ES2257072T3 - Composicion de vacuna antigripal. - Google Patents
Composicion de vacuna antigripal.Info
- Publication number
- ES2257072T3 ES2257072T3 ES99944154T ES99944154T ES2257072T3 ES 2257072 T3 ES2257072 T3 ES 2257072T3 ES 99944154 T ES99944154 T ES 99944154T ES 99944154 T ES99944154 T ES 99944154T ES 2257072 T3 ES2257072 T3 ES 2257072T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- antigen
- vaccine
- influenza
- preparation
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Vacuna antigripal que contiene una preparación de antígeno del virus de la gripe obtenida a partir de cultivo celular con un contenido de antígeno HA entre 1 ìg y 5 ìg/dosis y aluminio como adyuvante.
Description
Composición de vacuna antigripal.
La invención se refiere a una composición de
vacuna antigripal con un contenido de antígeno (HA) reducido y
aluminio como adyuvante. La invención se refiere también a la
utilización de la composición de vacuna para preparar un producto
farmacéutico y para inducir una respuesta inmune efectiva en
vertebrados superiores, especialmente en humanos.
Las infecciones de virus de la gripe representan
siempre un importante riesgo para la salud, especialmente en
ancianos y en personas que padecen enfermedades crónicas, puesto que
la infección en este tipo de personas conduce frecuentemente a una
tasa de mortalidad incrementada. Desde la introducción de una vacuna
antigripal inactivada, que contenía material vírico inactivado
obtenido de huevos de gallina incubados e infectados, en la década
de 1940, ha descendido el riesgo y el curso de la infección, así
como la tasa de mortalidad en los ancianos.
Las autoridades sanitarias recomiendan para una
vacuna efectiva, que dé una relación positiva entre dosis de vacuna
y respuesta de anticuerpos-IgG, una dosis de vacuna
comprendida entre 10 \mug y 15 \mug de antígeno HA
(hemaglutinación) por dosis.
La producción a corto plazo de grandes cantidades
de antígeno para la producción de vacunas en una pandemia,
especialmente con los métodos empleados hasta ahora con huevos de
gallina incubados, no sólo es muy intensiva en trabajo y exige la
preparación de grandes cantidades de huevos, sino que, debido al
corto intervalo de tiempo desde la identificación del tipo de virus
hasta la preparación de la vacuna, exige un considerable gasto
logístico. Además en el futuro, debido al mayor conocimiento,
especialmente de vacunar oportunamente a grupos de riesgo, aumenta
la demanda de una vacuna efectiva.
La eficiencia actualmente estimada de una vacuna
antigripal humana está comprendida en el intervalo del 30% al 80%.
Para incrementar la eficiencia se ha propuesto aumentar la dosis de
vacuna. Investigaciones llevadas a cabo por Palache y cols (1993,
Vaccine 11:3-9) y Palache y cols (1993, Vaccine
11:892-908) ponen de manifiesto sin embargo que el
aumento de la dosis de vacuna no siempre constituye un método
adecuado para aumentar la respuesta de anticuerpos y la
protectividad, puesto que el grado de la respuesta inmune depende en
gran medida del antígeno. Es cierto que se comprobó que existe una
tendencia a una respuesta inmune incrementada cuando se emplea una
mayor dosis de antígeno, que sin embargo por encima de un intervalo
de 10 \mug a 15 \mug es menos pronunciada, y que a menudo no es
justificada debido a los efectos secundarios ocasionados por la alta
dosis de vacuna.
Otros preparados para incrementar la respuesta
inmune, especialmente en ancianos, recurrieron al empleo de
adyuvantes adicionales. Preparaciones de antígeno conteniendo
emulsiones de aceite mineral dieron en efecto una respuesta inmune
mejorada en relación con las vacunas sin adyuvante, pero también
efectos secundarios incrementados (Fukumi y cols, 1967 In Symposium
Series Immunobiology Standard, Vol. 6:237ff., Karger, Base
NewYork). El único adyuvante permitido para ser usado en humanos, el
aluminio, no mostró estudios con humanos incremento alguno de la
inmunogenicidad del antígeno de virus de la gripe, aunque la
respuesta inmune en ratones fue reforzado por el adyuvante
(Davenport et al., 1968, J. Immunol. 100:
1139-1140, Nicholson et al., 1979, J. Biol.
Stand. 7:123-136, Bachmayr et al., 1976,
Split and subunit vaccines. In: Influenza: Virus, Vaccines,
Strategy (Ed. Selby, P.) Academic Press, New York, pp.
149-152, Jennings et al., 1981, J. Hyg.
81:1-16). Investigaciones llevadas a cabo por Skea
et al., (1993, Vaccine 11:1018-1026) para
incrementar la respuesta inmune con respecto a una vacuna
antigripal mostraron igualmente que los compuestos del aluminio por
sí solos constituyen adyuvantes débiles para el antígeno del
virus de la gripe. Skea y cols, supra pudieron conseguir,
sin embargo, aumentando la adhesión del antígeno HA y aluminio
mediante anticuerpos HA del anti virus de la gripe específicos,
una inmunogenicidad 1500 veces mayor en ratones y una
inmunogenicidad aumentada 5 veces en conejos en comparación
con el aluminio solo. De ello infirieron que la adhesividad
del adyuvante de aluminio podría aumentarse de forma decisiva
reforzando la adhesión física entre el antígeno y el
adyuvante. Sin embargo, no ofrecieron datos sobre ensayos en
mamíferos superiores o
humanos.
humanos.
Se llevó a cabo una serie de investigaciones para
ensayar adyuvantes con una reactividad aceptable. Se ensayaron así
complejos inmuno-estimuladores (ISCOMS®),
adyuvantes de aceite en agua (Coulter y cols, 1998, Vaccine 16:
1243-1253), Vaxcel®, TiterMax®, Syntex, AlPO_{4},
adyuvante de Freund completo e incompleto (Robuccio y cols, 1995,
Lab. Animal Sci 45:420-426), dendrimero de
poli(amidoamina) (WO 97/28809) y MF59 (Keitel y cols, 1993,
Vaccine 11:909-913, Martin, 1997, Biologicals
25:209-213) para determinar la actividad de su
adyuvante en el antígeno HA del virus de la gripe. Se comprobó que
los adyuvantes utilizados reforzaban en diferentes grados la
respuesta inmune. Por otro lado, dependiendo también de la
concentración del adyuvante empleada, ocasionaban efectos
secundarios más o menos importantes.
