ES2251529T3

ES2251529T3 - Derivados de imidazol para el tratamiento den efermedades viricas.

Info

Publication number: ES2251529T3
Application number: ES01997479T
Authority: ES
Inventors: Brian William Dymock; Philip Stephen Jones; John Herbert Merrett; Kevin Edward Burdon Parkes; Martin John Parratt; Daryl Simon Walter
Original assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-12
Publication date: 2006-05-01
Anticipated expiration: 2021-11-12
Also published as: ATE307805T1; GB0028484D0; WO2002042279A1; DK1341766T3; AU2002221842B2; AR035372A1; EP1341766A1; AU2184202A; PE20020636A1; PA8533301A1; KR20030060951A; US6518293B2; DE60114448D1; CN1633417A; MXPA03004454A; DE60114448T2; UY27035A1; CA2428461A1; JP2004514672A; BR0115476A

Abstract

Compuestos de fórmula I en donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo o alquilo C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes elegidos entre alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, hidroxilo, flúor, cloro y bromo; R2 es hidrógeno, alquenilo C2-4, alquilo C1-12 o alquilo C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes elegidos entre alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, hidroxilo, flúor, cloro y bromo; R3 es alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, fenilo, beniclo o heterociclilo, en donde un anillo de fenilo puede estar sustituido con 1-5 sustituyentes elegidos entre alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano; A es alquilo C1-12, hidroxi-alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenilo C2-4 sustituido, arilo-CH(OH)-, alquilo C1-4 sustituido con alcoxilo C1-4, C1-4-alquil-carbonil-oxi, heterociclil-oxi o A es alquilo C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes o con heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes elegidos entre alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, hidroxilo, flúor, cloro y bromo, en donde alquenilo C2-4 sustituido está sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos entre ciano, aminocarbonilo y C1-4-alquil-oxi-carbonilo, o A significa un grupo de fórmula Z-CH2-Y-CH2en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o alquilo C1-4 y Z representa heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos bbenciloxi; X representa S u O.

Description

Derivados de imidazol para el tratamiento en enfermedades víricas.

La invención se refiere a nuevos derivados de imidazolona, un proceso para su elaboración, composiciones farmacéuticas y el uso de tales compuestos en medicina. En particular, los compuestos son inhibidores de la enzima transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana que está implicado en la replicación viral. Por consiguiente los compuestos de esta invención se pueden usar de forma ventajosa como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades que están mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

La enfermedad del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es el resultado final de la infección por diversos retrovirus, virus de la inmunodeficiencia humana tipo-1 (VIH-1) o tipo- 2 (VIH-2). Se han identificado varios puntos críticos en el ciclo de vida del virus como posibles dianas para una intervención terapéutica. La inhibición de uno de éstos, la transcripción de ARN viral a ADN viral (transcriptasa reversa, TR), ha proporcionado un número de las terapias actuales usadas en el tratamiento de SIDA. La inhibición de la transcriptasa reversa proporciona la primera forma de tratamiento para la infección por VIH con 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT). Desde entonces se han lanzado varios inhibidores, en general formando dos clases: análogos de nucleósidos y no nucleósidos. Como ejemplo de esto último se ha encontrado que ciertas benzoxazinonas, por ejemplo efavirenz son útiles en la inhibición de TR de VIH. No obstante, el desarrollo de la tendencia a la resistencia del virus hacia los actuales inhibidores de TR es un problema constante. Por lo tanto, el desarrollo de compuestos efectivos contra esta tendencia a la resistencia es un objetivo importante.

Se han descrito derivados de imidazolona en la literatura con diferentes usos en el tratamiento del cuerpo humano.

WO 94/10168 describe derivados de imidazolona y su uso como antagonistas de los receptores de taquiquinina.

WO 96/38421 describe derivados de imidazolona y su uso como anti-coagulantes.

WO 00/35907 describe derivados de imidazolona y su uso en el tratamiento de hiperplasia benigna prostática.

El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que son potentes inhibidores de la enzima transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana, que está implicado en la replicación viral, y los cuales consecuentemente muestran un potencial para ser eficaces fármacos antivirales.

Este objetivo se puede conseguir con compuestos de fórmula I

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en donde

R_{1}: es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo o alquilo C_{1-4} sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, flúor, cloro y bromo;

R^{2}: es hidrógeno, alquenilo C_{2-4}, alquilo C_{1-12} o alquilo C_{1-4} sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, flúor, cloro y bromo;

R^{3}: es alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo o heterociclilo,

: en donde un anillo de fenilo puede estar sustituido con 1-5 sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano;

A: es alquilo C_{1-12}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquenilo C_{2-4} sustituido, arilo-CH(OH)-, alquilo C_{1-4} sustituido con alcoxilo C_{1-4}, C_{1-4}-alquil-carbonil-oxi, heterociclil-oxi o A es alquilo C_{1-4} sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes o con heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, flúor, cloro y bromo,

: en donde alquenilo C_{2-4} sustituido está sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos entre ciano, amino-carbonilo y C_{1-4}-alquil-oxi-carbonilo, o

A: significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y

Z: representa heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos bencil-oxi;

X: representa S u O;

con la condición de que

(i) solo uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno;

(ii) cuando X es O, entonces R^{1} no puede ser arilo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

El término "alquilo" tal como se usa aquí denota un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo incluyendo sus diferentes isómeros. Preferiblemente, el término "alquilo" denota un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 7 átomos de carbono.

Los sustituyentes adecuados para la cadena alquilo se pueden seleccionar uno o más de arilo, heterociclilo, alcoxilo, hidroxilo o halógeno.

Arilo o heterociclilo como sustituyentes para el grupo alquilo también se pueden sustituir con 1, 2, 3, 4, 5 o cuando sea posible más metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, iso-propiloxilo, n-butiloxilo, iso-butiloxilo, terc-butiloxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo o yodo.

Alquilo en R^{1}, R^{2} y R^{3} es preferiblemente un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 7 átomos de carbono. Sustituyentes adecuados para el grupo alquilo se seleccionan de arilo, heterociclilo, hidroxilo o halógeno. Los grupos alquilo preferidos en R^{1}, R^{2} y R^{3} son residuos hidrocarburo ramificados o lineales sin sustituir que contienen de 1 a 7 átomos de carbono y los grupos alquilo más preferidos en R^{1}, R^{2} y R^{3} son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo o pentilo. Los grupos alquilo más preferidos en R^{1}, R^{2} y R^{3} son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo.

Alquilo para R^{1} es preferiblemente isopropilo.

Alquilo para R^{2} es preferiblemente metilo.

Alquilo para el sustituyente A es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos para el sustituyente A son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo o pentilo.

El término "alcoxilo" tal como se usa aquí denota un grupo alquil-oxilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde la porción "alquilo" es tal como se ha definido anteriormente tal como metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, iso-propiloxilo, n-butiloxilo, iso-butiloxilo, terc-butiloxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo incluyendo sus diferentes isómeros. Los grupos alcoxilo más preferidos en la invención son metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, iso-propiloxilo, n-butiloxilo, iso-butiloxilo o terc-butiloxilo.

El término "C_{1-4}-alquilo sustituido con C_{1-4}-alcoxilo, C_{1-4}-alquil-carbonil-oxi- o heterociclil-oxilo" tal como se usa aquí denota un C_{1-4}-alquilo, preferiblemente C_{1-2}-alquilo tal como se define anteriormente que puede estar sustituido con 1-3, preferiblemente 1-2 y más preferiblemente con sustituyentes seleccionados de C_{1-4}-alcoxilo (preferiblemente C_{1-2}-alcoxilo), C_{1-4}-alquilo-carbonil-oxi- (preferiblemente C_{1-2}-alquil-carbonil-oxi-) y heterociclil-oxilo. Los ejemplos preferidos son metoximetilo, etoximetilo, metil-carbonil-oxi-, etil-carbonil-oxi-, 4-piridil-oxi-metilo, 3-piridil-oxi-metilo, 2-piridil-oxi-metilo.

El término "C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido" tal como se usa aquí denota un C_{1-4}-alquilo, preferiblemente C_{1-2}-alquilo tal como se define anteriormente que puede estar sustituido con un grupo fenilo o con un grupo fenilo sustituido que puede estar sustituido con 1,2,3,4 ó 5 sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo, preferiblemente metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo. Ejemplos son fenilmetilo (bencilo), feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, tolilmetilo, toliletilo, tolilpropilo, tolilbutilo, 2,3-dimetilfenilmetilo, 2,4-dimetilfenilmetilo, 2,5-dimetilfenilmetilo, 2,6-dimetilfenilmetilo, 3,4-dimetilfenilmetilo, 3,5-dimetilfenilmetilo, 3,6-dimetilfenilmetilo, 2-metoxi-fenilmetilo, 3-metoxi-fenilmetilo, 4-metoxi-fenilmetilo, metoxi-feniletilo, metoxi-fenilpropilo, metoxi-fenilbutilo, dimetoxi-fenilmetilo, dimetoxi-feniletilo, dimetoxi-fenilpropilo, dimetoxi-fenilbutilo, 2-hidroxifenilmetilo, 3-hidroxifenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, 2,3-dihidroxifenilmetilo, 2,4-dihidroxifenilmetilo, 2,5-dihidroxifenilmetilo, 2,6-dihidroxifenilmetilo, 3,4-dihidroxifenilmetilo, 3,5-dihidroxifenilmetilo, 3,6-dihidroxifenilmetilo, 2-hidroxifeniletilo, 3-hidroxifeniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 2-hidroxifenilpropilo, 3-hidroxifenilpropilo, 4-hidroxifenilpropilo, 2-hidroxifenilbutilo, 3-hidroxifenilbutilo, 4-hidroxifenilbutilo, 2-fluorofenilmetilo, 3-fluorofenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, 2,3-difluorofenilmetilo, 2,4-difluorofenilmetilo, 2,5-difluorofenilmetilo, 2,6-difluorofenilmetilo, 3,4-difluorofenilmetilo, 3,5-difluorofenilmetilo, 3,6-difluorofenilmetilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo o 4-fluorofeniletilo, 2-clorofenilmetilo, 3-clorofenilmetilo, 4-clorofenilmetilo, 2,3-diclorofenilmetilo, 2,4-diclorofenilmetilo, 2,5-diclorofenilmetilo, 2,6-diclorofenilmetilo, 3,4-diclorofenilmetilo, 3,5-diclorofenilmetilo, 3,6-diclorofenilmetilo, 2-clorofeniletilo, 3-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 2-bromofenilmetilo, 3-bromofenilmetilo, 4-bromofenilmetilo, 2,3-dibromofenilmetilo, 2,4-dibromofenilmetilo, 2,5-dibromofenilmetilo, 2,6-dibromofenilmetilo, 3,4-dibromofenilmetilo, 3,5-dibromofenilmetilo, 3,6-dibromofenilmetilo, 2-bromofeniletilo, 3-bromofeniletilo o 4-bromofeniletilo. En el caso de que más de un sustituyente esté unido al grupo fenilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes uno del otro y también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo dimetoxi-fenilmetilo indica que ambos sustituyentes metoxilo pueden estar unidos al anillo fenilo en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4, la posición 3,5 y la posición 3,6.

Los grupos C_{1-4}-alquilo sustituidos con fenilo opcionalmente sustituido en R^{1} son tal como se han definido anteriormente y preferiblemente fenilmetilo (bencilo), feniletilo, tolilmetilo, toliletilo, 2,3-dimetilfenilmetilo, 2,4-dimetilfenilmetilo, 2,5-dimetilfenilmetilo, 2,6-dimetilfenilmetilo, 3,4-dimetilfenilmetilo, 3,5-dimetilfenilmetilo, 3,6-dimetilfenilmetilo, 2-metoxi-fenilmetilo, 3-metoxi-fenilmetilo, 4-metoxi-fenilmetilo, metoxi-feniletilo, dimetoxi-fenilmetilo, dimetoxi-feniletilo, 2-hidroxifenilmetilo, 3-hidroxifenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, 2,3-dihidroxifenilmetilo, 2,4-dihidroxifenilmetilo, 2,5-dihidroxifenilmetilo, 2,6-dihidroxifenilmetilo, 3,4-dihidroxifenilmetilo, 3,5-dihidroxifenilmetilo, 3,6-dihidroxifenilmetilo, 2-hidroxifeniletilo, 3-hidroxifeniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 2-fluorofenilmetilo, 3-fluoro-fenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, 2,3-difluorofenilmetilo, 2,4-difluorofenilmetilo, 2,5-difluorofenilmetilo, 2,6-difluorofenilmetilo, 3,4-difluorofenilmetilo, 3,5-difluoro-fenilmetilo, 3,6-difluorofenilmetilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo o 4-fluorofeniletilo, 2-clorofenil-metilo, 3-clorofenilmetilo, 4-clorofenilmetilo, 2,3-diclorofenilmetilo, 2,4-diclorofenilmetilo, 2,5-dicloro-fenilmetilo, 2,6-diclorofenilmetilo, 3,4-diclorofenil-metilo, 3,5-diclorofenilmetilo, 3,6-diclorofenilmetilo, 2-clorofeniletilo, 3-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 2-bromofenilmetilo, 3-bromofenilmetilo, 4-bromofenilmetilo, 2,3-dibromofenilmetilo, 2,4-dibromofenilmetilo, 2,5-dibromofenilmetilo, 2,6-dibromofenilmetilo, 3,4-dibromo-fenilmetilo, 3,5-dibromofenilmetilo, 3,6-dibromofenil-metilo, 2-bromofeniletilo, 3-bromofeniletilo o 4-bromofeniletilo. Los C_{1-4}-alquilos más preferidos sustituidos con fenilo opcionalmente sustituido en R^{1} son fenilmetilo (bencilo), feniletilo, tolilmetilo, toliletilo, 2,3-dimetilfenilmetilo, 2,4-dimetilfenilmetilo, 2,5-dimetilfenilmetilo, 2,6-dimetilfenilmetilo, 3,4-dimetilfenilmetilo, 3,5-dimetilfenilmetilo o 3,6-dimetilfenilmetilo.

