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ES2245373T3 - Derivados de bifenilo y su utilizacion como activadores de los receptores ppar-gamma. - Google Patents

Derivados de bifenilo y su utilizacion como activadores de los receptores ppar-gamma.

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Publication number
ES2245373T3
ES2245373T3 ES01965314T ES01965314T ES2245373T3 ES 2245373 T3 ES2245373 T3 ES 2245373T3 ES 01965314 T ES01965314 T ES 01965314T ES 01965314 T ES01965314 T ES 01965314T ES 2245373 T3 ES2245373 T3 ES 2245373T3
Authority
ES
Spain
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ylmethyl
methyl
biphenyl
thiazolidin
dioxo
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01965314T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Laurence Clary
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
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Abstract

Compuestos caracterizados por el hecho de que responden a la fórmula (I) siguiente: en la cual - R1 representa un radical de fórmula (a) o (b) siguiente: teniendo Y, R5 y R6 los significados dados a continuación, R2 y R3 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un átomo de halógeno, un radical -OR7, un radical poliéter, un radical nitro, o un radical amino que puede eventualmente ser sustituido por uno (o varios) radical(es) alquilo(s) que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, presentando R7 el significado dado a continuación, - X representa un enlace de estructura siguiente: -(CH2)m-(Z)n-(CO)p-(W)q35 pudiendo el indicado enlace de estructura ser leído de izquierda a derecha o a la inversa, teniendo Z, W, m, n, p, q los significados dados a continuación, - R4 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical hetoarilo, o un radical 9-fluorenilmetilo, - Y representa un radical CH2 o un átomo de azufre, - R5 representa un radical hidroxi, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical NHOH, o un radical N(R8) (R9), R8 y R9 tienen los significados dados a continuación, - R6 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical OR10, un radical SR10, o un radical (CH2)r-COR11, r, R10 y R11 tienen los significados dados a continuación, - R7 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un radical aralquilo, - Z representa un átomo de oxígeno, de azufre o un radical N-R12.

Description

Derivados de bifenilo y su utilización como activadores de los receptores PPAR-\gamma.
La invención se refiere, a título de productos industriales nuevos y útiles, una nueva clase de compuestos bi-aromáticos activadores de los receptores de tipo Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de sub-tipo \gamma (PPAR \gamma). Se refiere igualmente a su procedimiento de preparación y a su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas para un uso en medicina humana o veterinaria, o bien también en composiciones cosméticas.
La actividad de los receptores de tipo PPARs ha sido objeto de numerosos estudios. Se puede citar a título indicativo la publicación titulada "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Micher Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, p 1116-1121, en la cual se repertoria un gran número de referencias bibliográficas que se refieren a los receptores de tipo PPARs. Se puede igualmente citar a título indicativo, el informe titulado "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Ti-
mothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, p. 527-550.
Los receptores PPARs activan la transcripción ligándose a elementos de secuencias de ADN, llamados elementos de respuesta de los proliferadores de peroxisoma (PPRE), en forma de un heterodimero con los receptores X de retinoides (llamados los RXRs).
Tres sub-tipos de PPARs humanos fueron identificados y descritos: los PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta (o NUC1).
PPAR\alpha está principalmente expresado en el hígado mientras PPAR \delta es ubicuitario.
El PPAR \gamma es el más estudiado de los tres sub-tipos. El conjunto de referencias sugieren un papel crítico de los PPAR \gamma en la regulación de la diferenciación de los adipocitos, donde esta fuertemente expresado. Juega igualmente un papel clave en la homeoestasia lipídica sistémica.
Ha sido particularmente descrito en la solicitud de patente WO 96/33724 que compuestos selectivos de los PPAR\gamma, tales como una prostaglandina-J2 o -D2, son agentes activos potenciales para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes.
Tomkinson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, vol, 7, p.2491-6 describen derivados de ácidos grasos de 5-bencil-2,4-tiazolidindiona como ligandos de PPAR\gamma.
Por otro lado, la Firma Solicitante ha descrito ya en la solicitud de patente FR98/02894 la utilización de compuestos activadores de PPAR\gamma en la preparación de una composición farmacéutica, estando la composición destinada a tratar los desórdenes cutáneos relacionados con una anomalía de la diferenciación de las células epidérmicas.
Uno de los objetivos de la presente invención es proponer una nueva clase de compuestos activadores de los PPAR\gamma.
Así, la presente invención se refiere a compuestos que responden a la fórmula general siguiente:
1
en la cual
-
R_{1} representa un radical de fórmulas (a) o (b) siguientes:
2
Presentando Y, R_{5} y R_{6} los significados dados a continuación,
-
R_{2} y R_{3} idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un átomo de halógeno, un radical -OR_{7}, un radical poliéter, un radical nitro, o un radical amino que puede eventualmente ser sustituido por uno (o varios) radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono(s),
teniendo R_{7} el significado dado a continuación,
-
X representa un enlace de la siguiente estructura:
-(CH_{2})_{m}-(Z)_{n}-(CO)_{p}-(W)_{q}-
pudiendo el indicado enlace de estructura ser leído de izquierda a derecha o a la inversa,
presentando Z, W, m, n, p, q los significados dados a continuación,
-
R_{4} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical hetoarilo, o un radical 9-fluorenilmetilo,
-
Y representa un radical CH_{2} o un átomo de azufre,
-
R_{5} representa un radical hidroxi, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical NH-OH, o un radical N(R_{8}) (R_{9}),
presentando R_{8} y R_{9} los significados dados a continuación,
-
R_{6} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical OR_{10}, un radical SR_{10}, o un radical (CH_{2})_{r}-COR_{11},
teniendo r, R_{10} y R_{11} los significados dados a continuación,
-
R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un radical aralquilo,
-
Z representa un átomo de oxígeno, de azufre o un radical N-R_{12},
presentando R_{12} el significado dado a continuación,
-
W representa un átomo de oxígeno, de azufre, un radical NR_{13} o un radical CH_{2}
teniendo R_{13} el significado dado a continuación,
-
m, n, p, q, idénticos o diferentes, pueden tomar los valores 0 ó 1,
entendiéndose que la suma de m+n+p+q es superior o igual a 2 y que cuando p toma el valor 0 entonces n o q es igual a 0,
-
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
-
R_{9} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un radical arilo,
-
r representa 0 ó 1,
-
R_{10} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, o un radical aralquilo,
-
R_{11} representa un radical hidroxi, un radical OR_{14}, o un radical N(R_{15})(R_{16}),
-
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
-
R_{13} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
-
R_{14} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo o un radical aralquilo,
-
R_{15} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
-
R_{16} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo o un radical heteroalquilo,
así como las sales de compuestos de fórmula (I) cuando R_{1} contiene una función ácido carboxílica así como los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I).
Cuando los compuestos según la invención se presentan en forma de una sal, se trata de preferencia de una sal de un metal alcalino o alcalinotérreo o también de una sal de zinc o de una amina orgánica.
Según la presente invención, por radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, se entiende un radical que contiene de 1 a 12 átomos de carbono y de preferencia los radicales metilo, etilo, isopropilo, butilo, tertiobutilo, hexilo, octilo, decilo, o dodecilo.
Por radical poliéter, se entiende un radical poliéter que tiene de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido por al menos un átomo de oxígeno tal como los radicales metoximetoxi, etoximetoxi, o metoxietoximetoxi.
Por átomo de halógeno, se entiende un átomo de flúor, de cloro, o de bromo.
Por radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entiende un radical que contiene de uno a seis átomos de carbono tales como los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, tertio-butoxi, o hexiloxi.
Por radical arilo, se entiende un radical fenilo que puede ser mono o di-sustituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente sustituida por al menos un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono.
Por un radical aralquilo, se entiende un radical benzilo o fenetilo que puede ser mono o di-sustituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical hidroxilo, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente sustituida por al menos un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono.
Por radical heteroarilo, se entiende un radical piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, eventualmente sustituido por al menos un halógeno, un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente sustituida por al menos un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono.
Entre los compuestos de fórmula (I) indicada anteriormente que entran en el marco de la presente invención, se pueden particularmente citar los siguientes (solos o en mezcla):
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
5-{3'-[(Metil-piridin-2-il-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-tiazolidin-2,4-diona
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-benzamida
3-{3'-[(Benzoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-metil-propionato de etilo
Ácido 2-metil-3-(3'-{[metil-(1fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
N-[4'-(2-Carbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
N-Metil-N-[4'-(2-fenilcarbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-benzamida
N-[4'-(2-Hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-fenil-urea
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil-1-metil-3-fenil-urea
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-nonanamida
Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metilo-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}bifenil-4-il)-propionico
2-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de monometilo
2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de dimetilo
2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonamato de metilo
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-etil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-pentil-benzamida
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-etil-carbamato de ter-butilo
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-propil-carbamato de ter-butilo
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2,2,N-trimetil-propionamida
N-octil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-carboxamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-3-fenil-propionamida
2-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-N-fenil-acetamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmeil]-N-propil-benzamida
[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-carbamato de ter-butilo
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3,4-dietoxi-N-metil-benzamida
Ácido 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonamico
N-bencil-N-metil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-carboxamida
N-bencil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-carboxamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-decanamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-2-fenil-acetamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-heptanamida
Ácido N-Hidroxi-2-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonamico
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-2-fenil-acetamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-metoxi-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-metoxi-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-N-dimetil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-propil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4,N-dimetil-benzamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-isoxazolo-5-carboxamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-etoxi-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-fluoro-N-metil-benzamida
4-Dimetilamino-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-nicotinamida
3,5-Dicloro-N-[4'-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-Tiofeno-2-carboxamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-Hexanamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2-metoxi-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-piridino-2-carboxamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-furan-2-carboxamida
4-Butoxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
N-(4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-Tiofeno-3-carboxamida
Acetato de 4-{[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoil}-fenilo
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-hidroxi-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2 N-dimetil-benzamida
2-Butil-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
4-Acetilamino-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-carbamato de hexilo
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-fenil-urea
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-fenil-acetamida
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-fenil-urea
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-heptil-1-metil-urea
Éster 4-monometílico de ácido 2-{3'-[(Heptanoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succínico
Ácido 2-{3'-[(Metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succínico
N-[4'-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-heptanamida
N-Fenil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenilo
N-Heptil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenilo
Fenil-acetato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo
Nonanoato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo
N-Heptil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo
N-Fenil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo
N-[6-benciloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-6-hidroxi-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
N-[4-benciloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
N-[4''-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-[1,1';3',1'']terfenil-5'-ilmetil]-N-metil-octanamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-2'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-3'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
Ácido (S)-2-Etoxi-3-{3'-[(metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propiónico
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-etil-3-fenil-urea
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-docanamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-nonanamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-(4-butoxi-fenil)-acetamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-(4-etoxi-fenil)-acetamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamida
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-(4-butoxi-fenil)-urea
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-(4-metoxi-fenil)-urea
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-(4-etoxi-fenil)-urea
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-(4-hidroxi-fenil)-urea
Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-butoxi)-fenilmetanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico
Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-metoxi)-fenilmetanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico
Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-etoxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico
Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-hidroxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-butoxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-metoxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-etoxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-hidroxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-{3'-[(metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propionico
5-{3'-[Metil-(2-oxo-2-fenil-etil)-amino]-bifenil-4-ilmetil}-tiazolidin-2,4-diona
5-[3'-(Metil-fenotil-amino)-bifenil-4-ilmetil]-tiazolidin-2,4-diona
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-metil-carbamato de fenilo
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-metil-carbamato de ter-butilo
Según la presente invención los compuestos de fórmula (I) más particularmente preferidos son los que presentan una al menos de las características siguientes:
-
R_{1} representa el radical de fórmula (a) o el radical de fórmula (b) donde R_{5} representa un radical hidroxi y R_{6} representa el radical OR_{10},
-
X representa un enlace de estructura seleccionada entre -CH_{2}-N(R_{12})-CO-, ó -NR_{12}-(CO)-NR_{13}, ó -NR_{12}-(CO)-CH_{2}, siendo estos enlaces leídos de izquierda a derecha o a la inversa.
La presente invención tiene igualmente por objeto los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I), en particular según los esquemas reaccionales dados en las figuras 1 y 2.
Los derivados de fórmula (Ia) pueden ser obtenidos (Figura 1) a partir de derivados (Ic) por hidrogenación en presencia de Paladio sobre carbón en un disolvente tal como el dioxano, el acetato de etilo, el DMF o el alcohol etílico.
Los derivados de fórmula (Ia) pueden ser también obtenidos (Figura 1) a partir de los derivados tiazolidin-2,4-diona (6):
- cuando Q representa -(CH_{2})_{m}-ZH por reacción con un halogenuro de acilo de fórmula CI-CO-(W)_{q}-R_{4} en presencia de una base tal como la trietilamina en un disolvente tal como el THF o el diclorometano o por reacción con un isocianato de fórmula O=C=N-R_{4},
- cuando Q representa -(CH_{2})_{m}-COOH haciendo reaccionar en medio anhidro en un disolvente orgánico de preferencia el THF o el diclorometano y en presencia de una amina terciaria (por ejemplo trietilamina o piridina) una forma activada de función ácida por ejemplo un cloruro de ácido sobre un derivado amina, hidroxi o tiol de fórmula HW-R_{4}.
Los derivados de la fórmula (6) pueden ser obtenidos (Figura 1) a partir de los derivados de fórmula (5) por hidrogenación en presencia de Paladio sobre carbón en un disolvente tal como el dioxano, el acetato de etilo, el DMF o el alcohol etílico.
Los compuestos (5) y (Ic) pueden ser respectivamente obtenidos (Figura 1) a partir de los compuestos (3) y (8) por reacción con la 2,4-tiazolidindiona en presencia de acetato de piperidina en un disolvente alcohólico tal como el etanol o en tolueno.
Los compuestos (3) y (8) pueden ser respectivamente obtenidos (Figura 1) a partir de los derivados halogenados (1) y (7), de preferencia yodados o bromados por una reacción de copulación de tipo Suzuki con un ácido borónico (2). Esta reacción se realiza en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo la tetrakis(trifenilfosfina)paladio según las condiciones descritas por N. Miyaura et al., Syntetic Communications (1981) 11(7), 513-519.
Los derivados borónicos (2) pueden ser obtenidos a partir de los derivados halogenados correspondientes (de preferencia yodados o bromados) primeramente por protección de la función aldehído en forma de acetal luego transformación en litio, reacción con el trimetil borato e hidrólisis.
Los derivados de la fórmula (Ib) pueden ser obtenidos (Figura 2) a partir de derivados aldehídicos (9), según una reacción de tipo Horner con un litio o sodio derivado de un fosfonato (10) luego hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón y saponificación del éster en ácido.
Los derivados de fórmula (Id) pueden ser obtenidos (Figura 2) por una secuencia de reacciones según las condiciones descritas por S. Doulut et al., J. Med. Chem. (1993) 36, 1369-1379.
Los derivados de la fórmula (Ie) pueden ser obtenidos (Figura 2) por una secuencia de reacciones según las condiciones descritas por H. Shinkai et al., J. Med. Chem. (1998) 41, 1927-1933.
Los derivados de fórmula (If) pueden ser obtenidos (Figura 2) por una secuencia de reacciones según las condiciones descritas por B. Hulin et al., J. Med. Chem. (1996) 39, 3897-3907.
Cuando R_{1} comprende una función ácida, los compuestos son preparados protegiendo R_{1} mediante un grupo protector de tipo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, alílico, bencílico o ter-butílico.
El paso a la forma libre puede efectuarse:
- en el caso de un grupo protector alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, por medio de sosa o de hidróxido de litio en un disolvente alcohólico tal como en el metanol o en THF.