Otro problema de la vacunación, especialmente en
grupos de alto riesgo tales como paciente alérgicos y asmáticos,
con vacuna antigripal convencional obtenida a partir de huevos de
gallina, reside en el hecho de que estas personas presentaron muy
frecuentemente reacciones de efectos secundarios tales como
reacciones alérgicas contra la proteína de clara de huevo de
gallina. A menudo fue ya suficiente una pequeña cantidad de clara de
huevo de gallina para disparar reacciones alérgicas hipersensibles,
potencialmente mortales. Ello condujo a la práctica general de
diluir la vacuna antigripal 1:10, con el fin de reducir la cantidad
de proteínas de clara de huevo de gallina administrada con la
vacuna. Investigaciones de Guarnaccia y cols., (1990, Ann Allergy
65:218-221) ponen sin embargo de manifiesto que la
disminución de la cantidad normal administrada de antígeno del
virus de la gripe conduce también a una importante reducción de la
respuesta inmune, y no recomiendan por tanto esta práctica de
reducción de la cantidad de antígeno, puesto que no está asegurada
con ella una protección suficiente de los pacientes contra una
infección
vírica.
vírica.
El problema de la presente invención consiste por
tanto preparar una composición de vacuna que no presente las
desventajas anteriormente descritas, tales como la alta dosis de
antígeno, adyuvantes que provocan efectos secundarios o reacciones
alérgicas contra la proteína de clara de huevo de gallina.
Este problema es resuelto de acuerdo con la
invención poniendo a disposición una vacuna antigripal que contiene
una preparación antigripal obtenida de un cultivo celular, con un
contenido máximo de antígeno HA comprendido entre 1 \mug y 5
\mug de antígeno HA/dosis y aluminio como adyuvante.
De manera análoga a los resultados de Guarnaccia
y cols., (1990 Ann Allergy 65:218-221), se comprobó
que una reducción de la cantidad de antígeno de la gripe en un dosis
de vacuna conduce también a una respuesta inmune disminuida en
ratones. En coincidencia con los resultados de Davenport y cols
(1968, J. Inmunol. 100:1139-1140, Hjorth y cols.,
1997, Vaccine 15:541-546) se puso igualmente de
manifiesto que en una composición de vacuna que contenía, antígeno
del virus de la gripe aislado según métodos convencionales a partir
de huevos de gallina incubados e infectados, con presencia
simultanea de aluminio como adyuvante, se refuerza el valor HA. La
adición de aluminio condujó también, sin embargo, en una dosis de
vacuna con un contenido de antígeno altamente reducido a 1/10 de la
cantidad de antígeno normalmente suficiente (1,5 \mug), a un valor
HA de la misma importancia que la vacuna que contenía una cantidad
de antígeno 10 veces superior (tabla 1).
Sin embargo, se comprobó sorprendentemente que la
misma cantidad de un antígeno de la misma cepa de virus de la
gripe, aislado de un cultivo celular infectado con virus de la
gripe, induce un valor de anticuerpos dos veces mayor que el
antígeno aislado de huevos de gallina. Se pudo poner también de
manifiesto que la adición de aluminio en una preparación que
contenía antígeno aislado de cultivo celular no aumenta la respuesta
inmune del antígeno a una dosis de antígeno normal, o sólo lo hace
en un grado poco importante, mientras que inmunizando con una
preparación que contenía una dosis mucho menor de este antígeno y
aluminio como adyuvante, el valor HA se situaba incluso por encima
de la dosis de antígeno superior (tabla 1), y conduce por tanto a
una respuesta inmune incrementada.
La actividad como adyuvante del aluminio es por
tanto en el antígeno el virus de la gripe, aislado de cultivo
celular, notablemente mayor que en un antígeno aislado de huevos
incubados. Esto resultó especialmente sorprendente ya que el mundo
científico conocía en general que la respuesta inmune se reducía
considerablemente con un contenido de antígeno de \leq10 \mug
de antígeno/dosis (Guarnaccia y cols., (1990 Ann. Allergy
65:218-221) y que el aluminio solamente tiene un
débil efecto potenciados en el antígeno de la gripe.
Tampoco era esperado que, especialmente con una
preparación de antígeno antigripal, producido a partir de antígeno
purificado de cultivo celular, y la combinación de contenido de
antígeno antigripal reducido y aluminio como adyuvante, se
conseguía una respuesta inmune notablemente más alta en comparación
con una preparación que tenía un contenido de \geq 10 \mug del
antígeno/dosis sin adyuvante. La inmunogenicidad del antígeno del
virus de la gripe aislado de cultivo celular pudo incrementarse 10
veces por reducción del contenido de antígeno en la vacuna y por la
presencia de aluminio como adyuvante.
Según un aspecto especial de la invención, la
vacuna antigripal según la invención tiene un contenido de 1 \mug
a 2,5 \mug de antígeno HA/dosis. La formulación de vacuna según la
invención contiene más especialmente 1,5 \mug de antígeno
HA/dosis.
La vacuna antigripal según la invención contiene
aluminio preferentemente en forma de hidróxido de aluminio
(Al(OH)_{3}) o fosfato de aluminio (AlPO_{4}). La
concentración del aluminio puede estar presente a una concentración
final de 0,05% a 0,5% en la formulación de la vacuna.
La ventaja especial de la formulación de vacuna
según la invención reside también, junto a la inmunogenicidad
incrementada de la preparación, en el hecho de que (i) por el
contenido de antígeno HA reducido y (ii) por la utilización de un
adyuvante que ha sido probado desde hace muchos años, y cuyo empleo
está permitido en humanos, está casi completamente desprovista de
efectos secundarios.
Además, a partir de una cantidad de antígeno
normalmente necesaria para una dosis de vacuna se puede producir
hasta 10 veces más dosis de vacuna (15 \mug/dosis frente a 1,5
\mug/dosis). Esto no sólo reduce el gasto industrial necesario
para la producción del antígeno, sino que elimina también los
posibles problemas que surgen cuando hay que preparar rápidamente
varios millones de dosis de vacuna en caso de una pandemia.
En el marco de la presente invención no sólo se
ha podido demostrar que la vacuna según la invención induce una
respuesta inmune mejorada en ratones, sino que también se ha puesto
de manifiesto en ensayos con chimpancés que la preparación de
vacuna según la invención es igualmente eficaz en mamíferos
superiores. Esto fue, por tanto, especialmente sorprendente, puesto
que no era de esperar que (i) el aluminio inmunoadsorbente tuviese
un efecto inmuno-reforzador en mamíferos superiores
y (ii) que la reducción del contenido de antígeno produjese una
respuesta inmune notablemente superior en los chimpancés. En estos
ensayos se puso igualmente de manifiesto que la preparación según la
invención está casi completamente exenta de efectos secundarios.
