ES2245611B1

ES2245611B1 - Composicion farmaceutica para uso ototopico.

Info

Publication number: ES2245611B1
Application number: ES200401940A
Authority: ES
Inventors: Jose Maria Borras Schierloh; Isabel Reig Lopez; Carlos Nieto Abad; Anton. De Padua Boix Montañes; Montserrat Garcia Rovira
Original assignee: Laboratorio Reig Jofre SA
Current assignee: Laboratorio Reig Jofre SA
Priority date: 2004-06-29
Filing date: 2004-06-29
Publication date: 2007-03-16
Anticipated expiration: 2024-06-29
Also published as: ES2245611A1; WO2006003229A1; WO2006003229A8

Abstract

Composición farmacéutica para uso ototópico. La composición comprende un porcentaje de 0,8-2,0% (p/v) de diclofenaco y un porcentaje de 0,1-0,5% (p/v) de ciprofloxacino o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La composición preferida está en forma de microemulsión y comprende los siguientes componentes en los porcentajes p/v aproximados indicados: 0,3% de hidrocloruro de ciprofloxacino; 1,0% de diclofenaco sódico; 19,0% de dietilenglicol monoetil éter; 19,0% de glicéridos C8-C10 de polietilenglicol; 19,5% de oleato de poliglicerol; 10,9% de isoestearato de isoestearilo, y la cantidad necesaria de agua purificada hasta completar el 100%. La composición es útil para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de la otitis externa en un mamífero, incluido un humano.

Description

Composición farmacéutica para uso ototópico.

La invención se relaciona con el campo de las formulaciones destinadas al tratamiento de procesos otálgicos y en particular, de procesos infecciosos áticos que cursan con inflamación.

Estado de la técnica anterior

La otalgia o dolor en el oído puede producirse por una afección en el oído externo o en el oído medio, pero también por afecciones circundantes como lesiones originadas en los dientes, faringe o lengua. Una causa típica de otalgia es la otitis externa, que es una inflamación del conducto auditivo externo, que generalmente se manifiesta como dermoepidermitis. La otitis externa puede ser de origen bacteriano, viral o micológico. Esta afección se ve favorecida por la humedad y los traumatismos locales. Los gérmenes normalmente responsables de la otitis externa son del género Pseudomonas, como Pseudomonas aeruginosa, pero también se puede deber a otros gérmenes como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes.

El tratamiento terapéutico de la otitis externa es un problema que no está bien resuelto. Los aminoglucósidos han sido los antibióticos habituales durante mucho tiempo para el tratamiento de las infecciones áticas (p.ej. neomicina, gentamicina y tobramicina). Sin embargo, su uso a lo largo de los años ha provocado el desarrollo de resistencia por parte de las bacterias responsables de la otitis externa y, por lo tanto, se han convertido en antibióticos poco eficaces. Además, el uso de aminoglucósidos se asocia con fenómenos de ototoxicidad (cfr. H. Stupp et al., "Inner ear concentrations and ototoxicity of different antibiotics in local and systemic application" Audioloav 1973, vol. 12(5), pp. 350-63; D.E. Bates "Aminoglycoside ototoxicity" Drugs Today 2003, vol. 39(4), pp. 277-85).

Actualmente, los antibióticos tópicos para uso ático (también conocidos con el término "ototópicos") de elección son las quinolonas, porque tienen un amplio espectro de actividad frente a los patógenos relevantes en otitis externa y ausencia de ototoxicidad. El más utilizado entre ellos es el ciprofloxacino (fórmula I, cfr. ES 2.088.742, patente de formulación ática de Laboratorios Salvat), perteneciente al grupo de las fluoroquinolonas y normalmente comercializado en forma de solución para gotas.

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En el tratamiento de las infecciones, además de utilizar un antibiótico para la curación de la infección bacteriana, se puede incluir un antiinflamatorio que permite mejorar el cuadro clínico al reducir los síntomas dolorosos. En este sentido, se comercializan asociaciones de ciprofloxacino con un corticosteroide, como p.ej. la fluocinolona, la dexametasona y la hidrocortisona. Sin embargo, los corticosteroides presentan efectos secundarios sistémicos a nivel cardiovascular, endocrinometabólico, inmunológico, musculoesquelético, neuropsiquiátrico, oftalmológico y cutáneo. Estos efectos sistémicos, aunque poco frecuentes tras la aplicación local de corticosteroides por su reducida dosificación, no pueden descartarse debido a la importante absorción sistémica que presentan por vía ótica (aproximadamente un 30% de la absorción oral para dexametasona). La afectación del sistema inmunológico es especialmente importante pues afecta la capacidad del propio organismo para combatir la infección. Los principales efectos secundarios observados tras la aplicación local de corticosteroides son la atrofia cutánea y el incremento de la incidencia de infecciones habituales y oportunistas.