- en el caso de un grupo protector alílico, por medio de un catalizador tal como algunos complejos de metales de transición en presencia de una amina secundaria tal como la morfolina.
- en el caso de un grupo protector bencílico, por desbencilación en presencia de hidrógeno en medio de un catalizador tal como el paladio sobre carbón.
- en el caso de un grupo protector de tipo ter-butílico por medio de yoduro de trimetilsilano.
Los compuestos según la invención presentan propiedades de activación de los receptores de tipo PPAR\gamma.
Por activador de los receptores de tipo PPAR\gamma, se entiende según la invención cualquier compuesto que presente, a la concentración de 1 \muM, en un ensayo de transactivación, tal como el descrito en Kliewer et al., Nature 358, 771-774, 1992, un porcentaje de activación de los receptores PPAR\gamma de al menos un 20%, calculado por relación a un compuesto de referencia, el SB 219994, que activa los PPAR\gamma al 100%.
De preferencia, el activador de los receptores de tipo PPAR\gamma presenta un porcentaje de activación superior o igual a un 40% y ventajosamente superior o igual al 70%.
De preferencia, el activador de los receptores de tipo PPAR-\gamma es específico, es decir que presenta una relación del porcentaje de activación de los receptores PPAR\gamma, con respecto al porcentaje de activación de los receptores PPAR \alpha (calculado con relación a un compuesto de referencia, el Wy 14643, que activa los PPAR\alpha al 100%) superior o igual a 3. De preferencia, esta relación es superior o igual a 5 y más ventajosamente superior o igual a 10.
La afinidad de los derivados PPARs para el receptor PPAR\gamma humano has sido igualmente determinada en un ensayo de ligadura, por competición de la fijación de un agonista de referencia, el BRL 49,653 tritiado. La técnica de absorción sobre gel de hidroxilapatita fue utilizada para separa el ligando unido al receptor del ligando libre. El receptor PPAR\gamma humano fue preparado a partir de células de insecto Sf9 infectadas con un baculovirus recombinante. Los resultados se expresan en valor de Kd (nM) que representa la constante de disociación respecto al equilibrio obtenido para cada compuesto. Por ligando de los receptores PPAR\gamma, se entiende cualquier compuesto según la invención que presente un valor de Kd inferior a 10000 nM. De preferencia, los compuesto según la invención presentan un valor de Kd inferior a 1000 nM y ventajosamente inferior a 100 nM.
La presente invención tiene igualmente por objeto a título de medicamento los compuestos de fórmula (I) tales como los descritos anteriormente.
Los compuestos según la invención son adecuados particularmente en los ámbitos de tratamiento siguientes:
1) para tratar las afecciones dermatológicas relacionadas con un desorden de la queratinización referente a la diferenciación y a la proliferación, particularmente para tratar los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos, acnés rosáceas, los acnés noduloquisticos, conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional,
2) para tratar otros tipos de trastornos de la queratinización, particularmente las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermis palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes, el liquen cutáneo o mucosa (bucal),
3) para tratar otras afecciones dermatológicas con una componente inmuno-alérgica inflamatoria, con o sin trastorno de la proliferación celular, y particularmente todas las formas de psoriasis, bien sea cutánea, mucosa o ungular, e incluso el reumatismo psoriásico, o también la atopía cutánea, tal como el eczema o la atopía respiratoria o también la hipertrofia gingival,
4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas ya sean benignas o malignas, ya sean o no de origen viral tales como las verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas, el linfoma T, y las proliferaciones que pueden ser inducidas por las radiaciones ultravioletas particularmente en el caso de los epiteliomas baso y espinocelulares, así como cualquier lesión precancerosa cutánea tales como los queratoacantomas,
5) para tratar otros desordenes dermatológicos tales como las dermatosis inmunes tales como el lupus eritematoso, las enfermedades inmunes vesiculares y las enfermedades del colágeno, tal como la esclerodermia,
6) en el tratamiento de afecciones dermatológicas o generales con componente inmunológico,
7) en el tratamiento de los desordenes cutáneos debidos a una exposición a las radiaciones U.V. así como para reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea foto-inducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o cualquier patología asociada con el envejecimiento cronológico o actínico, tal como la xerosis,
8) para luchar contra los trastornos de la función sebácea tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple,
9) para prevenir o tratar los problemas de la cicatrización, o para prevenir o para reparar las estrías,
10) en el tratamiento de los desordenes de la pigmentación, tal como la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo,
11) en el tratamiento de las afecciones del metabolismo de los lípidos, tal como la obesidad, la hiperlipidemia, o la diabetes no insulino-dependiente,
12) en el tratamiento de afecciones inflamatorias tales como la artritis,
13) en el tratamiento o la prevención de los estados cancerosos o precancerosos,
14) en la prevención o el tratamiento de la alopecia de diferentes orígenes, particularmente la alopecia debida a la quimioterapia o a las radiaciones,
15) en el tratamiento de los trastornos del sistema inmunitario, tal como el asma la diabetes de tipo I, la esclerosis en placa, u otros disfuncionamientos selectivos del sistema inmunitario,
16) en el tratamiento de afecciones del sistema cardiovascular tales como la arteriosclerosis o la hipertensión.
La presente invención tiene igualmente por objeto una composición farmacéutica o cosmética que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) tal como el definido anteriormente.
La presente invención tiene también por objeto la utilización de los compuestos de fórmula (I) para fabricar una composición destinada al tratamiento de las afecciones antes mencionadas, en particular para regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos.
La administración de la composición según la invención puede efectuarse por vía enteral, parental tópica u ocular. De preferencia, la composición farmacéutica está acondicionada en una forma que es adecuada para una aplicación por vía tópica.
Por vía enteral, la composición, más particularmente la composición farmacéutica, puede presentarse en formas de comprimidos, cápsulas, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, granulados, emulsiones, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una liberación controlada. Por vía parental, la composición puede presentarse en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección.
Los compuestos según la invención son generalmente administrados a una dosis diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, en 1 a 3 tomas.
Los compuestos son utilizados por vía sistémica a una concentración generalmente comprendida entre un 0,001% y un 10% en peso, de preferencia entre un 0,01 y un 1% en peso, con relación al peso de la composición.
Por vía tópica, la composición farmacéutica según la invención está más particularmente destinada al tratamiento de la piel y de las mucosas y puede presentarse en forma de ungüentos, cremas, leches pomadas, polvos, tampones empapados, soluciones, geles, sprays, lociones o suspensiones. Puede igualmente presentarse en forma de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de hidrogeles que permiten una liberación controlada. Esta composición por vía tópica puede presentarse en forma anhidra, en forma acuosa o en forma de una emulsión.
Los compuestos son utilizados por vía tópica a una concentración generalmente comprendida entre un 0,001% y un 10% en peso, de preferencia entre un 0,01 y un 1% en peso, con relación al peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención encuentran igualmente una aplicación en el ámbito cosmético, en particular en la higiene corporal y capilar y más particularmente para regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos. Con relación a los productos conocidos anteriormente, estos compuestos de fórmula (I) tienen la ventaja de presentar además de otras propiedades interesantes, particularmente propiedades anti-inflamatorias o calmantes, lo que hace de estos compuestos menos irritantes y por consiguiente mejor tolerados.
La invención tiene por consiguiente igualmente por objeto la utilización cosmética de una composición que comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos de fórmula (I) para la higiene corporal o capilar.
La composición cosmética según la invención que contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros ópticos o geométricos o una de sus sales, puede presentarse particularmente en forma de una crema, leche, loción, gel, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, jabón o champú.
La concentración en compuesto de fórmula (I) en la composición cosmética está comprendida entre un 0,001 y un 3% en peso, con relación al peso total de la composición.
Las composiciones tales como las descritas anteriormente pueden bien entendido además contener aditivos inertes o incluso farmacodinamicamente activos o combinaciones de estos aditivos, y particularmente: agentes humectantes; agentes despigmentantes tales como la hidroquinona, el ácido azelaico, el ácido caféico o el ácido cojico; emolientes; agentes hidratantes como el glicerol, el PEG 400, la tiamorfolinona, y sus derivados o bien también la urea; agentes antiseborreicos o antiacneicos, tales como la S-carboximetilcisteina, la S-bencil-cisteamina, sus sales o sus derivados, o el peróxido de benzoilo; agentes antifungicos tales como el quetoconazol o los 4,5-polimetilen 3-isotiazolidonas; antibacterianos, carotenoides y, particularmente el \beta-caroteno; agentes anti-soriaticos tales como la antralina y sus derivados; los ácidos 5,8,11,14-eicosa tetrainoico y 5,8,11-eicosa triinoicos, sus ésteres y amidas y por último los retinoides. Los compuestos de fórmula (I) pueden igualmente combinarse con las vitaminas D o sus derivados, con corticoesteroides, con anti-radicales libres, \alpha-hidroxi o \alpha-ceto ácidos o sus derivados, o bien también con bloqueadores de canales iónicos.
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Estas composiciones pueden igualmente contener agentes que mejoran el sabor, agentes conservantes tales como los ésteres del ácido parahidroxibenzoico, los agentes estabilizantes, agente reguladores de la humedad, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de presión osmótica, agentes emulsionantes, filtros UV-A y UV-B, antioxidantes, tales como el \alpha-tocoferol, el butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno.
Bien entendido, el experto en la materia tratará de seleccionar el o los eventuales compuestos a añadir a estas composiciones de forma tal que las propiedades ventajosas relacionadas intrínsecamente con la presente invención no sean o sustancialmente alteradas por la adición considerada.
Ahora se darán, a título de ilustración y sin ningún carácter limitativo, varios ejemplos de obtención de compuestos activos de fórmula (I) según la invención, así como los resultados de actividad biológicos de tales compuestos y diversas formulaciones concretas a base de sus compuestos.
Ejemplo 1 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida (a) (3-Bromo-bencil)-carbamato de ter-butilo
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 15 g (67 mmoles) de clorhidrato de 3-bromobencilamina, 9,4 ml de trietilamina (67 mmoles) y 150 ml de diclorometano. Se añadieron en pequeñas cantidades a temperatura ambiente 15,5 ml (67 mmoles) de dicarbonato de di ter-butilo y se agitó durante tres horas. Se vertió el medio de reacción en agua helada, se extractó con diclorometano, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. Se recogieron 19,3 g (100%) del producto esperado.
(b) (3-Bromo-bencil)-N-metilcarbamato de ter-butilo
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 19,3 g (67 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-carbamato de ter-butilo y 200 ml de THF. Se añadieron en pequeñas cantidades 3 g (74 mmoles) de hidruro de sodio (60% en el aceite) y se agito hasta el cese de la liberación gaseosa. Se añadieron seguidamente 4,6 ml (74 mmoles) de yoduro de metilo y se agitó durante una hora. Se vertió el medio de reacción en agua helada, se extractó con acetato de etilo, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. Se recogieron 20,4 g (100%) del producto esperado.
(c) (3-Bromo-bencil)-metil-amina
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 20,2 g (67 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-N-metilcarbamato de ter-butilo en 100 ml de diclorometano y se añadieron 26 ml (335 mmoles) de ácido trifluoracético. Se agitó a temperatura ambiente durante ocho horas y se hidrolizó el medio de reacción con una solución saturada de carbonato de potasio. Se extractó con diclorometano, se decantó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en una columna de sílice eluido con una mezcla de diclorometano y de metanol (50-50). Después de la evaporación de los disolventes, se recogieron 9 g (67%) del producto esperado.
(d) N-(3-Bromo-bencil)-N-metil-benzamida
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 9 g (45 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-metil-amina, 90 ml de THF y 6,9 ml (50 mmoles) de trietilamina. Se añadieron gota a gota 5,7 ml (50 mmoles) de cloruro de benzoilo y se agitó durante una hora. Se vertió el medio de reacción en agua, se extractó con diclorometano, se decantó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en una columna de sílice eluido con una mezcla de acetato de etilo y heptano (15-85). Después de la evaporación de los disolventes. Se recogieron 13,7 g (64%) del producto esperado.
(e) N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-benzamida
En un matraz de tres bocas y bajo argón, se introdujeron 8,8 g (29 mmoles) de N-(3-Bromo-bencil)-N-metil-benzamida, 8,7 g (58 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico y 125 ml de tolueno. Se añadieron gota a gota 36 ml (72 mmoles) de una solución acuosa de carbonato de potasio (2M), se desgasificó el medio de reacción con argón y se añadió 1 g de cloruro de tetraquistrifenilfosfinapaladio(0) y se calentó a 90ºC durante 24 horas. Se vertió el medio de reacción en agua, se extractó con diclorometano, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en una columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (50-50). Después de la evaporación de los disolventes, se recogieron 7,2 g (75%) del producto esperado.
(f) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 1,6 g (4,6 mmoles) de N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-benzamida, 610 mg (4,6 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, 137 mg de acetato de piperidina y 60 ml de tolueno. Se calentó a reflujo durante cinco horas y se separó el agua formada con la ayuda de un aparato de Dean-Stark. Se enfrió el medio de reacción, se filtró el precipitado formado y se purificó en columna de sílice con una mezcla eluyente de heptano y de acetato de etilo (70-30). Se recogieron después de la evaporación de los disolventes 1,4g (70%) del producto esperado.
(g) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
En un matraz de tres bocas, se introdujeron 1,4 g (3,3 mmoles) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida, 30 ml de DMF y 25 ml de acetato de etilo. Se desgasificó el medio de reacción, se introdujeron 1,4 g de paladio sobre carbón (10%) e hidrogen bajo presión atmosférica a 60ºC. Se filtró el medio de reacción, y se evaporó y purificó el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de diclorometano y metanol (99-1). Se recogieron después de la evaporación de los disolventes 300 mg (21%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida con punto de fusión de 70-1ºC.
Ejemplo 2 5-{3'-[(Metil-piridin-2-il-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-tiazolidin-2,4-diona (a) (3-Bromo-bencil)-metil-piridin-2-il-amina
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 1,5 g (7,5 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-metil-amina y 15 ml de 2-fluoropiridina. Se calentó a reflujo durante 8 horas, se evaporó a sequedad el medio de reacción. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (80-20). Después de la evaporación de los disolventes, se recogió 1 g (50%) del producto esperado.
(b) 3'-[(Metil-piridin-2-il-amino)-metil]-bifenil-4-carbaldehído
De forma análoga al ejemplo 1(e) por reacción de 475 mg (1,7 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-metil-piridin-2-il-amina con 386 mg (2,6 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron 310 mg (60%) del producto esperado
(c) 5-{3'-[(Metil-piridin-2-il-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetileno}-tiazolidin-2,4-diona
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 610 mg (1,85 mmoles) de 3'-[(Metil-piridin-2-il-amino)-metil]-bifenil-4-carbaldehído con 216 mg (1,85 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 640 mg (81%) del producto esperado.
(d) 5-{3'-[(Metil-piridin-2-il-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-tiazolidin-2,4-diona
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 310 mg (0,8 mmoles) de 5-{3'-[(metil-piridin-2-il-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetileno}-tiazolidin-2,4-diona, se obtuvieron 80 mg (26%) de 5-{3'-[(Metil-piridin-2-il-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-tiazolidin-2,4-diona con punto de fusión de 135-6ºC.
Ejemplo 3 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-benzamida (a) N-(3-Bromo-bencil)-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(d) por reacción de 7 g (32 mmoles) de 3-bromobencilamino con 4 ml (35 mmoles) de cloruro de benzoilo, se obtuvieron 9,1 g (100%) del producto esperado.
(b) N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(e) por reacción de 2 g (6,9 mmoles) de N-(3-Bromo-bencil)-benzamida con 1,6 g (10,3 mmoles) de ácido 4-formilbencenoboronico, se obtuvieron 1,4 g (65%) del producto esperado.
