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ES2249991B1 - Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. - Google Patents

Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. Download PDF

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Abstract

Consiste en la reacción por transferencia de fase de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol con 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno catalizada por sulfato ácido de tetrabutilamonio en tolueno y en presencia de hidróxido sódico. Por tratamiento del producto resultante con ácido nítrico en medio acuoso se obtiene el sertaconazol mononitrato monohidrato, el cual por calentamiento posterior proporciona el sertaconazol mononitrato.

Description

Procedimiento de fabricación de compuestos imidazólicos, sus sales y sus pseudopolimorfos.
Sector técnico
La presente invención de refiere a un procedimiento para fabricar compuestos imidazólicos (Sertaconazol) y las correspondientes sales y pseudopolimorfos.
Técnica anterior
El Sertaconazol (OMS-DCI) es un antifúngico ampliamente utilizado en el tratamiento de las infecciones producidas por hongos y levaduras en el hombre y animales. El Sertaconazol es el 1-[2-(7-clorobenzo[b]tiofeno-3-ilmetoxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-imidazol.
Generalmente, el Sertaconazol se emplea como sal mononitrato (I).
La patente EP 151477 describe la preparación del Sertaconazol mononitrato (I) mediante la reacción de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) con hidruro de sodio y 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno (III) en hexametilfosforamida (HMFA) y tratamiento de la base libre resultante del Sertaconazol con ácido nítrico.
La patente CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267) describe la síntesis del Sertaconazol mononitrato (I) mediante la eterificación de 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno (III) con 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) en una relación molar de 1:1 en tolueno-agua (3:1, v/v) en presencia de hidróxido sódico y en solución de cloruro de tetrabutilamonio (IV, Z = C1) al 50% durante 4 horas a 80ºC, extracción con éter etílico para obtener la base libre de Sertaconazol, salificación con ácido nítrico y recristalización en etanol del 95%. El contenido resultante en Sertaconazol mononitrato del producto así preparado es >98.5%.
Las fórmulas moleculares se muestran en la Figura 1.
Divulgación de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo proceso químico para la preparación del Sertaconazol mononitrato
(I).
Más concretamente, la invención trata de un procedimiento para la preparación del Sertaconazol mononitrato (I) que es más eficiente que los descritos en la patente EP 151477 y CN 1358719, y el cual sorprendentemente puede proporcionar Sertaconazol mononitrato (I) de un estándar de calidad clínica (>99.5%). En este contexto, sertaconazol mononitrato (I) de un estándar de calidad clínica significa un producto de suficiente pureza para su administración en humanos. El tamaño de partícula del producto así obtenido es de 10 \mum o menos para un 40% como mínimo (v : v) de la muestra total y de 30 \mum o menos para un 95% como mínimo (v : v) de la muestra total, el cual constituye un material adecuado para ser utilizado directamente en las preparaciones farmacéuticas.
A diferencia de la patente EP 151477, el procedimiento de la presente invención evita el empleo de disolventes peligrosos como la hexametilfosforamida, conocida como un mutágeno químico (The Merck Index, p. 844, 13^{th} Edition, 2001, Merck & Co., Inc.), y el éter etílico, conocido como un líquido altamente inflamable y explosivo (ibid,
p. 677).
Además, el procedimiento de la presente invención es mucho más eficiente que el de la patente CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267) porque las cantidades estequiométricas de los reactivos de partida requeridos para obtener 1000 g de producto final de Sertaconazol mononitrato (I) son inferiores a las utilizadas en la patente CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267) (Tabla 1).
TABLA 1 Principales diferencias estequiométricas para obtener 1000 g de Sertaconazol mononitrato (I)
1
La etapa clave en el procedimiento global implica la deshidratación del precursor inmediato, Sertaconazol mononitrato monohidrato (V), en Sertaconazol mononitrato (I).
El Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) no ha sido descrito anteriormente y también forma parte de la invención. El Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) puede también denominarse Sertaconazol mononitrato pseudopolimorfo.
