ES2242405T3

ES2242405T3 - Tratamiento del dolor cronico.

Info

Publication number: ES2242405T3
Application number: ES99936030T
Authority: ES
Inventors: James C. Eisenach
Original assignee: Wake Forest University
Current assignee: Wake Forest University
Priority date: 1998-02-24
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2005-11-01
Anticipated expiration: 2019-02-24
Also published as: KR20010096465A; BR9908190A; CA2321991A1; ATE293972T1; KR20060085258A; EP1056458A4; AU3308099A; KR100703640B1; DE69924979D1; US6248744B1; JP2002504512A; MXPA00008273A; PT1056458E; EP1056458B1; EP1056458A1; WO1999043322A1; DE69924979T2

Abstract

Utilización de un compuesto que tiene la **fórmula** en la que X se selecciona de entre N, C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R¿, C-NR¿R¿¿, C-CF3, C-OH, C-CN, C-NO2, CC2R¿, C-SH, C-SCH3, C-N3, C-SO2CH3, C-OR¿, C-SR¿, C-C(=ONR¿R¿¿, C-NR¿C(=O)R¿, C-C(=O)R¿, C-C(=O)OR¿, C(CH2)gOR¿, C-OC(=O)R¿, COC(=O)NR¿R¿¿ y C-NR¿C(=O)OR¿, en donde R¿y R¿¿ son, individualmente, hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-Clo o una especie que contiene un grupo aromático, no sustituido o sustituido, seleccionado de entre piridilo, quinolinilo, pirimidinilo, fenilo y bencilo, siendo dichos sustituyentes del grupo aromático al menos uno de entre un sustituyente alquilo C1-C8, un sustituyente halo o amino y q es un número entero comprendido entre 1 y 6; X¿ es nitrógeno, A y A¿ representan, cada uno de ellos, hidrógeno y A¿ representa una especie de sustituyente seleccionada de entre hidrógeno, halo, alquilo C1-C8 y NX¿X¿¿, en donde X¿ y X¿¿ son, individualmente, hidrógeno o alquilo C1-C8; m es 1 ó 2; y n es 1; EI , EII, EIII , EIV , EV y EVI , representan, individualmente, hidrógeno, metilo, trifluorometilo o triclorometilo; y Z¿ y Z¿¿ representan, individuamente, hidrógeno o alquilo C1-C8, indicando la línea ondulada de la Fórmula I que el compuesto puede tener una forma cis (Z) o una forma trans (E); y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor crónico.

Description

Tratamiento del dolor crónico.

Antecedentes de la invención A. Campo de la invención

La presente invención está relacionada con el uso de determinados análogos de metanicotina, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor crónico y para prevenir las discapacidades relacionadas con el citado tipo de dolor.

B. Descripción de la técnica relacionada

El dolor está asociado con una diversidad de diferentes enfermedades o lesiones subyacentes. El dolor puede ser o bien agudo o crónico.

El dolor crónico o intratable perdura a menudo durante diversos años o décadas. Los pacientes que padecen de dolor crónico desarrollan a menudodo problemas emocionales que pueden conducir a la depresión y, en el peso de los casos, al intento de suicidio. El dolor de larga duración se genera a menudo particularmente en las articulaciones, en los músculos, en el tejido conjuntivo (por ejemplo, la fibromialgia) y en la espalda. Tan solo en los Estados Unidos, el dolor crónico provoca una pérdida de más de 250 millones de días de trabajo cada año.

Se considera que un paciente padece de dolor crónico cuando se queja del mismo durante más de seis meses. Con el transcurso del tiempo, el dolor crónico comienza a destacar completamente y constituye un síndrome clínico independiente. En la actualidad, la mayor parte de los fenómenos clínicos de síndrome de dolor crónico son explicados como una excitación permanente de las neuronas de convergencia espinal. Esta excitación puede ser provocada a través de una estimulación aferente somática o visceral.

En general, las rutas cerebrales que rigen la percepción del dolor no son completamente entendidas, si bien se han documentado, con algún detalle, conexiones sinápticas aferentes sensoriales hacia la médula espinal, denominadas "rutas nociceptivas". En la primera fase de estas rutas, las fibras A y C, las cuales se proyectan desde los puntos periféricos hacia la médula espinal, transportan señales nociceptivas. Las articulaciones polisinápticas en el asta posterior de la médula espinal están involucradas en la transmisión y modulación de sensaciones de dolor hacia diversas regiones del cerebro, incluyendo la región gris periacueductal (McGeer et al., 1987 Molecular Neurobiology of the Mammalian Brain, Plenum Press, NY). La analgesia o la reducción de la percepción del dolor puede ser efectuada directamente mediante la reducción de la transmisión a lo largo de rutas nociceptivas. Se considera que los opiáceos analgésicos actúan imitando los efectos de la endorfina o de las neuronas que contienen el péptido enkefalina, las cuales se sinapsan presinapticalmente en el terminal de la fibra A o C y que, cuando se activan, inhiben la liberación de neurotransmisores, incluyendo la sustancia P. Las rutas descendentes desde el cerebro son también inhibidoras sobre la activación de fibras A y C.

Determinados tipos de dolor presentan etiologías complejas. Por ejemplo, el dolor neuropático es generalmente una dolencia crónica atribuible a lesión o sección transversal parcial de un nervio periférico. Este tipo de dolor se caracteriza por hiperestesia o sensibilidad reforzada a estímulos nocivos externos. El componente hiperestético del dolor neuropático no responde a las mismas intervenciones farmacéuticas que las formas de dolor agudas y más generalizadas.

Los compuestos opioides (opiáceos), tales como la morfina, si bien resultan eficaces para producir analgesia frente a muchos tipos de dolor, no siempre resultan eficaces y pueden provocar tolerancia en pacientes. Cuando un sujeto se convierte en tolerante a los narcóticos opioides, se requieren dosis incrementadas para lograr un efecto analgésico satisfactorio. A dosis elevadas, estos compuestos producen efectos secundarios, tales como depresión respiratoria, los cuales pueden representar riesgo de muerte. Además, los opioides producen con frecuencia dependencia física en los pacientes. La dependencia parece estar relacionada con la dosis de opioide ingerida y con el período de tiempo a lo largo del cual el opioide es ingerido por el sujeto. Por este motivo, se buscan terapias alternativas para la gestión del dolor crónico. Además, los compuestos que sirven o bien como sustitución del o como adyuvantes del tratamiento con opioides, con la finalidad de reducir la dosis requerida de compuesto analgésico, presentan utilidad en el tratamiento del dolor, particularmente del dolor de tipo crónico, intratable.