Los grupos C_{1-4}-alquilo sustituidos con fenilo opcionalmente sustituido en R^{2} son tal como se han descrito anteriormente y preferiblemente fenilmetilo (bencilo), feniletilo, tolilmetilo, toliletilo, 2,3-dimetilfenilmetilo, 2,4-dimetilfenilmetilo, 2,5-dimetilfenilmetilo, 2,6-dimetilfenilmetilo, 3,4-dimetilfenilmetilo, 3,5-dimetilfenilmetilo, 3,6-dimetilfenilmetilo, 2-metoxi-fenilmetilo, 3-metoxi-fenilmetilo, 4-metoxi-fenilmetilo, metoxi-feniletilo, dimetoxi-fenilmetilo, dimetoxi-feniletilo, 2-hidroxifenilmetilo, 3-hidroxifenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, 2,3-dihidroxifenilmetilo, 2,4-dihidroxifenilmetilo, 2,5-dihidroxifenilmetilo, 2,6-dihidroxifenilmetilo, 3,4-dihidroxifenilmetilo, 3,5-dihidroxifenilmetilo, 3,6-dihidroxifenilmetilo, 2-hidroxifeniletilo, 3-hidroxifeniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 2-fluorofenilmetilo, 3-fluorofenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, 2,3-difluorofenilmetilo, 2,4-difluorofenilmetilo, 2,5-difluorofenilmetilo, 2,6-difluorofenilmetilo, 3,4-difluorofenilmetilo, 3,5-difluorofenilmetilo, 3,6-difluorofenilmetilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo o 4-fluorofeniletilo, 2-clorofenilmetilo, 3-clorofenilmetilo, 4-clorofenilmetilo, 2,3-diclorofenilmetilo, 2,4-diclorofenilmetilo, 2,5-diclorofenilmetilo, 2,6-diclorofenilmetilo, 3,4-diclorofenilmetilo, 3,5-diclorofenilmetilo, 3,6-diclorofenilmetilo, 2-clorofeniletilo, 3-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 2-bromofenilmetilo, 3-bromofenilmetilo, 4-bromofenilmetilo, 2,3-dibromofenilmetilo, 2,4-dibromofenilmetilo, 2,5-dibromofenilmetilo, 2,6-dibromofenilmetilo, 3,4-dibromofenilmetilo, 3,5-dibromofenilmetilo, 3,6-dibromofenilmetilo, 2-bromofeniletilo, 3-bromofeniletilo o 4-bromofeniletilo. Más preferiblemente C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido en R^{2} son fenilmetilo (bencilo), feniletilo, tolilmetilo, toliletilo, 2,3-dimetilfenilmetilo, 2,4-dimetilfenilmetilo, 2,5-dimetilfenilmetilo, 2,6-dimetilfenilmetilo, 3,4-dimetilfenilmetilo, 3,5-dimetilfenilmetilo, 3,6-dimetilfenilmetilo, metoxi-fenilmetilo, metoxi-feniletilo, dimetoxi-fenilmetilo o dimetoxi-feniletilo.

Los grupos C_{1-4}-alquilo sustituidos con fenilo opcionalmente sustituido por el sustituyente A son tal como se definen anteriormente, preferiblemente fenilmetilo (bencilo), feniletilo, tolilmetilo, toliletilo, 2,3-dimetilfenilmetilo, 2,4-dimetilfenilmetilo, 2,5-dimetilfenilmetilo, 2,6-dimetilfenilmetilo, 3,4-dimetilfenilmetilo, 3,5-dimetilfenilmetilo, 3,6-dimetilfenilmetilo, 2-metoxi-fenilmetilo, 3-metoxi-fenilmetilo, 4-metoxi-fenilmetilo, metoxi-feniletilo, dimetoxi-fenilmetilo, dimetoxi-feniletilo, 2-hidroxifenilmetilo, 3-hidroxifenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, 2,3-dihidroxifenilmetilo, 2,4-dihidroxifenilmetilo, 2,5-dihidroxifenilmetilo, 2,6-dihidroxifenilmetilo, 3,4-dihidroxifenilmetilo, 3,5-dihidroxifenilmetilo, 3,6-dihidroxifenilmetilo, 2-hidroxifeniletilo, 3-hidroxifeniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 2-fluorofenilmetilo, 3-fluorofenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, 2,3-difluorofenilmetilo, 2,4-difluorofenilmetilo, 2,5-difluorofenilmetilo, 2,6-difluorofenilmetilo, 3,4-difluorofenilmetilo, 3,5-difluorofenilmetilo, 3,6-difluoro-fenilmetilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo o 4-fluorofeniletilo, 2-clorofenilmetilo, 3-clorofenilmetilo, 4-clorofenilmetilo, 2,3-diclorofenilmetilo, 2,4-diclorofenilmetilo, 2,5-diclorofenilmetilo, 2,6-diclorofenilmetilo, 3,4-diclorofenilmetilo, 3,5-diclorofenilmetilo, 3,6-diclorofenilmetilo, 2-clorofeniletilo, 3-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 2-bromofenilmetilo, 3-bromofenilmetilo, 4-bromofenilmetilo, 2,3-dibromofenilmetilo, 2,4-dibromofenilmetilo, 2,5-dibromofenilmetilo, 2,6-dibromo-fenilmetilo, 3,4-dibromofenilmetilo, 3,5-dibromofenilmetilo, 3,6-dibromofenilmetilo, 2-bromofeniletilo, 3-bromofeniletilo o 4-bromofeniletilo. Los C_{1-4}-alquilos más preferidos sustituidos con fenilo opcionalmente sustituido para el sustituyente A son fenilmetilo (bencilo), feniletilo, tolilmetilo, toliletilo, 2,3-dimetilfenilmetilo, 2,4-dimetilfenilmetilo, 2,5-dimetilfenilmetilo, 2,6-dimetilfenilmetilo, 3,4-dimetilfenilmetilo, 3,5-dimetilfenilmetilo, 3,6-dimetilfenilmetilo, 2-hidroxifenilmetilo, 3-hidroxifenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, 2,3-dihidroxifenilmetilo, 2,4-dihidroxifenilmetilo, 2,5-dihidroxifenilmetilo, 2,6-dihidroxifenilmetilo, 3,4-dihidroxifenilmetilo, 3,5-dihidroxifenilmetilo, 3,6-dihidroxifenilmetilo, 2-hidroxifeniletilo, 3-hidroxifeniletilo o 4-hidroxifeniletilo.

El término "cicloalquilo" tal como se usa aquí denota un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

Los sustituyentes adecuados para cicloalquilo se pueden seleccionar de aquellos nombrados para alquilo, además no obstante se puede añadir un grupo oxo (=O) a la selección.

Cicloalquilo en R^{1} es tal como se ha definido anteriormente y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo y más preferiblemente ciclopropilo.

Cicloalquilo en R^{3} es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo y más preferiblemente ciclohexilo.

El término "alquenilo" tal como se usa aquí, y si no se especifica mediante el número de átomos de carbono, denota un radical con una cadena hidrocarburo sustituida o sin sustituir que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y teniendo al menos un doble enlace olefina, incluyendo sus diferentes isómeros. Ejemplos son vinilo o alilo. Un grupo alquenilo sustituido también es parte de la invención puede tener la configuración (E) ó (Z). Ambas formas isómericas de estos compuestos están dentro del alcance de la presente invención.

Los sustituyentes adecuados para el grupo alquenilo se pueden seleccionar de 1-2 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de ciano, amino-carbonilo y C_{1-4}-alquil-oxi-carbonilo.

Alquenilo en R^{2} es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente alilo.

Alquenilo para el sustituyente A es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente un grupo vinilo o un grupo vinilo sustituido que está sustituido con 1-2 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de ciano, amino-carbonilo y C_{1-4}-alquil-oxi-carbonilo. Ejemplos son vinilo, éster etílico del ácido acrílico, acrilonitrilo, acrilamida. Ambas, la configuración (E) ó (Z) están dentro del alcance de la presente invención, no obstante se prefiere la configuración (E).

El término "hidroxi-C_{1-4}-alquilo" tal como se usa aquí denota un C_{1-4}-alquilo, preferiblemente un C_{1-2}-alquilo tal como se define anteriormente que está sustituido con un grupo hidroxilo. Ejemplos son hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo.

El término "hidroxi-C_{1-4}-alquilo" para el sustituyente A es tal como se ha definido anteriormente, preferiblemente hidroximetilo, 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo.

La fórmula "Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-" tal como se usa aquí denota un grupo químico en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo tal como se define anteriormente, preferiblemente hidrógeno; y Z representa heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido con grupos 1-3 bencil-oxilo (preferiblemente grupos 1-2 bencil-oxilo, preferiblemente grupo 1 bencil-oxilo). Más preferiblemente Z representa arilo o heterociclilo tal como se define a continuación, preferiblemente fenilo o 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Ejemplos de los grupos químicos de fórmula "-CH_{2}-Y-CH_{2}-Z" son bencilaminometilo, benciloximetilo, (piridin-4-ilmetil)aminometilo, piridin-4-ilmetoximetilo, piridin-3-ilmetoximetilo, piridin-4-ilmetoximetilo o 4-benciloxi-benciloximetilo.

El término "arilo" tal como se usa aquí denota un fenilo opcionalmente sustituido y naftilo, ambos opcionalmente benz-fusionados con un carbociclo o heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático, parcialmente insaturado o saturado opcionalmente sustituido por ejemplo a ciclohexilo o ciclopentilo.

Sustituyentes adecuados para arilo se pueden seleccionar de 1,2,3,4 ó 5 de aquellos nombrados para alquilo y C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo; éstos pueden ser idénticos o diferentes uno del otro. Los sustituyentes preferidos para arilo se seleccionan de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo.

En el caso de que más de un sustituyente este unido al grupo arilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes uno del otro y también están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo dimetoxi-fenilo indica que ambos sustituyentes metoxilo pueden estar unidos al anillo fenilo en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4, la posición 3,5 y la posición 3,6.

Ejemplos de grupos arilo son fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3,6-dimetilfenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,6-dimetoxi-fenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 3,5-dihidroxifenilo, 3,6-dihidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,6-difluorofenil 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,6-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3,5-dibromofenilo o 3,6-dibromofenilo.

Arilo en R^{1} es tal como se ha definido anteriormente y preferiblemente fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3,6-dimetilfenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo y más preferiblemente fenilo.

Arilo en la fórmula "Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-" tal como se usa aquí denota preferiblemente uno de los siguientes grupos: fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3,6-dimetilfenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo y más preferiblemente fenilo.

El término "fenilo opcionalmente sustituido" en R^{3} tal como se usa aquí denota un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano o seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo, preferiblemente metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo; o preferiblemente metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano. Otras realizaciones preferidas para "fenilo opcionalmente sustituido" en R^{3} son anillos fenilo 2-sustituidos y los más preferidos los anillos fenilo 3-sustituidos. Una realización especialmente preferida para "fenilo opcionalmente sustituido" en R^{3} son anillos fenilo 3,5-disustituidos.