(c) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 1 g (3,2 mmoles) de N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-benzamida con 370 mg (3,2 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 1,2 g (93%) del producto esperado.
(d) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 600 mg (1,45 mmoles) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-benzamida, se obtuvieron 200 mg (33%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-benzamida con punto de fusión de 225-6ºC.
Ejemplo 4 3-{3'-[(Benzoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-metil-propionato de etilo (a) (E)-2-Metil-3-(3'-{[(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-acrilato de etilo
En un matraz de tres bocas y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 440 mg (11 mmoles) de hidruro de sodio (80% en aceite) y 10 ml de THF. Se añadió gota a gota una solución de 2,2 ml de 2-fosfonopropionato de trietilo en 10 ml de THF luego una solución de 3 g (9,1 mmoles) de N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-benzamido (preparado en el ejemplo 1(e)) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió el medio de reacción en agua, se extractó con diclorometano, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70-30). Se recogieron después de la evaporación de los disolventes, 3 g (80%) de (E)-2-Metil-3-(3'-{[(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-acrilato de etilo en forma de un aceite.
(b) 3-{3'-[(Benzoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-metil propionato de etilo
En un matraz de tres bocas, se introdujeron 2,2 g (5,3 mmoles ) de (E)-2-Metil-3(3'-{[(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-acrilato de etilo y 100 ml de acetato de etilo. Se desgasificó el medio de reacción, se introdujeron 450 mg de paladio sobre carbón (10%) y se hidrogenó bajo presión atmosférica durante dos horas. Se filtró el medio de reacción, y se evaporó y purificó el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y de acetato de etilo (80-20). Se recogieron después de la evaporación de los disolventes 1,45 g (64%) de 3-{3'-[(Benzoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-metil-propionato de etilo en forma de un aceite.
Ejemplo 5 Ácido 2-metil-3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)propiónico
En un matraz, se introdujeron 1,25 g (3 mmoles) de 3-{3'-[(Benzoil-metil-amino-metil]-bifenil-4-il}-2-metil-propionato de etilo, 3 ml de hidróxido de sodio (10N), 32 ml de THF y 2 ml de metanol. Se calentó a reflujo durante 8 horas, se vertió el medio de reacción en agua, se acidificó a un pH de 4 con el ácido clorhídrico 1N, se extractó con diclorometano, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (60-40). Se obtuvieron 900 mg (90%) de ácido de 2-metil-3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico con punto de fusión de 60-1ºC.
Ejemplo 6 N-[4'-(2-Carbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida (a) Cloruro de 3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionilo
Por reacción de 1,6 g (4,1 mmoles) de ácido 2-metil-3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico con 390 \mul (4,5 mmoles) de cloruro de oxalilo en diclorometano, se obtuvieron después de la evaporación 1,7 g (100%) de cloruro de 3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionilo.
(b) N-[4'-(2-Carbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
Por reacción de una solución de 1,7 g (4,1 mmoles) de cloruro de 3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionilo en 5 ml de THF con 10 ml de amoniaco, se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice 200 mg (32%) de N-[4'-(2-Carbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida con punto de fusión de 47-8ºC.
Ejemplo 7 N-Metil-N-[4'-(2-fenilcarbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-benzamida
Por reacción de una solución de 637 mg (1,6 mmoles) de cloruro de 3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionilo en 5 ml de THF con 146 \mul (1,6 mmoles) de bencilamina en presencia de 250 \mul (1,8mmoles) de trietilamina (1,6 mmoles), se obtuvieron después de purificación por cromatografía en columna de sílice 370 mg (50%) de N-Metil-N-[4'-(2-fenilcarbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-benzamida con punto de fusión de 68-9ºC.
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Ejemplo 8 N-[4'-(2-Hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
Por reacción de una solución de 669 mg (1,65 mmoles) de cloruro de 3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionilo en 6 ml de THF con 243 mg (1,65 mmoles) de O-(ter-butildimetilsilil)hidroxilamina en presencia de 250 \mul (1,8 mmoles) de trietilamina luego desprotección con 530 \mul de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1N en THF), se obtuvieron después de purificación por cromatografía en columna de sílice 350 mg (42%) N-[4'-(2-Hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida con punto de fusión de 65-6ºC.
Ejemplo 9 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-fenil-urea (a) 1-(4'-Bromo-bifenil-3-ilmetil)-3-fenil-urea
En un matraz, se introdujeron 2,9 g (14,5 mmoles) de 3-bromobencilamina, 90 ml de diclorometano y se añadieron gota a gota 1,73 ml (16 mmoles) de fenilisocianato. Se agitó a temperatura ambiente durante ocho horas, se vertió el medio de reacción en agua, se extractó con diclorometano, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70-30). Se obtuvieron 3,7 g (80%) del producto esperado.
(b) 1-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-3-fenil-urea
De forma análoga al ejemplo 1(e) por reacción de 2,5 g (8,2 mmoles) de 1-(4'-Bromo-bifenil-3-ilmetil)-3-fenil-urea con 1,8 g (12,3 mmoles) de ácido 4-formilbencenoboronico, se obtuvieron 2,1 g (77%) del producto esperado.
(c) 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-3-fenil-urea
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 2,1 g (6,4 mmoles) de 1-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-3-fenil-urea con 750 mg (6,4 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 1,4 g (53%) del producto esperado.
(d) 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-fenil-urea
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 1,4 g (3,3 mmoles) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-3-fenil-urea, se obtuvieron 300 mg (21%) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-fenil-urea con punto de fusión de 70-1ºC.
Ejemplo 10 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-1-metil-3-fenil-urea (a) (4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(e) por reacción de 13,7 g (45 mmoles) de (3-bromobencil)-N-metilcarbamato de ter-butilo (preparado en el ejemplo 1(b)) con 10 g (67 mmoles) de ácido 4-formilbencenoboronico, se obtuvieron 11 g (76%) del producto esperado.
(b) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 8 g (25 mmoles) de (4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-metil-carbamato de ter-butilo con 2,9 g (25 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 8,6 g (81%) del producto esperado.
(c) 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilidenometil)-tiazolidin-2,4-diona
En un matraz, se introdujeron 2 g (4,7 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo y 20 ml de diclorometano. Se añadieron 2,2 ml (28,2 mmoles) de ácido trifluracético y se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se vertió el medio de reacción en agua bicarbonatada, se extractó con diclorometano, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. Se obtuvieron 1,3 g (85%) del producto esperado.
(d) 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-1-metil-3-fenil-urea
De forma análoga al ejemplo 9(a) por reacción de 300 mg (0,09 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona con 190 \mul (1,8 mmoles) de fenilisocianato, se obtuvieron 450 mg (98%) del producto esperado.
(e) 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-1-metil-3-fenil-urea
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 450 mg (0,8 mmoles) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-1-metil-3-fenil-urea, se obtuvieron 100 mg (28%) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-1-metil-3-fenil-urea con punto de fusión de 70-1ºC.
Ejemplo 11 [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 500 mg (1,2 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo (preparado en el ejemplo 10 (b)), se obtuvieron 250 mg (49%) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo con punto de fusión de 45-6ºC.
Ejemplo 12 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-nonanamida (a) N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-nonanamida
De forma análoga al ejemplo 1(d) por reacción de 500 mg (0,9 mmoles de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona con 330 \mul (1,8 mmoles) de cloruro de nonanoilo, se obtuvieron 350 mg (66%) del producto esperado.
(b) N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-nonanamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 330 mg (0,7 mmoles) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-nonanamida, se obtuvieron 70 mg (21%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-nonanamida.
Ejemplo 13 Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico (a) N-{4'-[(1R,2S)-3-((S)-4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-etoxi-1-hidroxi-3-oxo-propil]-bifenil-3-ilmetil}-N-metil-benzamida
En un matraz de tres bocas y bajo argón, se introdujeron 1,8 g (6,7 mmoles) de (S)-4-Bencil-3-(2-etoxi-etanoil)-oxazolidin-2-ona y 15 ml de diclorometano. Se añadieron a 0ºC gota a gota sucesivamente 7,3 ml (8 mmoles) de trifluorometanosulfonato de dibutilborano y 1,3 ml (8 mmoles) de diisopropiletilamina y se agitó durante una hora. A -78ºC, se añadió una solución de 2 g (6 mmoles) de N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-benzamida (preparada en el ejemplo 1(e)) en 25 ml de diclorometano y se agitó durante una hora. Se dejó subir a 0ºC y se trató con una solución tampón pH=7 (16 ml) en 45 ml de metanol y luego con una solución de agua oxigenada (16 ml) en 45 ml de metanol y se agitó una hora a 0ºC. Se vertió el medio de reacción en agua, se extractó con diclorometano, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (60-40). Se obtuvieron 1,7 g (48%) de N-{4'-[(1R,2S)-3-((S)-4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-etoxi-1-hidroxi-3-oxo-propil]-bifenil-3-ilmetil}-N-metil-benzamida.
(b) N-{4'-[(S)-3-((S)-4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-etoxi-3-oxo-propil]-bifenil-3-ilmetil}-N-metil-benzamida
En un matraz de tres bocas y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 320 \mul (2,6 mmoles) de eterato de trifluoruro de boro y 5 ml de diclorometano. A 0ºC, se añadieron gota a gota 800 \mul (5 mmoles) de hidruro de trimetilsilano luego en pequeñas porciones 380 mg (0,64 mmoles) de N-{4'-[(1R,2S)-3-((S)-4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-etoxi-1-hidroxi-3-oxo-propil]-bifenil-3-ilmetil}-N-metil-benzamida. Después de una hora a temperatura ambiente, se calentó a 50ºC durante 20 horas. Se vertió el medio de reacción en agua, se extractó con acetato de etilo, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70-30). Se obtuvieron 280 mg (76%) del producto esperado.
(c) Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
En un matraz, se introdujeron 600 mg (1 mmol) de N-{4'-[(S)-3-(S))-4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-etoxi-3-oxo-propil]-bifenil-3-ilmetil}-N-metil-benzamida y 10 ml de THF. A 0ºC, se añadieron 4,2 ml (2 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de litio (0,5 M) y se agitó una hora. Se vertió el medio de reacción en agua, se acidificó a un pH de 1, se extractó con acetato de etilo, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (50-50). Se obtuvieron 200 mg (47%) de ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico con punto de fusión de 53-54ºC.
Ejemplo 14 2-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de monometilo (a) 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetileno)-malonato de dietilo
En un matraz de tres bocas, bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 600 mg (1,8 mmoles) de N-(4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-benzamida (preparado como en el ejemplo 1e), 10 ml de tolueno, 300 \mul (1,8 mmoles) de malonato de dietilo y 50 mg (0,35 mmoles) de acetato de piperidino. Se calentó a reflujo durante 6 horas separando el agua formada con al ayuda de un aparato de Dean-Stark. El medio de reacción se enfrió, se extractó con acetato de etilo, se lavó con agua. Se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (75-25). Después de la evaporación de los disolventes, se recogieron 700 mg (84%) del producto esperado.
(b) 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de dietilo
En un matraz de tres bocas, bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 700 mg (1,5 mmoles) de 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetileno)-malonato de dietilo, 7 ml de THF y 1 ml de metanol. Se desgasificó el medio de reacción, se introdujeron 80 mg de paladio sobre carbón (5%) y se hidrogenó bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 20 horas. El medio de reacción se filtró sobre celita, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (80-20). Se recogieron después de la evaporación de los disolventes, 450 mg (63%) del producto deseado.
(c) 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de monometilo
En un matraz, se colocaron 400 mg (0,85 mmoles) de 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetileno)-malonato de dietilo, 5 ml de metanol y 100 mg de carbonato de potasio. Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se acidificó a un pH de 3 con ácido sulfúrico y se extractó el acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en una columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y de acetato de etilo (70-30). Se recogieron después de la evaporación de los disolventes, 160 mg (44%) del producto deseado punto de fusión de 67ºC.
Ejemplo 15 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de dimetilo (a) 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetileno)-malonato de dimetilo
En un matraz de tres bocas, bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 1,4 g (4,25 mmoles) de N-(4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-benzamida (preparada como en el ejemplo 1e), 20 ml de tolueno, 560 mg (4,25 mmoles) de malonato de dimetilo y 125 mg (0,85 mmoles) de acetato de piperidina. Se calentó a reflujo durante 6 horas separando el agua formada con la ayuda de un aparato Dean-Stark. El medio de reacción se enfrió, se extractó con acetato de etilo, se lavó con agua. Se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70-30). Después de la evaporación de los disolventes, se recogieron 1,4 g (75%) del producto esperado.
(b) 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de dimetilo
En un matraz de tres bocas, bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 1,3 g (2,9 mmoles) de 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetileno)-malonato de dimetilo, 10 ml de dioxano y 2 ml de metanol. Se desgasificó el medio de reacción, se introdujeron 80 mg de paladio sobre carbón (5%) y se hidrogenó bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 8 horas. El medio de reacción se filtró sobre celita, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (60-40). Se recogió después de la evaporación de los disolventes, 1 g (78%) del producto deseado en forma de un aceite.
Ejemplo 16 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonamato de metilo (a) 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetileno)-malonato de dimetilo
En un matraz de tres bocas, bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 1,54 g (4,25 mmoles) de N-(4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-benzamida (preparado como en el ejemplo 1e), 20 ml de tolueno, 0,56 g (4,25 mmoles) de malonato de dimetilo y 123 mg (0,85 mmoles) de acetato de piperidina. Se calentó a reflujo durante 5 horas separando el agua formada con la ayuda de un aparato Dean-Stark. El medio de reacción se enfrió, se extractó con acetato de etilo, se lavó con agua. Se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70-30). Después de la evaporación de los disolventes, se recogieron 1,4 g (75%) del producto esperado.
(b) 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de dimetilo
En un matraz de tres bocas, bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 1,3 g (2,9 mmoles) de 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetileno)-malonato de dimetilo, 10 ml de dioxano y 2 ml de metanol. Se añadieron 76 mg de paladio sobre carbón (5%), se hidrogenó a presión atmosférica durante 8 horas. El medio de reacción se filtró sobre celita, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (60-40). Se obtuvo 1 g (78%) del producto deseado.
(c) 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato monometílico
En un matraz, se introdujeron 920 mg (2 mmoles) de 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de dimetilo (preparado en 15(b)), 4 ml de tetrahidrofurano y 8 ml de metanol. A 0ºC, se adicionaron gota a gota 0,24 ml (2,1 mmoles) de una solución acuosa de sosa 35%. Se agitó durante 18 horas, se vertió el medio de reacción en agua, se acidificó a un pH de 4-5 con una solución de ácido clorhídrico 1 N, se extractó con el acetato de etilo. Después de la decantación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. Se obtuvieron 820 mg (92%) del producto deseado.
(d) 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonamato de metilo
En un matraz de tres bocas, bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 780 mg (1,8 mmoles) de 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato monometílico, 8 ml de diclorometano. A 0ºC, se adicionaron gota a gota, 180 \mul (2 mmoles) de cloruro de oxalilo luego se agitó durante 4 horas. El medio de reacción se evaporó a sequedad, se colocaron 2 ml de acetona y 1 ml de una solución de amoniaco al 32%. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se sumergió el medio de reacción en agua, se acidificó a un pH de 5, se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo obtenido se lavó con una mezcla de heptano y éter (50-50). Se obtuvieron 400 mg (52%) del producto deseado con punto de fusión de 62ºC.
Ejemplo 17 N- [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-etil-benzamida (a) N-(3-Bromo-bencil)-benzamida
En un matraz de tres bocas y bajo corriente de nitrógeno, se colocaron 7 g (31,6 mmoles) de 3-Bromo-bencilamina, 100 ml de THF, 9,6 ml (69,2 mmoles) de trietilamina. Se adicionaron gota a gota 4 ml (34,6 mmoles) de cloruro de benzoilo y se agitó a temperatura durante 1 hora. El medio de reacción se extractó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. Se obtuvieron 9,2 g (100%) del producto deseado.