Mediante la administración de fármacos analgésicos para gestionar el dolor en humanos pueden activarse diversos mecanismos bioquímicos, en función del punto de acción del fármaco. Uno de los citados mecanismos opera a través de mediadores locales, mediante la inhibición de rutas que generan sustancias provocadoras de dolor, tales como las prostaglandinas, en el punto de ocurrencia de la lesión. Entre los ejemplos de agentes que alivian el dolor de esta forma se encuentran los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs), los cuales, como clase, resultan tan solo eficaces frente al dolor de baja a moderada intensidad. Además, el uso prolongado de muchos NSAIDs genera efectos secundarios gastro-intestinales, tales como ulceración y sangrado. Otro mecanismo para la inducción de analgesia se produce a través de la neurotransmisión periférica, tal como los anestésicos locales, los cuales actúan mediante el bloqueo de los nervios que transmiten las señales de dolor. Estos fármacos son suministrados mediante inyecciones y bloquean otras sensaciones además del dolor. Las dosis elevadas de anestésicos locales pueden provocar también efectos adversos sobre el corazón, dando lugar a arritmias y produciendo convulsiones en el cerebro. El alivio del dolor puede ser también logrado a través de mecanismos mediados por el CNS (mecanismos espinales y supraespinales). De este modo, se han llevado a cabo un determinado número de intentos para aliviar el dolor asociado con dolencias patológicas y no patológicas. Tal y como se ha mencionado anteriormente, los analgésicos activos en el CNS mejor conocidos son los opiáceos narcóticos, tales como la morfina. Si bien los mismos resultan eficaces y potentes, frecuentemente dan lugar a diversos efectos secundarios perjudiciales.

Informes recientes acerca de la implicación de neurotransmisión nicotínica central en la analgesia han estimulado la búsqueda de agonistas nicotínicos con propiedades analgésicas. La epibatidina, un alcaloide menor procedente del veneno de la rana Epipedobates tricolor (genus Dendrobatidae) de Sudamérica, es un potente agonista nicotínico que provoca analgesia en ratas y en ratones con una potencia de tres órdenes de magnitud más elevada que la morfina (Spande et al., J. Am. Chem. Soc., 114: 3475-3478, 1992; Bradley D., Science 261: 1117, 1993). El efecto analgésico de la epidatidina parece ser mediado a través del agonismo en los receptores nicotínicos (espinal/supraespinal) del CNS y es independiente de la liberación de opioide. La epibatidina es un potente agonista de los receptores nicotínicos gangliónicos y provoca efectos cardiorrespiratorios similares a los de la nicotina. (Fisher et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 270: 702-707, 1994), limitando gravemente su potencial como un fármaco eficaz para la gestión del dolor.

Los ligandos nicotínicos que se dirigen a receptores del CNS relevantes pueden provocar analgesia a través de un mecanismo independiente del opiáceo, con una potencia mucho mayor que la de la morfina.

Se ha informado acerca de que la metanicotina posee una elevada selectividad para subtipos de receptores nicotínicos centrales, en comparación con los receptores gangliónicos periféricos y los receptores nicotínicos musculares y provoca un efecto antinociceptivo dependiente de dosis en estudios con animales JPET, 279: 1422-29 (1996). Ver también Damaj et al., Society for Neuroscience Abstraes, Vol. 23, Pt. 1, Nº. 266,9 (1997).

Se ha demostrado también que la metanicotina muestra eficacia terapéutica en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (CNS), tales como la demencia senil de tipo Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, y de la enfermedad inflamatoria del intestino, por ejemplo, colitis ulcerosa. Ver, por ejemplo, las patentes USA Nºs. 5.212.188; 5.616.716 y 5.604.231.

Al menos hasta donde se conoce hasta la fecha, no se ha informado con anterioridad acerca de la utilización de metanicotina y de compuestos estructuralmente análogos en el tratamiento del dolor crónico.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un uso para el tratamiento del dolor crónico. El uso de la invención conlleva la fabricación de un medicamento que tiene que ser administrado a un paciente que precise del mismo, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula:

1

en la que X es seleccionado de entre N; C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R'', C-CF_{3}, C-OH, C-CN, C-NO_{2}, C-C_{2}R', C-SH, C-SCH_{3}, C-N_{3}, C-SO_{2}CH_{3}, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH_{2})_{q}OR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' y C-NR'C(=O)OR', en donde R' y R'' son, individualmente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o una especie que contiene un grupo aromático,sustituido o no sustituido, seleccionado de entre piridilo, quinolinilo, pirimidinilo, fenilo, y bencilo, siendo los citados sustituyentes del grupo aromático al menos uno de los sustituyentes alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno o amino y q es un número entero comprendido entre 1 y 6; X' es nitrógeno, A y A' representan, cada uno de ellos, hidrógeno y A'' representa una especie sustituyente seleccionada de entre hidrógeno, halógeno, (por ejemplo, F, Cl, Br e I), alquilo C_{1}-C_{8} (pero preferiblemente metilo o etilo) y NX''X''', en la que X'' y X''' son, individualmente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}; m es 1 ó 2; y n es 1; E^{I}, E^{II},E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI}, representan individualmente hidrógeno o metilo, trifluorometilo o triclorometilo; y Z' y Z'' representan individuamente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, indicando la línea ondulada en la Fórmula I que el compuesto puede tener una forma cis (Z) o una forma trans (E). En función de la identidad y del posicionamiento de cada uno de los grupos E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI}, determinados compuestos pueden ser óptimamente activos. Adicionalmente los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales dentro de la cadena lateral alquenilo, por ejemplo, el compuesto puede tener una configuración R ó S en función de la selección de E^{III}, E^{IV},E^{V} y E^{VI}, resultando preferida la configuración S. En función e los grupos E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI}, los compuestos de la presente invención presentan centros quirales y la presente invención está relacionada con mezclas racémicas de los citados compuestos, igual que con compuestos sustancialmente enantioméricamente puros. Habitualmente, la selección de m, n, E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI} es tal que hasta un máximo de aproximadamente 4 y frecuentemente de hasta 3 y habitualmente 1 ó 2, de entre los sustituyentes designados como E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI}son sustituyentes no hidrógeno ( a saber, sustituyentes metilo). Habitualmente, X es CH, CBr, o COR. X' es nitrógeno.

El procedimiento de la invención alivia el dolor crónico sin producir una actividad apreciable en los puntos musculares y gangliónicos periféricos, minimizando con ello los efectos secundarios adversos cardiorrespiratorios, tales como el incremento en la presión sanguínea y en la frecuencia cardiaca

Preferiblemente, el uso de la invención conlleva un compuesto de fórmula estructural (I) en la que Z' es hidrógeno o metilo y Z'' es hidrógeno; E' y E'' son cada uno de ellos hidrógeno; X' es nitrógeno; E^{III}, E^{IV}, y E^{V} son hidrógeno y E^{VI} es hidrógeno o metilo; A, A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos para ser utilizados en los usos de la presente invención, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen la fórmula