Ejemplos preferidos son fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3,6-dimetilfenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,6-dimetoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,6-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,6-dibromofenilo, 2-ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 2,3-dicianofenilo, 2,4-dicianofenilo, 2,5-dicianofenilo, 2,6-dicianofenilo, 3,4-dicianofenilo, 3,5-dicianofenilo o 3,6-dicianofenilo. El fenilo más preferido opcionalmente sustituido en R^{3} son fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,6-diclorofenilo.

El término "bencilo opcionalmente sustituido" en R^{3} tal como se usa aquí denota un grupo bencilo que puede estar sustituido con 1,2,3,4 ó 5 sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano o seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo, preferiblemente metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo. Ejemplos preferidos son bencilo, 2-metil-bencilo, 3-metil-bencilo, 4-metil-bencilo, 2,3-dimetilbencilo, 2,4-dimetilbencilo, 2,5-dimetilbencilo, 2,6-dimetilbencilo, 3,4-dimetilbencilo, 3,5-dimetilbencilo, 3,6-dimetilbencilo, 2-metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,5-dimetoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,6-dimetoxibencilo, 2-hidroxi-bencilo, 3-hidroxi-bencilo, 4-hidroxi-bencilo, 2,3-dihidroxibencilo, 2,4-dihidroxibencilo, 2,5-dihidroxibencilo, 2,6-dihidroxibencilo, 3,4-dihidroxibencilo, 3,5-dihidroxibencilo, 3,6-dihidroxibencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,3-difluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 3,6-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,3-diclorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 3,5-diclorobencilo, 3,6-diclorobencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 2,3-dibromobencilo, 2,4-dibromobencilo, 2,5-dibromobencilo, 2,6-dibromobencilo, 3,4-dibromobencilo, 3,5-dibromobencilo 3,6-dibromobencilo, 2-ciano-bencilo, 3-ciano-bencilo, 4-ciano-bencilo, 2,3-dicianobencilo, 2,4-dicianobencilo, 2,5-dicianobencilo, 2,6-dicianobencilo, 3,4-dicianobencilo, 3,5-dicianobencilo o 3,6-dicianobencilo. Los bencilos más preferidos opcionalmente sustituidos en R^{3} son bencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,3-diclorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 3,5-diclorobencilo, 3,6-diclorobencilo y más preferiblemente bencilo es un grupo bencilo sin sustituir.

En el caso de que más de un sustituyente esté unido al grupo bencilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes uno del otro y también están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo dimetoxi-bencilo significa que ambos sustituyentes metoxilo pueden estar unidos al anillo fenilo en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4, la posición 3,5 y la posición 3,6.

El término "aril-CH(OH)-" tal como se usa aquí denota un grupo hidroximetilo que está sustituido con un grupo arilo tal como se define anteriormente. Un grupo arilo preferido es el grupo fenilo.

El término "heterociclilo" tal como se usa aquí denota un sistema heterociclilo bicíclico o monocíclico no aromático o aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, tales como furilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-indolilo, 2-indolilo o 3-indolilo.

Sustituyentes adecuados para heterociclilo se pueden seleccionar de 1,2,3,4 ó 5 de los nombrados para alquilo y C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo; éstos pueden ser idénticos o diferentes uno del otro. Los sustituyentes preferidos para heterociclilo se seleccionan de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo.

En el caso de que más de un sustituyente esté unido al grupo heterociclilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes uno del otro y también entran dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo dimetilpiridilo indica que ambos sustituyentes metilo pueden estar unidos al piridilo en las posiciones químicamente posibles. Por ejemplo ambos sustituyentes metilo pueden estar unidos al 2-piridilo en la posición 3,4, la posición 4,5, la posición 5,6, la posición 3,5, la posición 3,6, y la posición 4,6. Ambos sustituyentes metilo pueden estar unidos al 3-piridilo en la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 4,5, la posición 4,6, y la posición 5,6. Ambos sustituyentes metilo pueden estar unidos a 4-piridilo en la posición 2,3, la posición 2,5, la posición 2,6, y la posición 3,5.

Ejemplos para "heterociclilo sustituido" son furilo, metilfurilo, dimetilfurilo, etilfurilo, metoxifurilo, dimetoxifurilo, hidroxifurilo, dihidroxifurilo, fluorofurilo, difluorofurilo, clorofurilo, diclorofurilo, bromofurilo, dibromofurilo, pirrolilo, metilpirrolilo, dimetilpirrolilo, etilpirrolilo, metoxipirrolilo, dimetoxipirrolilo, hidroxipirrolilo, dihidroxipirrolilo, fluoropirrolilo, difluoropirrolilo, cloropirrolilo, dicloropirrolilo, bromopirrolilo, dibromopirrolilo, piridilo, metilpiridilo, dimetilpiridilo, etilpiridilo, metoxipiridilo, dimetoxipiridilo, hidroxipiridilo, dihidroxipiridilo, fluoropiridilo, difluoropiridilo, cloropiridilo, dicloropiridilo, bromopiridilo, dibromopiridilo, indolilo, metilindolilo, dimetilindolilo, etilindolilo, metoxiindolilo, dimetoxiindolilo, hidroxiindolilo, dihidroxiindolilo, fluoroindolilo, difluoroindolilo, cloroindolilo, dicloroindolilo, bromoindolilo o dibromoindolilo. Para todos los ejemplos citados para "heterociclilo" estos sustituyentes pueden estar en cualquier posición químicamente posible. Por ejemplo metilpiridilo indica que el sustituyente metilo puede estar unido en la posición 3, 4, 5 ó 6 de un 2-piridilo o en la posición 2, 4, 5 ó 6 de 3-piridilo o en la posición 2, 3, 5 ó 6 de 4-piridilo.

Heterociclilo en la fórmula "Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-" tal como se usa aquí denota preferiblemente uno de los siguientes grupos tal como se definen anteriormente, preferiblemente furilo sin sustituir, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-indolilo, 2-indolilo o 3-indolilo y más preferiblemente 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo.

Heterociclilo en R^{3} es tal como se define anteriormente y preferiblemente furilo sin sustituir, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-indolilo, 2-indolilo o 3-indolilo. Más preferiblemente heterociclilo en R^{3} es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo y más preferiblemente 4-piridilo.

El término "C_{1-4}-alquilo sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido" tal como se usa aquí denota un C_{1-4}-alquilo, preferiblemente un grupo C_{1-2}-alquilo tal como se define anteriormente que puede estar sustituido con un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, preferiblemente con un grupo piridilo opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente que puede estar sustituido con 1,2,3 ó 4 sustituyentes, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo, preferiblemente metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo. Ejemplos son furilmetilo, furiletilo, furilpropilo, furilbutilo, metilfurilmetilo, metilfuriletilo, dimetilfurilmetilo, etilfurilmetilo, metoxifurilmetilo, metoxifuriletilo, dimetoxifurilmetilo, hidroxifurilmetilo, hidroxifuriletilo, dihidroxifurilmetilo, fluorofurilmetilo, difluorofurilmetilo, clorofurilmetilo, clorofuriletilo, diclorofurilmetilo, diclorofurilmetilo, bromofurilmetilo, dibromofurilmetilo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, pirrolilpropilo, pirrolilbutilo, metilpirrolilmetilo, metilpirroliletilo, dimetilpirrolilmetilo, etilpirrolilmetilo, metoxipirrolilmetilo, metoxipirroliletilo, dimetoxipirrolilmetilo, hidroxipirrolilmetilo, hidroxipirroliletilo, dihidroxipirrolilmetilo, fluoropirrolilmetilo, difluoropirrolilmetilo, cloropirrolilmetilo, cloropirroliletilo, dicloropirrolilmetilo, dicloropirrolilmetilo, bromopirrolilmetilo, dibromopirrolilmetilo, piridilmetilo (ejemplos más específicos son 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo), piridiletilo, piridilpropilo, piridilbutilo, metilpiridilmetilo, metilpiridiletilo, dimetilpiridilmetilo, etilpiridilmetilo, metoxipiridilmetilo, metoxipiridiletilo, dimetoxipiridilmetilo, hidroxipiridilmetilo, hidroxipiridiletilo, dihidroxipiridilmetilo, fluoropiridilmetilo, difluoropiridilmetilo, cloropiridilmetilo, cloropiridiletilo, dicloropiridilmetilo, dicloropiridilmetilo, bromopiridilmetilo, dibromopiridilmetilo, indolilmetilo, indoliletilo, indolilpropilo, indolilbutilo, metilindolilmetilo, metilindoliletilo, dimetilindolilmetilo, etilindolilmetilo, metoxiindolilmetilo, metoxiindoliletilo, dimetoxiindolilmetilo, hidroxiindolilmetilo, hidroxiindoliletilo, dihidroxiindolilmetilo, fluoroindolilmetilo, difluoroindolilmetilo, cloroindolilmetilo, cloroindoliletilo, dicloroindolilmetilo, dicloroindolilmetilo, bromoindolilmetilo o dibromoindolilmetilo.

Para todos los ejemplos citados para "heterociclilo" estos sustituyentes pueden estar en cualquier posición químicamente posible. Por ejemplo metilpiridilo significa que el sustituyente metilo puede estar unido en la posición 3, 4, 5 ó 6 de 2-piridilo o en la posición 2, 4, 5 ó 6 de 3-piridilo o en la posición 2, 3, 5 ó 6 de 4-piridilo.

El término "X" representa S y O, preferiblemente S.

El término halógeno indica flúor, cloro, bromo y yodo.

Cualquier grupo funcional (esto es reactivo) presente en un lado de la cadena se puede proteger, con el grupo protector siendo un grupo conocido de por si, por ejemplo, tal como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Ed., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991. Por ejemplo, un grupo amino se puede proteger con terc-butoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Z).

Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto estar como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Por lo tanto, donde un compuesto de la invención contenga un doble enlace olefina, éste puede tener la configuración (E) ó (Z). También, cada centro quiral puede tener la configuración R ó S. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están dentro del alcance de la presente invención.

Compuestos de fórmula I que son acídicos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidróxidos de metales alcalino-térreos, por ejemplo hidróxido cálcico, hidróxido bárico e hidróxido magnésico, y similares; con bases orgánicas por ejemplo N-etil piperidina, dibencilamina, y similares. Estos compuestos de fórmula (I) que son básicos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos hidrohalicos tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, y similares. La formación y aislamiento de dichas sales se puede realizar de acuerdo con técnicas conocidas en el campo.

Las realizaciones preferidas de la invención son compuestos de fórmula I en donde

: R^{1} es hidrógeno, C_{1-12}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo, arilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo,

preferiblemente en donde

: R^{1} es C_{1-12}-alquilo, arilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo,

Más preferiblemente en donde

: R^{1} es C_{1-7}-alquilo, fenilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo,

Más preferiblemente en donde

: R^{1} es C_{1-7}-alquilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo;

: R^{2} es hidrógeno, C_{2-4}-alquenilo, C_{1-12}-alquilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo,

preferiblemente en donde

: R^{2} es C_{2-4}-alquenilo, C_{1-12}-alquilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo,

Más preferiblemente en donde

: R^{2} es C_{2-4}-alquenilo, C_{1-7}-alquilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo,

Más preferiblemente en donde

: R^{2} es C_{2-4}-alquenilo, C_{1-7}-alquilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo;

: R^{3} es C_{1-12}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo, fenilo, bencilo o heterociclilo,

: en donde el anillo fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano,

preferiblemente en donde

: en donde un anillo fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano,

más preferiblemente en donde

: R^{3} es C_{1-7}-alquilo, C_{3-6}-cicloalquilo, fenilo, bencilo o heterociclilo,

más preferiblemente en donde

: R^{3} es C_{1-4}-alquilo, C_{3-6}-cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido,

: en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano;

: A es C_{1-12}-alquilo, hidroxi-C_{1-4}-alquilo, C_{2-4}-alquenilo, C_{2-4}-alquenilo sustituido, aril-CH(OH)-, C_{1-4}-alquilo sustituido con C_{1-4}-alcoxilo, C_{1-4}-alquilo-carbonil-oxi-, heterociclil-oxilo o A es C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 o con heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo,

: en donde C_{2-4}-alquenilo sustituido está sustituido con sustituyentes 1-2 seleccionados de ciano, amino-carbonilo y C_{1-4}-alquil-oxi-carbonilo, o

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo y

: Z representa heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido con grupos bencil-oxilo 1-3,

preferiblemente en donde

: A es C_{1-7}-alquilo, hidroxi-C_{1-4}-alquilo, C_{2-4}-alquenilo, C_{2-4}-alquenilo sustituido, aril-CH(OH)-, C_{1-4}-alquilo sustituido con C_{1-4}-alcoxilo, C_{1-4}-alquilo-carbonil-oxi-, heterociclil-oxilo o A es C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 o con heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo,