(b) N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(e) por reacción de 7,4 g (25,4 mmoles) de N-(3-Bromo-bencil)-benzamida con 5,7 g (38,2 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron 4 g (50%) del producto esperado.
(c) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-il-bifenil-3-ilmetil)-benzamida
En un matraz de tres bocas y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 3,2 g (10 mmoles) de N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-benzamida, 50 ml de tolueno, 2,8 ml (50 mmoles) de etilen glicol y 38 mg (0,2 mmoles) de ácido para-toluenosulfónico. El medio de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y el agua formada se separó con la ayuda de un aparato Dean-Stark. Se extractó con diclorometano, se lavó con agua, se decantó la fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. Se obtuvieron 3,7 g (100%) del producto deseado.
(d) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-il-bifenil-3-ilmetil)-N-etil-benzamida
En un matraz de tres bocas y bajo nitrógeno, se introdujeron 600 mg (1,7 mmoles) de N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-il-bifenil-3-ilmetil)-benzamida, 5 ml de THF y 206 mg (1,85 mmoles) de ter-butilato de potasio. Se añadieron gota a gota 300 \mul (3,7 mmoles) de yodoetano. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se extractó el acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y de acetato de etilo (70-30). Se obtuvieron 400 mg (64%) del producto deseado.
(e) N-Etil-N-(4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-benzamida
En un matraz, se introdujeron 400 mg (1 mmol) de N-(4'-[1,3-]Dioxolan-2-il-bifenil-3-ilmetil)-N-etil-benzamida, 5 ml de metanol, 2 g de sílice y algunas gotas de ácido sulfúrico. Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se vertió el medio de reacción en el agua, se extractó con diclorometano, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. Se obtuvieron 320 mg (91%) del producto deseado.
(f) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-etil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 300 mg (0,9 mmoles) de N-Etil-N-(4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-benzamida con 100 mg (0,9 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 340 mg (88%) del producto esperado.
(g) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-etil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 300 mg (0,7 mmoles de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-etil-benzamida en 10 ml THF, se obtuvieron 150 mg (50%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-etil-benzamida con punto de fusión de 157ºC.
Ejemplo 18 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-pentil-benzamida (a) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-il-bifenil-3-ilmetil)-N-pentil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 17(d) a partir de 1 g (2,8 mmoles) de N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-il-bifenil-3-ilmetil)-benzamida (preparado en 17(c)) y de 2,4 ml (18,3 mmoles) de yodopentano, se obtuvieron 600 mg (50%) de N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-il-bifenil-3-ilmetil)-N-pentil-benzamida.
(b) N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-N-pentil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 17(e) a partir de 550 mg (1,2 mmoles) de N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-il-bifenil-3-ilmetil)-N-pentil-benzamida, se obtuvieron 400 mg (82%) de N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-N-pentil-benzamida.
(c) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-pentil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 320 mg (0,8 mmoles) de N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-benzamida con 100 mg (0,8 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 350 mg (87%) del producto esperado.
(d) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-pentil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 330 mg (0,7 mmoles) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-pentil-benzamida en 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de etanol, se obtuvieron 220 mg (65%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-pentil-benzamida con punto de fusión de 57ºC.
Ejemplo 19 [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-etil-carbamato de ter-butilo (a) (3-Bromo-bencil)-etil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 17(d) a partir de 3 g (10,5 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-carbamato de ter-butilo (preparado como en 1(a)) y de 4,2 ml (52,5 mmoles) de yodoetano, se obtuvieron 3,2 g (97%) del producto deseado.
(b) Etil-(4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(e) por reacción de 3,2 g (10 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-etil-carbamato de ter-butilo con 2,3 g (15 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron 1,4 g (41%) del producto esperado.
(c) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-etil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 1,35 g (4 mmoles) de Etil-(4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-carbamato de ter-butilo con 470 mg (4 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 1,6 g (92%) del producto esperado.
(d) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-etil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 500 mg (1,15 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-etil-carbamato de ter-butilo en 5 ml de acetato de etilo, se obtuvieron 100 mg (20%) del producto deseado con punto de fusión de 103ºC.
Ejemplo 20 [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-propil-carbamato de ter-butilo (a) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 7,4 g (24 mmoles) de (4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-carbamato de ter-butilo (preparado como en 1e a partir del (3-Bromo-bencil)-carbamato de ter-butilo) con 2,8 g (24 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 9 g (95%) del producto esperado.
(b) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-propil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 17(d) a partir de 700 mg (1,7 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-carbamato de ter-butilo y de 350 \mul (3,8 mmoles) de 1-bromopropano, se obtuvieron 600 mg (78%) del producto deseado.
(c) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-propil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 600 mg (1,3 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-propil-carbamato de ter-butilo en 7 ml de acetato de etilo y 7 ml de dimetilformamido, se obtuvieron 50 mg (10%) del producto deseado.
Ejemplo 21 [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo a) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
En un matraz, se introdujeron 500 mg (0,9 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona (preparado en 12(c)) en 12 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio al 10%. A 0ºC, se adicionaron gota a gota 240 mg de cloruro de 9H-fluoren-9-ilmetilo en 5 ml de dioxano. Se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 4 horas. El medio de reacción se sumergió en agua, y se extractó con acetato de etilo después de la acidificación a un pH 4. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. Se obtuvieron 490 mg (100%) del producto esperado.
(b) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 500 mg (0,9 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo en 10 ml de dioxano, se obtuvieron 200 mg (40%) del producto deseado con punto de fusión de 94ºC.
Ejemplo 22 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2,2,N-trimetil-propionamida (a) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-2,2,N-trimetil-propionamida
De forma análoga al ejemplo 1(d) por reacción de 500 mg (0,9 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona (preparada en 12(c)) con 0,3 mmoles de cloruro de 2,2-dimetil-propionilo, se obtuvieron 240 mg (65%) del producto esperado.
(b) N-[4'-2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2,2,N-trimetil-propianamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 240 mg (0,6 mmoles) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-2,2,N-trimetil-propinamida en 20 ml de tetrahidrofurano, se obtuvieron 100 mg (40%) del producto deseado con punto de fusión de 78ºC.
Ejemplo 23 N-octil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-carboxamida (a) 4'-Formil-bifenil-3-carboxilato de etilo
De forma análoga al ejemplo 1(e) por reacción de 12,6 ml (79 mmoles) de 3-Bromobenzoato de etilo con 15 g (100 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron 12 g (60%) del producto esperado.
(b) 4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxilato de etilo
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 11,7 g (46 mmoles) de 4'-Formil-bifenil-3-carboxilato de etilo con 5,4 g (46 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 13 g (83%) del producto esperado.
(c) Ácido 4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxílico
En un matraz, se introdujeron 12,6 g (37 mmoles) de 4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxilato de etilo, 150 ml de tetrahidrofurano, 15 ml de metanol, algunas gotas de agua y 7,4 g (186 mmoles) de hidróxido de sodio en pastillas. Se calentó a reflujo durante 18 horas. El medio de reacción se colocó en agua, se acidificó a un pH de 2, y se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. Se obtuvieron 11,4 g (94%) del producto deseado.
(d) N-octil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxamida
En un matraz de tres bocas, bajo corriente de nitrógeno, se introdujo 1 g (3,1 mmoles) de ácido 4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxílico, 15 ml de dimetilformamida, 460 mg (3,4 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazolo y 500 \mul (3,1 mmoles) de n-octilamino. A 0ºC, se adicionó en porciones 0,59 g (3,4 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Se agitó durante tres días dejando subir la temperatura. El medio de reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. Se obtuvieron 450 mg (33%) del producto deseado.
(e) N-octil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-carboxamida
En un reactor, bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 150 mg (0,35 mmoles) de N-octil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxamida, 20 ml de dimetilformamida y 150 mg de paladio sobre carbón (10%). El medio se calentó a 80ºC y se hidrogenó a una presión de 3 atm. durante 5 horas. El medio de reacción se filtró sobre celita. El filtrado se colocó en agua, se extractó con acetato de etilo y se lavó abundantemente con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo se cromatografió en columna de sílice, eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (30-70). Se obtuvieron 100 mg (65%) del producto esperado con punto de fusión de 137-8ºC.
Ejemplo 24 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-3-fenil-propionamida (a) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-3-fenil-propionamida
De forma análoga al ejemplo 1(d) por reacción de 500 mg (0,9 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona (preparado en 10 (c)) con 0,35 ml (2,3 mmoles) de cloruro de 3-fenil-propionilo, se obtuvieron 220 mg (54%) del producto esperado.
(b) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-3-fenil-propionamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 210 mg (0,45 mmoles) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-3-fenil-propionamida en 15 ml de tetrahidrofurano, se obtuvieron 95 mg (45%) del producto deseado con punto de fusión de 325ºC.
Ejemplo 25 2-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-N-fenil-acetamida (a) 2-(3-Bromo-fenil)-N-metil-N-fenil-acetamida
En un matraz de tres bocas bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 6 g (28 mmoles) de ácido (3-Bromo-fenil)-acético en 50 ml de diclorometano. A 0ºC, se adicionaron gota a gota, 2,7 ml (28 mmoles) de cloruro de oxalilo luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El medio de reacción se evaporó en seco, se colocó en 10 ml de tetrahidrofurano, y se adicionó gota a gota a una mezcla de 3,2 g (28 mmoles) de N-metil-anilina, 50 ml de tretrahidrofurano y 4,6 ml (33 mmoles) de trietilamino. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se sumergió en el agua y se extractó con el acetato de etilo. Después de la decantación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó, se obtuvieron 5,7 g (67%) del producto deseado con punto de fusión de 60ºC.
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(b) 2-(4'-Acetil-bifenil-3-il)-N-metil-N-fenil-acetamida
De forma análoga al ejemplo 1(e) por reacción de 2,9 g (9,5 mmoles) de 2-(3-Bromo-fenil)-N-metil-N-fenil-acetamida con 2,2 g (14,2 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron 2,25 g (95%) del producto esperado.
(c) 2-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-N-metil-N-fenil-acetamida
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 1 g (4 mmoles) de 2-(4'-Acetil-bifenil-3-il)-N-metil-N-fenil-acetamida con 460 mg (4 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 1,2 g (71%) del producto esperado.
(d) 2-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-N-fenil-acetamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 1,1 g (2,6 mmoles) de 2-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-N-metil-N-fenil-acetamida en 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de etanol, se obtuvieron 660 mg (60%) del producto deseado con punto de fusión de 158ºC.
Ejemplo 26 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-propil-benzamida (a) (3-Bromo-bencil)-propil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 17(d) a partir de 3 g (10,5 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-carbamato de ter-butilo y de 1,15 ml (11,5 mmoles) de yodopropano, se obtuvieron 3,35 g (97%) del producto deseado.
(b) (3-Bromo-bencil)-propil-amina
De forma análoga al ejemplo 10(c) a partir de 2 g (6 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-propil-carbamato de ter-butilo, se obtuvieron 1,3 g (92%) del producto deseado.
(c) N-(3-Bromo-bencil)-N-propil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(d) por reacción de 1,3 g (5,6 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-propil-amino con 700 \mul (6,2 mmoles) de cloruro de benzoilo, se obtuvieron 1,4 g (74%) del producto esperado.
(d) N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-N-propil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(e) por reacción de 1,4 g (4,2 mmoles) de N-(3-Bromo-bencil)-N-propil-benzamida con 940 mg (6,2 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron 780 mg (53%) del producto esperado.
(e) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-propil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 580 mg (1,6 mmoles) de N-(4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-N-propil-benzamida con 190 mg (1,6 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 530 mg (72%) del producto esperado con punto de fusión de 250-1ºC.
Ejemplo 27 [4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-carbamato de ter-butilo (a) (3-Bromo-fenil)-carbamato de ter-butilo
En un matraz de tres bocas bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 19 ml de 3-bromoanilina en 300 ml de tetrahidrofurano. Se adicionaron en porciones 8,4 g (209 mmoles) de hidruro de sodio (60% en el aceite) y se agitó hasta el cese de la liberación gaseosa. Se adicionaron entonces gota a gota, 38 g (174,5 mmoles) de dicarbonato de di ter-butilo. Se calentó a reflujo durante 36 horas. El medio de reacción se sumergió en agua, se extractó el acetato de etilo. Después de la decantación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. Se obtuvieron 43 g (92%) del producto deseado.
(b) (4'-Formil-bifenil-3-il)-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(e) por reacción de 19,3 g (71 mmoles) de (3-Bromo-fenil)-carbamato de ter-butilo con 16 g (107 mmoles) de ácido-4-formilbencenoborónico, se obtuvieron 21 g (63%) del producto esperado.
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(c) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(f) por reacción de 9,5 g (32 mmoles) de (4'-Formil-bifenil-3-il)-carbamato de ter-butilo con 3,8 g (32 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 12,7 g (91%) del producto esperado.
(d) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 700 mg (1,8 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-carbamato de ter-butilo en 10 ml de dioxano, se obtuvieron 700 mg (60%) del producto deseado con punto de fusión de 158ºC.
Ejemplo 28 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3,4-dietoxi-N-metil-benzamida (a) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-3,4-dietoxi-N-metil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(d) por reacción de 500 mg (0,9 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona (preparada en 10 (c)) con 520 mg (2,3 mmoles) de cloruro de 3,4-Dietoxi-benzoilo, se obtuvieron 370 mg (80%) del producto esperado.
(b) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3,4-dietoxi-N-metil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 360 mg (0,7 mmoles) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-3,4-dietoxi-N-metil-benzamida en 15 ml de metanol, se obtuvieron 150 mg (40%) del producto deseado con punto de fusión de 66ºC.
Ejemplo 29 Ácido 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonámico
Se introdujeron 180 mg (0,4 mmoles) de 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de metilo (preparado en 16(d)) en 2 ml de metanol, 2 ml de tetrahidrofurano y 250 \mul (0,5 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. El medio de reacción fue agitado a temperatura ambiente durante 36 horas, se acidificó a un pH de 3 con una solución de ácido clorhídrico, se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. Se obtuvieron 80 mg (46%) del producto deseado con punto de fusión de 117ºC.
Ejemplo 30 N-bencil-N-metil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-carboxamida (a) N-bencil-N-metil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxamida
En un matraz de tres bocas, bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 500 mg (1,54 mmoles) de ácido 4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxílico (preparado en 23(c)), 5 ml de dimetilformamido, 230 mg (1,7 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol y 200 \mul (1,5 mmoles) de bencil-metil-amino. A 0ºC, se adicionaron en porciones 350 mg (1,7 mmoles) de diciclohexilcarbodiimido. Se agitó durante 18 horas dejando subir la temperatura. El medio de reacción se sumergió en agua y se extractó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo obtenido se lavó con diclorometano, se filtró. Se obtuvieron 400 mg (61%) del producto
deseado.
(b) N-bencil-N-metil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-carboxamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 400 mg (0,9 mmoles) de N-bencil-N-metil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxamida en 5 ml de dioxano, se obtuvieron 170 mg (43%) del producto deseado con punto de fusión de 66ºC.
Ejemplo 31 N-bencil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-carboxamida (a) N-bencil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxamida
En un matraz de tres bocas, bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 600 mg (1,84 mmoles) de ácido 4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxílico (preparado en 23 (c)), 5 ml de dimetilformamida, 340 mg (2,5 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol y 250 \mul (2,3 mmoles) de bencilamina. A 0ºC, se adicionaron en porciones 480 mg (2,5 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Se agitó durante 24 horas dejando subir la temperatura. El medio de reacción se sumergió en agua y se extractó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo obtenido se lavó con diclorometano, y se filtró. Se obtuvieron 460 mg (60%) del producto deseado.