En un aspecto preferente de la invención, la deshidratación se lleva a cabo en una mezcla de etanol y agua a 75-80ºC, seguido de adición lenta (6-8 horas) de dicha solución sobre una solución acuosa de ácido nítrico enfriado a 5-15ºC, seguido de filtración, secado a 60-70ºC, tamizado y secado final a 80-90ºC. El Sertaconazol mononitrato (I) así obtenido posee la suficiente pureza y el tamaño de partícula apropiado para ser empleado directamente en preparaciones farmacéuticas. La obtención del Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) comprende en una primera etapa la reacción del 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) con un exceso de 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno (III) en presencia de sulfato ácido de tetrabutilamonio (IV, Z = HO_{4}S) e hidróxido sódico en tolueno a 30-45ºC, seguido por la adición de agua, enfriamiento de la mezcla a una temperatura de la masa de 0-15ºC y filtrado, lavándose el sólido obtenido con agua y tolueno, y llevando a reflujo en etanol absoluto la base libre de Sertaconazol así obtenida hasta disolución completa, calentado la masa a 60-80ºC y añadiendo agua, enfriando nuevamente a 5-15ºC, filtrando el sólido formado y lavando con una mezcla de etanol y agua, redisolviendo la base libre de Sertaconazol puro obtenida en metanol absoluto a 70-80ºC, enfriando la mezcla a una temperatura de la masa de 65-75ºC y añadiendo posteriormente una solución que contiene ácido nítrico al 60% en agua, manteniendo la temperatura durante 10-20 minutos, ajustando el pH por debajo de 2, enfriando la mezcla a 5-15ºC y manteniendo dicha temperatura durante un período de 30 minutos a 2 horas, seguido de filtración y lavado para rendir el Sertaconazol mononitrato monohidrato (V).
En otro aspecto de la invención, la relación molar del reactivo II : reactivo III va de 0.85 a 0.95.
En otro aspecto de la invención, la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) : reactivo limitante (II) va de 0.025 a 0.060.
En otro aspecto de la invención, la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) : reactivo limitante (II) va de 0.045 a 0.055.
En otro aspecto más preferido de la invención, la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) : reactivo limitante (II) es 0.050.
Las composiciones farmacéuticas se presentan como preparaciones tópicas tales como aditivos para el baño, cremas, geles, pomadas, pastas para uso cutáneo, emplastos medicamentosos, espumas para uso cutáneo, champús, soluciones para aerosoles cutáneos, suspensiones para aerosoles cutáneos, polvos para aerosoles cutáneos, líquidos para uso cutáneo, soluciones para uso cutáneo, suspensiones para uso cutáneo, emulsiones para uso cutáneo, polvos para uso cutáneo, parches transdérmicos, colodiones, lacas de uñas medicamentosas, cataplasmas, barras cutáneas, esponjas para uso cutáneo, apósitos impregnados, y similares; preparaciones vaginales tales como cremas vaginales, geles vaginales, pomadas vaginales, espumas vaginales, soluciones vaginales, suspensiones vaginales, emulsiones vaginales, comprimidos para solución vaginal, óvulos, cápsulas duras vaginales, cápsulas blandas vaginales, comprimidos vaginales, comprimidos vaginales efervescentes, tampones vaginales medicamentosos, sistemas de cesión vaginal y similares; preparaciones bucofaríngeas tales como polvos para gargarismos, concentrados para polvos para gargarismos, polvos para soluciones para gargarismos, comprimidos para soluciones para gargarismos, soluciones bucofaríngeas, suspensiones bucofaríngeas, gotas bucofaríngeas, aerosoles bucofaríngeos, aerosoles sublinguales, soluciones para enjuagues bucales, comprimidos para soluciones para enjuagues bucales, soluciones gingivales, geles gingivales, pastas gingivales, geles bucofaríngeos, pastas bucofaríngeas, comprimidos sublinguales, comprimidos bucofaríngeos mucoadhesivos, comprimidos bucofaríngeos, pastillas para chupar, comprimidos para chupar, pastillas y similares; y preparaciones dentales tales como geles dentales, bastoncillos dentales, implantes dentales, polvos dentales, soluciones dentales, suspensiones dentales, emulsiones dentales, pastas dentífricas y similares.
Otro aspecto de la invención comprende el Sertaconazol mononitrato (I) caracterizado por un tamaño de partícula de 10 \mum o menos para como mínimo un 40% de la muestra total y de 30 \mum o menos para como mínimo un 95% de la muestra total.
Otro aspecto de la invención comprende el Sertaconazol mononitrato monohidrato (V).
La presente invención se describe a continuación con más detalle según los ejemplos siguientes que no limitan a la esencia de la invención.
Ejemplo 1 Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) (Sertaconazol mononitrato pseudopolimorfo)