: en donde C_{2-4}-alquenilo sustituido está sustituido con sustituyentes 1-2 seleccionados de ciano, amino-carbonilo y C_{1-4}-alquilo-oxi-carbonilo, o

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo y

más preferiblemente en donde

: A es C_{1-7}-alquilo, hidroxi-C_{1-4}-alquilo, C_{2-4}-alquenilo, C_{2-4}-alquenilo sustituido, fenil-CH(OH)-, C_{1-4}-alquilo sustituido con C_{1-4}-alcoxilo, C_{1-4}-alquilo-carbonil-oxi-, heterociclil-oxi o A es C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 o con piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo,

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo y

: Z representa piridilo o fenilo opcionalmente sustituido con grupos bencil-oxilo 1-3,

Más preferiblemente en donde

: A es C_{1-7}-alquilo, C_{2-4}-alquenilo, C_{2-4}-alquenilo sustituido, C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 o con piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo,

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo y

: Z representa piridilo o fenilo opcionalmente sustituido con grupos bencil-oxilo 1-3;

: X representa S u O;

Con la excepción que

(i) sólo uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno;

(ii) cuando X es O, entonces R^{1} no puede ser arilo;

así como los éteres o ésteres hidrolizables de compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otras realizaciones preferidas de la invención son compuestos de fórmula I en donde

: R^{1} es C_{1-7}-alquilo,

Preferiblemente en donde

: R^{1} es C_{1-4}-alquilo,

más preferiblemente en donde

: R^{1} es isopropilo;

: R^{2} es C_{1-7}-alquilo,

preferiblemente en donde

: R^{2} es C_{1-4}-alquilo,

más preferiblemente en donde

: R^{2} es metilo o etilo,

Más preferiblemente en donde

: R^{2} es metilo;

: R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,

: en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano,

preferiblemente en donde

: R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,

: en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de C_{1-2}-alquilo, C_{1-2}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano,

más preferiblemente en donde

: R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,

: en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes cloro 1-3;

más preferiblemente en donde

: R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,

: en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes cloro 1-2;

: A es C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-3 o con piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-2 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo, o

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo y

: Z representa piridilo o fenilo,

preferiblemente en donde

: A es C_{1-2}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-3 o con piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-2 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo, o

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-2}-alquilo y

: Z representa piridilo o fenilo,

más preferiblemente en donde

: A es C_{1-2}-alquilo sustituido con fenilo o piridilo, o

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-2}-alquilo y

: Z representa piridilo o fenilo,

Más preferiblemente en donde

: A es C_{1-2}-alquilo sustituido con piridilo, o

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-2}-alquilo y

: Z representa piridilo;

: X representa S o O;

Otra realización de la invención son compuestos de fórmula I en donde

: R^{1} es hidrógeno, C_{1-12}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo, arilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo;

: R^{2} es hidrógeno, C_{1-12}-alquilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo;

: R^{3} es C_{1-12}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo, fenilo o bencilo,

: en donde un anillo fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo;

: A es hidroxi-C_{1-4}-alquilo o aril-CH(OH)-; o

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo y

: Z representa arilo o heterociclilo; o

: A significa C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 o con heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo;

: X representa S o O;

Con la excepción de que sólo uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno;

Una realización especialmente preferida son los compuestos de fórmula I en donde

: X representa S;

Más preferiblemente las realizaciones de los compuestos de fórmula I, así como los éteres o ésteres hidrolizables de compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se nombran en la tabla 1:

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 1

2

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5

6

7

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9

10

11

Los derivados de imidazolona proporcionados por la siguiente invención son útiles en el tratamiento de un ser humano o animal.

Los derivados de imidazolona proporcionados por la siguiente invención son inhibidores de la enzima transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana. Por consiguiente, los presentes derivados de imidazolona son sustancias terapéuticamente activas en el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y se pueden usar como medicamentos para el tratamiento de dichas enfermedades.

Éstos se pueden usar como medicamentos, especialmente para el tratamiento de enfermedades víricas, condiciones o enfermedades mediadas por el sistema inmune, enfermedades bacterianas, enfermedades de parásitos, enfermedades inflamatorias, enfermedades vasculares hiperproliferativas, tumores, y cáncer.

En particular, los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas que contienen el mismo son útiles como agentes quimioterapéuticos, inhibidores de la replicación viral y moduladores del sistema inmune, y se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que están mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) u otras enfermedades víricas tales como infecciones retrovirales (tanto sólo como en combinación con otros agentes antivirales tales como interferón o derivados del mismo, tales como conjugados con polietilen glicol).

Éstos se pueden usar sólos, o en combinación con otros agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, un inmunosupresor, un agente quimioterapéutico, un agente anti-viral, un antibiotico, un agente anti-parasítico, un agente anti-inflamatorio, un agente anti-fúngico y/o un agente anti-hiperproliferación vascular.

Compuestos, siempre que se preparen por procesos de la presente invención también son objeto de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar tal como se muestra en el siguiente esquema:

Esquema de reacción 1

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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y Z son tal como se definen para los compuestos de fórmula I.

De acuerdo con la presente invención, la preparación de compuestos de fórmula

13

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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son como se han definido en la fórmula I;

comprendiendo

la reacción del compuesto cloro de fórmula VII

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en donde R^{1} y R^{2} son tal como se han definido en la fórmula I

con un agente nucleofílico R^{3}XH

en donde R^{3} y X son tal como se han definido en la fórmula I.

La reacción se describe en más detalle en el esquema de reacción 1 (quinto paso de reacción).

En el esquema de reacción 1, el primer paso de reacción realizado es en el que el derivado de glicina de fórmula II (disponible comercialmente o preparado de acuerdo con los métodos conocidos en el campo por ejemplo por reacción de alquilación de la función nitrógeno de glicina) se hace reaccionar con un derivado de isocianato de fórmula III (disponible comercialmente o sintetizado de acuerdo con métodos conocidos en los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ª ed. John Wiley & Sons) en un solvente apropiado, en presencia de 0,5–1,5 equivalentes, preferiblemente 0,7-1,3 equivalentes, más preferiblemente 0,9 equivalentes de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato magnésico, carbonato de calcio, hidróxido potásico, hidróxido sódico, hidróxido magnésico, hidróxido cálcico, N(CH_{3})_{3},
N(C_{2}H_{5})_{3}, N(n-C_{3}H_{7})_{3}, N(iso-C_{3}H_{7})_{3}, preferiblemente hidróxido sódico. La reacción se realizó convenientemente a una temperatura de reacción desde -5ºC a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción entre 0ºC y alrededor de 80ºC. La reacción se puede realizar opcionalmente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón. Un solvente apropiado puede ser agua o un solvente orgánico tal como alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, octanol o ciclohexanol), éteres (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico o dioxano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano o triclorometano), hidrocarburos (por ejemplo ciclohexano, metil ciclohexano, decaline, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno) o una mezcla de los solventes mencionados, preferiblemente agua. Tras la reacción, el sistema se neutralizó con un ácido, preferiblemente un ácido prótico tal como HBr, HI, AcOH o ácido cítrico, más preferiblemente HCl, para proporcionar urea de fórmula IV.

En el segundo paso de reacción, la urea de fórmula IV se convierte mediante una reacción de cierre del anillo en los derivados imidazoldiona de fórmula V disolviendo el compuesto de fórmula IV en agua y un ácido, preferiblemente un ácido prótico tal como HCl, HBr, HI, AcOH, cítrico u otro, más preferiblemente HCl. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura de reacción desde temperatura ambiente a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción desde 60ºC a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. La reacción se puede realizar opcionalmente en un solvente orgánico inerte tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico o dioxano), solventes polares apróticos tales como dimetilsulfoxido (DMSO) o dimetilacetamida, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos tales como ciclohexano, metil ciclohexano, decaline, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno, o mezclas de los solventes mencionados.

En el tercer paso de reacción, los derivados de imidazoldiona de fórmula V reaccionan con di-C_{1-4}-alquilacetal de dimetilformamida, preferiblemente dimetilformamida dimetilacetal (disponible comercialmente o sintetizado de acuerdo con los métodos conocidos de los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª ed. John Wiley & Sons) para unir un grupo dimetilaminometileno al anillo imidazoldiona y obtener el correspondiente compuesto de fórmula VI. La reacción se realiza a una temperatura de reacción desde temperatura ambiente a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción desde 60ºC a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, más preferiblemente a una temperatura de reacción desde 80ºC a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. La reacción se puede realizar opcionalmente en un solvente orgánico inerte tal como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico o dioxano), solventes polares apróticos tales como dimetilsulfóxido (DMSO), hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos tales como ciclohexano, metil ciclohexano, decaline, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno, o mezclas de los solventes mencionados.

En el cuarto paso de reacción, los derivados de dimetilaminometileno imidazoldiona de fórmula VI se convirtieron en los correspondientes compuestos carbaldehído cloro imidazolona de fórmula VII tal como se describe en US 4.345.936 o se conoce en los libros de texto de química orgánica. La reacción que incluye un intercambio dimetilaminometileno/carbaldehído y oxo/cloro se puede realizar en presencia de una formamida disustituida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-metilfenilformamida o N,N-difenilformamida, preferiblemente dimetilformamida en presencia de POCl_{3} de acuerdo con la reacción de Vilsmeier o en presencia de otros agentes clorantes tales como PCl_{5}, SOCl_{2} o (COCl)_{2.} La reacción se realiza opcionalmente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a una temperatura de reacción desde temperatura ambiente a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción entre alrededor de 50ºC y alrededor de 150ºC. La reacción se puede realizar en un solvente orgánico inerte tal como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico o dioxano), solventes polares apróticos tales como dimetilsulfoxido (DMSO) o N,N-dimetilacetamida, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos tales como ciclohexano, metil ciclohexano, decaline, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno, o una mezcla de solventes mencionados.

En el quinto paso de la reacción, los compuestos cloro de fórmula VII reaccionan con un tiol nucleofílico R^{3}SH o alcohol nucleofílico R^{3}OH (ambos agentes están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos conocidos en los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª ed. John Wiley & Sons, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula VIII. La reacción se realiza en un solvente apropiado en presencia de una base apropiada tal como n-BuLi, hidruro sódico, trialquilamina (por ejemplo trimetilamina o trietilamina), carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato magnésico, carbonato de calcio, preferiblemente trietilamina, N-metil morfolina o carbonato potásico. La reacción se realiza convenientemente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a una temperatura de reacción desde 0ºC a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de reacción entre alrededor de 10ºC y alrededor de 60ºC. Los solventes apropiados para la reacción son éteres (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico o dioxano), solventes polares apróticos tales como dimetilsulfoxido (DMSO) o N,N-dimetilacetamida, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos tales como ciclohexano, metil ciclohexano, decaline, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno, o una mezcla de los solventes mencionados, preferiblemente diclorometano o triclorometano.

También es parte de la presente invención nuevos compuestos de fórmula VIII-a

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15

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: en donde R^{1}, R^{2} y X son tal como se definen en la fórmula I y R^{3'} es C_{7-12}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido

: en donde fenilo o bencilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro o bromo.

En el sexto paso de reacción, el aldehído de fórmula VIII se reduce en presencia de un agente reductor para obtener el correspondiente derivado de alcohol de fórmula Ia. Los agentes reductores convenientemente usados para la reacción son preferiblemente borhidruro sódico u otros agentes reductores tales como borhidruro de litio, triacetoxiborhidruro de sodio, hidrógeno con un agente reductor o catalizador conocido en el campo aplicándose de acuerdo con los métodos descritos en los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ª ed. John Wiley & Sons. La reacción de reducción se realiza en un solvente orgánico por ejemplo solventes alcohólicos como metanol, etanol, propanol, butanol, octanol o ciclohexanol, preferiblemente metanol o etanol o éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico, dioxano o diglima, preferiblemente tetrahidrofurano o una mezcla de los solventes mencionados tales como metanol y tetrahidrofurano o etanol y tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. La reacción de reducción también se puede realizar tal como se describe en los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª ed. John Wiley & Sons.

En el séptimo paso de reacción, el derivado de alcohol de fórmula Ia se deriva al correspondiente derivado éter de fórmula Ib. La reacción de derivación se realiza convenientemente con un agente electrófilo L-CH_{2}-Z, en donde Z es tal como se define para los compuestos de fórmula I y L es un grupo saliente tal como bromuro, cloruro, yoduro, tosilato, triflato o cualquier otro de acuerdo con los métodos conocidos en los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ª ed. John Wiley and Sons). La reacción se realiza tal como se describe en la literatura, por ejemplo en presencia de una base tal como hidruro sódico, hidruro de litio, carbonato potásico o trietilamina en un solvente orgánico apropiado tal como tetrahidrofurano (THF) o solventes polares apróticos como dimetilsulfoxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida (DMF), preferiblemente DMF o THF, a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.