(b) N-bencil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-carboxamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 430 mg (1 mmol) de N-bencil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-carboxamida en 7 ml de dimetilformamida, se obtuvieron 100 mg (23%) del producto deseado con punto de fusión de 148ºC.
Ejemplo 32 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-decanamida (a) N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-decanamida
De forma análoga al ejemplo 1(d) por reacción de 1 g (1,8 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilidenometil)-tiazolidin-2,4-diona (preparada en 10(c)) con 410 \mul (2 mmoles) de cloruro de decanoilo, se obtuvieron 500 mg (60%) del producto esperado.
(b) N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-decanamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 460 mg (1 mmol) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-decanamida en 8 ml de dioxano, se obtuvieron 300 mg (65%) del producto deseado en forma de una película.
Ejemplo 33 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-2-fenil-acetamida (a) 5-(3'-Amino-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona
De forma análoga a 10c, a partir de 5 g (13 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-carbamato de ter-butilo (preparado en 27(c)), se obtuvieron 5,2 g (100%) del producto esperado.
(b) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-2-fenil-acetamida
De forma análoga al ejemplo 1(d) por reacción de 1,2 g (2,3 mmoles) de 5-(3'-Amino-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona con 430 \mul (3 mmoles) de cloruro de fenilacetilo, se obtuvieron 920 mg (97%) del producto espera-
do.
(c) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-2-fenil-acetamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 580 mg (1,4 mmoles) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-2-fenil-acetamida en 10 ml de una mezcla de dioxano-metanol (50-50) bajo 3 atm., se obtuvieron 140 mg (15%) del producto deseado con punto de fusión de 165ºC.
Ejemplo 34 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida (a) N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 1(d) por reacción de 500 mg (0,9 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilidenometil)-tiazolidin-2,4-diona preparado en 10c con 170 \mul (1 mmol) de cloruro de octanoil, se obtuvieron 250 mg (62%) del producto esperado.
(b) N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 220 mg (0,5 mmoles) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida en 10 ml de dioxano, se obtuvieron 120 mg (53%) del producto deseado con punto de fusión de 36ºC.
Ejemplo 35 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-heptanamida (a) N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-heptanamida
De forma análoga al ejemplo 1(d) por reacción de 1 g (1,8 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilidenometil)-tiazolidin-2,4-diona (preparada en 10(c)) con 300 \mul (2 mmoles) de cloruro de heptanoilo, se obtuvieron 450 mg (57%) del producto esperado.
(b) N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-heptanamida
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 360 mg (0,8 mmoles) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-heptanamida en 15 ml de dioxano, bajo 3 atm., se obtuvieron 230 mg (66%) del producto deseado en forma de una película incolora.
Ejemplo 36 Ácido N-Hidroxi-2-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonámico
Se calentó a 60ºC durante 18 horas una mezcla de 130 mg (0,3 mmoles de 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de dimetilo (preparado en 15(b)), 2 ml de metanol, 2 ml de tetrahidrofurano, 480 mg de carbonato de sodio (4,5 mmoles) y 200 mg (1,5 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamino. El medio de reacción se neutralizó a un pH de 6-7 con una solución de ácido clorhídrico, se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo (75-25). Se obtuvieron 90 mg (72%) del producto deseado con punto de fusión de 60ºC.
Ejemplo 37 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-2-fenil-acetamida (a) (4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(e), a partir de 125 g (410 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-N-metilcarbamato de ter-butilo (preparado en 1(b)) y de 82 g (510 mmoles) de ácido 4-formilbencenoboronico, se obtuvieron 90 g (67%) del producto deseado.
(b) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(f), a partir de 75 g (230 mmoles) de (4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-metil-carbamato de ter-butilo y de 35 g (275 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 84 g (86%) del producto esperado.
(c) 4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo
En un reactor, se colocaron 30 g (71 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo en 500 ml de dioxano. El medio de reacción se desgasificó y luego se añadieron 30 g (un equivalente másico) de paladio sobre carbón al 10%. El sistema se colocó bajo 3 bares de hidrógeno y se calentó a 50ºC durante siete horas. Se filtró el medio de reacción sobre celita, se evaporó y purificó el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice con una mezcla elegida de diclorometano y metanol (98-2). Se recogieron después de la evaporación de los disolventes 18 g (60%) del producto esperado.
(d) 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona
A una solución de 18 g (42 mmoles) de 4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo en 250 ml de diclorometano, se añadieron 16 ml (210 mmoles) de ácido trifluoracético. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas luego se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se lavó con el acetato de etilo, y se secó. Se recogieron 14 g (78%) de producto en forma de trifluoracetato.
(e) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-2-fenil-acetamida
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 500 mg (1,1 mmoles) de trifluoracetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona, 2 ml de tetrahidrofurano y 500 \mul (3,3 mmoles) de trietilamina. Se añadieron gota a gota 230 \mul de cloruro de fenilacetilo y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se vertió el medio de reacción en agua, se extractó con acetato de etilo, se decantó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre columna de sílice eluido con una mezcla de diclorometano y metanol (97-3). Se obtuvieron 360 mg (72%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-2-fenil-acetamida en la forma de un sólido blanco con punto de fusión de 73ºC.
Ejemplo 38 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-metoxi-N-metil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,1 mmoles) de trifluoroacetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diona con 170 \mul (1,25 mmoles) de cloruro de 4-metoxibenzoilo, se obtuvieron después de la purificación 300 mg (50%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-metoxi-N-metil-benzamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 170ºC.
Ejemplo 39 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-metoxi-N-metil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 540 mg (1,2 mmoles) de trifluoroacetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 300 \mul (2 mmoles) de cloruro de 3-metoxibenzoilo, se obtuvieron después de purificación 400 mg (70%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-metoxi-N-metil-benzamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 173ºC.
Ejemplo 40 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-N-dimetil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,1 mmoles) del trifluoroacetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 170 \mul (1,25 mmoles) de cloruro de 3-metilbenzoilo, se obtuvieron después de purificación 350 mg (70%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-N-dimetil-benzamida en la forma de un sólido blanco con punto de fusión de 98ºC.
Ejemplo 41 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-propil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,1 mmoles) del trifluoroacetao de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 210 \mul (1,2 mmoles) de cloruro de 4-propilbenzoilo, se obtuvieron después de la purificación 300 mg (55%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-propil-benzamida con punto de fusión de 280ºC.
Ejemplo 42 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4,N-dimetil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,1 mmoles) del trifluoroacetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diona con 170 \mul (1,25 mmoles) de cloruro de 4-metilbenzoilo, se obtuvieron después de purificación 350 mg (70%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4 N-dimetil-benzamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 198ºC.
Ejemplo 43 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-Isoxazolo-5-carboxamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,1 mmoles) del trifluoroacetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 170 mg (1,3 mmoles) de cloruro del ácido 5-isoxazolocarboxílico, se obtuvieron después de purificación 120 mg (26%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-Isoxazolo-5-carboxamido en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 160ºC.
Ejemplo 44 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-etoxi-N-metil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 1 g (2,2 mmoles) del trifluoroacetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 460 mg (2,5 mmoles) de cloruro de 4-etoxibenzoilo, se obtuvieron después de purificación 960 mg (88%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-etoxi-N-metil-benzamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 182ºC.
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Ejemplo 45 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-fluoro-N-metil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 1 g (2,2 mmoles) del trifluoroacetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 290 \mul (2,5 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se obtuvieron después de purificación 1 g (98%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-fluoro-N-metil-benzamida con punto de fusión de 212ºC.
Ejemplo 46 4-Dimetilamino-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 1 g (2,2 mmoles) del trifluoroacetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 500 mg (3 mmoles) de cloruro de 4-dimetilaminobenzoilo, se obtuvieron después de purificación 200 mg (20%) de 4-dimetilamino-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida con punto de fusión de 100ºC.
Ejemplo 47 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-nicotinamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 1 g (2,2 mmoles) del trifluoroacetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 450 mg (2,5 mmoles) de cloruro de nicotinoilo, se obtuvieron después de purificación 400 mg (40%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-nicotinamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 115ºC.
Ejemplo 48 3,5-Dicloro-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 1 g (2,2 mmoles) del trifluoracetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 350 \mul (2,5 mmoles) de cloruro de 3,5-diclorobenzoilo, se obtuvieron después de purificación 400 mg (50%) de 3,5-Dicloro-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil benzamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 106ºC.
Ejemplo 49 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-Tiofeno-2-carboxamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 1 g (2,2 mmoles) del trifluoroacetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 200 \mul (2,5 mmoles) de cloruro del ácido 2-tiofenocarboxílico, se obtuvieron después de purificación 500 mg (50%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-Tiofeno-2-carboxamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 160ºC.
Ejemplo 50 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-Hexanamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,5 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 220 \mul (1,6 mmoles) de cloruro de hexanoilo, se obtuvieron después de purificación 430 mg (66%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil Hexanamida de punto de fusión 45ºC.
Ejemplo 51 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2-metoxi-N-metil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,5 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diona con 230 \mul (1,5 mmoles) de cloruro de 2-metoxibenzoilo, se obtuvieron después de purificación 500 mg (70%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2-metoxi-N-metil-benzamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 96ºC.
Ejemplo 52 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-piridin-2-carboxamida Preparación del cloruro del ácido picolínico
A 500 mg (4,1 mmoles) de ácido picolínico colocados en 9 ml de diclorometano, se adicionaron 800 \mul (4,1 mmoles) de diciclohexilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionaron seguidamente 300 \mul (4,1 mmoles) de cloruro de tionilo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de reacción se diluyó con éter etílico; el precipitado se filtró, se aclaró con éter etílico. Por concentración del filtrado, se obtuvo el cloruro de ácido esperado.
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,5 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 220 mg (1,6 mmoles) del cloruro de ácido precedente, se obtuvieron después de la purificación 330 mg (50%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-piridino-2-carboxamida en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 53 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-furan-2-carboxamida Preparación del cloruro del ácido 2-furanóico
A 500 mg (4,5 mmoles) de ácido 2-furanóico colocados en 5 ml de diclorometano, se adicionaron 900 \mul (4,5 mmoles) de diciclohexilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionaron enseguida 300 \mul (4,5 mmoles) de cloruro de tionilo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de reacción se diluyó con éter etílico; el precipitado se filtró, se aclaró con éter etílico. Por concentración del filtrante, se obtuvo el cloruro del ácido 2-furanóico.
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,5 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 200 mg (1,5 mmoles) del cloruro de ácido 2-furanóico, se obtuvieron después de la purificación 350 mg (50%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-furan-2-carboxamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 150ºC.
Ejemplo 54 4-Butoxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,5 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 290 \mul (1,5 mmoles) del cloruro de 4-butoxibenzoilo, se obtuvieron después de la purificación 550 mg (83%) de 4-Butoxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 116ºC.
Ejemplo 55 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-tiofeno-3-carboxamida Preparación del cloruro del ácido 3-tiofencarboxílico
A 500 mg (3,9 mmoles) de ácido 3-tiofeno carboxílico colocados en 5 ml de diclorometano, se adicionaron 800 \mul (3,9 mmoles) de diciclohexilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionaron seguidamente 300 \mul (3,9 mmoles) de cloruro de tionilo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de reacción se diluyó con éter etílico; el precipitado se filtró, se aclaró con éter etílico. Por concentración del filtrado, se obtuvo el cloruro de ácido esperado.
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,5 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 200 mg (1,5 mmoles) del cloruro de ácido 3-tiofen carboxílico, se obtuvieron después de la purificación 450 mg (68%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-tiofen-3-carboxamida en forma de un polvo blanco con punto de fusión de 150ºC.
Ejemplo 56 Acetato de 4-{[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoil}-fenilo Preparación del cloruro de 4-acetoxibenzoilo
A 1 g (5,6 mmoles) de ácido 4-acetoxibenzoico colocado en 10 ml de diclorometano, se adicionaron 1,1 ml (5,6 mmoles) de diciclohexilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionaron seguidamente 400 \mul (5,6 mmoles) de cloruro de tionilo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de reacción se diluyó con éter etílico; el precipitado se filtró, se aclaró con éter etílico. Por concentración del filtrado, se obtuvo el cloruro de 4-acetoxibenzoilo.
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 1 g (3 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 600 mg (3 mmoles) del cloruro de 4-acetoxibenzoilo, se obtuvieron después de la purificación 1,3 g (90%) de Acetato de 4-{[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoil}-fenilo en forma de un polvo blanco con punto de fusión de 167ºC.
Ejemplo 57 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-hidroxi-N-metil-benzamida
A 350 mg (6,7 mmoles) de acetato de 4-{[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoil}-fenilo (obtenido en el ejemplo 56) en 5 ml de tetrahidrofurano y 500 \mul de agua, se añadieron 110 mg (1,3 mmoles) de hidrogenocarbonato de sodio. El medio de reacción fue agitado a temperatura ambiente durante 48 horas luego se diluyó en acetato de etilo, se acidificó a un pH de 3-4 con una solución de ácido clorhídrico 1N. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de diclorometano-metanol 99-1. Después de la evaporación de los disolventes, se recogieron 250 mg (83%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-hidroxi-N-metil-benzamida en forma de un polvo blanco con punto de fusión de 110ºC.
Ejemplo 58 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2 N-dimetil-benzamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 400 mg (1,2 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 160 \mul (1,2 mmoles) del cloruro de 2-metilbenzoilo, se obtuvieron después de la purificación 500 mg (94%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2 N-dimetil-benzamida en forma de un polvo blanco con punto de fusión de 78ºC.
Ejemplo 59 2-Butil-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida Preparación del cloruro de 2-butil-octanoilo
A 500 mg (2,5 mmoles) de ácido 2-butil-octanoico colocados en 5 ml de diclorometano, se adicionaron 500 \mul (2,5 mmoles) de diciclohexilamino y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionaron seguidamente 200 \mul (2,5 mmoles) de cloruro de tionilo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de reacción se diluyó con éter etílico; el precipitado se filtró, se aclaró con éter etílico. Por concentración del filtrado, se obtuvo el cloruro de 2-butil-octanoilo.
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,5 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diono con 340 mg (1,5 mmoles) del cloruro de 2-butil-octanoilo, se obtuvieron después de la purificación 430 mg (55%) de 2-Butil-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamido en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 60 4-Acetilamino-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
A una solución de 270 mg (1,5 mmoles) de ácido de 4-acetamidobenzóico, 230 \mul (1,6 mmoles) de trietilamino, 230 mg (1,7 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol y de 500 mg (1,5 mmoles) de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona en 5 ml de diclorometano, se adicionaron en fracciones, a 0ºC, 320 mg (1,7 mmoles) del clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. El medio de reacción se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 18 horas, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extractó con diclorometano. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de diclorometano-metanol 99-1. Se recogieron después de la evaporación de los disolventes 600 mg (80%) de 4-Acetilamino-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 207ºC.
Ejemplo 61 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-carbamato de hexilo
A una solución de 1 g (2,3 mmoles) de trifluoracetato de 5-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona y de 1 ml (7,0 mmoles) de trietilamina en 15 ml de diclorometano, se añadió gota a gota una solución de 400 \mul (2,5 mmoles) de cloroformiato de hexilo en 5 ml de diclorometano. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se colocó en agua y se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido por una mezcla de heptano y de acetato de etilo (8-2). Se recogieron después de la evaporación de los disolventes, 300 mg (30%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil carbamato de hexilo en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 62 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-fenil-urea (a) 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-3-fenil-urea
A una solución de 1,2 g (2,3 mmoles) de 5-(3'-Amino-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidino-2,4-diona preparada como en 33(a) y de 0,9 ml (6,4 mmoles) de trietilamino en 12 ml de diclorometano, se adicionaron gota a gota 500 \mul (4,6 mmoles) de fenilisocianato. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extractó el diclorometano, se lavó con agua, se decantó la fase orgánica. La fase orgánica se evaporó, el residuo obtenido se lavó con diclorometano y se secó. Se recogieron 950 mg (50%) del producto esperado.