Un matraz de 2 L se carga con 308 mL de tolueno, 100 g de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) (0.389 mol) y 6.67 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio (IV, Z = HSO_{4}) (0.0196 mol). A continuación se añaden 155 g de hidróxido sódico (pureza 49%; 1.905 mol). Se calienta la mezcla a 35-40ºC y se agita durante 15 minutos. Durante 30 minutos como mínimo se añade una solución conteniendo 111.11 g de 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno (III) (0.425 mol) y 595 mL de tolueno, manteniendo la temperatura de la masa entre 37 y 40ºC. Tras la adición, el sistema se mantiene entre 37 y 40ºC durante 2.5 horas y después se añade agua (635 mL ). La mezcla se enfría a una temperatura de la masa de 5-10ºC y el Sertaconazol precipitado se filtra y se lava con agua y tolueno frío (5-10ºC), obteniéndose 179.7 g de Sertaconazol húmedo (161.7 g seco) en forma de base libre.
La base libre de Sertaconazol obtenido se carga en un matraz de 2 L que contiene 848 mL de etanol absoluto. La mezcla se refluye hasta disolución completa. A continuación, la mezcla se calienta a una temperatura de la masa entre 68 y 72ºC, y se añaden 236 mL de agua. La mezcla se enfría a 10ºC y esta temperatura se mantiene durante 1 hora. El sólido formado se filtra y se lava con una solución de 160 mL de etanol absoluto y 51 mL de agua previamente enfriada a 10ºC. Se obtienen 177.9 g de la base libre de Sertaconazol húmedo (158 g seco). La base libre de Sertaconazol puro obtenido se carga en un matraz de 2 L y se redisuelve con 932 mL de etanol absoluto a 75ºC. La mezcla se enfría a continuación a una temperatura de la masa de 67-70ºC y se añade una solución que contiene 53.7 g (0.512 mol) de ácido nítrico al 60% en 193 mL de agua. La temperatura se estabiliza durante 15 minutos, comprobando que el pH se mantiene por debajo de 2. La mezcla se enfría a 10ºC y se mantiene durante 1 hora. El precipitado se filtra y se lava con agua, obteniéndose 215.9 g de Sertaconazol mononitrato monohidrato (V)(Sertaconazol mononitrato pseudopolimorfo). Rendimiento: 88.7%.
Datos analíticos
IR: Se ha empleado un espectrómetro Magna-IR 550 Nicolet con base de datos (software Omnic 2.1). El registro del espectro IR del Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) comparado con el del Sertaconazol mononitrato (I) se muestra en la Figura 2.
DSC (Differential Scanning Calorimetry): Se ha empleado un aparato Mettler TA-8000 equipado con los componentes DSC-820 y TG-50, y una balanza MI-5 provista de una base de datos con software TAS 810 1.1. Se pesa una muestra de 1 a 5 mg del producto en un crisol de aluminio de 40 \muL, manteniendo las condiciones siguientes:
Rango de temperatura: 110-180ºC
Velocidad de calentamiento: 10ºC/min
Flujo de nitrógeno: 100 mL/min
El termograma de DSC del Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) comparado con el del Sertaconazol mononitrato (I) se muestra en la Figura 3.
Microscopia: Se ha empleado una unidad Nikon-Eclipse E-600 con luz polarizada equipada con una placa de calentamiento Linkam THMS 600 y provista de una base de datos Linksys y software de control de imagen. Se suspenden unas partículas del producto en aceite mineral sobre el portaobjetos y se examina la muestra por ampliación según el tamaño de partícula tanto si se emplea luz polarizada como no.
Los microfotografías del Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) y del Sertaconazol mononitrato (I) se muestran en la Figura 4.
\newpage
Difracción de rayos X: Se ha empleado un equipo de difracción de rayos X Siemens, modelo D-500.
Los difractogramas de rayos X para el Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) y el Sertaconazol mononitrato (I) se muestran en la Figura 5.
Los datos cristalográficos y el refinado de estructura para el Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) se muestran en la Tabla 2.
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TABLA 2 
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2
Ejemplo 2 Sertaconazol mononitrato (I)
El Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) (215.9 g 0.344 mol) obtenido según la descripción anterior se disuelve en 991 mL de etanol absoluto y 150 mL de agua. La mezcla se calienta a 75-80ºC y continuación se añade sobre otra solución que contiene 2.8 L de agua y 1.7 g de ácido nítrico al 60%, el cual se ha enfriado a 10ºC durante aproximadamente 6-8 horas. Una vez acabada la adición, la mezcla se agita durante 15 minutos a 10ºC. El producto obtenido se filtra, se seca a 65ºC, se tamiza y finalmente se seca a 85ºC, rindiendo 162.2 g de Sertaconazol mononitrato (I). Rendimiento: 93.9%. Rendimiento global: 83.3%. El tamaño de partícula es de \leq10 \mum para un 40% de la muestra total y de \leq30 \mum para un 95% de la muestra total. Punto de fusión: 158-160ºC. El contenido resultante en Sertaconazol mononitrato del producto obtenido es >99.5%.