2

en la que X es seleccionado de entre N, C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R'', C-CF_{3}, C-OH, C-CN, C-NO_{2}, C-C_{2}R', C-SH, C-SCH_{3}, C-N_{3}, C-SO_{2}CH_{3}, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH_{2})_{q}OR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' y C-NR'C(=O)OR' en donde R' y R'' son individuamente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalqiolo C_{3}-C_{10} o una especie que contiene un grupo aromático, sustituido o no sustituido, seleccionado de entre piridilo, quinolinilo, pirimidinilo, fenilo, y bencilo sustituido o no sustituido siendo los citados sustituyentes el grupo aromático al menos uno de sustituyentes alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno o amino y q es un número entero comprendido entre 1 y 6; X' es nitrógeno, A y A' representan, cada uno de ellos, hidrógeno y A'' representa una especie sustituyente seleccionada de entre hidrógeno, halógeno, (por ejemplo, F, Cl, Br e I), alquilo C_{1}-C_{8} (pero preferiblemente metilo o etilo) y NX''X''', en la que X'' y X''' son, individualmente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}; m es 1 ó 2; y n es 1; E^{I}, E^{II},E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI}, representan, individualmente, hidrógeno o metilo, trifluorometilo o triclorometilo; y Z' y Z'' representan, individuamente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, indicando la línea ondulada en la Fórmula I que el compuesto puede tener una forma cis (Z) o una forma trans (E). En función de la identidad y del posicionamiento de cada uno de los grupos E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI}, determinados compuestos pueden ser óptimamente activos. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales dentro de la cadena lateral alquenilo, por ejemplo, el compuesto puede tener una configuración R ó S en función de la selección de E^{III}, E^{IV},E^{V} y E^{VI}, resultando preferida la configuración S. En función de los grupos E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI}, los compuestos de la presente invención presentan centros quirales y la presente invención está relacionada con mezclas racémicas de los citados compuestos, igual que con compuestos sustancialmente enantioméricamente puros. Habitualmente, la selección de m, n, E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI} es tal que hasta un máximo de aproximadamente 4 y frecuentemente hasta aproximadamente 3 y habitualmente 1 ó 2, de entre los sustituyentes designados como E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI}son sustituyentes no hidrógeno (a saber, sustituyentes metilo). Habitualmente, X es CH, CBr, o COR. X' es
nitrógeno.

Entre el grupo preferido de compuestos se incluyen aquellos de fórmula estructural I, indicada anteriormente, en la que el compuesto se encuentra en su forma E ó Z; Z' es hidrógeno o metilo y Z'' es hidrógeno; E' y E'' son cada uno de ellos hidrógeno; X' es nitrógeno; E^{III}, E^{IV} y E^{V} son hidrógeno y E^{VI} es hidrógeno o metilo; A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Son de particular interés los compuestos de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

3

En la que m, E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, X, Z', Z'', A, A', y A'' son tal como se ha definido anteriormente.

Entre los ejemplos representativos se incluyen (4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina; (4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-amina; (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina; (4E)-N-metil-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina; (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina; (2R)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-pente-2-amina; (4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-amina; (4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina; (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina; (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina y (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina.

Otros compuestos representativos son (3E) y (3Z)-N-metil-4-(3-piridil)-2-metil-3-buten-1-amina; (3E) y (3Z)-N-metil-4-(3-piridil)-3-metil-3-buten-1-amina; (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-hexen-3-amina; (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-2-metil-4-penten-2-amina; (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-3-metil-4-penten-2-amina; (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina; (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-1,1,1-trifluoro-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-4-metil-4-penten-1-amina; (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-4-metil-4-penten-2-amina; (1E) y (1Z)-N-metil-1-(3-piridil)-1-octen-4-amina; (1E) y (1Z)-N-metil-1-(3-piridil)-5-metil-1-hepten-4-amina; (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-metil-5-hexen-2-amina; (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-hexen-2-amina; (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-metil-5-hexen-3-amina; (3E) y (3Z)-4-(3-piridil)-2-metil-3-buten-1-amina; (3E) y (3Z)-4-(3-piridil)-3-metil-3-buten-1-amina; (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-hexen-3-amina; (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-2-metil-4-penten-2-amina; (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-3-metil-4-penten-2-amina; (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina; (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-4-metil-4-penten-1-amina; (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-4-metil-4-penten-2-amina; (1E) y (1Z)-(1Z)-(3-piridil)-1-octen-4-amina; (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-metil-5-hexen-2-amina; (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-hexen-2-amina; y (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-metil-5-hexen-2-amina y (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-metil-5-hexen-3-amina. Ver la patente USA Nº. 5.616.716 concedida a Dull et al.

En las patentes USA nºs 5.212.188, otorgada a Caldwell et al., 5.616.707, otorgada a Crooks et al., 5.663.356 otorgada a Reucroft et al, 5.811.442, otorgada a Bencherif et al., y 5.861.423, otorgada a Caldwell et al., se exponen otros ejemplos representativos.

El término "metanicotina" tal y como se utiliza en e presente documento incluye tanto las formas isómeras cis(Z) como las trans (E). No obstante, resulta preferida la forma trans (E) para ser utilizada a la hora de poner en práctica el procedimiento de la invención. Los compuestos de tipo (E)-metanicotina pueden ser preparados utilizando las técnicas expuestas por Löffler et al., Chem. Ber., 42, pp. 3431-3438 (1909) y Laforge, J.A.C.S., 50 p. 2477 (1928) a partir de compuestos sustituidos de tipo nicotina. Determinados compuestos de tipo metanicotina sustituidos en la posición 6 pueden ser preparados a partir de los correspondientes compuestos de tipo nicotina sustituidos en la posición 6 utilizando los procedimientos generales de Acheson et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2 pp. 579-585 (1980). Los precursores necesarios para los citados compuestos, los compuestos de tipo nicotina sustituidos en la posición 6, pueden ser sintetizados a partir de ésteres nicotínicos sustituidos en la posición 6 utilizando los procedimientos generales descritos por Rondahl, Acta Pharm. Suec., 14, pp. 113-118 (1977). La preparación de determinados compuestos de tipo metanicotina sustituidos en la posición 5 puede ser lograda a partir de los correspondientes compuestos de tipo nicotina sustituidos en la posición 5, utilizando el procedimiento general descrito por Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, pp. 579-585 (1980). Los compuestos de tipo nicotina sustituidos por halógeno en la posición 5 (por ejemplo, compuestos de tipo nicotina sustituidos por bromo y flúor) y los compuestos de tipo 5-amino-nicotina pueden ser preparados utilizando los procedimientos generales descritos por Rondalh, Act. Pharm. Suec., 14, pp. 113-118 (1977). Los compuestos de tipo nicotina sustituidos en la posición 5 por trifluorometilo pueden ser preparados utilizando las técnicas y materiales expuestos en Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull., 38(9), pp. 2446-2458 (1990) y Rondahl, Acta Pharm. Suec. 14, pp. 113-118 (1977).

Además, la preparación de determinados compuestos de tipo metanicotina puede ser lograda utilizando una reacción de acoplamiento, catalizada por paladio, de un haluro aromático y una olefina terminal que contiene un sustituyente amino protegido, eliminación del grupo protector para obtener una amina primaria y alquilación opcional para proporcionar una amina secundaria o terciaria. En particular, determinados compuestos de tipo metaniocotina pueden ser preparados sometiendo un compuesto piridina sustituido en la posición 5, sustituido por halógeno en la posición 3 o un compuesto pirimidina sustituido por halógeno en la posición 5, a una reacción de acoplamiento catalizada por paladio, utilizando una olefina que posee una funcionalidad amina protegida (por ejemplo, una olefina proporcionada por la reacción de una sal ftalimida con 3-halo-1-propeno; 4-halo-1-buteno, 5-halo-1-penteno o 6-halo-1-hexeno).