Para la síntesis de compuestos de fórmula Ia o Ib en donde R^{1}, R^{3}, X y Z son tal como se han definido para compuestos de fórmula I y R^{2} es hidrógeno, el correspondiente compuesto de fórmula VI está N-protegido con un grupo protector apropiado por ejemplo 4-metoxibencilo, bencilo o 3,4-dimetoxibencilo y entonces además reacciona de acuerdo con los pasos de reacción 4-6 (y opcionalmente 7), y finalmente se somete a desprotección de acuerdo con los métodos descritos en los libros de texto sobre química de protección ("Protecting Groups in Organic Synthesis", segunda edición, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1991) por ejemplo en presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado tal como Pd/C o Pt/C. Se obtuvieron compuestos de fórmula Ia o Ib en donde R^{1}, R^{3}, X y Z son tal como se han definido para compuestos de fórmula I y R^{2} es hidrógeno. La reacción de protección es por ejemplo llevada a cabo en solventes polares apróticos como dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida (DMF), preferiblemente dimetilformamida en presencia de una base tal como hidruro de litio o hidruro sódico, preferiblemente hidruro sódico a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. El sistema de reacción se trató entonces con un agente protector apropiado tal como cloruro de 4-metoxibencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, cloruro de 3,4-dimetoxibencilo o bromuro de 3,4-dimetoxibencilo a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente para obtener compuestos N-protegidos de fórmula VI. La reacción de desprotección se realiza tal como se describe anteriormente.

Para la síntesis de compuestos de fórmula Ia o Ib en donde R^{2}, R^{3}, X y Z son tal como se definen para compuestos de fórmula I y R^{1} es hidrógeno, compuesto de fórmula III en donde R^{1} es un grupo N-protector conocido en la literatura tal como 4-metoxibencilo, bencilo o 3,4-dimetoxibencilo (disponible comercialmente o sintetizado de acuerdo con los métodos conocidos en la literatura) reacciona de acuerdo con los pasos de reacción 1-6 (y opcionalmente 7) y finalmente se desprotege bajo condiciones conocidas en la literatura. La reacción de protección es por ejemplo realizada en solventes polares apróticos como dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida (DMF), preferiblemente dimetilformamida en presencia de una base tal como hidruro de litio o hidruro de sodio, preferiblemente hidruro de sodio a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. El sistema de reacción se trató entonces con un agente protector apropiado tal como cloruro de 4-metoxibencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, cloruro de 3,4-dimetoxibencilo o bromuro de 3,4-dimetoxibencilo a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente para obtener compuesto N-protegido de fórmula VI.

La reacción de desprotección se realiza por ejemplo bajo hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio en carbón o platino en carbón (tal como se describe anteriormente). Se obtuvo el compuesto correspondiente de fórmula Ia o Ib en donde R^{2}, R^{3}, X y Z son tal como se definen para compuestos de fórmula I y R^{1} es hidrógeno.

Opcionalmente, los compuestos de fórmula Ia o Ib en donde R^{3}, X y Z son tal como se definen para compuestos de fórmula I, R^{1} o R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} o R^{2} es tal como se define para compuestos de fórmula I, se pueden convertir en el compuesto correspondiente de fórmula Ia o Ib en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y Z son tal como se definen para compuestos de fórmula I. La reacción se realiza convenientemente con un agente electrófilo R^{1}-L o R^{2}-L, en donde R^{1} y R^{2} son tal como se definen para fórmula I pero no hidrógeno y L es un grupo saliente tal como bromuro, cloruro, yoduro, tosilato, triflato o cualquier otro de acuerdo con los métodos conocidos de los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ª ed. John Wiley and Sons). La reacción se realiza tal como se describe en la literatura, por ejemplo en presencia de una base tal como hidruro sódico, hidruro de litio, carbonato potásico o trietilamina en un solvente orgánico apropiado tal como tetrahidrofurano (THF) o solventes polares apróticos como dimetilsulfoxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida (DMF), preferiblemente DMF o THF a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.

Esquema de reacción 2

16

: en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son tal como se definen para compuestos de fórmula I y R^{4} es alquilo, arilo, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido tal como se define para compuestos de fórmula I o C_{0-3}-alquilo sustituido con C_{1-4}-alcoxilo, C_{1-4}-alquil-carbonil-oxi- o heterociclil-oxi o R^{4} junto con el grupo metilo forma un C_{2-4}-alquenilo opcionalmente sustituido tal como se define para compuestos de fórmula I.

En el esquema de reacción 2, el primer paso de reacción realizado en que los aldehídos de fórmula VIII son derivados con un reactivo de Grignard de fórmula R^{4}MgHal en donde R^{4} es alquilo, arilo, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido tal como se define para compuestos de fórmula I o C_{0-3}-alquilo sustituido con C_{1-4}-alcoxilo, C_{1-4}-alquilo-carbonil-oxi- o heterociclil-oxi o R^{4} junto con el grupo metilo forma un C_{2-4}-alquenilo opcionalmente sustituido tal como se define para compuestos de fórmula I, y Hal representa cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro (disponible comercialmente o sintetizado de acuerdo a los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ª ed. John Wiley and Sons) para obtener el correspondiente derivado de alcohol de fórmula Ic. La reacción de derivación se realiza convenientemente en un solvente inerte por ejemplo éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico, dioxano, diglima o una mezcla de los solventes mencionados, preferiblemente tetrahidrofurano a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. En general, la reacción de derivación también se puede realizar tal como se describe en los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª ed. John Wiley & Sons.

En el segundo paso de reacción el grupo metil hidroxi del derivado de alcohol de fórmula Ic se convierte vía una reacción de desoxigenación en el correspondiente grupo metileno para obtener compuestos de fórmula Id. La reacción se realiza convenientemente en presencia de trialquilosilano tal como trimetilsilano, trietilsilano o tripropilsilano, preferiblemente trietilsilano, disueltos en ácidos minerales tales como ácido trifluoroacético (TFA) o en ácidos de Lewis tales como SnCl_{4} (descrito en D. L. Comins et al., Tet. Lett., 1986, 27, 1869), preferiblemente con ácido trifluoroacético a una temperatura de reacción desde 0ºC a 80ºC, preferiblemente a una temperatura de reacción entre alrededor de 5ºC y alrededor de 50ºC. Alternativamente, la reacción de reducción también se puede realizar en presencia de P2I4 tal como se describe en EP 0627423.

Para la síntesis de compuestos de fórmula Ic o Id en donde los sustituyentes son tal como se han definido anteriormente y R^{2} es hidrógeno, el compuesto correspondiente de fórmula VI está N-protegido tal como se describe para el esquema de reacción 1, además reacciona de acuerdo con los pasos de reacción 4-5 del esquema de reacción 1, entonces reacciona de acuerdo al esquema de reacción 2 y finalmente se desprotege tal como se describe en el esquema de reacción 1.

Para la síntesis de compuestos de fórmula Ic o Id en donde los sustituyentes son tal como se definen anteriormente y R^{1} es hidrógeno, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula VIII en donde R^{1} es un grupo N-protector tal como 4-metoxibencilo (preparado de acuerdo con el esquema de reacción 1) de acuerdo con el esquema de reacción 2 y finalmente se desprotegió tal como se describe para el esquema de reacción 1.

Opcionalmente, los compuestos de fórmula Ic o Id en donde los sustituyentes son tal como se han definido anteriormente y R^{1} o R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} o R^{2} es tal como se define anteriormente, también se pueden convertir en el correspondiente compuesto de fórmula Ic o Id en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y Z son tal como se han descrito anteriormente. La reacción se realiza tal como se describe para el esquema de reacción 1.

Esquema de reacción 3

17

: en donde R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y Z son tal como se definen para los compuestos de fórmula I.

En el esquema de reacción 3, el primer paso de reacción realizado en el que el aldehído de fórmula VIII se deriva vía una reacción de aminación reductora con una amina primaria o secundaria de fórmula RN(H)CH_{2}-Z en donde R y Z son tal como se definen para compuestos de fórmula I en los correspondientes compuestos amina de fórmula Ie. Las aminas de fórmula RN(H)CH_{2}-Z están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos conocidos en los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ª ed. John Wiley and Sons. La reacción de aminación reductora es conocida en los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª ed. John Wiley & Sons. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte tal como hidrocarburos por ejemplo ciclohexano, metil ciclohexano, decaline, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno, preferiblemente tolueno a una temperatura de reacción entre alrededor de 60ºC y alrededor de temperatura de ebullición del solvente orgánico. Tras el enfriamiento del sistema de reacción, el solvente orgánico se evaporó y el residuo se disolvió en un solvente alcohólico o éter por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, octanol o ciclohexanol, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico, dioxano o diglima, preferiblemente metanol, etanol o tetrahidrofurano o una mezcla de los solventes mencionados. El pH se ajustó en un rango desde 4,0 a 6,0, preferiblemente en el rango desde 4,5 a 5,5 con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos hidrohalicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, y similares o con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido p-tolueno sulfónico y similares. Por consiguiente, el sistema reaccionó con una agente reductor apropiado tal como cianoborhidruro, borohidruro sódico, NaBH_{4}, BH_{3}-THF, BH_{3}-SMe_{2}, catecolborano u otros conocidos en el campo, preferiblemente cianoborhidruro sódico o NaBH(OAc)_{3} a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.

Para la síntesis de compuestos de fórmula Ie en donde los sustituyentes son tal como se definen anteriormente y R^{2} es hidrógeno, el correspondiente compuesto de fórmula VI está N-protegido con un grupo protector adecuado tal como se describe para el esquema de reacción 1, además reacciona de acuerdo con los pasos de reacción 4-5 del esquema de reacción 1, entonces reacciona de acuerdo con el esquema de reacción 3 y finalmente se desprotege tal como se describe para el esquema de reacción 1.

Para la síntesis de compuestos de fórmula Ie en donde los sustituyentes son tal como se han definido anteriormente y R^{1} es hidrógeno, compuesto de fórmula VIII en donde R^{1} es un grupo N-protector tal como 4-metoxibencilo (preparado de acuerdo con el esquema de reacción 1) reacciona de acuerdo con el esquema de reacción 3 y finalmente se desprotege tal como se describe para el esquema de reacción 1.

Opcionalmente, los compuestos de fórmula Ie en donde los sustituyentes son tal como se definen para los compuestos de fórmula I y R^{1} o R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} ó R^{2} es tal como se define para compuestos de fórmula I, también se puede convertir en el correspondiente compuesto de fórmula Ie en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y Z son tal como se definen para los compuestos de fórmula I. La reacción se realiza tal como se describe en el esquema de reacción 1.

Esquema de reacción 4

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: en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son tal como se definen para los compuestos de fórmula I y R^{5} es hidrógeno, alquilo, hidroxi-C_{0-2}-alquilo protegido o C_{0-2}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o con heterociclilo opcionalmente sustituido tal como se define para compuestos de fórmula I o C_{0-2}-alquilo sustituido con C_{1-4}-alcoxilo, C_{1-4}-alquilo-carbonil-oxi- o heterociclil-oxilo.

En el esquema de reacción 4, el primer paso de reacción realizado es en el que la función aldehído del compuesto de fórmula VIII reacciona vía una reacción de Wittig-Horner con dialquilo fosfonato de fórmula (EtO)_{2}P(=O)(CH_{2})R^{5} en donde R^{5} es tal como se ha definido anteriormente (disponible comercialmente o sintetizado de acuerdo con métodos conocidos en los libros de texto de química orgánica por ejemplo de J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ª ed. John Wiley and Sons), para obtener los compuestos olefina de fórmula If. La reacción se realiza de modo similar al método descrito en la literatura, por ejemplo en presencia de una base fuerte tal como n-BuLi o preferiblemente hidruro sódico en un solvente orgánico por ejemplo éteres anhidro tal como éter dietílico, éter dibutílico, dioxano, preferiblemente tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o argón a una temperatura de reacción desde 0ºC a 80ºC, preferiblemente a una temperatura de reacción entre alrededor de 5ºC y alrededor de 50ºC. Opcionalmente, el compuesto olefina de fórmula If se puede obtener a través de las reacciones de acoplamiento por ejemplo la reacción de Wittig.