En esta misma línea y para superar los posibles efectos adversos de los corticosteroides, la patente EP 994.693 B1 propone, para su uso en oftalmología, la asociación de ofloxacino con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), el diclofenaco. Sin embargo, en el caso de los tratamientos óticos, la utilización de un AINE podría no ser adecuada dado que tiene riesgo de ototoxicidad. Se han descrito casos de ototoxicidad asociados a la familia de los salicilatos (cfr. J.A. Brien "Ototoxicity associated with salicylates: a brief review" Drug Saf. 1993, vol. 9(2), pp. 143-8; J.J. Miller "Handbook of Ototoxicity" CRC Press, Inc, Boca Raton, Florida, 1985). Se trata de un cuadro dosis y concentración dependiente, es decir, que la gravedad e intensidad de los síntomas es proporcional a las dosis y/o a las concentraciones sistémicas. Sin embargo, para otras familias de AINEs no es tan evidente esta relación. Se han citado episodios de ototoxicidad con el uso sistémico de AINEs arilpropiónicos (p.ej. naproxeno, cfr. P. Chapman J. Laryngol. Otol. 1982, vol. 96, pp. 163-6; ibuprofeno, cfr. G.L. Royer et al., Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 1975, vol. 17, pp. 234-48; fenoprofeno, cfr. J.W. Sigler et al., J. Rheumatol. 1976, vol. 2, pp. 49-60) y de pirazolonas (p.ej. indometacina, cfr. W.D. O'Brien Clin. Pharmacol. Ther. 1968, vol. 9, pp. 94). Los episodios de ototoxicidad se caracterizan por un cuadro clínico con aparición de tinitus (pitidos o ruido en el oído) y pérdida de audición, que en la mayoría de los casos es reversible a los 1-3 días después de retirar el tratamiento.

Explicación de la invención

No está resuelto satisfactoriamente el problema de la administración ototópica de composiciones suficientemente activas para combatir la otitis externa y con la seguridad suficiente para minimizar el riesgo de ototoxicidad. Además es deseable proporcionar una forma eficaz para su administración.

Resultaría una ventaja terapéutica respecto a los tratamientos actuales disponibles, el uso de un antiinflamatorio que no presente los riesgos potenciales que caracterizan a los corticosteroides y la potencial inmunosupresión característica de estos fármacos. Resultaría especialmente interesante el uso de antiinflamatorios no esteroideos con una marcada acción analgésica. Sin embargo, éstos podrían no ser adecuados por su riesgo de ototoxicidad.

Se han estudiado diferentes formulaciones farmacéuticas, aptas para la administración ótica, donde se han combinado quinolonas (ciprofloxacino u ofloxacino) con AINEs derivados del ácido arilacético, como por ejemplo el diclofenaco o el aceclofenaco, o bien con AINEs derivados del fenamato, como el ácido meclofenámico, el ácido niflúmico o el ácido mefenámico. Estos AINEs se caracterizan por su marcado poder analgésico además de su acción antiinflamatoria.

Entre estos compuestos, los inventores han encontrado sorprendentemente que la asociación de ciprofloxacino y diclofenaco formulada para su administración ototópica no presenta ototoxicidad contrariamente a lo que el estado de la técnica hacía suponer a priori.

Así, en un primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un porcentaje de 0,8-2,0% (p/v) de diclofenaco (cfr. fórmula II) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un porcentaje de 0,1-0,5% (phi) de ciprofloxacino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular, el porcentaje de diclofenaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,9-1,1% (p/v) y el porcentaje de ciprofloxacino de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,25-0,35% (p/v). En otra realización particular, el diclofenaco está en forma de sal sódica y el ciprofloxacino está en forma de hidrocloruro. En el caso de las sales, las cantidades a añadir a la composición serán las adecuadas para que se cumplan los porcentajes antes indicados de principio activo libre.

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Es deseable que los componentes activos sean liberados de la composición farmacéutica con la mayor velocidad posible para llegar rápidamente al lugar de acción. Este es un aspecto imprescindible en el tratamiento de un proceso doloroso. En este sentido, es preferible utilizar los fármacos en solución. Normalmente estos medicamentos se comercializan en forma de gotas.