Ver, Frank et al., J. Org. Chem. 43(15, pp. 2947-2949 (1978) y Malek et al., J. Org. Chem., 47, pp. 5395-5397 (1982). Alternativamente, mediante el acoplamiento de un resto aminoácido modificado, con N protegido, tal como éster metílico del ácido 4-(N-metil-N-terc-butiloxicarbonilo)aminobutírico, con un compuesto aril-litio, que puede ser obtenido a partir de un haluro de arilo adecuado y butil-litio. La arilcetona con N protegido resultante es después reducida químicamente al correspondiente alcohol, convertida en el haluro de alquilo y después deshidrohalogenada para introducir la funcionalidad olefina. La eliminación del grupo protector de N proporciona después el compuesto de tipo metanicotina deseado.

Para proporcionar los compuestos de tipo (Z)-metanicotina se dispone de un determinado número de procedimientos diferentes. En un procedimiento, los compuestos de tipo (Z)-metanicotina pueden ser sintetizados a partir de compuestos de tipo nicotina como una mezcla de isómeros E y Z; y los compuestos de tipo (Z)-metanicotina pueden ser después separados por medio de cromatografía utilizando los tipos de técnicas descritas por Sprouse et al., Abstracts of Papers, p. 32, Coresta/TCRC Joint Conference (1972). En otro procedimiento, los compuestos de tipo metanicotina pueden ser preparados a través de hidrogenación controlada de los correspondientes compuestos acetilénicos (por ejemplo, un compuesto N-metil-4-(3-piridinil)-3-butil-1-amina). Por ejemplo, determinados compuestos de tipo (Z)-metanicotina sustituidos en la posición 5 y determinados compuestos de tipo (Z)-metanicotina sustituidos en la posición 6 pueden ser preparados, respectivamente, a partir de 3-piridinocarboxaladehidos sustituidos en la posición 5 y de 3-piridinocarboxialdehidos sustituidos en la posición 6. En la patente USA Nº. 5.597.919, concedida a Dull et al., se exponen técnicas de síntesis representativas para compuestos de tipo (Z)-metanicotina.

Existen un determinado número de procedimientos a través de los cuales pueden obtenerse sintéticamente los isómeros (Z)- olefínicos de compuestos amina olefínica sustituidos por arilo. En un planteamiento, los isómeros (Z) de compuestos amina olefínica sustituidos por arilo pueden ser preparados a través de la hidrogenación controlada de los correspondientes compuestos alquinilo (por ejemplo, un compuesto de tipo N-metil-5-(3-piridil)-4-butin-2-amina) utilizando el catalizados Lindlar disponible comercialmente (Aldrich Chemical Company), utilizando la metodología expuesta en H. Lindlar et al., Org. Syn. 46: 89 (1966). Los compuestos alquinilo pretendidos pueden ser obtenidos a través de acoplamiento catalizado por paladio de un haluro aromático, preferiblemente un compuesto de tipo 3-bromopiridina o un compuesto 3-yodopiridina, con un compuesto de cadena lateral alquinilo (por ejemplo, un compuesto de tipo N-metil-4-pentin-2-amina). Habitualmente, para el acoplamiento catalizado por paladio de un haluro de arilo con un alquino monosustituido en presencia de yoduro de cobre (I) y trimetilfosfina y carbonato potásico como base se utiliza la metodología expuesta en L. Bleicher et al., Synlett. 1115 (1995). A partir de 4-pentin-2-ol disponible comercialmente (Aldrich Chemical Company), a través de tratamiento con cloruro de p-toluensulfonilo en piridina, seguido de reacción del p-toluensulfonato de 4-pentin-2-ol con exceso de metilamina, ya sea en forma de solución acuosa al 40% o como solución 2,0 M en tetrahidrofurano, pueden obtenerse compuestos alquinilo, tales como N-metil-4-pentin-2-amina. En algunos casos, puede resultar necesario proteger la funcionalidad amino del compuesto tipo N-metil-4-pentin-2-amina, mediante tratamiento con bicarbonato de di-terc-butilo, para proporcionar el compuesto tipo amina protegido mediante terc-butoxicarbonilo. Las citadas aminas protegidos pueden sufrir el acoplamiento catalizado por paladio con haluros de arilo y la subsiguiente hidrogenación controlada del compuesto alquinilo resultante con mayor facilidad que los compuestos amina no protegidos. El grupo protector terc-butoxicarbonilo puede ser eliminado fácilmente utilizando un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético, para producir los isómeros (Z)-olefínicos de los compuestos amina olefínica sustituidos por arilo.

Los procedimientos a través de los cuales pueden ser producidos sintéticamente los compuestos amina olefínica sustituidos por arilo de la presente invención pueden variar. Un alcohol olefínico, tal como 4-penten-2-ol es condensado con un haluro aromático, tal como 3-bromopiridina o 3-yodopiridina. Habitualmente, se utilizan los tipos de procedimientos expuestos en Frank et al., J. Org. Chem. 43, pp. 2947-2949 (1978) y Malek et al., J. Org. Chem., 47 pp. 5395-5397 (1982), los cuales conllevan un acoplamiento, catalizado por paladio, de una olefina y de un haluro aromático. El alcohol olefínico puede ser opcionalmente protegido en forma de éter t-butildimetilsilílico, con anterioridad al acoplamiento. La desililación produce el alcohol olefínico. El producto de condensación de alcohol es entonces convertido en una amina utilizando el tipo de procedimiento expuesto en deCosta et al., J. Org. Chem., 35, pp. 4334-4343 (1982). Habitualmente, el producto de condensación de alcohol es convertido en la amina olefínica sustituida por arilo, a través de la activación del alcohol utilizando cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, seguido de desplazamiento con mesilato o tosilato utilizando amoníaco o una amina primaria o secundaria. Así pues, cuando la amina es amoníaco, se proporciona un compuesto amina primaria olefínica sustituido por arilo; cuando la amina es una amina primaria, tal como metilamina o ciclobutilamina, se proporciona un compuesto amina secundaria olefínica sustituido por arilo y cuando la amina es una amina secundaria, tal como dimetilamina o pirrolidina, se proporciona un compuesto amina terciaria olefínica sustituido por arilo. Entre otros alcoholes olefínicos representativos se incluyen 4-penten-1-ol, 5-hexen-2-ol, 5-hexen-3-ol, 3-metil-3-buten-1-ol, 2-metil-3-buten-1-ol, 4-metil-4-penten-1-ol, 4- metil-4-penten-2-ol, 1-octen-4-ol, 5-metil-1-hepten-4-ol, 4-metil-5-hexen-2-ol, 5-metil-5-hexen-2-ol, 5-hexen-2-ol y 5-metil-5-hexen-3-ol. Los alcoholes olefínicos sustituidos por trifluorometilo, tales como el 1,1,1-trifluoro-4-penten-2-ol pueden ser preparados a partir de 1-etoxi-2,2,2-trifluoro-etanol y aliltrimetilsilano utilizando los procedimientos de Kubota et al., Tetrahedron Letters. Vol. 33(10), pp. 1351-1354 (1992)., o a partir del éster etílico del ácido trifluoroacético y aliltributilestaño, utilizando los procedimientos de Ishibara et al., Tetrahedron Letters Vol. 34(56), pp. 5777-5780 (1993). Determinados alcoholes olefínicos son óptimamente activos y pueden ser utilizados como mezclas enantiómeras con vistas a proporcionar las correspondientes formas óptimamente activas de compuestos amina olefínica sustituidos por arilo. Cuando un alcohol alílico olefínico, tal como alcohol metalílico, se hace reaccionar con un haluro aromático, se genera un aldehído olefínico sustituido por arilo; y el aldehído resultante puede ser convertido en un compuesto amina olefínica sustituido por arilo mediante afinación reductora (por ejemplo, mediante tratamiento utilizando una amina alquilica y cianoborohidruro sódico). Resultan haluros aromáticos preferidos los compuestos de tipo 3-bromopiridina y compuestos de tipo 3-yodopiridina. Habitualmente, los grupos sustituyentes de los citados compuestos de tipo 3-halopiridina son aquellos gracias a los cuales esos grupos pueden sobrevivir en contacto con aquellos productos químicos (por ejemplo, cloruro de tosilo y metilamina) y las condiciones de reacción experimentadas durante la preparación del compuesto amina olefínica sustituido por arilo. Alternativamente, sustituyentes tales como -OR, -NH_{2} y -SH pueden ser protegidos como los correspondientes compuestos acilo o sustituyentes tales como -NH_{2} pueden ser protegidos como una funcionalidad ftalimida.