Se descubrió principalmente que la preparación de
antígeno del virus de la gripe purificado, obtenida a partir de
cultivo celular, no solamente cumplía todos los criterios necesarios
para una vacuna vírica efectiva conforme a las recomendaciones de
la CPMP, sino que el antígeno de la vacuna, en comparación con una
vacuna convencional obtenida a partir de huevos, presenta también
una inmunogenicidad notablemente superior y además no contiene la
proteína de clara de huevo de gallina responsable de posibles
reacciones alérgicas.
Los ensayos ponen también de manifiesto que el
incremento del valor HA en chimpancés, inmunizados con antígenos
del virus de la gripe, aislado de cultivo celular, no solamente es
notablemente mayor que en animales que fueron inmunizados con
vacuna convencional a la misma dosis de antígeno, sino además que la
respuesta inmune en la inmunización con un vacuna que contenía una
menor cantidad de antígeno (1-5 \mum
antígeno/dosis) y adyuvante del valor HA al cabo de 90 días era
parcialmente de un tercio hasta casi el doble que con una mayor
cantidad de antígeno sin adyuvante (tabla 4).
Según un aspecto importante de la invención, la
vacuna según la invención contiene preferentemente antígeno HA,
producido y aislado a partir de un cultivo celular infectado con
virus de la gripe. El cultivo celular puede ser un cultivo celular
Vero obtenido con medio exento de suero o de proteína, obteniéndose
el antígeno HA preferentemente conforme al procedimiento descrito
en la patente WO 96/15231. Una disolución que contiene virus de la
gripe así obtenida, después de su purificación mediante
centrifugación de densidad continua en gradiente y tratamiento con
ADNasa se obtiene como preparación de antígeno de virus concentrada
y purificada. Esta preparación concentrada puede ser usada para la
producción ulterior de la vacuna según la invención.
Otro aspecto de la invención comprende un
procedimiento para la preparación de una vacuna antigripal para
mamíferos superiores, especialmente para humanos, comprendiendo las
etapas consistentes en:
- -
- infectar un cultivo celular con virus de la gripe
- -
- cultivar las células infectadas
- -
- recolectar los virus producidos
- -
- purificar la preparación de virus
- -
- producir una preparación de virus concentrada
- -
- diluir la preparación de virus a un contenido de antígeno HA entre 1 \mug y 5 \mug de antígeno por dosis y adición de aluminio como adyuvante en una concentración comprendida entre el 0,05 y 0,5%.
La producción del antígeno del virus de la gripe
para la vacuna se realiza pues preferentemente en un cultivo
celular VERO cultivado sin suero ni proteína como se ha descrito en
WO 96/15231. Las células infectadas con el virus de la gripe son
cultivadas hasta el valor de virus deseado y los virus son aislados
del sobrante del cultivo. A este respecto es particularmente
importante la purificación de la preparación de virus obtenida. Con
tal fin ha demostrado ser especialmente apropiado un procedimiento
de purificación que comprende las etapas de un tratamiento con
ADNasa en gradientes de sacarosa y diafiltración y filtración
estéril. La preparación así purificada induce también, después de
la dilución a 1/10 del contenido de antígeno HA administrado en una
dosis de vacuna convencional y con adición de aluminio, una
respuesta inmune incluso mayor que la preparación de vacuna sin
adyuvante con un contenido de antígeno HA de 15 \mug
antígeno/dosis estimado normalmente como efectivo.
Otro aspecto de la presente invención incluye la
utilización de una preparación de antígeno del virus de la gripe con
un contenido de antígeno HA máximo comprendido entre 1 \mug y 5
\mug de antígeno/dosis y aluminio como adyuvante para la
preparación de un producto farmacéutico para la profilaxis o
evitación de infecciones causadas por el virus de la gripe.
A este respecto resulta especialmente preferida
la utilización según la invención para impedir una infección de
virus de la gripe en humanos. Dado que por la ausencia de proteínas
específicas del huevo se excluye también la probabilidad de una
reacción alérgica contra estas proteínas, la vacuna según la
invención resulta especialmente apropiada para ser utilizada en
grupos de personas que pertenecen a un grupo de alto riesgo, tales
como asmáticos, alérgicos, pero también en humanos que presentan
inmunosupresión, así como ancianos.
En base de los ensayos realizados con chimpancés
en el marco de la presente invención se comprobó que el antígeno
del virus de la gripe obtenido especialmente de un cultivo celular,
potenciado con aluminio, produce una respuesta inmune mejorada y
representa por tanto un inmunógeno mejor que un antígeno producido
por métodos convencionales. La vacuna de acuerdo con la invención
ofrece también la ventaja de que se presenta en una forma exenta de
proteína de clara de huevo de gallina y por tanto no tiene los
efectos secundarios relacionados con la
misma.
misma.
Se va a describir con más detalle la invención
haciendo referencia a los ejemplos siguientes, aunque sin limitarla
a tales ejemplos. En ellos se muestra:
- Tabla 1:
- valor HA de los ratones mezclados después de la vacunación con preparaciones de virus de la gripe A o B, obtenidas de cultivos celulares infectados o huevos incubados.
- Tabla 2:
- sero conversión de chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna antigripal.
- Tabla 3:
- media geométrica del valor HA (GMT) de chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna antigripal.
- Tabla 4:
- aumento de la GMT en chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna antigripal.
- Tabla 5:
- valor de protección de chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna antigripal.
Se obtuvo virus de la gripe a partir de cultivo
celular Vero sin proteína, infectado con cepa de virus de la gripe A
o B, conforme a WO 96/15231 o de líquido alantois de huevos de
gallina incubados e infectados.
Para producir una preparación del virus de la
gripe a partir de cultivo celular se mezcló el sobrante de un
cultivo celular Vero infectado, con formol (concentración final
0,025%) y se inactivaron los virus a 32ºC durante 24 horas. Este
material fue purificado mediante centrifugación zonal en un
tratamiento de ADNasa continuo con 0-50% gradientes
de sacarosa, vía filtración y filtración estéril. El material
purificado fue conservado a -70ºC. El producto final fue ensayado
para determinar su contaminación residual y se determinaron por
dosis los siguientes criterios:
- Contenido de hemaglutinina :
- \geq 15 \mug HA por cepa
- Contenido de proteína:
- \leq 250 \mug
- Contenido de sacarosa:
- \leq 200 mg
- Contenido de formol:
- \leq 5 \mug
- Contenido de benzonasa:
- \leq 5 ng
- ADN residual (vero):
- \leq 100 pg
- Contenido de endotoxina:
- \leq 100 EU
- Pirógeno:
- exento
Las preparaciones de antígeno aisladas del
ejemplo 1 fueron diluidas en PBS hasta un contenido de antígeno HA
de 15 \mug/l y eventualmente potenciadas con
Al(OH)_{3} hasta una concentración final del 0,2%.