Sin embargo, las características de los componentes elegidos condicionan la forma farmacéutica adecuada para obtener un preparado estable, bien tolerado y terapéuticamente eficaz. Para la preparación de una solución combinada de diclofenaco y ciprofloxacino existe una dificultad en cuanto al pH idóneo de solubilización. Así, para disolver diclofenaco en medio acuoso es preferible un pH alcalino, mientras que el ciprofloxacino requiere un pH ligeramente ácido. Esto imposibilita obtener una solución acuosa de ambos fármacos a las concentraciones requeridas y supone un problema para la formulación de la composición.

Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica de diclofenaco y ciprofloxacino antes indicada que está en forma de microemulsión, comprendiendo además de los dos principios activos, una fase oleosa, una fase hidrosoluble, uno o más tensioactivos, un cotensioactivo.

Las microemulsiones son un sistema cuaternario formado por un componente oleoso y un componente hidrosoluble separados por una combinación de tensioactivo y cotensioactivo en la interfase. Son dispersiones líquidas termodinámicamente estables, transparentes e isótropas. Su transparencia se debe al reducido tamaño de gotícula que presentan. Su tamaño de gotícula es de 20 a 200 nm, ligeramente mayor que el de las denominadas "soluciones micelares" (5-10 nm), y menor que el de las emulsiones clásicas (1000 nm). Poseen una excelente tolerabilidad por vía tópica.

Se ha comprobado que este sistema permite vehiculizar ambos fármacos en solución en el seno de una misma formulación. Adicionalmente, la formulación resultante posee unas propiedades físicas más favorables para la aplicación del producto que las que presenta una solución. Esto se traduce en una mayor comodidad de uso, a la vez que en una mayor permanencia en el lugar de aplicación.

En una realización particular de la invención, la fase oleosa es un éster de ácido graso o un aceite vegetal modificado y, particularmente, es isoestearato de isoestearilo. El porcentaje de fase oleosa es de 9,0-13,0% (p/v) y más particularmente 10,9% (p/v). En otra realización particular, la fase hidrosoluble de la microemulsión es agua, una solución tamponada, etanol, polietilenglicol de bajo peso molecular o glicerina y mezclas de agua con etanol, agua con polietilenglicol de bajo peso molecular y agua con glicerina. Como fase hidrosoluble se prefiere el agua. El porcentaje de fase hidrosoluble es de 22-40% (p/v) y en particular, 30% (p/v). En otra realización particular, los tensioactivos son no iónicos y más particularmente, dietilenglicol monoetil éter y/o glicéridos C_{8}-C_{10} de polietilenglicol. En una microemulsión preferida hay dos tensioactivos, uno es el dietilenglicol monoetil éter en un porcentaje de 17-21% (p/v), preferiblemente de 19% y el otro son glicéridos C_{8}-C_{10} de polietilenglicol en un porcentaje de 17-21% (p/v), preferiblemente de 19%.

Los cotensioactivos ayudan a provocar la solubilización mutua de las fases hidrosoluble y oleosa en la microemulsión. En una realización de la invención el cotensioactivo es un alcohol alifático de cadena larga de al menos doce átomos de carbono o un derivado del poliglicerol, en particular, el oleato de poliglicerol. El porcentaje de cotensioactivo es de 17,5-21,5% (p/v) y particularmente del 19,5% (p/v).

Una microemulsión preferida es la que comprende los siguientes componentes en los porcentajes p/v aproximados indicados: 0,3% de hidrocloruro de ciprofloxacino; 1,0% de diclofenaco sódico; 19,0% de dietilenglicol monoetil éter; 19,0% de glicéridos C_{8}-C_{10} de polietilenglicol; 19,5% de oleato de poliglicerol; 10,9% de isoestearato de isoestearilo, y la cantidad necesaria de agua purificada hasta completar el 100%.

Con las formulaciones de la invención pueden tratarse diversos procesos patológicos óticos, en especial aquéllos que cursan con infección bacteriana e inflamación, como por ejemplo la otitis externa.

Así, en un último aspecto, la invención se refiere al uso de las composiciones farmacéuticas definidas anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de la otitis externa en un mamífero, incluido un humano.

La cantidad de preparado que se puede administrar al animal receptor depende de su naturaleza (especie, edad, tamaño) así como del estado general de salud, de la severidad, y del tipo de la enfermedad que padezca. Aunque la pauta de la dosificación la tiene que establecer el médico o el veterinario, es recomendable que la aplicación de las formulaciones incluidas en la presente invención se realice de 2 a 3 veces al día, dependiendo de las características de la formulación, instilando cada vez cuatro o seis gotas.