La forma en la cual determinados compuestos amina olefínica sustituidos por arilo que poseen una cadena lateral ramificada, tales como (4E)-N-metilo-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, son proporcionados, puede variar. Utilizando un planteamiento sintético, el último compuesto puede ser sintetizado de una manera conveniente, en la cual la cadena lateral, N-metil-N-(terc-butoxicarbonilo)-4-penten-2-amina es acoplado con la piridina sustituida en posición 3 y sustituida por halógeno en posición 5, 5-bromo-3-isopropoxipiridina, en condiciones de reacción de Heck, seguido de eliminación del grupo protector terc-butoxicarbonilo. Habitualmente, se utilizan los tipos de procedimientos expuestos en W.C.Frank et al., J.Org. Chem. 43:2947 (1978) y N.J.Malek et al., J. Org. Chem 47: 5395 (1982), conllevando un acoplamiento catalizado por paladio de una olefina y un haluro aromático. La N-metil-N-(terc-butoxicarbonilo)-4-penten-2-amina requerida puede ser sintetizada de acuerdo con lo que se indica seguidamente: (i) 4-penten-2-ol disponible comercialmente (Aldrich Chemical Company, Lancaster Síntesis Inc) puede ser tratado con cloruro de p-toluensulfonilo en piridina, para generar p-toluensulfonato de 4-penten-2-ol, descrito previamente por T. Michel, et al., Liebigs Ann. 11: 1811 (1996). (ii) el tosilato resultante puede ser calentado con 20 equivalentes molares de metilamina como solución acuosa al 40% para generar N-metil-4-penten-2-amina. (iii) La amina resultante, tal como se ha mencionado previamente por parte de A. Viola et al., J. Chem. Soc. Común. (21): 1429 (1984), puede ser dejada reaccionar para reaccionar con 1,2 equivalentes molares de bicarbonato de di-terc-butilo en tetrahidrofurano anhidro, para generar la cadena lateral, N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina. La piridina sustituida por halógeno (por ejemplo, 5-bromo-3-isopropoxipiridina) puede ser sintetizada a través de dos rutas distintas. En una preparación, 3,5-dibromopiridina, es calentada a 140ºC por espacio de 14 horas con 2 equivalentes molares de isopropóxido potásico en isopropanol anhidro, en presencia de polvo de cobre (5%, en peso de 3,5-dibromopiridina) en un tubo de vidrio cerrado herméticamente para generar 5-bromo-isopropoxipiridina. Una segunda preparación de 5-bromo-3-isopropoxipiridina a partir del ácido 5-bromonicotínico puede ser obtenida de acuerdo con lo que se indica a continuación: (i) el ácido 5-bromonicotínico es convertido en la 5-bromonicotinamida mediante tratamiento con cloruro de tionilo, seguido de reacción del intermedio cloruro de ácido con amoníaco acuoso. (ii) La 5-bromonicotinamida resultante, descrita previamente por C.V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem. 7(4): 761 (1970), es sometida a degradación de Hofmann mediante tratamiento con hidróxido sódico y solución de hipoclorito sódico al 70%. (iii) la 3-amino-5-bromopiridina resultante, descrita anteriormente por C.V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem 7(4): 761 (1970), puede ser convertida en la 5-bromo-3-isopropoxipiridina por medio de diazotización con nitrito de isoamilo en condiciones ácidas, seguido de tratamiento del intermedio sal de diazonio con isopropanol para generar 5-bromo-3-isopropoxipiridina. El acoplamiento catalizado por paladio de la 5-bromo-3-isopropoxipiridina y la N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-pente-2-amina se lleva a cabo en acetonitrilo-trietilamina (2:1, v/v) utilizando un catalizador que comprende 1% en moles de acetato de paladio (II) y el 4% en moles de tri-O-tolilfosfina. La reacción puede ser llevada a cabo mediante calentamiento de los componentes a 80ºC durante un período de 20 horas para generar la (4E)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina. La eliminación del grupo protector terc-butoxicarbonilo puede ser lograda mediante tratamiento con 30 equivalentes molares de ácido trifluoroacético en anisol a 0ºC, para proporcionar la 4(E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina.

La forma en la cual son proporcionados determinados compuestos amina olefínica sustituidos por arilo que poseen una cadena lateral ramificada puede variar. Utilizando un planteamiento sintético, un compuesto tal como la (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina puede ser sintetizado mediante acoplamiento de una piridina sustituida por halógeno, la 5-bromo-3-metoxipiridina, con una olefina que contiene una funcionalidad alcohol secundario, el 4-penten-2-ol, en condiciones de reacción de Heck, y el intermedio alcohol piridilo resultante puede ser convertido en su éster p-toluensulfonato, seguido de tratamiento con metilamina. Habitualmente, se utilizan los tipos de procedimientos expuestos en W.C. Frank et al., J. Org. Chem. 43:2947 (1978) y N.J. Malek et al., J. Org. Chem. 47:5395 (1982) que conlleva un acoplamiento catalizado por paladio de una olefina y un haluro aromático. La piridina sustituida por halógeno requerida, la 5-bromo-3-metoxipiridina, es sintetizada utilizando una metodología similar a la descrita por H. J. den Hertog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1171 (1955), es decir mediante calentamiento de la 3,5-dibromopiridina con 2,5 equivalentes molares de metóxido sódico en metanol anhidro, en presencia de polvo de cobre (5%, en peso de 3,5-dibromopiridina) en un tubo de vidrio sellado herméticamente durante 14 horas a 150ºC, para producir la 5-bromo-3-metoxipiridina. La 5-bromo-3-metoxipiridina resultante, descrita previamente por D.L. Comins, et al., J. Org. Chem. 55:69 (1990), puede ser acoplada con el 4-penten-2-ol en acetonitrilo-trietilamina (1.1.1, v/v)) utilizando un catalizador que comprende un 1% en moles de acetato de paladio (II) y un 4% en moles de tri-O-tolilfosfina. La reacción se lleva a cabo mediante calentamiento de los componentes en un tubo de vidrio sellado herméticamente a 140ºC, durante un período de 14 horas, para generar el (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol. El alcohol resultante es tratado con 2 equivalentes molares de cloruro de p-toluensulfonilo en piridina anhidra a 0ºC, para producir el p-toluensulfonato de (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol. El intermedio tosilato es tratado con 120 equivalentes molares de metilamina, en forma de solución acuosa al 40%, conteniendo una pequeña cantidad de etanodiol como co-disolvente, para producir la (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina.