Para la producción de una preparación de vacuna de 1,5 \mug se
diluyó la solución correspondientemente con PBS que contenía
Al(OH)_{3}.
Al(OH)_{3}.
Se inmunizaron en cada caso 10 ratones con 1 ml
de la preparación correspondiente de 15 \mug o bien 1,5 \mug
de antígeno HA del virus de la gripe, en cada caso con y sin
Al(OH)_{3} como adyuvante. Después de cuatro
semanas se sacó sangre de los ratones y a continuación se
potenciaron los ratones. Dos semanas después del potenciador se
desangraron los animales. El suero obtenido fue ensayado en la
prueba de hemaglutinación del virus de la gripe A o B (valor HAL)
según el método de Palmer y cols. (1977, Advanced laboratory
technicals for immunological diagnostic, US Dept. Health. Ed.
Welfare. P.H.S. Atlanta, Inmunology Ser. Nº 2, A Procedural Guide
to the Performance of Rubella
Hemagglutination-Inhibition Tests, p.
3-64).
En la tabla 1 están reunidos los resultados del
experimento con la cepa de virus de la gripe A Johannesburgo
preparación (A(H3N2) y preparación de virus de la gripe B
cepa B/Harbin a partir de cultivo celular Vero y NIB 34 (HG
Johannesburgo a partir de líquido alantois. El suero de los ratones
individuales de los diferentes grupos fue mezclado al cabo de 4 y 6
semanas y se determinó el valor de anticuerpos mediante la prueba
HAl.
La potenciación con Al(OH)_{3}
condujo ya a las cuatro semanas tanto con la dosis de antígeno menor
como con la mayor a un alto incremento del valor. La dosis menor de
1,5 \mug de antígeno HA potenciada con Al(OH)_{3}
dio incluso un valor igual que la dosis mayor; conteniendo 15 \mug
de antígeno.
6 semanas después de la inmunización, los ratones
que habían sido vacunados con dosis de antígeno superior a 15
\mug de la preparación de vacuna obtenida del cultivo celular,
con y sin adyuvante, mostraron el mismo valor. La preparación que
contenía una dosis 10 veces menor de 1,5 \mug y
Al(OH)_{3} condujo no sólo en comparación con el
antígeno no potenciado, sino también comparada con la mayor dosis de
antígeno potenciado, a un valor HA notablemente mayor. En la
preparación que contenía la dosis mayor de antígeno, aislado a
partir de cultivo celular, el aluminio no tenía efecto
inmuno-reforzador alguno. En la preparación aislada
a partir de líquido alantois el Al(OH)_{3} solo
tenía una escasa influencia en la respuesta inmune 6 semanas después
de la inmunización, en cambio se determinó un incremento de valor
en la vacuna potenciada con baja dosis de antígeno.
Los datos muestran en coincidencia con los
resultados de Davenport y cols. (1968, J. Inmunol,
100:1139-1140), que el aluminio tiene un efecto
inmuno-reforzador en ratones con antígeno de gripe a
base de alantois.
No era sin embargo de esperar que reduciendo la
concentración de antígeno a 1/10 de la dosis "normal" y
añadiendo Al(OH)_{3} la respuesta inmune fuese igual
que con la dosis 10 veces mayor o bien que el valor después de la
inmunización con el antígeno obtenido del cultivo celular aumentase
incluso por encima de la dosis de antígeno superior con
Al(OH)_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
| Grupo | Antígeno | Origen | Dosis (\mug) | Adyuvantes | Valor HAl | |
| 4 Semanas | 6 Semanas | |||||
| A | A/Johannesburg | VERO | 1,5 | 320 | 1280 | |
| B | A/Johannesburg | VERO | 1,5 | 160 | 320 | |
| C | //Johannesburg | VERO | 15 | Al(OH)_{3} | 640 | 1280 |
| D | A/Johannesburg | VERO | 1,5 | Al(OH)_{3} | 640 | 2560 |
| E | B/Harbin | VERO | 15 | n.b. | 320 | |
| F | B/Harbin | VERO | 1,5 | n.b. | 160 | |
| G | B/Harbin | VERO | 15 | AI(OH)_{3} | n.b. | 320 |
| K | B/Harbin | VERO | 1,5 | Al(OH)_{3} | n.b. | 640 |
| 1 | NIB 34 | Alantois | 15 | 160 | 640 | |
| J | NIB 34 | Alantois | 1,5 | 160 | 320 | |
| K | NIB 34 | Alantois | 15 | AI(OH)_{3} | 640 | 1280 |
| L | NIB 34 | Alantois | 1,5 | Al(OH)_{3} | 640 | 1280 |
| * n.b. no determinado |
\vskip1.000000\baselineskip
Investigaciones sobre la inmunidad a largo plazo
de los chimpancés después de la administración de la vacuna
antigripal.
Los resultados del ejemplo 2 muestran un
incremento espectacular de la respuesta inmune en ratones después de
la inmunización con una preparación de vacuna con un contenido de
antígeno reducido conteniendo Al(OH)_{3} como
adyuvante. Se realizaron por tanto investigaciones ulteriores para
ver si se encuentra también este efecto en mamíferos superiores.
Con tal fin se llevó a cabo un estudio a largo plazo con
chimpancés.
El estudio sobre la inmunidad a largo plazo de
chimpancés después de la administración de una vacuna antigripal
completa fue realizado en cuatro grupos de un total de 44
chimpancés. Para ello se inmunizó cada grupo del siguiente modo:
- Grupo I:
- se inmunizaron 13 chimpancés con una preparación de vacuna antigripal obtenida de un cultivo celular Vero con 15 \mug por cepa en cada caso.
- Grupo II:
- se inmunizaron 5 chimpancés con una preparación de vacuna antigripal obtenida de un cultivo celular Vero con 5 \mug por cepa en cada caso y Al(OH)_{3} como adyuvante.
- Grupo III:
- se inmunizaron 13 chimpancés con una preparación de vacuna antigripal obtenida de un cultivo celular Vero con 1,5 \mug por cepa en cada caso y Al(OH)_{3} como adyuvante.
- Grupo IV:
- se inmunizaron 13 chimpancés con una preparación de virus de la gripe obtenida a partir de líquido alantois de huevos incubados con 15 \mug por cepa.
Se extrajeron muestras de sangre de los 44
chimpancés después de 0, 10, 30 y 90 días tras la vacunación.