(b) 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-fenil-urea
En un reactor, se colocaron 460 mg (1,1 mmoles) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-3-fenil-urea en 20 ml de una mezcla metanol-dioxano (1-1). El medio de reacción se desgasificó y luego se añadieron 560 mg (1,2 equivalente másico) de paladio sobre carbón al 10%. El sistema se colocó bajo 3 bares de hidrógeno y se calentó a 50ºC durante 5 horas. Se filtró el medio de reacción sobre celita, se evaporó y se purificó el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice con un aumento gradual de la polaridad de una mezcla de heptano y acetato de etilo 9-1 a una mezcla de heptano y acetato de etilo 4-6. Se recogieron después de la evaporación de los disolventes 150 mg (33%) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-fenil-urea en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 185ºC.
Ejemplo 63 N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-fenil-acetamida (a) (3-Bromo-fenil)-metil-amina
En un matraz de tres bocas y bajo nitrógeno, se introdujeron 10 g (58 mmoles) de 3-bromoanilina y 34 ml (203 mmoles) de trietilortoformiato. El medio de reacción se agitó y calentó a reflujo durante 7 horas. El exceso de trietilortoformiato se evaporó, el medio de reacción se enfrió a 0ºC, y se añadieron 100 ml de etanol y 5 g (130 mmoles) de borohidruro de sodio. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se evaporó el etanol, se añadió agua y se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y de acetato de etilo (90-10). Después de la evaporación de los disolventes se recogieron 5 g (46%) del producto esperado.
(b) 3'-Metilamino-bifenil-4-carboxaldehído
De forma análoga al ejemplo 1(e) por reacción de 4,3 g (23,2 mmoles) de (3-Bromo-fenil)-metil-amina con 5,2 g (34,8 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron 2,9 g (60%) del producto esperado.
(c) 5-(3'-Metilamino-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona
De forma análoga al ejemplo 1(f), a partir de 2,9 g (13,7 mmoles) de 3'-Metilamino-bifenil-4-carboxaldehído y de 1,6 g (13,7 mmoles) de 2,4 tiazolidinodiono, se obtuvieron 3,9 g (91%) de producto esperado.
(d) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-fenil-acetamida
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 1 g (3,2 mmoles) de 5-(3'-Metilamino-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona con 470 \mul (3,5 mmoles) de cloruro del ácido fenilacético, se obtuvieron después de la purificación 1,4 g (50%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-fenil-acetamida.
(e) N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-fenil-acetamida
De forma análoga al ejemplo 62(b), a partir de 660 mg (1,5 mmoles) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-fenil-acetamida, se obtuvieron 360 mg (54%) de N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-fenil-acetamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 138ºC.
Ejemplo 64 1[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-fenil-urea (a) 1[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-fenil-urea
De forma análoga al ejemplo 62(a), a partir de 1 g (3,2 mmoles) de 5-(3'-Metilamino-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona y 700 \mul (6,4 mmoles) de fenilsiocianato, se obtuvieron 1,2 g (86%) del producto esperado.
(b) 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-fenil-urea
De forma análoga al ejemplo 62(b), a partir de 1,2 g (2,8 mmoles) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-fenil-urea, se obtuvieron 700 mg (56%) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-fenil-urea en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 183ºC,
Ejemplo 65 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-heptil-1-metil-urea (a) 1[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-3-heptil-1-metil-urea
De forma análoga al ejemplo 62(a), a partir de 500 mg (1,6 mmoles) de 5-(3'-Metilamino-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona y de 500 \mul (3,2 mmoles) de heptilisocianato, se obtuvieron 500 mg (71%) del producto esperado.
(b) 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-heptil-1-metil-urea
De forma análoga al ejemplo 62(b), a partir de 500 mg (1,1 mmoles) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-3-heptil-1-metil-urea, se obtuvieron 300 mg (56%) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-heptil-1-metil-urea en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 55ºC.
Ejemplo 66 Éster 4-monometílico del ácido 2-{3'-[(Heptanoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succínico (a) Éster 1-monometílico del ácido 2-{3'-[(ter-Butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetileno}-succínico
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se añadieron 3,5 ml (18,5 mmoles) de una solución de metilato de sodio al 30% en metanol a 2,6 ml (15,4 mmoles) de succinato de etilo en 30 ml de metanol. El medio de reacción se agitó durante 15 minutos y luego se adicionaron gota a gota 5 g (15,4 mmoles) de (4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-metil-carbamato de ter-butilo obtenido en 37(a). El medio de reacción se calentó a 60ºC durante una noche. Se extractó el acetato de etilo, se lavó con agua, se decantó la fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y acetato de etilo 50-50. Se recogieron después de la evaporación de los disolventes, 2,8 g (41%) del producto esperado.
(b) 2-{3'-[(ter-Butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetileno}-succinato de metilo y de etilo
A 2,75 g (6,0 mmoles) de éster de 1-monometílico del ácido 2-{3'-[(ter-Butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetileno}-succínico en 30 ml de 2-butanono, se añadieron 1,10 ml (13,6 mmoles) de yoduro de etilo y 1,88 g (13,6 mmoles) de carbonato de potasio. El medio de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y luego se filtró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano y de acetato de etilo 75-25. Se obtuvieron 2,1 g (75%) del producto esperado.
(c) 2-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetileno)-succinato de metilo y de etilo
A 2,1 g (4,5 mmoles) de 2-{3'-[(ter-Butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetileno}-succinato de metilo y de etilo en 25 ml de diclorometano, se añadieron 2,8 ml (36,8 mmoles) de ácido trifluoracético. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio, se extractó con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. Se obtuvieron 1,5 g (95%) del producto esperado.
(d) 2-{3'-[(Heptanoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetileno}-succinato de metilo y de etilo
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 1,5 g (4,2 mmoles de 2-(3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetileno)-succinato de metilo y de etilo con 740 \mul (4,8 mmoles) de cloruro de heptanoilo, se obtuvieron después de la purificación 1,8 g (89%) del producto esperado.
(e) 2-{3'-[(Heptanoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succinato de metilo y de etilo
De forma análoga al ejemplo 1(g) a partir de 1,70 g (3,5 mmoles) de 2-{3'-[(Heptanoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetileno}-succinato de metilo y de etilo y de 170 mg (10% másico) de paladio sobre carbón al 10% en 20 ml de acetato de etilo, se obtuvieron 1,30 g (77%) del producto esperado.
(f) Éster 4-monometílico de ácido 2-{3'-[(Heptanoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succínico
A 0,3 g (0,6 mmoles) de 2-{3'-[(Heptanoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succinato de metilo y de etilo en 3 ml de metanol y de 1,5 ml de tetrahidrofurano, se añadieron a 0ºC, 300 \mul (0,7 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se acidificó a un pH de 5, se extractó el acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla diclorometano - metanol 99-1. Después de la evaporación de los disolventes se recogieron 130 mg (46%) del éster 4-monometílico del ácido 2-{3'-[(Heptanoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succínico en forma de una película incolora.
Ejemplo 67 Ácido 2-{3'-[(Metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succínico
A 900 mg (1,9 mmoles) de 2-{3'-[(Heptanoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succinato de etilo y de metilo obtenido en 66(e) en 9 ml de metanol, 4,5 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 2,4 ml (5,6 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas y luego a 50ºC durante 3 horas, se acidificó a un pH de 5 y se extractó el acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de diclorometano - metanol 99-1. Después de la evaporación de los disolventes, se recogieron 300 mg (35%) de ácido 2-{3'-[(Metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succínico en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 57ºC.
Ejemplo 68 N-[4'-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-heptanamida
A 420 mg (0,97 mmoles) de ácido 2-{3'-[(Metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succínico obtenido en el ejemplo 67, se añadieron 180 mg (3 mmoles) de urea. El medio de reacción se calentó a 180ºC durante 4 horas luego se enfrió. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de diclorometano-metanol 99-1. Después de la evaporación de los disolventes, se recogieron 220 mg (55%) de N-[4'-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-heptanamida en forma de una película incolora.
Ejemplo 69 N-Fenil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenilo (a) 3'-Hidroxi-bifenil-4-carbaldehído
De forma análoga al ejemplo 1(e), a partir de 20 g (115 mmoles) de 3-bromofenol y de 26 g (173 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron 15 g (65%) del producto esperado.
(b) 5-(3'-Hidroxi-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona
De forma análoga al ejemplo 1(f), a partir de 15 g (75,7 mmoles) de 3'-Hidroxi-bifenil-4-carbaldehído y de 8,85 g (75,7 mmoles) de 2,4-tiazolidinodiona, se obtuvieron 22,5 g (100%) del producto esperado.
(c) N-Fenil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenilo
De forma análoga al ejemplo 9(a), a partir de 1,5 g (5 mmoles) de 5-(3'-Hidroxi-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-dion y de 1,1 ml (10,1 mmoles) de fenilisocianato en 800 \mul de piridino y 10 ml de THF, se obtuvieron 750 mg (36%) de N-Fenil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenilo.
Ejemplo 70 N-Heptil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenilo
A 2 g (6,7 mmoles) de 5-(3'-Hidroxi-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona (preparado en 69(b)) se colocaron en 30 ml de acetonitrilo y 5 ml de trietilamino, se adicionaron 1,3 ml (8,1 mmoles) de heptilisocianato y se calentaron a 40ºC durante 5 horas. Se adicionaron seguidamente 480 mg (3,9 mmoles) de 4-(dimetilamino)piridino y se calentó a reflujo durante 24 horas. El medio de reacción se vertió en el agua y se extractó con éter. La fase orgánica se evaporó. El residuo obtenido se lavó con una mezcla de acetato de etilo-metanol 80-20 y se secó. Se recogieron 1,3 g (44%) de N-Heptil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenileno en forma de un sólido amarillo con punto de fusión de 316ºC.
Ejemplo 71 Fenil-acetato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo (a) Fenil-acetato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenilo
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 2 g (6,7 mmoles) de 5-(3'-Hidroxi-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona (preparada en 69(b)) con 1 ml (7,4 mmoles) de cloruro de fenilacetilo, se obtuvieron 2,1 g (75%) del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
(b) Fenil-acetato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]-bifenilo
De forma análoga el ejemplo 1(g), a partir de 2,1 g (5 mmoles) de Fenil-acetato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenilo en 40 ml de una mezcla dioxano-metanol (50-50), se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano-acetato de etilo (8/2) 810 mg (38%) de Fenil-acetato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo en forma de un sólido amarillo con punto de fusión de 147ºC.
Ejemplo 72 Nonanoato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo (a) 5-(3'-Hidroxi-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diono
De forma análoga al ejemplo 1(g), a partir de 3 g (10,1 mmoles) de 5-(3'-Hidroxi-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona en una mezcla dioxano-metanol (50-50), se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano-acetato de etilo (7/3) 800 mg (27%) del producto esperado.
(b) Nonanoato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 600 mg (2 mmoles) de 5-(3'-Hidroxi-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diono con 400 \mul (2,2 mmoles) de cloruro de nonanoilo y 50 mg (0,4 mmoles) de 4-(dimetilamino)piridino, se obtuvieron 780 mg (89%) de Nonanoato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 70ºC.
Ejemplo 73 N-Heptil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo
De forma análoga al ejemplo 1(g), a partir de 950 mg (2,2 mmoles) de N-Heptil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenilo (obtenido en 70) en una mezcla dioxano-metanol (50-50) bajo 3 atm. de hidrógeno, se obtuvieron 130 mg (13%) de N-Heptil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 315ºC.
Ejemplo 74 N-Fenil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo
De forma análoga al ejemplo 1(g), a partir de 740 mg (1,78 mmoles) de N-Fenil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]-bifenilo (obtenido en 69), en 25 ml de dioxano bajo 3 atm. de hidrógeno, se obtuvieron 310 mg (42%) de N-Fenil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 142ºC.
Ejemplo 75 N-[6-benciloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida (a) 4-Benciloxi-3-bromo-benzaldehído
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 25 g (124 mmoles) de 3-bromo-4-hidroxibenzaldehído, 250 ml de 2-butanona, 14,8 ml (124 mmoles) de bromuro de bencilo y 42,8 g (310 mmoles) de carbonato de potasio. El medio de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se filtró y se evaporó. El residuo se recuperó en éter diisopropílico y luego se filtró y se secó. Se obtuvieron 28 g (77%) del producto esperado en forma de un polvo beige con punto de fusión de 93ºC.
(b) N-(4-Benziloxi-3-bromo-bencil)-N-metil-amino
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 25 g (86 mmoles) de 4-benziloxi-3-bromo-benzaldehído, 500 ml de metanol, 29 g (430 mmoles) de clorhidrato de metilamina y 8 g (127 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. El medio de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. El metanol se evaporó. El residuo se recuperó con acetato de etilo y agua y luego se acidificó. Después de la decantación, la fase acuosa se llevó de nuevo a un pH básico con sosa, y se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla diclorometano-etanol (9/1). Se obtuvieron 9,9 g (38%) del producto esperado en forma de un aceite incoloro.
(c) N-(4-benziloxi-3-bromo-bencil)-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 37 (e), por reacción de 9,9 g (32 mmoles) de N-(4-Benziloxi-3-bromo-bencil)-N-metil-amina con 5,3 g (32 mmoles) de cloruro de octanoilo en 90 ml de diclorometano, se obtuvieron 13,6 g (97%) del producto esperado en forma de un aceite incoloro.
(d) N-(6-benziloxi-4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 13,6 g (31 mmoles) de N-(4-benziloxi-3-bromo-bencil)-N-metil-octanamida y de 6,1 g (40 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron 11,5 g (69%) del producto esperado en forma de un aceite amarillo.
(e) N-[6-benziloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 1(f), por reacción de 11,5 g (22 mmoles) de N-(6-benziloxi-4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-octanamida y de 2,5 g (22 mmoles) de 2,4-tiazolidinodiona, se obtuvo el producto esperado en forma de un polvo amarillo pálido con punto de fusión de 162ºC.
Ejemplo 76 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-6-hidroxi-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida (a) N-[6-benziloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 1 (g), a partir de 1 g (1,8 mmoles) de N-[6-benziloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida (obtenido en 75) en 30 ml de dioxano y 1 ml de trietilamino bajo 3 atm. de hidrógeno, se obtuvieron 270 mg (27%) del producto esperado bajo la forma de una aceite amarillo.
(b) N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-6-hidroxi-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 250 mg (0,45 mmoles) de N-[6-benziloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida, 4 ml de acetonitrilo y 130 mg (0,65 mmoles de yodotrimetilsilano. El medio de reacción se calentó a 50ºC durante 3 horas. A temperatura ambiente, se añadieron 450 \mul de ácido clorhídrico 1N y 450 \mul de fluoruro de tetrabutilamonio. El medio fue seguidamente diluido con el acetato de etilo y lavado con una solución de tiosulfato de sodio. Después de la decantación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de acetato de etilo - heptano (6/4). Se obtuvieron 150 mg (72%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-6-hidroxi-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamido en forma de una espuma amarillenta.