En el segundo paso de reacción, el grupo olefina del compuesto de fórmula If se hidrogenó para dar el compuesto correspondiente de fórmula Ig. La reacción se realiza de modo similar a los métodos descritos en la literatura, por ejemplo bajo hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación en un solvente apropiado a una temperatura de reacción desde 0ºC a 80ºC, preferiblemente a una temperatura de reacción entre alrededor de 5ºC y alrededor de 50ºC. La presión de hidrógeno puede estar entre 0 atm y 100 atm, preferiblemente entre alrededor de 0 atm y alrededor de 50 atm y más preferiblemente entre alrededor de 0 atm y alrededor de 20 atm. El catalizador de hidrogenación usado para esta reacción puede ser uno de los catalizadores comúnmente conocidos como metales nobles (por ejemplo Pt, Pd o Rh) en materiales de soporte tales como carbón activo o Al_{2}O_{3}, o generalmente tal como se describen en los libros de química orgánica por ejemplo J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª ed. John Wiley & Sons. Preferiblemente los catalizadores de hidrogenación son Pd en carbón activo o Raney-Nickel. Los solventes apropiados para la reacción de hidrogenación son solventes orgánicos tales como alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, octanol o ciclohexanol), éteres (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dibutílico o dioxano), solventes polares apróticos tales como dimetilsulfoxido (DMSO) o N,N-dimetilacetamida, ésteres (por ejemplo acetato de etilo), hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano o triclorometano), hidrocarburos (por ejemplo ciclohexano, metil ciclohexano, decaline, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno o p-xileno) o una mezcla de los solventes mencionados. Preferiblemente los solventes son éster, más preferiblemente el solvente es acetato de etilo.

Para la síntesis de compuestos de fórmula Ig en donde R^{5} es hidroxi-C_{0-2}-alquilo no protegido, el grupo hidroxilo protegido del compuesto de fórmula Ig se desprotege de acuerdo con los métodos conocidos en el campo por ejemplo tal como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis", segunda edición, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1991.

Para las síntesis de compuestos de fórmula Ig en donde los sustituyentes son tal como se han definido anteriormente y R^{2} es hidrógeno, el correspondiente compuesto de fórmula VI está N-protegido con un grupo protector apropiado tal como se describe en el esquema de reacción 1, además reacciona de acuerdo con los pasos de reacción 4-5 del esquema de reacción 1, entonces reacciona de acuerdo con el esquema de reacción 4 y finalmente se desprotege de acuerdo con el esquema de reacción 1.

Para la síntesis de compuestos de fórmula Ig en donde los sustituyentes son tal como se han definido anteriormente y R^{1} es hidrógeno, el compuesto de fórmula VIII en donde R^{1} es un grupo N-protector tal como 4-metoxibencilo (preparado de acuerdo con el esquema de reacción 1) reacciona de acuerdo con el esquema de reacción 4 y finalmente se desprotege bajo condiciones conocidas en la literatura por ejemplo bajo hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio en carbón o platino en carbón.

Opcionalmente, los compuestos de fórmula Ig en donde los sustituyentes son tal como se han definido anteriormente y R^{1} o R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} o R^{2} es tal como se ha definido anteriormente, se puede convertir en el correspondiente compuesto de fórmula Ig en donde los sustituyentes son tal como se definen anteriormente. La reacción se realiza tal como se describe para el esquema de reacción 1.

Método de ensayo Ensayo de la transcriptasa reversa de VIH-1: Determinación de la IC_{50} del inhibidor

El ensayo de la TR de VIH-1 se realizó en placas NOB50 Millipore filtermat de 96 pocillos usando enzima recombinante purificado y un cebador-molde poli(rA)/oligo(dT)_{16} en un volumen total de 50 \muL. Los constituyentes del ensayo fueron 50 mM Tris/HCl, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 6 mM MgCl_{2}, 5 \muM dTTP, 0,1 \muCi [^{3}H] dTTP, 5 \mug/ml poli (rA) pre hibridado con 2,5 \mug/ml oligo (dT)_{16} y un rango de concentraciones de inhibidor en una concentración final de DMSO 10%. Las reacciones se iniciaron por adición de 5 nM TR de VIH-1 y tras incubación a 37ºC durante 30 min, ésta se paró por adición de 50 \mul de 20% TCA en hielo y se dejó que precipitara a 4ºC durante 30 min. Los precipitados se recogieron aplicando vacío a la placa y a continuación lavando con 2 x 200 \mul de 10% TCA y 2 x 200 \mul 70% etanol. Finalmente las placas se secaron y se contó la radioactividad en un contador Wallac Microbeta 1450 tras la adición de 15 \mul de líquido de centelleo por pocillo. Se calcularon las IC_{50} por representación del % de inhibición versus log_{10} de la concentración de inhibidor.

Método de ensayo antiviral

La actividad antiviral anti-VIH se evaluó usando una adaptación del método de Pauwels et al. {Pauwels et al., 1988, J Virol Methods 20:309-321}. El método está basado en la capacidad de los compuestos para proteger linfocitos linfoblastiodes T infectados por VIH (linfocitos MT4) de la muerte celular mediada por infección. El punto final del ensayo se calculó como la concentración de compuesto a la que la viabilidad de las células del cultivo estaba conservada en un 50% ("concentración inhibitoria 50%", IC_{50}). La viabilidad celular de un cultivo se determinó mediante recogida de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio de color amarillo y soluble (MTT) y su reducción a una sal formazan insoluble de color púrpura. Tras la solubilización, se emplearon métodos espectrofotométricos para mesurar la cantidad de formazan producto formado.

Los linfocitos MT4 se prepararon en una fase de crecimiento logarítmico y se usó un total de 2 x 10^{6} células infectadas con VIH de cadena HXB2 a una multiplicidad de 0,0001 unidades infectivas virus por célula en un volumen total de alrededor de 200-500 microlitros. Las células se incubaron con virus durante una h a 37ºC después se eliminó el virus. Entonces se lavaron las células en una disolución tampón de fosfatos 0,01 M, pH 7,2 antes de ser resuspendido en medio de cultivo para su incubación en cultivo con diluciones en serie del compuesto a ensayar. El medio de cultivo usado fue RPMI 1640 sin rojo fenol, suplementado con penicilina, estreptomicina, L-glutamina y suero fetal bovino 10% (GM10).

Los compuestos del ensayo se prepararon como soluciones 2 mM en dimetil sulfóxido (DMSO). Se prepararon cuatro réplicas, con diluciones en serie a la mitad en GM10 y se ponían cantidades de 50 microlitros en las placas de 96 pocillos para obtener un rango de concentraciones nanomolar final de 625–1,22. Se añadieron cincuenta microlitros de GM10 y 3,5 x 10^{4} de células infectadas a cada pocillo. También se prepararon cultivos control que no tenían células (blanco), células sin infectar (100% viabilidad; 4 réplicas) y células infectadas sin compuesto (muerte celular mediada por virus total; 4 réplicas). Los cultivos fueron entonces incubados a 37ºC en una atmósfera húmeda de 5% CO_{2} en aire durante 5 s.

Se preparó una solución en fresco de 5 mg/ml MTT en 0,01 M de disolución tampón fosfato, pH 7,2 y se añadieron 20 microlitros a cada cultivo. Los cultivos fueron además incubados igual que antes durante 2 h. Éstos se mezclaron pipeteando arriba y abajo y 170 microlitros de Triton X-100 en isopropanol acidificado (10% v/v Triton X-100 en mezcla 1:250 de HCl concentrado en isopropanol). Cuando el depósito de formazan se solubilizó por completo mediante agitación enérgica, se midió la absorbancia (DO) de los cultivos a una longitud de onda de 540 nm y 690 nm (las lecturas a 690 nm se usaron como blanco para los artefactos entre las células). El porcentaje de protección para cada cultivo tratado se calculó con la siguiente ecuación:

% \ \text{Protección} = \frac{\text{(DO cultivos tratados con fármaco)} - \text{(DO cultivos control virus sin tratar)}}{\text{(DO cultivos sin infectar)} - \text{(DO cultivos control virus sin tratar)}} \ x \ 100%

La IC_{50} se obtuvo a partir de representaciones gráficas de porcentaje de protección versus log_{10} de la concentración del fármaco.

En el ensayo, el rango de actividad de los compuestos de fórmula I fue desde una IC_{50} de VIH de alrededor de 0,5 a alrededor de 5000 nM, teniendo los compuestos preferidos un rango de actividad desde alrededor de 0,5 a alrededor de 750 nM, más preferiblemente desde alrededor de 0,5 a 300 nM, y más preferiblemente alrededor de 0,5 a 50 nM.

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Los derivados de imidazolona proporcionados por la presente invención se pueden usar junto con un vehículo terapéuticamente inerte como medicamentos en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar enteramente, tal como oralmente, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, o nasalmente, por ejemplo en forma de esprays nasales. Estos se pueden administrar rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, (por ejemplo intramuscularmente, intravenosamente, o subcutaneamente), por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.

Para la elaboración de preparaciones farmacéuticas se pueden formular los derivados de imidazolona con vehículos terapéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos.

Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales se pueden usar, por ejemplo, como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras.

Vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares.

Vehículos apropiados para la elaboración de soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, salina, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares también son vehículos apropiados para la elaboración de supositorios. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden usar en formulaciones de liberación sostenida u otras formulaciones apropiadas.

Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes.

Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener otros agentes terapéuticamente activos tales como los mencionados anteriormente.

Los derivados de imidazolona proporcionados por la invención en el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el sistema inmune, una enfermedad viral, una enfermedad bacteriana, una enfermedad de parásitos, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad de hiperproliferación vascular, un tumor, o cáncer.

Las dosis pueden variar dentro de amplios límites y se ajustará, por supuesto; a los requerimientos individuales en cada caso en particular.

Los niveles de dosis están dentro de alrededor de 0,01 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día en monoterapia y/o en terapia en combinación se administran comúnmente desde 1 a 5 veces por día. Una preparación típica contendrá desde alrededor de 5% a 95% de compuesto activo (p/p). La dosis diaria se podrá administrar como una dosis única o en dosis divididas.

Los derivados de imidazolona proporcionados por la presente invención o los medicamentos del mismo se podrán usar en monoterapia y/o terapia de combinación, esto es el tratamiento en conjunción con la administración de una o más sustancia(s) terapéuticamente activa(s) adicional(es). Cuando el tratamiento es una terapia combinativa, tal administración puede ser al mismo tiempo o secuencial con respecto a los derivados de imidazolona de la presente invención. Así, la administración al mismo tiempo, tal como se usa aquí, incluye la administración de los agentes en conjunción o combinación, juntos, o antes o después uno del otro.

Se deberá entender que las referencias de aquí al tratamiento se extienden también a la prevención así como al tratamiento de las condiciones existentes. El tratamiento de una enfermedad o condición, tal como se usa aquí, incluye también prevenir, inhibir, hacer regresar o revertir, aliviar o remediar la enfermedad o condición, o los síntomas clínicos del mismo. El término "sujeto" tal como se usa aquí se refiere a animales, incluyendo humanos y otros mamí-
feros.

En los siguientes ejemplos las abreviaciones usadas tienen el siguiente significado:

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MS	espectroscopia de masas
ES	electroespray
EI	impacto electrónico
RMN	espectroscopia de resonancia magnética nuclear
DMF	N,N-dimetilformamida
DMSO	dimetilsulfóxido
ta	temperatura ambiente
min	minuto(s)
h	hora(s)
d	día(s).

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Todas las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC).

Los espectros de RMN descritos se recogieron en un espectrómetro Bruker DRX 400 MHz con el set de temperatura de la sonda a 300 K.

El espectro de masas indicado por "(M+; EI)", se recogió bajo condiciones de impacto electrónico (EI), en un THERMOQUEST MAT95 S con una fuente de temperatura de 200ºC. Otro espectro de masas se recogió bajo condiciones de espectro de ionización de electroespray (ESI), en una de las siguientes máquinas:

a) TERMOQUEST SSQ 7000 [Solvente 0,085% TFA en 90% Acetonitrilo/agua; flujo 100 microlitros/minuto; capilaridad 250ºC; voltaje del espray 5KV; cámara gas 80 psi], o

b) sistema LC-MS (cromatografía líquida acoplada a espectro de masas) THERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAY o MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY [Solvente 0,1% TFA en agua o 0,085% TFA en 90% acetonitrilo/agua o 0,085% TFA en acetonitrilo].

Con la consideración que los materiales de partida son compuestos conocidos y algunos de ellos se pueden obtener de proveedores comerciales. Otros materiales de partida que son conocidos y sus análogos se pueden preparar por métodos bien conocidos en el campo. Ejemplos de compuestos disponibles de proveedores comerciales, y citaciones para las síntesis de otros compuestos y sus análogos se proporcionan a continuación:

Los compuestos, siempre que se preparen por los procesos de la presente invención son también objeto de la presente invención.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención:

Ejemplo 1 4-(3,5-diclorofeniltio)-5-(hidroximetil)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona

Una mezcla de 117 mg de 5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-3-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído y 33 mg de borhidruro sódico en 4 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se redujo en volumen y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:1 entonces 2:1 entonces 100% acetato de etilo) para la elución para dar 113 mg de cristales de color blanco. Espectro de masas (ES) m/z 347 [M+H]^{+}.