Después de un tratamiento RDE (receptor destroying enzyme), los
sueros de los chimpancés fueron inactivados durante 45 minutos a
56ºC y se ensayaron los anticuerpos
anti-hemaglutinación contra cepa tipo salvaje del
virus de la gripe Texas 36 (A(H1N1), Nanchang (A/H3N2) y
B/Harbin (B) mediante ensayo de hemaglutinación. Se ejecutó la
interpretación de acuerdo con las recomendaciones del CPMP
(Committee for Propietary Medicinal products (CPMP): Note for
Guidance on Harmonization of Requirements for Influenza Vaccines
(CPMP/BWP/214/96), 17 julio 1996: 20-21). De
acuerdo con las recomendaciones, una vacuna efectiva debe cumplir al
menos uno de los criterios
siguientes:
siguientes:
Porcentaje de la seroconversión o un incremento
significativo del valor anti-hemaglutinación (\geq
40) (Tabla 2) >40%.
Incremento de la GMT (Media geométrica del valor)
en >2,5 (Tablas 3 y 4). La proporción de sujetos que alcanzaron
un valor Hal de \geq 40 (valor de protección), debería ser >70%
(Tabla 5).
Los resultados están reunidos en las Tablas 2 a 5
y ponen de manifiesto que, igual que las vacunas convencionales a
base de líquido alantois, la preparación antigripal obtenida a
partir de cultivo celular Vero cumplía los tres criterios de las
recomendaciones CPMP. La preparación de vacuna obtenida a partir del
cultivo celular Vero no sólo es por consiguiente igual en
inmunógeno y en líquido alantois sino que, en base a los datos,
presenta también una mayor inmunogenicidad.
Se puso también sorprendentemente de manifiesto
que una preparación obtenida a partir del cultivo celular Vero,
diluida a 1:3 (5 \mug por cepa) o 1:10 (1,5 \mug por cepa) y
potenciada con Al(OH)_{3}, cumplía igualmente los
tres criterios a partir de los días 30 y 90 después de la
inmunización.
La Tabla 2 muestra así especialmente que 30 días
después de la inmunización los chimpancés que fueron vacunados con
una preparación de vacuna antigripal purificada de cultivo celular,
presentan una mayor seroconversión en comparación con los que
fueron vacunados con la vacuna producida convencionalmente a partir
de alantois. Fue además especialmente sorprendente el hecho de que
en la preparación con una menor dosis de antígeno (5 \mug o 1,5
\mug) conteniendo Al(OH)_{3} como adyuvante, la
seroconversión fue máxima.
La tendencia a que la respuesta inmune en
chimpancés inmunizados con una preparación de vacuna con una menor
dosis de antígeno y un compuesto del aluminio como adyuvante, sea
mayor que en los animales que habían recibido una alta dosis de
antígeno "normal" sin adyuvante, puede comprobarse también por
el incremento del valor HA (Tablas 3 y 4). Se puede comprobar así
de forma terminante un doble incremento del valor HA después de 30
días con antígeno del virus de la gripe, aislado de cultivo celular,
en comparación con el antígeno de líquido alantois, siendo este
efecto todavía más pronunciado con menor dosis de antígeno más
adyuvante (Tabla 4). 90 días después de la inmunización, el
incremento de la GMT con la preparación de vacuna purificada,
obtenida de cultivo celular, era casi el doble que con la vacuna
convencional.
Comparaciones de la inmunogenicidad de
preparaciones de antígeno del virus de la gripe, aisladas a partir
de líquido alantois de huevos incubados, o de un cultivo celular
Vero, pusieron de manifiesto que el antígeno obtenido a partir del
cultivo celular presenta una inmunogenicidad de 2 a 4 veces mayor
que el del líquido alantois.
| % con 4 veces o > valor HI incremento cepa | ||||
| Día | Texas 36 | Nanchang | B/Harbin | |
| Grupo I | ||||
| Material celular Vero | 10 | 69%(9/13) | 69%(9/13) | 62%(8/13) |
| 15 \mum/cepa | 30 | 85%(11/13) | 77%(10/13) | 85%(11/13) |
| 90 | 69%(9/13) | 69%(9/13) | 85%(11/13) | |
| Grupo II | ||||
| Material celular Vero | 10 | 60%(/5) | 60%(/5) | 60%(/5) |
| 15 \mum/cepa (Al(OH)_{3} ) | 30 | 100%(5/5) | 80%(4/5) | 100%(5/5) |
| 90 | 80%(4/5) | 80%(4/5) | 100%(5/5) | |
| Grupo III | ||||
| Material celular Vero | 10 | 54% (7/13) | 69%(9/5) | 46%(6/13) |
| 15 \mum/cepa (Al(OH)_{3} ) | 30 | 92%(12/13) | 92%(12/13) | 85%(11/13) |
| 90 | 85%(11/13) | 85%(11/13) | 77%(10/13) | |
| Grupo IV | ||||
| Antígeno de huevos | 10 | 46%(6/13) | 54%(7/13) | 62%(8/13) |
| 15 \mum/cepa | 30 | 69%(9/13) | 69%(9/13) | 77%(10/13) |
| 90 | 67%(8/12) | 67%(8/12) | 83%(10/12) | |