Claims (7)

1. Procedimiento de fabricación de Sertaconazol mononitrato (I) que comprende:
(i)
la reacción de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) con 3-bromometil-7-clorobenzo[b] tiofeno (III) en presencia de sulfato ácido de tetrabutilamonio (IV, Z = HO_{4}S) e hidróxido sódico en tolueno a 30-45ºC, seguido de adición de agua, enfriamiento de la mezcla a una temperatura de la masa de 0-15ºC y filtración, lavado del sólido obtenido con agua y tolueno, y reflujo de la base libre de Sertaconazol así obtenida en etanol absoluto hasta disolución completa, seguido de calentamiento de la masa a 60-80ºC y adición de agua, nuevo enfriamiento a 5-15ºC, filtración del sólido formado y lavado con una mezcla de etanol y agua, redisolución de la base libre de Sertaconazol puro obtenida en etanol absoluto a 70-80ºC, enfriamiento de la mezcla a una temperatura de la masa de 65-75ºC y adición posterior de una solución que contiene ácido nítrico al 60% en agua, manteniéndose la temperatura durante 10-20 minutos, ajustando el pH por debajo de 2, enfriando la mezcla a 5-15ºC y manteniendo dicha temperatura durante 30 minutos a 2 horas, seguido de filtración y lavado para rendir el Sertaconazol mononitrato monohidrato (V); y
(ii)
disolviendo el Sertaconazol mononitrato monohidrato en una mezcla de etanol y agua, calentando la masa a 75-80ºC , añadiendo la mezcla sobre una solución acuosa de ácido nítrico enfriado a 5-15ºC, filtrando, secando a 60-70ºC, tamizando y finalmente secando a 80-90ºC.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la relación molar del reactivo II : reactivo III va de 0.85 a 0.95.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) : reactivo limitante (II) va de 0.025 a 0.060.
4. Procedimiento según la reivindicación 3 caracterizado porque la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) :
reactivo limitante (II) va de 0.045 a 0.055.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 caracterizado porque la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) :
reactivo limitante (II) es 0.050.
6. Sertaconazol mononitrato (I) obtenido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque su tamaño de partícula es de 10 \mum o menos para un 40% como mínimo (v : v) de la muestra total y de 30 \mum o menos para un 95% como mínimo (v : v) de la muestra total.
7. Sertaconazol mononitrato monohidrato (V).
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