El material de partida se preparó tal como sigue:

Intermediario 1A

5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-3-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído

A una solución de 4,16 g de 5-cloro-1-isopropil-3-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído en 50 ml de diclorometano se añadió 4,4 g de 3,5-diclorotiofenol y 6,8 ml de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y se particionó entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N. La fase orgánica se lavó con una alícuota adicional de ácido clorhídrico 2N y salmuera entonces se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo cristalizó para proporcionar un sólido, que se trituró con éter dietílico para dar 5 g de un sólido de color blanco. Espectro de masas (ES) m/z 344 [M+H]^{+}.

Intermediario 1B

5-Cloro-1-isopropil-3-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído

Una solución de 6,5 g de 5-dimetilaminometileno-3-isopropil-1-metil-imidazolidina-2,4-diona en 30 ml de oxicloruro de fósforo y 5 ml de dimetilformamida se calentó a 100ºC durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se puso en hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó, se filtró y se evaporó para dar 4,16 g en forma de tiras de color amarillo. Espectro de masas (EI) m/z 202 M^{+}.

Intermediario 1C

5-Dimetilaminometileno-3-isopropil-1-metil-imidazolidina-2,4-diona

Una mezcla de 13,4 g de 3-isopropil-1-metil-imidazolidina-2,4-diona y 13,6 ml de dimetilformamida dimetilacetal se calentaron a 100ºC todo el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía flash para dar 9,9 g de un aceite de color oro. Espectro de masas (EI) m/z 211 M^{+}.

Intermediario 1D

3-Isopropil-1-metilimidazolidina-2,4-diona

Una mezcla de 14,9 g de ácido (3-isopropil-1-metilureido)acético en 50 ml de agua y 50 ml de ácido clorhídrico concentrado se puso a reflujo durante 2 h. Al enfriar la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo para dar 13,4 g de un aceite incoloro. Espectro de masas (EI) m/z 156 M^{+}.

Intermediario 1E

Ácido (3-Isopropil-1-metilureido)acético

A una solución de 4 g de hidróxido sódico en 75 ml de agua se añadió 10 g de sarcosina en porciones. La solución se enfrió y se trató con 11,5 ml de isopropil isocianato. Tras 2 h, la mezcla de reacción se lavó con éter dietílico y la fase acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta <pH 2. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo para dar 10,45 g de un sólido de color blanco que se recogió en el próximo paso.

Una extracción adicional de la fase acuosa tras reposo proporcionó 5,5 g de un aceite incoloro el próximo producto.

Ejemplo 2 5-(Benciloximetil)-4-(3,5-diclorofeniltio)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona

A 50 mg de 4-(3,5-diclorofeniltio)-5-(hidroximetil)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona en 1 ml de dimetilformamida se añadió 7 mg de hidruro sódico (60% dispersión en aceite). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min hasta que el desprendimiento de hidrógeno gas cesó. La solución se trató entonces con 20 \muL de bromuro de bencilo y se agitó continuadamente durante 1 h. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a sequedad para dar 190 mg de un residuo aceitoso. Éste residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:1) para la elución para dar 55 mg de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI) m/z 437 [M+H]^{+}.

Ejemplo 3 5-(Benciloximetil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona

A 115 mg de 4-(3,5-diclorofenoxi)-5-hidroximetil-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona en 5 ml de dimetilformamida se añadió 15 mg de hidruro sódico (60% dispersión en aceite). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min hasta que el desprendimiento de hidrógeno gas cesó. La solución entonces se trató con 45 \muL de bromuro de bencilo y se agitó continuadamente durante 1 h. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a sequedad para dar 190 mg de un residuo aceitoso. Éste residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:1) para la elución para dar 41 mg de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI) m/z 421 [M+H]^{+}.

El material de partida se preparó tal como sigue:

Ejemplo 3A

4-(3,5-Diclorofenoxi)-5-hidroximetil-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona

Una mezcla de 100 mg de 5-(3,5-diclorofenoxi)-1-isopropil-3-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído y 13 mg de borohidruro sódico en 5 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se redujo en volumen entonces se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, se secó y se evaporó a sequedad para dar 115 mg de tiras incoloras. Espectro de masas (ESI) m/z 331 [M+H]^{+}.

Ejemplo 3B

5-(3,5-Diclorofenoxi)-1-isopropil-3-metil-2,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído

A una solución de 163 mg de 3,5-diclorofenol en 3 ml de dimetilformamida se añadió en porciones 26 mg de hidruro sódico (como dispersión 60% en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó hasta que el desprendimiento de hidrógeno gas cesó entonces se trató con 200 mg de 5-cloro-1-isopropil-3-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución diluida de hidróxido sódico. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar 341 mg de un sólido de color amarillo crema. Espectro de masas (ESI) m/z 437, 438 [M+H]^{+}.

Ejemplo 4 4-(3,5-Diclorofeniltio)-5-(hidroximetil)-3-isopropil-1-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2-imidazolona

Una mezcla de 50 mg de 5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído y 5 mg de borohidruro sódico en 5 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se redujo en volumen y se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar 50 mg de un sólido de color blanco. Espectro de masas (ESI) m/z 453 [M+H]^{+}.

El material de partida se preparó tal como sigue:

Intermediario 4A

5-(3,5-Diclorofeniltio)-1-isopropil-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído

A una solución de 1,99 g de 5-cloro-1-isopropil-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carbaldehído en 25 ml de diclorometano se añadió 1,2 g de 3,5-diclorotiofenol y 2 ml de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y se particionó entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N. La fase orgánica se lavó con una alícuota adicional de ácido clorhídrico 2N y salmuera entonces se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo cristalizó para proporcionar un sólido, que se trituró con éter dietílico para dar 1,4 g de un sólido de color blanco. Espectro de masas (ESI) m/z 451 [M+H]^{+}.

Intermediario 4B

5-Cloro-1-isopropil-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído

Una mezcla de 1,99 g de 5-dimetilaminometileno-3-isopropil-1-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona, 10 ml de oxicloruro de fósforo y 2 ml de dimetilformamida se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se puso en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Tras la evaporación el producto bruto se purificó mediante cromatografía flash para dar 2,2 g de un aceite. Espectro de masas (ESI) m/z 309 [M+H]+.

Intermediario 4C

5-dimetilaminometileno-3-isopropil-1-(4-metoxibencil)-imidazolidina-2,4-diona

A una solución de 100 mg de 5-dimetilaminometileno-3-isopropilimidazolidina-2,4-diona en 2 ml de dimetilformamida se añadió 425 mg de hidruro sódico (como dispersión 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó hasta que el desprendimiento de hidrógeno gas cesó. La solución se trató entonces con 1,5 ml de cloruro de 4-metoxibencilo y se agitó continuadamente toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se particionó entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con elución con 1:1 acetato de etilo: hexano para dar 85 mg de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400MHz, deuteriocloroformo): \delta = 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 3,02 (6H, s), 3,72 (3H, s), 4,38 (1H, septeto, J = 7 Hz), 4,60 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8 Hz).

Intermediario 4D

5-Dimetilaminometileno-3-isopropilimidazolidina-2,4-diona

Una mezcla de 5 g de 3-isopropilimidazolidina-2,4-diona y 5 ml de dimetilformamida dimetilacetal se calentaron a 100ºC durante 3 s. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía flash para dar 2 g de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (400MHz, deuteriocloroformo): \delta = 1,42 (6H, d, J = 7 Hz), 3,11 (6H, s), 4,40 (1H, septeto, J = 7 Hz), 6,64 (1H, s), 9,55 (1H, br s).

Intermediario 4E

3-Isopropilimidazolidina-2,4-diona

A una solución de 3,6 g de hidróxido sódico en 75 ml de agua se añadió 7,5 g de glicina. La solución se enfrió a 5ºC y se trató con 9,8 ml de isopropilisocianato. Tras 5 h la mezcla de reacción se neutralizó con 50 ml de ácido clorhídrico concentrado añadido gota a gota a la solución. Esta mezcla se sometió a reflujo durante 2 h entonces se enfrió a temperatura ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo para dar 10,9 g de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400MHz, deuteriocloroformo): \delta = 1,45 (6H, d, J = 7 Hz), 3,92 (2H, s), 4,35 (1H, septeto, J = 7 Hz), 6,39 (1H, br s).

Ejemplo 5 4-(3,5-Diclorofeniltio)-5-(2-hidroxibencil)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona

A una solución de 100 mg de 4-(3,5-diclorofeniltio)-5-(hidroximetil)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona, 30 mg de fenol y 100 mg de trifenilfosfina en 5 mL de tetrahidrofurano a 0ºC se añadió 70 \muL de diisopropilazodicarboxilato en 5 mL de tetrahidrofurano durante 20 min. La reacción se agitó toda la noche atemperando a temperatura ambiente. La mezcla entonces se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido clorhídrico 0,5N entonces una solución de hidróxido sódico 0,5N, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con 3:1 hexano:acetato de etilo para dar 16 mg de un aceite incoloro. Espectro de masas (ES) m/z 423 [M+H]^{+}.

\newpage

Ejemplos 6-9 y 33-39

Los compuestos mostrados en la tabla 2 se prepararon de un modo análogo al descrito para los ejemplos 1 a 5:

TABLA 2

22

23

24

Ejemplo 10 4-(3,5-Diclorofeniltio)-5-(alfa(RS)-hidroxibencil)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona

Una mezcla de 345 mg de 5-(3,5-diclorofenoxi)-1-isopropil-3-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído en 5 ml de tetrahidrofurano se añadió a 0,4 ml de una solución 3M de bromuro de fenil magnesio también en 5 ml de tetrahidrofurano bajo nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h entonces se trató con una solución saturada de cloruro de amoníaco y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar 490 mg de una espuma sólida. Espectro de masas (ESI) m/z 423 [M+H]^{+}.

Ejemplo 11 4-(3,5-Diclorofeniltio)-3-isopropil-1-metil-5-bencil-1,3-dihidro-2-imidazolona

A una mezcla de 250 mg de 4-(3,5-diclorofenoxi)-5-(alfa(RS)-hidroxibencil)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona en 3 ml de ácido trifluoroacético se añadió 90 \muL de trietilsilano y se agitó bajo nitrógeno durante 0,5 h. La mezcla de reacción se evaporó entonces el residuo se purificó mediante cromatografía flash para dar 245 mg de Un aceite de color ámbar. Espectro de masas (ES) m/z 407 [M+H]^{+}.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos 12 y 40-48

Los compuestos mostrados en la tabla 3 se prepararon de un modo análogo al descrito para los ejemplos 10 a 11:

TABLA 3

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25

26

Ejemplo 13 4-(3,5-Diclorofeniltio)-3-isopropil-1-metil-5-[[(4-piridil)metilamino]metil]-1,3-dihidro-2-imidazolona

Una mezcla de 100 mg de 4-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-3-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído y 34 \muL de 4-piridilmetilamina en 10 ml de tolueno se azeotroparon en un aparato Dean-Stark durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y se re-disolvió en 10 ml de metanol. Se añadió verde de Bromocresol y el pH se ajustó a aproximadamente 5 usando ácido clorhídrico 4N/dioxano. La solución se trató en porciones con 30 mg de cianoborohidruro de sodio y el pH se ajustó de nuevo a 5 usando ácido clorhídrico 4N/dioxano. Esto se repitió hasta que se completó la adición. La reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (2:1) seguido de metanol/diclorometano (1:19) para la elución para dar 72 mg de un aceite incoloro. Espectro de masas (ES) m/z 437, 438 [M+H]^{+}.

Ejemplo 14 4-(3,5-Diclorofeniltio)-3-isopropil-1-(4-metoxibencil)-5-[[(4-piridil)metilamino]metil]-1,3-dihidro-2-imidazolona

Una mezcla de 1 g de 5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-3-(4-metoxibencil)-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído y 0,25 ml de 4-piridilmetilamina en 20 ml de tolueno se sometió a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y se re-disolvió en 10 ml de metanol. Se añadió verde de bromocresol y el pH se ajustó a aproximadamente 5 usando ácido clorhídrico 4N/dioxano. La solución se trató en porciones con 155 mg de cianoborohidruro de sodio y el pH se ajustó a 5 usando ácido clorhídrico 4N/dioxano. Esto se repitió hasta que se completó la adición. La reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1) seguido de metanol/diclorometano (1:19) para dar 1,07 g de un sólido de color oro. Espectro de masas (ES) m/z 543 [M+H]^{+}.