La forma en la cual son proporcionadas las formas activas de determinados compuestos amina olefínica sustituidos por arilo, tales como la (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, puede variar. En un planteamiento sintético, el último tipo de compuestos es sintetizado mediante acoplamiento de una piridina sustituida por halógeno, la 3-bromopiridina, con una olefina que posee una funcionalidad alcohol secundario quiral, el (2R)-4-penten-2-ol, en condiciones de reacción de Heck. El intermedio alcohol piririlo quiral resultante, el (2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol, es convertido en su correspondiente éster p-toluensulfonato, el cual es tratado subsiguientemente con metilamina, dando como resultado el desplazamiento del tosilato con inversión de la configuración. Habitualmente, se utilizan los tipos de procedimientos expuestos en W.C. Frank et al., J. Org. Chem. 43:2947 (1978) y N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47:5395 (1982) que conllevan un acoplamiento catalizado por paladio de un haluro aromático y de una olefina. La cadena lateral quiral, el (2R)-4-penten-2-ol, puede ser preparada mediante tratamiento del epóxido quiral, el (R)-(+)-óxido de propileno (disponible comercialmente en Fluka Chemical Company) con bromuro de vinilmagnesio, en tetrahidrofurano a bajas temperaturas (-25 a -10ºC, utilizando la metodología de síntesis general de A. Kalivretenos, J.K. Stille y L.S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991), para proporcionar el (2R)-4-penten-2-ol. El alcohol quiral resultante es sometido a una reacción de Heck con 3-bromopiridina en acetonitrilo-trietilamina (1:1, v/v), utilizando un catalizador que comprende 1% en moles de acetato de paladio (II) u un 4% de moles tri-O-tolilfosfina. La reacción se lleva a cabo mediante calentamiento de los componentes a 140ºC durante 14 horas, en un tubo de vidrio cerrado herméticamente, para producir el producto de reacción de Heck, el (2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol. El alcohol piridilo quiral resultante es tratado con 2 equivalentes molares de cloruro de p-toluensulfonilo en piridina anhidra a 0ºC, para proporcionar el intermedio tosilato. El éster p-toluensulfonato es calentado con 82 equivalentes molares de metilamina, en forma de solución acuosa al 40%, conteniendo una pequeña cantidad de etanol como co-disolvente, para producir la (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil-4-penten-2-amina. De forma similar, el correspondiente enantiómero amina olefínica sustituido por arilo, tal como la (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, puede ser sintetizado mediante acoplamiento de la 3-bromopiridina y el (2S)-4-penten-2-ol. El intermedio resultante, (2S)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol, es convertido en su p-toluensulfonato, el cual es sometido a desplazamiento de metilamina. El alcohol quiral, (2S)-4-penten-2-ol, es preparado a partir de (S)-(-)-óxido de propileno (disponible comercialmente en Aldrich Chemical Company), utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del (2R)-4-penten-2-ol a partir de (R)-(+)-óxido de propileno, tal y como se informa por parte de A. Kalivretenos, J.K. Stille y L.S. Hedegus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991).

La expresión "dolor crónico", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a un dolor intratable de duración prolongada. La etiología del dolor crónico es variada. Entre las fuentes se incluye el cáncer, los trastornos de degeneración ósea, las neuropatías, los trastornos autoinmunes, la artritis y otras enfermedades inflamatorias, los trastornos gastrointestinales, tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, las lesiones y similares.

La presente invención proporciona un uso para proporcionar alivio frente al dolor crónico a un sujeto susceptible de las citadas dolencias o trastornos, y para proporcionar tratamiento a un sujeto que sufre de las mismas. Por ejemplo, el uso comprende la administración a y un paciente de una cantidad de un compuesto eficaz para proporcionar algún grado de alivio frente al dolor (a saber, proporcionar efectos protectores), mejora de los síntomas de un trastorno y mejora de la recurrencia de un trastorno. El uso conlleva una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de entre la fórmula general que se ha mencionado anteriormente. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que incorpora un compuesto seleccionado a partir de la fórmula general mencionada anteriormente. Los compuestos óptimamente activos pueden ser utilizados en forma de mezclas racémicas o como enantiómeros. Los compuestos pueden ser utilizados como base libre o en forma de sal (por ejemplo, como sales farmacéuticamente aceptables). Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, y nitrato; sales de adición de ácidos orgánicos, tales como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metansulfonato, p-toluensulfonato, y ascrobato; sales con aminoácidos ácidos, tales como aspartato y glutamato; sales de metales alcalinos, tales como sal sódica y sal potásica; sales de metales alcalinotérreos, tales como sal magnésica y sal cálcica; sal amónica; sales básicas orgánicas, tales como sal trimetilamina, sal trietilamina, sal piridina, sal picolina, sal diciclohexilamina, y sal N,N'-dibenciletilenodiamina; y sales con aminoácidos básicos, tales como la sal lisina y la sal arginina. Las sales pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos de etanol. En las patentes USA Nºs. 5.597.919, concedida a Dull et al., 5.616.716, concedida a Dull et al., y 5.663.356, concedida a Ruecroft et al., se proporcionan sales representativas.

La composición farmacéutica puede también incluir diversos otros componentes, tales como aditivos o adyuvantes. Entre la relación de componentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables que se utilizan en circunstancias relevantes se incluyen antioxidantes, agentes eliminadores de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacterioestatos, inmunosupresores, anticoagulantes, agentes tamponantes, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, aglutinantes de liberación temporal, anestésicos, esteroides y corticosteroides. Los citados componentes pueden proporcionar un beneficio terapéutico adicional, actúan para efectuar la acción terapéutica de la composición farmacéutica o actúan hacia la prevención de cualquier potencial efecto secundario que puede surgir como resultado de la administración de la composición farmacéutica. En determinadas circunstancias, un compuesto de la presente invención puede ser utilizado como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos, con la finalidad de evitar o de tratar un trastorno en particular.