| Criterios CPMP sobre | ||||
| eficiencia | > 40% | > 40% | >40% |
| GMT (Media geométrica-valor) Cepa | ||||
| Día | Texas 36 | Nanchang | B/Harbin | |
| Grupos I-IV | 0 | 21,6 | 11,0 | 7,5 |
| Grupo I | ||||
| 0 | 21,1 | 10,0 | 7,3 | |
| Material celular Vero | 10 | 80,0 | 36,0 | 22,3 |
| 15 \mug/ cepa | 30 | 168,8 | 84,0 | 58,1 |
| 90 | 52,2 | 49,5 | 42,2 | |
| Grupo II | ||||
| 0 | 17,4 | 10,0 | 6,6 | |
| Material celular Vero | 10 | 52,8 | 30,3 | 13,2 |
| 5 \mug/cepa (AI(OH)_{3}) | 30 | 160,0 | 69,6 | 46,0 |
| 90 | 69,6 | 60,6 | 46,0 | |
| Grupo III | ||||
| 0 | 18,0 | 10,6 | 7,3 | |
| Material celular Vero | 10 | 40,0 | 44,5 | 14,1 |
| 1,5 \mug/ cepa (AI(OH)_{3}) | 30 | 208,9 | 104,4 | 64,6 |
| 90 | 80,0 | 71,9 | 55,1 | |
| Grupo IV | ||||
| 0 | 29,1 | 13,1 | 8,5 | |
| Antígeno de huevos | 10 | 64,6 | 34,1 | 22,3 |
| 15 \mug/cepa | 30 | 160,0 | 64,6 | 58,1 |
| 90 | 84,8 | 59,9 | 44,3 |
| Incremento GMT (antes/después de la vacunación) cepa | ||||
| Día | Texas 36 | Nanchang | B/Harbin | |
| Grupo I | ||||
| Material celular Vero | 10 | 3,8 | 3,6 | 3,1 |
| 15 \mum/cepa | 30 | 8,0 | 8,4 | 8,0 |
| 90 | 2,5 | 5,0 | 5,9 | |
| Grupo II | ||||
| Material celular Vero | 10 | 3,0 | 3,0 | 2,0 |
| 15 \mum/cepa (Al(OH)_{3}) | 30 | 9,2 | 7,0 | 7,0 |
| 90 | 4,0 | 6,1 | 7,0 | |
| Grupo III | ||||
| Material celular Vero | 10 | 2,2 | 4,2 | 1,9 |
| 15 \mum/cepa (Al(OH)_{3}) | 30 | 11,6 | 9,9 | 8,9 |
| 90 | 4,4 | 6,8 | 7,6 | |
| Grupo IV | ||||
| Antígeno de huevos | 10 | 2,2 | 2,6 | 2,6 |
| 15 \mum/cepa | 30 | 5,5 | 4,9 | 6,8 |
| 90 | 2,9 | 4,6 | 5,1 | |
| Criterios CPMP sobre | ||||
| eficiencia | >2,5 | >2,5 | >2,5 |
| % con valor Hl > 40 Cepa | ||||
| Día | Texas 36 | Nanchang | B/Harbin | |
| Grupos I-IV | 0 | 25%(11/44) | 21%(9/44) | 14%(6/44) |
| Grupo I | ||||
| 0 | 23%(3113) | 15%(2/13) | 15%(2/13) | |
| Material celular Vero | 10 | 92%(12/13) | 85%(11/13) | 39%(5/13) |
| 15 \mug/ Cepa | 30 | 100%(13/13) | 92%(12/13) | 100%(13/13) |
| 90 | 92%(12/13) | 85%(11/13) | 85%(11/13) | |
| Grupo II | ||||
| 0 | 20%(1/5) | 20%(1/5) | 0%(0/5) | |
| Material celular Vero | 10 | 80%(4/5) | 80%(4/5) | 20%(1/5) |
| 5 \mug/ Cepa (Al(OH)_{3}) | 30 | 100%(5/5) | 100%(5/5) | 100%(5/5) |
| 90 | 100%(5/5) | 100%(5/5) | 100%(5/5) | |
| Grupo III | ||||
| 0 | 15%(2/13) | 15%(2/13) | 15%(2/13) | |
| Material celular Vero | 10 | 69%(9/13) | 69%(9/13) | 23%(3/13) |
| 1,5 \mug/ Cepa (AI(0H)_{3}) | 30 | 100%(13/13) | 100%(13/13) | 100%(13/13) |
| 90 | 100%(13/13) | 100%(13/13) | 92%(2113) |
| % con valor Hl > 40 Cepa | ||||
| Día | Texas 36 | Nanchang | B/Harbin | |
| Grupo IV | ||||
| 0 | 39%(5/13) | 31%(4/13) | 15%(2/13) | |
| Antígeno de huevos | 10 | 85%(11/13) | 77%(10/13) | 46%(6/13) |
| 15 \mug/ Cepa | 30 | 100% (13/13) | 100% (13/13) | 92%(12/13) |
| 90 | 100% (12/12) | 83%(10/12 | 92%(11/12) | |
| Criterios CPMP sobre | ||||
| eficiencia | > 70% | > 70% | > 70% |
Claims (8)
1. Vacuna antigripal que contiene una preparación
de antígeno del virus de la gripe obtenida a partir de cultivo
celular con un contenido de antígeno HA entre 1 \mug y 5
\mug/dosis y aluminio como adyuvante.
2. Vacuna antigripal según la reivindicación 1,
caracterizada porque presenta un contenido de antígeno HA de
1 \mug a 2,5 \mug/dosis, preferentemente de 1,5
\mug/dosis.
3. Vacuna antigripal según la reivindicación 1 ó
2, caracterizada porque contiene aluminio como hidróxido de
aluminio o fosfato de aluminio.
4. Vacuna antigripal según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene
aluminio con una concentración final del 0,05% al 0,5%.
5. Vacuna antigripal según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene virus
de la gripe purificados.
6. Vacuna antigripal según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque es apropiada
para ser utilizada como vacuna en humanos.
7. Procedimiento para la producción de una vacuna
antigripal que comprende las etapas consistentes en:
- -
- infectar un cultivo celular con virus de la gripe
- -
- cultivar las células infectadas
- -
- recolectar los virus producidos
- -
- purificar la preparación de virus
- -
- producir una preparación de virus concentrada
- -
- diluir la preparación de virus a un contenido de antígeno HA entre 1 \mug y 5 \mug de antígeno por dosis y adición de aluminio como adyuvante en una concentración final comprendida entre el 0,05 y 0,5%.
