átomos de halógeno y los grupos CF_{3}, alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, NH_{2}, NO_{2}, CN, OH, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, SMe, SEt, Ph, CH_{2}Ph y NHCOR^{7} donde R^{7} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
165 
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166 
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167 
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168
169
-
R^{6} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo para la fabricación de un medicamento destinado a inhibir la actividad de LTA4.
40. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento destinado a un tratamiento anti-inflamatorio.
41. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento destinado a un tratamiento anti-artrítico.
42. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento destinado a un tratamiento anti-psoriático.
43. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento destinado a un tratamiento hepato-protector.
44. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento destinado a un tratamiento anti-micótico.
45. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento destinado a un tratamiento de una sobreproducción de LTB_{4}, inducida especialmente por un inhibidor de ciclooxigenasa.
46. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, a título de principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se fórmula (I) según la reivindicación 39 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ciclooxigenasa.
47. Composición según la reivindicación 46, que comprende además un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
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