La forma en la cual son administrados los compuestos puede variar. Los compuestos pueden ser administrados por medio de inhalación (por ejemplo, en forma de un aerosol, ya sea por vía nasal o utilizando dispositivos de suministro del tipo expuesto en la patente USA Nº. 4.922.901, concedida a Brooks et al, de forma tópica, (por ejemplo, en forma de loción); por vía oral (por ejemplo, en forma líquida o dentro de un disolvente tal como un líquido acuoso o no acuoso, o dentro de un soporte sólido); por vía intravenosa (por ejemplo, dentro de una solución salina o de dextrosa), por vía de infusión o de inyección (por ejemplo, en forma de suspensión o de emulsión en un líquido farmacéuticamente aceptable o de una mezcla de líquidos); intratecalmente; intracerebro ventricularmente; o por vía transdérmica (por ejemplo, utilizando un parche transdérmico). Si bien resulta posible administrar los compuestos en forma de ingrediente activo sin envasar, resulta preferido presentar cada uno de los compuestos en forma de formulación o composición farmacéutica para lograr una administración eficiente y eficaz. Los procedimientos ejemplarizados para la administración de los citados compuestos resultarán evidentes para el experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos pueden ser administrados en forma de comprimido, de cápsula de gelatina dura o como cápsula de liberación temporal. Como otro ejemplo, los compuestos pueden ser suministrados por vía transdérmica, utilizando los tipos de tecnologías de parche disponibles en Novartis y Alza Corporación. La administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser intermitente o de una forma gradual, continua, a velocidad constante o controlada para un animal de sangre caliente, (por ejemplo, un mamífero tal como un ratón, una rata, un gato, un conejo, un perro, un cerdo, una vaca o un mono); pero de forma ventajosa resulta preferible la administración a un ser humano. Además, la hora del día y el número de veces por día que la formulación farmacéutica pueda ser administrada puede variar. La administración preferiblemente es tal que los ingredientes activos de la formulación farmacéutica interaccionan con puntos de receptor dentro del organismo del sujeto asociados con un trastorno doloroso crónico. Más específicamente, cuando se trata un dolor crónico, la administración se lleva a cabo con vistas a optimizar el efecto sobre aquellos subtipos de receptor relevantes implicados en la etiología del dolor, minimizando a la vez los efectos sobre los subtipos de receptores de tipo muscular. En la patente USA nº. 5.604.231, concedida a Smith et al., se describen otros procedimientos para l administración de compuestos de la presente invención.

La dosis apropiada del compuesto es la cantidad eficaz para evitar la ocurrencia de los síntomas del trastorno o para tratar algunos síntomas del trastorno padecido por el paciente. Por "cantidad eficaz", "cantidad terapéutica", o dosis eficaz'' se quiere dar a entender aquella cantidad suficiente para lograr los efectos terapéuticos o farmacológicos deseados, dando lugar a la prevención o tratamiento eficaz del trastorno. La prevención del trastorno se manifiesta por el retraso en el inicio de los síntomas del trastorno. El tratamiento del trastorno se manifiesta por una disminución en los síntomas asociados con el trastorno o una mejoría de la recurrencia de los síntomas del trastorno. En relación con la metanicotina (E), los compuestos de la presente invención son metabolizados menos intensivamente (a saber, se forman menos metabolitos, y la velocidad de eliminación a partir de la sangre es más lenta) en los sistemas de mamíferos.

La dosis eficaz puede variar, en función de factores tales como la dolencia del paciente, la gravedad de los síntomas del trastorno y la forma en la cual la composición farmacéutica es administrada. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de los compuestos habituales requiere generalmente la administración del compuesto en una cantidad suficiente para activar los receptores relevantes que afectan a la liberación del neurotrasmisor (por ejemplo, la dopamina), pero la cantidad deberá ser insuficiente para provocar efectos sobre los músculos y ganglios del esqueleto en un grado significativo. La dosis eficaz de los compuestos diferirá naturalmente de paciente en paciente pero, en general, incluye cantidades que empiezan donde el dolor crónico mejora o se producen otros efectos terapéuticos deseados, pero por debajo de la cantidad a la que se observan efectos musculares.

Habitualmente, la dosis eficaz de compuestos requiere generalmente la administración del compuesto en una cantidad inferior a los 5 mg/kg de peso de paciente. A menudo, los compuestos de la presente invención son administrados en una cantidad comprendida entre 1 mg y menos de 100 \mug/kg por kg de peso del paciente, frecuentemente entre 10 \mug y menos de 100 \mug/kg de peso de paciente y, preferiblemente, entre 10 \mug y 50 \mug/kg de peso del paciente. Para los compuestos de la presente invención que no provocan efectos sobre receptores nicotínicos de tipo muscular a bajas concentraciones, la dosis eficaz es inferior a 5 mg/kg de peso del paciente y, a menudo, los citados compuestos son administrados en una cantidad comprendida entre 50 \mug y menos de 5 mg/kg de peso de paciente. Las dosis eficaces mencionadas anteriormente representan habitualmente la cantidad administrada como dosis única o como una o más dosis administradas a lo largo de un período de 24 horas.

Para pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos requiere generalmente la administración del compuesto en una cantidad de al menos aproximadamente 1, a menudo de al menos 10 y, frecuentemente, de al menos 25 \mug/24 horas/paciente. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos habituales requiere la administración del compuesto en una cantidad que no exceda de 500, a menudo que no exceda de 400 y, frecuentemente que no exceda de 300 \mug/24 horas/paciente. Además, la administración de la dosis eficaz es tal que la concentración de compuesto dentro del plasma del paciente no excederá normalmente los de 500 ng/ml y, frecuentemente, no excederá de los 100 ng/ml.

Los compuestos que resultan de utilidad según el procedimiento de la presente invención presentan la capacidad de atravesar la barrera hemato-encefálica del paciente. Como tales, los citados compuestos presentan la capacidad de entrar en el sistema nervioso central del paciente. Los valores de log p para compuestos habituales, los cuales resultan de utilidad para llevar a cabo la presente invención son, generalmente, superiores a aproximadamente 0, a menudo superiores a aproximadamente 0,5 y, frecuentemente, superiores a aproximadamente 1. Los valores de log p de los citados compuestos habituales son generalmente inferiores a aproximadamente 3,5, a menudo inferiores a aproximadamente 3 y, algunas veces, inferiores a aproximadamente 2,5. Los valores de log p proporcionan una medición de la capacidad de un compuesto para atravesar una barrera de difusión, tal como una membrana biológica. Ver, Hansch et al., J. Med. Chem. 11:1 (1968).

Los compuestos que resultan de utilidad según el procedimiento de la presente invención presentan la capacidad de unirse a, y en la mayoría de circunstancias, de provocar la activación de los receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente (por ejemplo, tales como aquellos receptores que modulan la liberación de dopamina). Como tales, los citados compuestos presentan la capacidad de expresar la farmacología nicotínica y, en particular, de actuar como agonistas nicotínicos. Las constantes de unión a receptor de los compuestos habituales que resultan de utilidad para llevar a cabo la presente invención exceden generalmente de aproximadamente 0,1 nM, a menudo exceden de aproximadamente 1 nM y, frecuentemente, exceden de aproximadamente 10 nM. Las constantes de unión a receptor de los citados compuestos habituales son generalmente inferiores a aproximadamente 1 \muM, a menudo inferiores a aproximadamente 100 nM y, frecuentemente, inferiores a aproximadamente 50 nM. Las constantes de unión a receptores proporcionan una medición de la capacidad del compuesto para unirse a la mitad de los puntos de receptor relevantes de determinadas células cerebrales del paciente. Ver, Cheng et al, Biochem. Pharmacol. 22:3099
(1973).