Las formulaciones de la presente invención pueden envasarse en los recipientes utilizados normalmente para este tipo de preparados, de múltiple uso o bien en monodosis. En los casos en que su utilización así lo requiera, las formulaciones pueden elaborarse en condiciones estériles.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.

Exposición detallada de modos de realización Microemulsión de diclofenaco sódico y ciprofloxacino HCI (MDC)

La microemulsión tiene la siguiente composición:

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Se disuelve el ciprofloxacino HCI en el agua. Se disuelve el diclofenaco sódico en la mezcla de dietilenglicol monoetil éter, glicéridos C_{8}-C_{10} de polietilenglicol (Labrasol®, Gattefosse S.A.), oleato de poliglicerol e isoestearato de isoestearilo. Se ajusta la solución a un pH de 4,2 con ácido clorhídrico y se incorpora el ciprofloxacino HCI disuelto en agua a la mezcla, agitando hasta obtener una solución amarillenta transparente. Se comprueba que el valor de pH de la solución final se encuentra entre 4,0 y 4,5.

Estudio in vitro de actividad antimicrobiana

Se realizó un estudio comparativo de la actividad antimicrobiana de la combinación de ciprofloxacino y diclofenaco descrita en el apartado anterior (MDC) frente a ciprofloxacino solamente, ya sea formulado con los mismos excipientes o bien en solución acuosa.

Las formulaciones sometidas a estudio fueron las siguientes:

Estándar (STD): solución acuosa de ciprofloxacino al 0.3%.

Problema 1 (P1): microemulsión de ciprofloxacino al 0.3%.

Problema 2 (P2): microemulsión MDC de ciprofloxacino al 0.3% y diclofenaco sódico al 1%.

El estudio de actividad antimicrobiana se llevó a cabo con Pseudomonas aeruginosa mediante el método de los halos de inhibición según lo descrito en la Farmacopea europea para el ensayo microbiológico de antibióticos (cfr. Eur. Ph. 4.8, Microbiological assay of antibiotics 2.7.2). De acuerdo con los resultados obtenidos tras la realización del estudio puede afirmarse que no existen diferencias estadísticamente significativas entre las formulaciones ensayadas. Como consecuencia, el hecho de formular ciprofloxacino al 0,3% asociado a diclofenaco sódico al 1% en una microemulsión no afecta a la actividad antimicrobiana de la fluoroquinolona.

Estudio in vivo de actividad antiinflamatoria

Se realizó un estudio comparativo de la actividad antiinflamatoria de la combinación de ciprofloxacino y diclofenaco (MDC) frente a formulaciones comerciales de ciprofloxacino sólo o en combinación con hidrocortisona, en un modelo de inflamación auricular inducida por aceite de crotón.

Animales

: Especie: ratas Sprague Dawley

: Número de grupos de tratamiento: 6

: Número de animales por grupo: 6 (machos)

Tratamientos

: G1: no tratado

: G2: microemulsión diclofenaco 0,1% + ciprofloxacino 0,3%

: G3: microemulsión MDC de diclofenaco 1,0% + ciprofloxacino 0,3%

: G4: microemulsión hidrocortisona 1,0% + ciprofloxacino 0,2%

: G5: formulación comercial hidrocortisona 1,0% + ciprofloxacino 0,2%

: G6: vehículo microemulsión

Medidas

Inhibición del incremento inducido del espesor auricular. El efecto se expresó en forma de porcentaje de incremento respecto al valor basal (0 h).

Resultados

Todas las formulaciones produjeron una inhibición del edema auricular superior al 75% durante las 6 horas siguientes a su aplicación tópica, excepto la formulación utilizada en el grupo G2. En este grupo, la concentración de diclofenaco 0,1% parece ser insuficiente para mostrar efecto antiinflamatorio comparable. Una hora después de su aplicación, las microemulsiones presentaron una actividad antiinflamatoria superior a la de la especialidad comercial de ciprofloxacino combinado con hidrocortisona. A las dos horas de su aplicación, la microemulsión MDC de ciprofloxacino combinado con diclofenaco 1,0% (G3), mostró mayor actividad antiinflamatoria que la formulada con hidrocortisona (G4). Para confirmar la recuperación de los valores basales se efectuó una medida adicional a las 24 horas. Los resultados se presentan en la tabla siguiente como medias ± desviaciones estándares (Tabla 1).