Ejemplos 15-31

Los compuestos mostrados en la tabla 4 se prepararon de un modo análogo al descrito para los ejemplos 13 a 14:

TABLA 4

27

28

29

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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}

30

\newpage

Ejemplo 32 4-(3,5-Diclorofeniltio)-3-isopropil-1-metil-5-(2-feniletil)-1,3-dihidro-2-imidazolona

Una solución de 50 mg de 4-(3,5-diclorofeniltio)-5-estiril-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona se hidrogenó con una cantidad catalítica de 5% Pd en carbón durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó entonces se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con 3:1 hexano/acetato de etilo para dar 5 mg de un aceite incoloro. Espectro de masas (ES) m/z 421 [M+H]^{+}.

El material de partida se preparó tal como sigue:

Intermediario 32A

4-(3,5-Diclorofeniltio)-5-estiril-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona

Trifenilfosfina en soporte de polímero (1 g, 3 mmol) y 713 \muL de bromuro de bencilo se sometieron a reflujo en 20 ml de tolueno durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se decantó el tolueno. La sal resultante se agitó en 10 ml de tetrahidrofurano a 0ºC y se trató con terc-butóxido potásico. Esta mezcla se agitó durante 30 min a 0ºC entonces se añadieron 345 mg de 5-(3,5-diclorofeniltio)-2,3-dihidro-1-isopropil-3-metil-2-oxo-1H-imidazol-4-carboxaldehído. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 s entonces se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con 3:2 hexano/acetato de etilo para dar 140 mg de un aceite incoloro. Espectro de masas (ES) m/z 419 [M+H]^{+}.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos 49-52

Los compuestos mostrados en la tabla 5 se prepararon de un modo análogo al descrito para los ejemplos 13 a 14:

TABLA 5

31

Ejemplo 53 4-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-3-isopropil-1-metil-5-piridin-4-ilmetil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona

Una solución de 160 mg de tetrayoduro de fósforo en 15 mL de tolueno se calentó en oscuridad a 80ºC durante 20 min. A esta solución se añadió gota a gota una solución de 150 mg de 4-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-3-isopropil-1-metil-5-[1-hidroxi-1-piridin-4-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazol-2-ona en 5 mL de tolueno. La mezcla entonces se calentó a 80ºC durante 1 h entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. Entonces se añadió 8 mL de una solución acuosa 10% de bisulfito sódico y la mezcla bifásica se agitó durante 1 h. La fase acuosa se extrajo tres veces con 30 mL de acetato de etilo y las extracciones combinadas se lavaron con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar un residuo de color amarillo que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando acetato de etilo/metanol (19:1) para la elución para dar 50 mg de un aceite de color amarillo pálido. Espectro de masas (ES) m/z 408 [M+H]^{+}.

El material de partida 4-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-3-isopropil-1-metil-5-[1-hidroxi-1-piridin-4-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazol-2-ona se preparó tal como sigue:

560 mg de 4-Bromopiridina.hidrobromuro se trató con 15 mL de hidrógenocarbonato sódico acuoso 5% y se extrajo tres veces con 20 mL de éter dietílico y las extracciones combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporó para dar un aceite incoloro que se disolvió en 3 mL de tetrahidrofurano. A esta solución, bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se añadió 1,45 mL de una solución 3,0M de cloruro de isopropil magnesio en éter dietílico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h entonces se añadió una solución de 1,0 g de 5-(3,5-diclorofeniltio)-1-isopropil-3-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona-4-carboxaldehído en 10 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche entonces se añadió 20 mL de agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con 10 mL de diclorometano y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar un aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (2:1 entonces 4:1) para la elución para dar 250 mg de un sólido de color amarillo pálido. Espectro de masas (ES) m/z 424 [M+H]^{+}.

Claims

1. Compuestos de fórmula I

32

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en donde

R^{3}: es alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, beniclo o heterociclilo,

A: significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y

X: representa S u O;

con la condición de que

(i) solo uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno;

(ii) cuando X es O, entonces R^{1} no puede ser arilo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos tal como se reivindican en la reivindicación 1 en donde

: R^{1} es C_{1-12}-alquilo, arilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo;

: R^{2} es C_{2-4}-alquenilo, C_{1-12}-alquilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo;

: en donde un anillo fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano;

: A es C_{1-7}-alquilo, hidroxi-C_{1-4}-alquilo, C_{2-4}-alquenilo, C_{2-4}-alquenilo sustituido, aril-CH(OH)-, C_{1-4}-alquilo sustituido con C_{1-4}-alcoxilo, C_{1-4}-alquilo-carbonil-oxi-, heterociclil-oxi o A es C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 o con heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-4 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo,

: en donde C_{2-4}-alquenilo sustituido está sustituido con sustituyentes 1-2 seleccionados de ciano, amino-carbonil y C_{1-4}-alquilo-oxi-carbonilo, o

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo y

: Z representa heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido con grupos 1-3 bencil-oxilo;

: X representa S u O.

3. Compuestos tal como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en donde

: R^{1} es C_{1-7}-alquilo, fenilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo;

: R^{2} es C_{2-4}-alquenilo, C_{1-7}-alquilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes 1-5 seleccionados de C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro y bromo;

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo y

: Z representa piridilo o fenilo opcionalmente sustituido con grupos 1-3 bencil-oxilo;

: X representa S u O.

4. Compuestos tal como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 en donde

: R^{1} es C_{1-7}-alquilo o C_{1-4}-alquilo sustituido con fenilo;

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo y

: X representa S u O.

5. Compuestos tal como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde

: R^{1} es C_{1-7}-alquilo;

: R^{2} es C_{1-7}-alquilo;

: R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo y

: Z representa piridilo o fenilo;

: X representa S u O.

6. Compuestos tal como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde

: R^{1} es C_{1-4}-alquilo;

: R^{2} es C_{1-4}-alquilo;

: R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,

: en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-3 seleccionados de C_{1-2}-alquilo, C_{1-2}-alcoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo y ciano;

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-2}-alquilo y

: Z representa piridilo o fenilo;

: X representa S u O.

7. Compuestos tal como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde

: R^{1} es isopropilo;

: R^{2} es metilo o etilo;

: R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,

: en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-3 cloro;

: A es C_{1-2}-alquilo sustituido con fenilo o piridilo, o

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-2}-alquilo y

: Z representa piridilo o fenilo;

: X representa S u O.

\newpage

8. Compuestos tal como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde

: R^{1} es isopropilo;

: R^{2} es metilo;

: R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,

: en donde fenilo puede estar sustituido con sustituyentes 1-2 cloro;

: A es C_{1-2}-alquilo sustituido con piridilo, o

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-2}-alquilo y

: Z representa piridilo;

: X representa S u O.

9. Compuestos de fórmula I

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33

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en donde

: R^{3} es C_{1-12}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo, fenilo o bencilo,

: A es hidroxi-C_{1-4}-alquilo o aril-CH(OH)-; o

: A significa un grupo de fórmula Z-CH_{2}-Y-CH_{2}-,

: en donde Y representa O o NR en donde R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo y

: Z representa arilo o heterociclilo; o

: X representa S u O;

con la excepción de que sólo uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno;

10. Compuestos tal como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde

: X representa S.

11. Compuestos tal como se reivindican en las reivindicaciones 1 o 9 cuyos compuestos se seleccionan de:

4-(3,5-diclorofeniltio)-5-hidroximetil-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

5-(bencilaminometil)-4-(3,5-diclorofeniltio)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-(3,5-diclorofeniltio)-5-(alfa(RS)-hidroxibencil)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-(3,5-diclorofeniltio)-5-hidroximetil-1-metil-3-fenil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

5-benciloximetil-4-(3,5-diclorofeniltio)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-(3,5-diclorofeniltio)-3-isopropil-1-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

5-(bencilamino-metil)-3-isopropil-1-metil-4-feniltio-1,3-dihidro-2-imidazolona,

3-isopropil-1-metil-4-feniltio-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

5-benciloximetil-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

5-benciloximetil-4-(3,5-diclorofeniltio)-1-metil-3-fenil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-(3,5-diclorotio)-3-isopropil-1-metil-5-(piridin-4-ilmetoximetil)-1,3-dihidro-2-imidazolona,

5-(bencilaminometil)-4-(3,5-dimetilfeniltio)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-ciclohexiltio-3-isopropil-1-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-(3,5-dimetilfenitio)-3-isopropil-1-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-benciltio-3-isopropil-1-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-(3-clorofeniltio)-3-isopropil-1-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

3-isopropil-4-isopropiltio-1-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-isobutiltio-3-isopropil-1-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-(3,5-diclorofeniltio)-3-isopropil-1-(4-metoxibencil)-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-(3,5-diclorofeniltio)-5-hidroximetil-3-isopropil-1-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-(3,5-diclorofeniltio)-3-isopropil-1-metil-5-fenetil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-(3,5-diclorofeniltio)-5-(2-hidroxibencil)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

3-bencil-4-(3,5-diclorofeniltio)-1-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

1,3-dibencil-4-(3,5-diclorofeniltio)-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

1-bencil-4-(3,5-diclorofeniltio)-3-isopropil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

1-bencil-4-(3,5-diclorofeniltio)-3-propil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

5-bencil-4-(3,5-diclorofeniltio)-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

3-bencil-4-(3,5-diclorofeniltio)-5-hidroximetil-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-(3,5-diclorofenoxi)-3-isopropil-1-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

4-sec-butiltio-3-isopropil-1-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

3-isopropil-4-(3-metoxifeniltio)-1-metil-5-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1,3-dihidro-2-imidazolona,

3-bencil-4-(3,5-diclorofeniltio)-5-(1-hidroxietil)-1-metil-1,3-dihidro-2-imidazolona.

12. Compuestos tal como se reivindican en la reivindicación 1 cuyos compuestos se seleccionan de:

4-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-3-isopropil-5-metoximetil-1-metil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

4-Hidroximetil-3-metil-1-fenil-5-(piridin-4-ilsulfanil)-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

1-Bencil-4-hidroximetil-3-metil-5-(piridin-4-ilsulfanil)-1,3-dihidro-imidazol-2-ona; ácido clorhídrico,

4-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-3-isopropil-1-metil-5-(piridin-3-ilmetoximetil)-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

4-(4-Benciloxi-benciloximetil)-5-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-1-isopropil-3-metil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

Éster 5-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-1-isopropil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetílico del ácido acético,

4-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-3-isopropil-1-metil-5-(piridin-4-iloximetil)-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

3-(5-Bencil-3-isopropil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilsulfanil)-benzonitrilo,

4-Bencil-5-isobutilsulfanil-1-isopropil-3-metil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

4-Bencil-1-isopropil-5-isopropilsulfanil-3-metil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

4-Bencil-1-isopropil-3-metil-5-metilsulfanil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

4-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-5-isobutil-3-isopropil-1-metil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

4-Bencil-5-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-3-etil-1-isopropil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

1-Alil-5-bencil-4-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-3-isopropil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

4-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-1-etil-3-isopropil-5-piridin-4-ilmetil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

1-Alil-4-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-3-isopropil-5-piridin-4-ilmetil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona,

éster etílico del ácido [E]-3-[5-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-1-isopropil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-acrílico,

3-[5-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-1-isopropil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-acrilonitrilo,

3-[5-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-1-isopropil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-acrilamida,

1-Bencil-5-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-3-metil-4-vinil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona, o

4-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-3-isopropil-1-metil-5-piridin-4-ilmetil-1,3-dihidro-imidazol-2-ona.

13. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula

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34

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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son tal como se han definido en la fórmula I;

comprendiendo

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la reacción de un compuesto cloro de fórmula VII

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en donde R^{1} y R^{2} son tal como se han definido para la fórmula I

con el agente nucleófilo R^{3}XH

en donde R^{3} y X son tal como se han definido para la fórmula I.

14. Compuestos de fórmula VIII-a

36

: en donde R^{1}, R^{2} y X son tal como se han definido para la fórmula I y R3' es C_{7-12}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido

15. Un compuesto de fórmula I, o un éter o éster hidrolizable o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que contiene un compuesto de fórmula I, tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamento.

16. El uso de un compuesto de fórmula I, o éter o éster hidrolizable o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que contiene un compuesto de fórmula I, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que están mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

17. Un compuesto de fórmula I, o éter o éster hidrolizable o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que contiene un compuesto de fórmula I tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o éter o éster hidrolizable o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y, si se desea, un vehículo farmacéuticamente inerte.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).