8. Utilización de una preparación de antígeno del
virus de la gripe con un contenido de antígeno HA entre 1 \mug y 5
\mug de antígeno/dosis y aluminio como adyuvante para la
preparación de un producto farmacéutico destinado a la profilaxis o
inhibición de infecciones causadas por virus de la gripe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0155598A AT408615B (de) | 1998-09-15 | 1998-09-15 | Neue influenzavirus-impfstoffzusammensetzung |
| AT1555/98 | 1998-09-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2257072T3 true ES2257072T3 (es) | 2006-07-16 |
Family
ID=3515932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99944154T Expired - Lifetime ES2257072T3 (es) | 1998-09-15 | 1999-09-14 | Composicion de vacuna antigripal. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6372223B1 (es) |
| EP (1) | EP1113816B1 (es) |
| JP (1) | JP2003523310A (es) |
| AT (2) | AT408615B (es) |
| AU (1) | AU763210B2 (es) |
| DE (1) | DE59913046D1 (es) |
| DK (1) | DK1113816T3 (es) |
| ES (1) | ES2257072T3 (es) |
| HU (1) | HUP0103908A3 (es) |
| NO (1) | NO20011282L (es) |
| WO (1) | WO2000015251A2 (es) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT407958B (de) | 1999-02-11 | 2001-07-25 | Immuno Ag | Inaktivierte influenza-virus-vakzine zur nasalen oder oralen applikation |
| GB9923176D0 (en) * | 1999-09-30 | 1999-12-01 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| AU2356002A (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Polymun Scient Immunbio Forsch | Live vaccine and method of manufacture |
| BR0210628A (pt) * | 2001-06-29 | 2004-08-10 | Becton Dickinson Co | Liberação intradérmica de vacinas e agentes terapêuticos genéticos via microcânula |
| IL145926A0 (en) * | 2001-10-15 | 2002-07-25 | Mor Research Applic Ltd | Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation |
| WO2004067020A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Pohang University Of Science And Technology | Dna vaccine composition with enhanced immunogenicity |
| US20050123550A1 (en) * | 2003-05-12 | 2005-06-09 | Laurent Philippe E. | Molecules enhancing dermal delivery of influenza vaccines |
| US7588774B2 (en) * | 2003-05-12 | 2009-09-15 | Becton, Dickinson And Company | Molecules enhancing dermal delivery of influenza vaccines |
| JP4558652B2 (ja) | 2003-06-20 | 2010-10-06 | マイクロビクス・バイオシステムズ・インコーポレイテツド | ウイルス生産の改善 |
| EP1708742A4 (en) * | 2003-12-05 | 2008-11-05 | Becton Dickinson Co | METHOD FOR IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE IN THE INTRADERMAL COMPARTMENT AND USEFUL LINKS THEREFOR |
| JP5600375B2 (ja) | 2004-03-09 | 2014-10-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | インフルエンザウイルスワクチン |
| US20050220854A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Yuh-Fun Maa | Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine |
| CN1914314B (zh) * | 2004-04-19 | 2012-06-27 | 电化生研株式会社 | 病毒的生产方法 |
| ES2432655T3 (es) | 2004-09-09 | 2013-12-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh | Reducción de riesgos iatrogénicos potenciales asociados con antígenos de vacunas |
| EP2923711A1 (en) | 2004-11-03 | 2015-09-30 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Influenza vaccination |
| US20060121055A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-08 | Becton, Dickinson And Company, Inc. | Compositions with enhanced immunogenicity |
| NZ561822A (en) * | 2005-03-23 | 2010-04-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Multivalent influenza virus vaccine |
| US11707520B2 (en) | 2005-11-03 | 2023-07-25 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| PT1951299E (pt) | 2005-11-04 | 2012-02-28 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Vacinas contra a gripe que incluem combinações de adjuvantes particulados e imuno-potenciadores |
| CA2628424A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| AU2006310341B2 (en) * | 2005-11-04 | 2011-01-06 | Novartis Vaccines And Diagnostics Limited | Influenza vaccines extemporaneously adsorbed to aluminium adjuvants |
| CA2628158C (en) | 2005-11-04 | 2015-12-15 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Emulsions with free aqueous-phase surfactant as adjuvants for split influenza vaccines |
| AU2006310336B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-02-03 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| GB0522601D0 (en) * | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Adjuvanted influenza vaccines and kits |
| JP6087041B2 (ja) | 2006-01-27 | 2017-03-08 | ノバルティス アーゲー | 血球凝集素およびマトリックスタンパク質を含むインフルエンザウイルスワクチン |
| CA2646349A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| ATE522541T1 (de) | 2006-06-09 | 2011-09-15 | Novartis Ag | Bakterielle adhäsine konformere |
| HRP20140488T1 (hr) | 2006-07-17 | 2014-07-04 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Cjepivo protiv influence |
| EA200970271A1 (ru) | 2006-09-11 | 2010-02-26 | Новартис Аг | Получение вакцин против вируса гриппа без использования куриных эмбрионов |
| AU2007330494B2 (en) | 2006-12-06 | 2014-03-13 | Seqirus UK Limited | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
| CA2677455A1 (en) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Recombinant antigens of human cytomegalovirus (hcmv) |
| US9452209B2 (en) | 2007-04-20 | 2016-09-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Influenza vaccine |
| CA2692200A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Novartis Ag | Low-additive influenza vaccines |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| NZ586439A (en) * | 2007-12-24 | 2012-10-26 | Novartis Ag | Method for peforming an immunodiffusion assay (SRID) for influenza hemagglutinin antigen based on desorbing the antigen from the aluminium adjuvant salt |
| RU2011107757A (ru) | 2008-08-01 | 2012-09-10 | Гамма Ваксинс Пти Лимитед (Au) | Вакцины против гриппа |
| WO2010092479A2 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Novartis Ag | Influenza vaccines with reduced amounts of squalene |
| ES2573427T3 (es) | 2009-07-06 | 2016-06-07 | Variation Biotechnologies Inc. | Procedimientos para preparar vesículas y formulaciones producidas a partir de las mismas |
| CA2803282C (en) | 2009-07-06 | 2018-05-01 | David E. Anderson | Methods for preparing vesicles and formulations produced therefrom |
| JP5872472B2 (ja) | 2009-10-09 | 2016-03-01 | シービオ・リミティッド | シャペロニン１０変異体 |
| EP2501396B1 (en) | 2009-11-18 | 2018-04-25 | Auburn University | Low antigen-dose immunization for maximizing t-helper cell 1 (th1) immunity against disease |
| JP6119030B2 (ja) | 2010-07-06 | 2017-04-26 | ヴァリエーション バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド | インフルエンザを治療するための組成物及び方法 |
| CA2812135A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Novartis Ag | Generic assays for detection of mammalian reovirus |