TABLA 1 Evolución del espesor auricular para cada formulación

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Estudio preclínico de ototoxicidad en cobayo

Se realizó un estudio preclínico de toxicidad local ótica, utilizando un modelo de aplicación de las formulaciones en la ventana redonda del oído medio a través de una cánula. Las características del ensayo y los resultados obtenidos, se resumen a continuación:

Animales

: Especie: cobayo

: Número de grupos de tratamiento: 4

: Número de animales por grupo: 6 (3 machos + 3 hembras)

Tratamientos

: G1: suero fisiológico

: G2: suspensión de ciprofloxacino 0.3%

: G3: microemulsión ciprofloxacino 0.3% + ácido meclofenámico 0.1%

: G4: microemulsión MDC de ciprofloxacino 0.3% + diclofenaco sódico 1%

Medidas

Potenciales auditivos evocados de tronco cerebral (PEATC o Auditory Brainstem Response, ABR) a frecuencias de 2, 8 y 16 KHz previo a la primera implantación de la cánula de administración, y a 30 días (cfr. D.L. Jewett et al., "Auditory-evoked far fields averaged from the scalp of humans" Brain 1971, vol. 94 (4), pp. 681-96; V.L. Schwent et al., "The effects of ototoxicity on the auditory brain stem response and the scalp-recorded cochlear microphonic in guinea pigs" Larvngoscope 1980, vol. 90 (8 Pt 1), pp. 1350-9). El intervalo de variación respecto al basal aceptado como normal fue de \pm 12 dB. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2 Disminución auditiva observada para cada formulación

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Los citococleogramas (examen microscópico y enumeración de las células pilosas cocleares) no revelaron pérdidas de células pilosas mayores respecto al grupo control.

Claims

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1. Composición farmacéutica que comprende un porcentaje de 0,8-2,0% (p/v) de diclofenaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un porcentaje de 0,1-0,5% (p/v) de ciprofloxacino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el porcentaje de diclofenaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,9-1,1% (p/v) y el porcentaje de ciprofloxacino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,25-0,35% (p/v).
3. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el diclofenaco está en forma de sal sódica y el ciprofloxacino está en forma de hidrocloruro.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es una microemulsión que además comprende una fase oleosa, una fase hidrosoluble, un cotensioactivo y uno o más tensioactivos.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, donde la fase oleosa es un éster de ácido graso o un aceite vegetal modificado.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, donde la fase oleosa es el isoestearato de isoestearilo.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5-6, donde el porcentaje de fase oleosa es de 9,0-13,0% (p/v).
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, donde el porcentaje de fase oleosa es del 10,9% (p/v).
9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-8, donde la fase hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en agua, una solución tamponada, etanol, polietilenglicol de bajo peso molecular, glicerina y mezclas de agua con etanol, agua con polietilenglicol de bajo peso molecular y agua con glicerina.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde la fase hidrosoluble es agua.
11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9-10, donde el porcentaje de fase hidrosoluble es de 22-40% (p/v).
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, donde el porcentaje de fase hidrosoluble es del 30% (p/v).
13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-12, donde los tensioactivos son no fónicos.
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, donde los tensioactivos son el dietilenglicol monoetil éter y/o glicéridos C_{8}-C_{10} de polietilenglicol.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, donde hay dos tensioactivos, uno es el dietilenglicol monoetil éter en un porcentaje de 17-21% (p/v), y el otro son glicéridos C_{8}-C_{10} de polietilenglicol en un porcentaje de 17-21% (p/v).
16. Composición farmacéutica según al reivindicación 15, donde el porcentaje de dietilenglicol monoetil éter es de 19% (p/v) y el porcentaje de glicéridos C_{8}-C_{10} de polietilenglicol es de 19% (p/v).
17. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-16, donde el cotensioactivo es un alcohol alifático de cadena larga de al menos doce átomos de carbono o un derivado del poliglicerol.
18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, donde el cotensioactivo es el oleato de poliglicerol.
19. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17-18, donde el porcentaje de cotensioactivo es de 17,5-21,5% (p/v).
20. Composición farmacéutica según la reivindicación 19, donde el porcentaje de cotensioactivo es del 19,5% (p/v).
21. Composición farmacéutica en forma de microemulsión que comprende los siguientes componentes en los porcentajes p/v aproximados indicados: 0,3% de hidrocloruro de ciprofloxacino; 1,0% de díclofenaco sódico; 19,0% de dietilenglicol monoetil éter; 19,0% de glicéridos C_{8}-C_{10} de polietilenglicol; 19,5% de oleato de poliglicerol; 10,9% de isoestearato de isoestearilo, y la cantidad necesaria de agua purificada hasta completar el 100%.
22. Uso de la composición farmacéutica definida en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de la otitis externa en un mamífero, incluido un humano.