Ejemplo 77 N-[4-benziloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida (a) 2-Benziloxi-5-bromo-benzaldehído
De forma análoga al ejemplo 75(a), por reacción de 30 g (150 mmoles) de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído y de 17,8 ml (150 mmoles) de bromuro de benzilo en 300 ml de acetona, se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (8/2), 22,8 g (52%) del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
(b) N-(2-Benziloxi-5-bromo-bencil)-N-metil-amina
De forma análoga al ejemplo 75 (b), por reacción de 22,5 g (77 mmoles de 2-Benziloxi-5-bromo-benzaldehído, de 26,1 g (386 mmoles) de clorhidrato de metilamina y de 7,3 g (116 mmoles) de cianoborohidruro de sodio, se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla diclorometano - metanol (9/1) y un 0,5% de isopropilamina, 12,2 g (51%) del producto esperado en forma de un aceite amarillo pálido.
(c) N-(2-benziloxi-5-bromo-bencil)-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 37 (e), por reacción de 6 g (19,6 mmoles) de N-(2-Benziloxi-5-bromo-bencil)-N-metil-amino con 3,4 ml (19,6 mmoles) de cloruro de octanoilo, se obtuvieron después de purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (8/2), 8 g (95%) del producto esperado en forma de un aceite incoloro.
(d) N-(4-benziloxi-4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 1 (e), por reacción de 8 g (18, 5 mmoles) de N-(2-benziloxi-5-bromo-bencil)-N-metil-octanamida y de 3,6 g (24 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (8/2), 5,8 g (69%) del producto esperado en forma de un sólido blanco.
(e) N-[4-benciloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 1 (f), por reacción de 5,8 g (13 mmoles) de N-(4-benciloxi-4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-octanamida y de 1,5 g (13 mmoles) de 2,4-tiazolidinodiona, se obtuvieron 5,2 g (74%) de N-[4-benziloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida en forma de un polvo amarillo vivo con punto de fusión de 158ºC.
Ejemplo 78 N-[4''-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-[1,1';3',1'']terfenil-5'-ilmetil]-N-metil-octanamida (a) 3-Bromo-5-yodo-N-metil-benzamida
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 37,5 g (115 mmoles) de ácido 3-bromo-5-yodobenzóico en 300 ml de dimetilformamida. Se añadieron 17,6 ml (127 mmoles) de trietilamina, 17g (126 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol y 7,75 g (115 mmoles) de clorhidrato de metilamina. El medio de reacción se enfrió a 0ºC y luego se añadieron, en porciones 24,2 g (126 mmoles) de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilacarbodiimido. Se dejó subir a temperatura ambiente y el medio se agitó durante 18 horas. A continuación, se vertió en agua y el precipitado obtenido se filtró, se lavó con heptano y luego se secó. Se obtuvieron 37,3 g (96%) del producto esperado en la forma de un polvo beige con punto de fusión de 205ºC.
(b) 5-Bromo-N-metil-3-bifenil-carboxamida
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 4,9 g (14 mmoles) de 3-Bromo-5-yodo-N-metil-benzamida y de 1,93 g (15,8 mmoles) de ácido fenilborónico, se obtuvieron después de purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (8/2), 2,1 g (50%) del producto esperado en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 132ºC.
(c) 4''-Formil-N-metil-[1,1';3'1'']terfenil-5'-carboxamida
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 2 g (7 mmoles) de 5-Bromo-N-metil-3-bifenil-carboxamida y de 1,4 g (9,3 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron después de purificación por recristalización en acetronitrilo, 1,4 g (63%) del producto esperado en forma de un sólido beige.
(d) (5'-Metilaminometil-[1,1';3',1'']terfenil-4''-il)-metanol
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 1 g (26 mmoles) de aluminohidruro de litio en 20 ml de tetrahidrofurano. El medio se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota, una solución de 1,4 g (4,4 mmoles) de 4''-Formil-N-metil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carboxamida en 30 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. Se dejó entonces regresar a la temperatura ambiente y una solución acuosa de sulfato de sodio se adicionó gota a gota. Después de 30 minutos, el medio se acidificó con un pH y se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de diclorometano - etanol (9/1) y se obtuvieron 660 mg (49%) del producto esperado en forma de un sólido blanco.
(e) 5'-Metilaminometil-[1,1';3',1'')terfenil-4''-carbaldehído
En un matraz, se introdujeron 660 mg (2,2 mmoles) de (5'-Metilaminometil-[1,1';3',1'']terfenil-4''-il)-metanol y 1,9 g (22 mmoles de dióxido de manganesio en 30 ml de diclorometano. El medio de reacción se agitó 24 horas a temperatura ambiente. Luego seguidamente filtrado sobre celita y se evaporó. Se obtuvieron 410 mg (62%) del producto esperado en forma de un sólido amarillo pálido.
(f) 5-(5'-Metilaminometil-[1,1';3',1'']terfenil-4''-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona
De forma análoga al ejemplo 1(f), por reacción de 400 mg (1,3 mmoles) de 5'-Metilaminometil-[1,1'; 3',1'']terfenil-4''-carbaldehído y de 160 mg (1,3 mmoles) de 2,4-tiazolidinodiono, se obtuvieron 530 mg (100%) del producto esperado en la forma de un polvo naranja.
(g) N-[4''-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-[1,1';3',1'']terfenil-5'-ilmetil]-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 37 (e), por reacción de 530 mg (1,3 mmoles) de 5-(5'-Metilaminometil-[1,1';3',1'']
terfenil-4''-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona, 230 ml (1,3 mmoles) de cloruro de octanoilo se obtuvieron después de con purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla diclorometano - metanol (95/5), 390 mg (56%) del producto esperado en forma de un aceite naranja.
(h) N-[4''-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-[1,1';3',1'']terfenil-5'-ilmetil]-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 1(g), a partir de 370 mg (7 mmoles) de N-[4''-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-[1,1';3',1'']terfenil-5'-ilmetil]-N-metil-octanamida en 5 ml de dioxano y bajo 3 atm. de hidrógeno, se obtuvieron después de purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (6/4), 170 mg (47%) de N-[4''-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-[1,1';3',1'']terfenil-5'-ilmetil]-N-metil-octanamida en forma de una espuma de color amarillo pálido.
Ejemplo 79 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-2'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida (a) (3-Bromo-bencil)-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1 (a), a partir de 50 g (220 mmoles) de clorhidrato de 3-bromobencilamino, se obtuvieron 65,1 g (100%) del producto esperado en forma de un sólido castaño claro.
(b) (3-Bromo-bencil)-N-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1 (b), a partir de 85 g (297 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-carbamato de ter-butilo, se obtuvieron 92,5 g (100%) del producto esperado.
(c) (4'-Formil-2'-metil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 6,1 g (20,3 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-N-metil-carbamato de ter-butilo con 4,3 g (26,2 mmoles) de ácido 2-metil-4-formilbencenoborónico, se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (8/2), 4 g (58%) del producto esperado en forma de un aceite color naranja.
(d) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-2'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(f), por reacción de 3,95 g (11,6 mmoles de (4'-Formil-2'-metil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-carbamato de ter-butilo con 1,4 g (11,6 mmoles) de 2,4-tiazolidinodiona, se obtuvieron después de purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (8/2), 3 g (59%) del producto esperado en forma de un sólido de color amarillo con punto de fusión de 156ºC.
(e) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-2'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1 (g), a partir de 1,5 g (3,4 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-2'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-carbamato de ter-butilo, se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (8/2), 1,2 g (82%) del producto esperado en forma de un aceite amarillento.
(f) 5-(2-Metil-3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diona
De forma análoga al ejemplo 1 (c ), a partir de 1,2 g (2,7 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-2'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-carbamato de ter-butilo, se obtuvieron 720 mg (78%) del producto esperado en forma de un sólido blanco.
(g) N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-2'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 37 (e), por reacción de 300 mg (0,88 mmoles) de 5-(2-Metil-3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diono con 140 mg (0,88 mmoles) de cloruro de octanoilo, se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (6/4), 250 mg (63%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-2'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida en forma de un sólido blanco con punto de fusión de 130ºC.
Ejemplo 80 N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-3'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida (a) (4'-Formil-3'-metil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 1,1 g (3,5 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-N-metil-carbamato de ter-butilo obtenido en 79(b), con 750 mg (4,6 mmoles) de ácido 3-metil-4-formilbencenoborónico, se obtuvieron después de purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (7/3), 1 g (87%) del producto esperado en forma de un aceite amarillo.
(b) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-3'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(f), por reacción de 1 g (2,9 mmoles) de (4'-Formil-3'-metil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-carbamato de ter-butilo con 350 mg (2,9 mmoles) de 2,4-tiazolidinodiona, se obtuvieron después de purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (6/4), 740 mg (57%) del producto esperado en forma de una aceite amarillo.
(c) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-3'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1 (g), a partir de 740 mg (1,7 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-3'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-carbamato de ter-butilo, se obtuvieron 720 mg (97%) del producto esperado en forma de un aceite amarillo.
(d) 5-(3-Metil-3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diono
De forma análoga al ejemplo 1 (c), a partir de 720 mg (1,6 mmoles) de [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-3'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-carbamato de ter-butilo, se obtuvieron 320 mg (58%) del producto esperado en forma de un polvo blanco con punto de fusión con 135ºC.
(e) N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-3'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
De forma análoga al ejemplo 37 (e), por reacción de 310 mg (0,9 mmoles) de 5-(3-Metil-3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidin-2,4-diona con 160 mg (0,9 mmoles) de cloruro de octanoilo, se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (6/4), 230 mg (55%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-3'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida en forma de un aceite amarillento.
Ejemplo 81 Ácido (S)-2-Etoxi-3-{3'-[(metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propiónico (a) (4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-carbamato de ter-butilo
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 38 g (127 mmoles) de (3-Bromo-bencil)-N-metil-carbamato de ter-butilo obtenido en 79(b), con 25,6 g (170 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (9/1), 20 g (57%) del producto esperado.
(b) Cloruro de etoxiacetilo
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 25 g (240 mmoles) de ácido etoxiacético en 300 ml de diclorometano. Se añadieron 47,6 ml (239 mmoles) de diciclohexilamino. El medio se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron, entonces, 19,2 ml (265 mmoles) de cloruro de tionilo y se agitó durante 3 horas. Se añadió al medio de reacción el éter etílico, el precipitado formado se filtró y se aclaró con éter. Después de la evaporación del filtrante, se obtuvieron 29 g (100) del producto esperado en forma de un líquido marrón.
(c) 3-(2-Etoxi-etanoil)-4-benziloxazolidin-2-ona
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 36,7 g (207 mmoles) de (S)-4-benziloxazolidin-2-ona en 800 ml de THF. El medio de reacción se enfrió a -78ºC y se añadieron, gota a gota, 83 ml (207 mmoles) de n-Butillitio 2,5 M/hexano. 30 minutos después, se añadieron, a - 78ºC, 25,4 g (207 mmoles) de cloruro de etoxiacetilo obtenido en 81 (b). El medio de reacción se agitó durante 24 horas y luego se vertió en una solución acuosa saturada en cloruro de sodio y se extractó el acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se obtuvieron, después de purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano - acetato de etilo (6/4), 30,6 g (56%) del producto esperado en forma de un aceite anaranjado.
(d) (2S, 3R)-3-{3'-[(ter-Butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo
De forma análoga al ejemplo 13(a), por reacción de 23,5 g (69 mmoles) de (4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-N-metil-carbamato de ter-butilo preparado en 81(a) con 21,9 g (83 mmoles) de 3-(2-Etoxi-etanoil)-4-benziloxazolidin-2-ona, se obtuvieron, después de la purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (7/3), 21 g (51%) del producto esperado.
(e) (2S, 3R)-2-Etoxi-3-hidroxi-3-(3'-metilaminometil-bifenil-4-il)-propionato de metilo
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 21 g (47,3 mmoles) de (2S, 3R)-3-{3'-[(ter-Butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo, 8,76 ml (54,9 mmoles) de trietilsilano en 300 ml de ácido trifluoroacético. El medio de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió seguidamente, el acetato de etilo y se neutralizó con sosa. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se obtuvieron 19,6 g (100%) del producto bruto desprotegido pero siempre hidroxilado.
(f) (S)-2-Etoxi-3-(3'-metilaminometil-bifenil-4-il)-propionato de metilo
19,6 g del producto bruto obtenido en 81(e) se disolvieron en 200ml de ácido trifluoroacético y se añadieron 41,7 ml (297 mmoles) de trietilamina. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas luego se extractó el acetato de etilo. La fase orgánica se decantó, se lavó con una solución de sosa y luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de diclorometano - metanol (95-5). Se obtuvieron 1,6 g (10%) del producto esperado.
(g) (S)-2-Etoxi-3-{3'-[(metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propionato de metilo
De forma análoga al ejemplo 37(e), por reacción de 500 mg (1,5 mmoles) de (S)-2-Etoxi-3-(3'-metilaminometil-bifenil-4-il)-propionato de metilo con 550 \mul (3,18 mmoles) de cloruro de octanoilo, se obtuvieron después de la purificación por cromatografía sobre columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (70/30), 200 mg (29%) del producto esperado.
(h) Ácido (S)-2-Etoxi-3-{3'-[(metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propiónico
De forma análoga al ejemplo 13 (c), por reacción de 180 mg (0,4 mmoles) de (S)-2-Etoxi-3-{3'-[(metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propionato de metilo con 17 mg (0,4 mmoles) de hidróxido de litio, monohidratado, se obtuvieron, después de la purificación por cromatografía en columna de sílice con una mezcla de eluyente heptano - acetato de etilo (50/50), 130 mg (74%) del producto esperado en la forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 82 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-etil-3-fenil-urea (a) (3-Bromo-fenil)-etil-amina
En un matraz y bajo corriente de nitrógeno, se introdujeron 5 g (29,1 mmoles) de 3-bromoanilina en 500 ml de éter. Se añadieron 4,5 ml (32 mmoles) de trietilamino y 15,2 ml (117 mmoles) de dietilsulfato. El medio se calentó a reflujo durante 24 horas luego 8 días a temperatura ambiente. Luego seguidamente se vertió en agua y se extractó con éter. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla de heptano - acetato de etilo (95/5) y, se obtuvieron 2,5 g (43%) del producto esperado.
(b) 3'-Etilamino-bifenil-4-carbaldehído
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 1,25 g (6,25 mmoles ) de (3-Bromo-fenil)-etil-amina con 1,4 g (9,4 mmoles) de ácido 4-formilbencenoborónico, se obtuvieron después de la purificación por cromatografía en columna de sílice con una mezcla eluyente heptano - acetato de etilo (75/25), 1 g (71%) del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
(c) 5-(3'-Etilamino-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona
De forma análoga al ejemplo 1(f), por reacción de 900 mg (4 mmoles) de 3'-Etilamino-bifenil-4-carbaldehído con 470 mg (4 mmoles) de 2,4-tiazolidindiona, se obtuvieron 1 g (77%) del producto esperado en forma de un sólido naranja.
(d) 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-1-etil-3-fenil-urea
De forma análoga al ejemplo 9(a), por reacción de 500 mg (1,54 mmoles) de 5-(3'-Etilamino-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidin-2,4-diona con 340 \mul (3,1 mmoles) de fenilisocianato, se obtuvieron 650 mg (95%) del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
(e) 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-etil-3-fenil-urea
De forma análoga al ejemplo 1(g), a partir de 650 mg (1,4 mmoles) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-1-etil-3-fenil-urea, se obtuvieron después de purificación por cromatografía en columna de sílice eluido con una mezcla heptano - acetato de etilo (70/30), 400 mg (61%) de 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-etil-3-fenil-urea en forma de un polvo blanco con punto de fusión de 186ºC.
Ejemplo 83
La actividad antagonista respecto a los receptores PPAR\gamma de los compuestos según la invención puede ser evaluada por los estudios de ligadura y de transactivación. Los resultados obtenidos por los compuestos según la invención se agrupan en la tabla siguiente:
Compuestos % de activación de % de activación de Ligadura PPAR-\gamma
PPAR\alpha PPAR\gamma Kd en nM
Referencia 1:Wy 14643 100* n.a. n.a.