| FR2966044B1 (fr) | 2010-10-18 | 2012-11-02 | Sanofi Pasteur | Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium |
| CN107296792B (zh) | 2011-01-13 | 2021-07-27 | 变异生物技术公司 | 囊泡及由其产生之制剂的制备方法 |
| EP2663327A4 (en) | 2011-01-13 | 2015-12-02 | Variation Biotechnologies Inc | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS |
| CA2825403C (en) | 2011-01-27 | 2023-02-21 | Gamma Vaccines Pty Limited | Vaccines comprising a combination of gamma irradiated influenza virus and a further immunogen |
| WO2013072768A2 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Variation Biotechnologies, Inc. | Synthetic derivatives of mpl and uses thereof |
| US20140356399A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Variation Biotechnologies, Inc. | Compositions and methods for treating viral infections |
| CA2894467A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Variation Biotechnologies Inc. | Methods for preparing thermostable compositions comprising a lipid component and thermolabile therapeutic agents |
| KR102055176B1 (ko) | 2012-03-23 | 2019-12-12 | 피트니 파마슈티컬스 피티와이 리미티드 | 암 치료용 키나제 저해제 |
| HK1203358A1 (en) | 2012-06-05 | 2015-10-30 | The Australian National University | Vaccination with interleukin-4 antagonists |
| KR102124392B1 (ko) | 2012-08-06 | 2020-06-19 | 피트니 파마슈티컬스 피티와이 리미티드 | mTOR 경로 관련 질병 치료를 위한 화합물 |
| GB201218195D0 (en) | 2012-10-10 | 2012-11-21 | Istituto Zooprofilattico Sperimentale Delle Venezie | Composition |
| JP6502853B2 (ja) | 2012-12-17 | 2019-04-17 | ニューサウス イノベイションズ ピーティーワイ リミテッド | ムチンが関与する疾患の処置 |
| US10357538B2 (en) | 2012-12-24 | 2019-07-23 | Northern Sydney Local Health District | Vaccines for the treatment of cancer and compositions for enhancing vaccine efficacy |
| EP3016968B1 (en) | 2013-07-01 | 2019-06-26 | Newsouth Innovations Pty Limited | Diagnosis and treatment of autoimmune diseases |
| US20150166255A1 (en) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | ASCLEMED USA, INC. dba EnovaChem Manufacturing | Vitamin b-12 injection kit |
| DK3134118T3 (da) | 2014-04-18 | 2020-04-06 | Univ Auburn | Partikelformede vaccineformuleringer til fremkaldelse af medfødt og adaptiv immunitet |
| US10293044B2 (en) | 2014-04-18 | 2019-05-21 | Auburn University | Particulate formulations for improving feed conversion rate in a subject |
| KR102710711B1 (ko) | 2015-03-26 | 2024-09-25 | 지피앤 백신즈 피티와이 엘티디 | 연쇄상구균 백신 |
| IL269534B2 (en) | 2017-03-30 | 2025-01-01 | Univ Queensland | Chimeric molecules and their uses |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA40596C2 (uk) * | 1992-05-23 | 2001-08-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини та спосіб її одержання |
| DK1213030T3 (da) * | 1994-11-10 | 2009-07-20 | Baxter Healthcare Sa | Fremgangsmåde til fremstilling af biologiske produkter i protein-fri kultur |
| FR2754715B1 (fr) * | 1996-10-18 | 1998-11-13 | Seppic Sa | Adjuvant, notamment sous forme d'une emulsion contenant un cation metallique trivalent et composition vaccinale le comprenant |
| US5795582A (en) | 1996-02-07 | 1998-08-18 | Novavax, Inc. | Adjuvant properties of poly (amidoamine) dendrimers |
-
1998
- 1998-09-15 AT AT0155598A patent/AT408615B/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-14 HU HU0103908A patent/HUP0103908A3/hu unknown
- 1999-09-14 DE DE59913046T patent/DE59913046D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-14 AT AT99944154T patent/ATE315404T1/de active
- 1999-09-14 ES ES99944154T patent/ES2257072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-14 EP EP99944154A patent/EP1113816B1/de not_active Revoked
- 1999-09-14 WO PCT/AT1999/000223 patent/WO2000015251A2/de not_active Ceased
- 1999-09-14 US US09/787,322 patent/US6372223B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-14 JP JP2000569835A patent/JP2003523310A/ja active Pending
- 1999-09-14 DK DK99944154T patent/DK1113816T3/da active
- 1999-09-14 AU AU57200/99A patent/AU763210B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-14 NO NO20011282A patent/NO20011282L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU763210B2 (en) | 2003-07-17 |
| HUP0103908A2 (hu) | 2002-02-28 |
| NO20011282L (no) | 2001-05-14 |
| WO2000015251A3 (de) | 2000-08-24 |
| NO20011282D0 (no) | 2001-03-14 |
| AT408615B (de) | 2002-01-25 |
| EP1113816B1 (de) | 2006-01-11 |
| JP2003523310A (ja) | 2003-08-05 |
| HK1038507A1 (en) | 2002-03-22 |
| DK1113816T3 (da) | 2006-04-03 |
| ATA155598A (de) | 2001-06-15 |
| DE59913046D1 (de) | 2006-04-06 |
| US6372223B1 (en) | 2002-04-16 |
| AU5720099A (en) | 2000-04-03 |
| ATE315404T1 (de) | 2006-02-15 |
| HUP0103908A3 (en) | 2003-10-28 |
| WO2000015251A2 (de) | 2000-03-23 |
| EP1113816A2 (de) | 2001-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2257072T3 (es) | Composicion de vacuna antigripal. | |
| US6635246B1 (en) | Inactivated influenza virus vaccine for nasal or oral application | |
| US6485729B1 (en) | Neuraminidase-supplemented compositions | |
| JP2849632B2 (ja) | ワクチン製剤 | |
| ES2359982T3 (es) | Vacuna de la gripe. | |
| JP4484904B2 (ja) | Ｄｎａ転写ユニットの接種による免疫化 | |
| Kamijuku et al. | Mechanism of NKT cell activation by intranasal coadministration of α-galactosylceramide, which can induce cross-protection against influenza viruses | |
| ES2240526T3 (es) | Composicion farmaceutica para inmunizar contra el sida. | |
| RU2390351C2 (ru) | Вакцина против вируса гриппа для введения через слизистую и способ предотвращения гриппа | |
| Levi et al. | Intranasal immunization of mice against influenza with synthetic peptides anchored to proteosomes | |
| Brühl et al. | Humoral and cell-mediated immunity to Vero cell-derived influenza vaccine | |
| WO1998046262A1 (en) | Anti-influenza compositions supplemented with neuraminidase | |
| TW202308685A (zh) | 冠狀病毒和流感病毒組合物及其使用方法 | |
| Jones et al. | Protollin™: a novel adjuvant for intranasal vaccines | |
| Ben-Yedidia et al. | Efficacy of anti-influenza peptide vaccine in aged mice | |
| US9198965B2 (en) | Peptide adjuvant for influenza vaccination | |
| US20050152919A1 (en) | Measles subunit vaccine | |
| Glück | Intranasal immunization against influenza | |
| US20090130141A1 (en) | Compositions and methods for stimulating an immune response against infectious agents | |
| WO2002062381A1 (en) | Baculovirus vector vaccine | |
| El Naggar et al. | Immune Response of Prepared Inactivated Avian Influenza Vaccine Using Different Types of Adjuvants | |
| WO1997041891A1 (en) | Compositions and methods for protection against immunologically diverse isolates of influenza virus | |
| ES2355332T3 (es) | Virus de la influencia canina y composiciones relacionadas y métodos de uso. | |
| Ben-Yedidia | A peptide-based vaccine against influenza | |
| HK1038507B (en) | Influenza virus vaccine composition |