Referencia 2:SB 219994 n.a. 100 0,5
Referencia 3:BRL 49,653 3 83 23
Ejemplo 1 8,2 102,2 55
Ejemplo 2 8,2 42,9 263
Ejemplo 10 0 22,1 800
Ejemplo 11 2,4 74,5 289
Ejemplo 12 0 60,4 7
Ejemplo 13 0 70,2 24
Ejemplo 21 14,9 90 190
Ejemplo 22 7,5 95,3 76,6
Ejemplo 24 8,7 95 72,3
Ejemplo 26 2,1 88,6 N.T
Ejemplo 28 1,1 79,8 N.T
Ejemplo 30 8,9 80,3 N.T
Ejemplo 32 0 74,9 N.T
Ejemplo 34 17,6 102,5 2
Ejemplo 35 11 56 N.T
n.a. significa no activo
N.T. significa no probado
*...: % de activación de la concentración de 1 \muM
Estos resultados muestran la afinidad de los compuestos para PPAR-\gamma y su actividad de transactivación. Estos resultados muestran más particularmente la especificidad de la activación de los compuestos de la invención para el sub-tipo PPAR-\gamma, comparado con la activación de los compuestos para el sub-tipo PPAR-\alpha.
Ejemplo 84
En este ejemplo, se han ilustrado diversas formulaciones concretas a base de compuestos según la invención.
A-Vía oral (a) Comprimido de 0,2 g
- Compuesto 1 0,001 g
- Almidón 0,114 g
- Fosfato bicalcico 0,020 g
- Sílice 0,020 g
- Lactosa 0,030 g
- Talco 0,010 g
- Estearato de magnesio 0,005 g
(b) Suspensión bebible en ampollas de 5 ml
- Compuesto 5 0,001 g
- Glicerina 0,500 g
- Sorbitol al 70% 0,500 g
- Sacarinato de sodio 0,010 g
- Parahidroxibenzoato de metilo 0,040 g
- Aroma \hskip1cm cs
- Agua purificada csp 5 ml
(c) Comprimido de 0,8 g
- Compuesto 2 0,500 g
- Almidón pregelatinizado 0,100 g
- Celulosa microcristalina 0,115 g
- Lactosa 0,075 g
- Estearato de magnesio 0,010 g
(d) Suspensión bebible en ampollas de 10 ml
- Compuesto 4 0,200 g
- Glicerina 1,000 g
- Sorbitol al 70% 1,000 g
- Sacarinato de sodio 0,010 g
- Parahidroxibenzoato de metilo 0,080 g
- Aroma cs
- Agua purificada \hskip1cm csp 10 ml
B-Vía tópica (a) Ungüento
- Compuesto 6 0,020 g
- Miristato de isopropilo 81,700 g
- Aceite de vaselina fluida 9,100 g
- Sílice ("Aérosil 200" vendida por DEGUSSA) 9,180 g
(b) Ungüento
- Compuesto 2 0,300 g
- Vaselina blanca codex \hskip1cm csp 100 g
(c) Crema Agua-en-Aceite no iónica
- Compuesto 1 0,100 g
- Mezcla de alcoholes de lanolina emulsivos, de
\; ceras y de aceites ("Eucerine anhydre" vendida
\; por BDF) 39,900 g
- Parahidroxibenzoato de metilo 0,075 g
- Parahidroxibenzoato de propilo 0,075 g
- Agua desmineralizada esterilizada \hskip1cm csp 100 g
(d) Loción
- Compuesto 3 0,100 g
- Polietilen glicol (PEG 400) 69,900 g
- Etanol al 95% 30,000 g
(e) Ungüento hidrófobo
- Compuesto 5 0,300 g
- Miristato de isopropilo 36,400 g
- Aceite de silicona ("Rhodorsil 47 V 300" vendido
\; por RHONE-POULENC) 36,400 g
- Cera de abeja 13,600 g
- Aceite de silicona ("Abil 300.000 cst" vendido
\; por GOLDSCHMIDT) \hskip1cm csp 100 g
(f) Crema Aceite-en-Agua no iónica
- Compuesto 2 1,000 g
- Alcohol cetílico 4,000 g
- Monoestearato de glicerol 2,500 g
- Estearato de PEG 50 2,500 g
- Manteca de caridad 9,200 g
- Propilen glicol 2,000 g
- Parahidroxibenzoato de metilo 0,075 g
- Parahidroxibenzoato de propilo 0,075 g
- Agua desmineralizada esterilizada \hskip1cm csp 100 g

Claims (20)

1. Compuestos caracterizados por el hecho de que responden a la fórmula (I) siguiente:
3
en la cual
-
R_{1} representa un radical de fórmula (a) o (b) siguiente:
4
teniendo Y, R_{5} y R_{6} los significados dados a continuación,
-
R_{2} y R_{3} idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un átomo de halógeno, un radical -OR_{7}, un radical poliéter, un radical nitro, o un radical amino que puede eventualmente ser sustituido por uno (o varios) radical(es) alquilo(s) que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
presentando R_{7} el significado dado a continuación,
-
X representa un enlace de estructura siguiente:
-(CH_{2})_{m}-(Z)_{n}-(CO)_{p}-(W)_{q}-
pudiendo el indicado enlace de estructura ser leído de izquierda a derecha o a la inversa,
teniendo Z, W, m, n, p, q los significados dados a continuación,
-
R_{4} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical hetoarilo, o un radical 9-fluorenilmetilo,
-
Y representa un radical CH_{2} o un átomo de azufre,
-
R_{5} representa un radical hidroxi, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical NH-OH, o un radical N(R_{8}) (R_{9}),
R_{8} y R_{9} tienen los significados dados a continuación,
-
R_{6} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical OR_{10}, un radical SR_{10}, o un radical (CH_{2})_{r}-COR_{11},
r, R_{10} y R_{11} tienen los significados dados a continuación,
-
R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un radical aralquilo,
-
Z representa un átomo de oxígeno, de azufre o un radical N-R_{12},
R_{12} tiene el significado dado a continuación,
-
W representa un átomo de oxígeno, de azufre, un radical NR_{13} o un radical CH_{2}
R_{13} tiene el significado dado a continuación,
-
m, n, p, q, idénticos o diferentes, pueden tomar los valores 0 ó 1,
entendiéndose que la suma de m+n+p+q es superior o igual a 2 y que cuando p toma el valor 0 entonces n o q es igual a 0,
-
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
-
R_{9} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un radical arilo,
-
r representa 0 ó 1,
-
R_{10} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, o un radical aralquilo,
-
R_{11} representa un radical hidroxi, un radical OR_{14}, o un radical N(R_{15})(R_{16}),
-
R_{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
-
R_{13} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
-
R_{14} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo o un radical aralquilo,
-
R_{15} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
-
R_{16} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo o un radical heteroalquilo,
y los isomeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (i) así como sus sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por el hecho de que se presentan en forma de sales de un metal alcalino o alcalino-térreos, de sales de zinc, o de sales de una amina orgánica.
3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados por el hecho de que los radicales alquilos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono se seleccionan entre los radicales metilo, etilo, isopropilo, butilo, tertiobutilo, hexilo, octilo, decilo, o dodecilo.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados por el hecho de que los radicales poliéteres se seleccionan entre los radicales poliéteres que tienen de 1 a 6 átomos de carbono interrumpidos por al menos un átomo de oxígeno tal como los radicales metoximetoxi, etoximetoxi, o metoxietoximetoxi.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados por el hecho de que el átomo de halógeno se selecciona entre el grupo constituido por un átomo de flúor, de cloro o de bromo.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados por el hecho de que el radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono es seleccionado entre el grupo constituido por los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, tertio-butoxi, o hexiloxi.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados por el hecho de que el radical arilo es seleccionado entre un radical fenilo que puede ser mono o di-sustituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente sustituida por al menos un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono.
8. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados por el hecho de que el radical aralquilo es seleccionado entre un radical bencilo o fenetilo que puede ser mono o di-sustituido por un átomos de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical hidroxilo, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente sustituida por al menos un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono.
9. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados por el hecho de que el radical heteroarilo es seleccionado entre el grupo constituido por un radical piridilo, furilo, tienilo, o isoxazolilo, eventualmente sustituido por al menos un halógeno, un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente sustituida por al menos un alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono.
10. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por el hecho de que de seleccionan, solos o en mezclas, entre el grupo constituido por:
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
5-{3'-[(Metil-piridin-2-il-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-tiazolidino-2,4-diona
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-benzamida
3-{3'-[(Benzoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-metil-propionato de etilo
Ácido 2-metil-3-(3'-{[metil-(1fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
N-[4'-(2-Carbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
N-Metil-N-[4'-(2-fenilcarbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-benzamida
N-[4'-(2-Hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-fenil-urea
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil-1-metil-3-fenil-urea
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-nonanamida
Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metilo-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}bifenil-4-il)-propionico
2-(3'-{ [metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de monometilo
2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonato de dimetilo
2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonamato de metilo
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-etil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-pentil-benzamida
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-etil-carbamato de ter-butilo
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-propil-carbamato de ter-butilo
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2,2,N-trimetil-propionamida
N-octil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)bifenil-3-carboxamido
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-3-fenil-propionamida
2-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-N-fenil-acetamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmeil]-N-propil-benzamida
[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-carbamato de ter-butilo
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3,4-dietoxi-N-metil-benzamida
Ácido 2-(3'-{[Metil-(1-fenil-metanoil)amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonamico
N-bencil-N-metil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-carboxamida
N-bencil-4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-carboxamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-decanamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-2-fenil-acetamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-heptanamida
Ácido N-Hidroxi-2-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-malonamico
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-2-fenil-acetamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-metoxi-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-metoxi-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-3-N-dimetil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-propil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4,N-dimetil-benzamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-isoxazolo-5-carboxamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-etoxi-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-fluoro-N-metil-benzamida
4-Dimetilamino-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-nicotinamida
3,5-Dicloro-N-[4'-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-Tiofeno-2-carboxamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-Hexanamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2-metoxi-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-piridino-2-carboxamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-furan-2-carboxamida
4-Butoxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
N-(4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-Tiofeno-3-carboxamida
Acetato de 4-{[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoil}-fenil
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-hidroxi-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-2 N-dimetil-benzamida
2-Butil-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
4-Acetilamino-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-carbamato de hexilo
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-fenil-urea
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-fenil-acetamida
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-fenil-urea
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-heptil-1-metil-urea
Éster 4-monometílico de ácido 2-{3'-[(Heptanoil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succínico
Ácido 2-{3'-[(Metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-succínico
N-[4'-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-heptanamida
N-Fenil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenilo
N-Heptil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)]bifenilo
Fenil-acetato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo
Nonanoato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo
N-Heptil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo
N-Fenil-carbamato de 3-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)]bifenilo
N-[6-benciloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-6-hidroxi-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
N-[4-benciloxi-4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamido
N-[4''-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-[1,1';3',1'']terfenil-5'-ilmetil]-N-metil-octanamido
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-2'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-3'-metil-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-octanamida
Ácido (S)-2-Etoxi-3-{3'-[(metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propionico
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-etil-3-fenil-urea
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-docanamida
N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-nonanamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-(4-butoxi-fenil)-acetamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-(4-etoxi-fenil)-acetamida
N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-N-metil-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamida
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-(4-butoxi-fenil)-urea
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-(4-metoxi-fenil)-urea
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-(4-etoxi-fenil)-urea
1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-3-(4-hidroxi-fenil)-urea
Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-butoxi)-fenilmetanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-metoxi)-fenilmetanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-etoxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-hidroxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-butoxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-metoxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-etoxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-(3'-{[metil-(1-(4-hidroxi-fenil)-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-(3'-{[metil-(1-fenil-metanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionico
Ácido (S)-2-fenoxi-3-{3'-[(metil-octanoil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propionico
5-{3'-[Metil-(2-oxo-2-fenil-etil)-amino]-bifenil-4-ilmetil}-tiazolidino-2,4-diona
5-[3'-(Metil-fenotil-amino)-bifenil-4-ilmetil]-tiazolidin-2,4-diona
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-metil-carbamato de fenilo
[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-metil-carbamato de ter-butilo
11. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados por el hecho de que presentan al menos una de las características siguientes:
-
R_{1} representa el radical de fórmula (a) o el radical de fórmula (b) donde R_{5} representa un radical hidroxi y R_{6} representa el radical OR_{10},
-
X representa un enlace de estructura seleccionado entre -CH_{2}-N(R_{12})-CO-, ó -NR_{12}-(CO)-NR_{13}, ó -NR_{12}-(CO)-CH_{2}, siendo estos enlaces leídos de izquierda a derecha o a la inversa.
12. Composición cosmética, caracterizada por el hecho de que comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque la concentración en compuesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 11 está comprendida entre un 0,001% y un 3% en peso con relación al peso total de la composición.
14. Utilización cosmética de una composición tal como la definida en una de las reivindicaciones 12 ó 13 para la higiene corporal o capilar.
15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 a título de medicamento.
16. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de una composición destinada a regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos.
17. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de una composición destinada al tratamiento:
- de las afecciones dermatológicas relacionadas con un desorden de la queratinización referente a la diferenciación y a la proliferación, particularmente los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos, acnés rosáceas, los acnés noduloquisticos, conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional,
- las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermis palmoplantares, las leucoplasias y estados leucoplasiformes, el liquen cutáneo o mucosa (bucal),
- afecciones dermatológicas con un componente inmuno-alérgico inflamatorio, con o sin trastornos de la proliferación celular, la psoriasis cutánea, mucosa ungular, el reuma soriásico, la atopía cutánea, tal como el eczema o la atopía respiratoria o la hipertrofia gingival,
- las proliferaciones dérmicas o epidérmicas benignas o malignas, de origen viral o no, particularmente las verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomastosis orales o floridas, el linfoma T,
- las proliferaciones que pueden ser inducidas por las radiaciones ultravioleta particularmente epitelioma baso y espinocelulares
- lesiones precancerosas cutáneas particularmente los queratoacantomas,
- dermatosis inmunes particularmente el lupus eritematoso,
- enfermedades inmunes vesiculares,
- enfermedades del colágeno particularmente la esclerodermis,
- afecciones dermatológicas o generales con componente inmunológico,
- desordenes cutáneos debidos a una exposición a la radiación U.V., el envejecimiento de la piel, foto-inducido o cronológico o las pigmentaciones y las queratosis actinicas, o cualquier patología asociada con el envejecimiento cronológico o actiníco particularmente la xerosis,
- trastornos de la función sebácea particularmente la hiperseborrea del acné o la seborrea simple,
- trastornos de cicatrización, o de estrías,
- desordenes de la pigmentación, tal como la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo,
- afecciones del metabolismo de los lípidos, tal como la obesidad, la hiperlipidemia, o la diabetes no insulino-dependiente,
- afecciones inflamatorias tales como la artritis,
- estados cancerosos o precancerosos,
- la alopecia de diferentes orígenes, particularmente la alopecia debida a la quimioterapia o a las radiaciones,
- los trastornos del sistema inmunitario, tal como el asma la diabetes de tipo I, la esclerosis en placa, u otras disfunciones selectivas del sistema inmunitario,
- afecciones del sistema cardiovascular tales como la arteriosclerosis o la hipertensión.
18. Composición farmacéutica, caracterizada por el hecho de que comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos un de los compuestos tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
19. Composición según la reivindicación 18, caracterizada porque la concentración en compuesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a11 está comprendida entre un 0,001% y un 10% en peso con relación al peso total de la composición.
20. Composición según la reivindicación 18, caracterizada porque la concentración en compuesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 11 está comprendida entre un 0,1% y un 1% en peso con relación al peso total de la composición.
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