Los compuestos que resultan de utilidad según el procedimiento de la presente invención presentan la capacidad de demostrar una función nicotínica provocando de una manera eficaz, al flujo de iones y/o la secreción de neurotrasmisor a partir de preparaciones terminales nerviosas (por ejemplo, sinaptosomas estriados o talámicos). Como tales, los citados compuestos tienen la capacidad de provocar que las neuronas relevantes se activen y de liberar o segregar acetilcolina, dopamina, u otros neurotransmisores. Por regla general, los compuestos habituales que resultan útiles para llevar a cabo la presente invención proporcionan efectivamente la activación del receptor relevante en cantidades de al menos aproximadamente el 30 por ciento, a menudo de al menos el 50 por ciento y, frecuentemente, de al menos aproximadamente el 75 por ciento, de las proporcionadas como máximo por la (S)-(-)-nicotina. Por regla general, los compuestos habituales útiles para llevar a cabo la presente invención son más potentes que la (S)-nicotina a la hora de provocar la activación del receptor relevante. Por regla general, los compuestos habituales que resultan de utilidad para llevar a cabo la presente invención proporcionan efectivamente la secreción de dopamina en cantidades de al menos aproximadamente el 50 por ciento, a menudo de al menos aproximadamente el 75 por ciento y, frecuentemente, de al menos aproximadamente el 100 por ciento, de la proporcionada como máximo por la (S)-(-)-nicotina. Determinados compuestos de la presente invención pueden proporcionar la secreción de la dopamina en una cantidad que puede exceder la máxima proporcionada por la (S)-(-)-nicotina. Por regla general, los compuestos habituales para ser utilizados en la presente invención son menos potentes que la (S)-(-)-nicotina a la hora de provocar la secreción del neurotransmisor, tal como la secreción de dopamina.

Los compuestos de la presente invención, cuando se utilizan en cantidades eficaces según el procedimiento de la presente invención, carecen de la capacidad de provocar la activación de los receptores nicotínicos del músculo humano en grado significativo. En este sentido, los compuestos de la presente invención demuestran una pobre capacidad de provocar flujo de ión rubidio isotópico a través de los receptores nicotínicos en preparaciones celulares que expresan receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular. Así pues, tales compuestos muestran constantes de activación de receptor o valores EC50 (a saber, los que proporcionan una medida de la concentración de compuesto necesaria para activar la mitad de los puntos receptores relevantes del músculo esquelético de un paciente) que resulta extremadamente elevados (a saber, superior a aproximadamente 100 \muM). Por regla general, los compuestos preferidos habituales que resultan de utilidad para llevar a cabo la presente invención activan el flujo de ión rubidio isotópico en menos del 10%, a menudo por debajo del 5 por ciento, del valor máximo proporcionado por la (S)-(-)-nicotina.

Los compuestos de la presente invención, cuando se utilizan en cantidades eficaces según el procedimiento de la presente invención, resultan selectivos frente a determinados receptores nicotínicos relevantes, pero no provocan la activación significativa de los receptores asociados con efectos adversos no deseados. Con esto se quiere dar a entender que una dosis particular de compuesto que da lugar a la prevención y/o tratamiento del dolor crónico, resulta esencialmente no eficaz a la hora de provocar la activación de determinados receptores nicotínicos de tipo gangliónico. Esta selectividad de los compuestos de la presente invención frente a aquellos recetores responsables de efectos adversos cardiovasculares se demuestra a través de la falta de capacidad que tienen estos compuestos para activar la función nicotínica del tejido de cromafina suprarrenal. Como tales, los citados compuestos presentan una pobre capacidad para provocar el flujo de ión rubidio isotópico a través de los receptores nicotínicos en preparaciones celulares procedentes de la glándula adrenal. Por regla general, los compuestos habituales preferidos que resultan de utilidad a la hora de llevar a cabo la presente invención activan el flujo de ión rubidio isotópico en menos del 10 por ciento, a menudo por debajo del 5 por ciento del valor máximo proporcionado por la (S)-(-)-nicotina.

Los compuestos de la presente invención, cuando se utilizan en cantidades eficaces según el procedimiento de la presente invención, resultan eficaces con vistas a proporcionar algún grado de prevención o de mejora del dolor crónico, y hasta cierto grado de recurrencia del citado dolor. No obstante, las citadas cantidades eficaces de estos compuestos no resultan suficientes para provocar algún efecto secundario apreciable, tal y como se demuestra a través de los reducidos efectos sobre preparaciones consideradas como reflejadotas de efectos sobre el sistema cardiovascular efectos para el músculo esquelético. Como tal, la administración de compuestos e la presente invención proporciona una ventana terapéutica en la cual el tratamiento del dolor crónico y los efectos secundarios son evitados. Es decir, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención resulta suficiente para proporcionar los efectos deseados sobre la mejoría en el dolor, pero insuficiente (a saber, con un nivel no suficientemente elevado) para proporcionar efectos adversos no deseados. Preferiblemente, la administración eficaz de un compuesto de la presente invención da lugar a que el tratamiento el dolor crónico tiene lugar después de la administración de menos una tercera parte, frecuentemente menos de 1/5 y,
a menudo, menos de 1/10 e la cantidad necesaria para provocar algún efecto secundario en grado significativo.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir la invención en mayor detalle.

El ejemplo I describe un estudio que fue llevado a cabo para valorar la eficacia analgésica de la administración intratecal de los compuestos de la invención en ratas hembras y macho.

Ejemplo I

Se administró trans-metanicotina a través de catéteres intratecales insertados en ratas Sprague Dawley machos y hembras, de tal forma que sus extremos se encontrasen en la región lumbar más elevada. Se determinó la analgesia en forma de incremento en la latencia a la retirada de las patas posteriores a partir de una fuente calorífica de luz focalizada. Con vistas a prevenir lesiones, la duración no excedió de los 30 segundos. La latencia a la retirada de la pata fue determinada tanto antes como después de la inyección intratecal de trans-metanicotina en estas ratas y los datos fueron expresados en forma de % de efecto posible máximo.

Este estudio demuestro que en ratas machos y hembras, la inyección intratecal de trans-metanicotina generaba una inhibición dependiente de dosis de la latencia en la retirada de la pata frente a un estímulo calorífico radial hasta una dosis de 20 \mug, mientras que a 60 \mug dejaba de ser más eficaz. La respuesta antinociceptiva duraba aproximadamente 10 minutos. Estos datos demuestran que la trans-metanicorina produce analgesia espinal en ratas.

Ejemplo II

La potencia analgésica de los compuestos de la presente invención puede ser también objeto de comprobación en modelos animales de dolor neuropático o neurogénico. Uno de los modelos en cuestión se asemeja a la dolencia humana denominada causalgia o distrofia simpática refleja (RSD), secundaria a lesión de un nervio periférico. Esta dolencia se caracteriza por hiperestesia (sensibilidad reforzada a un estímulo natural), hiperalgesia (sensibilidad anormal al dolor), alodinia (hipersensibilidad y dolor frente a estímulos no dolorosos normales, ya sea térmicos o táctiles) y dolor de quemadura espontáneo. En humanos, el dolor neuropático tiende a convertirse en crónico y puede ser debilitante.

Este tipo e dolor es generalmente considerado como carente de respuesta o de respuesta únicamente parcial frente a los regímenes analgésicos opiáceos convencionales (Jadad, A.R. et al., (1992) Lancet 339:1367-1371). De acuerdo con la invención, los compuestos metanicotina analgésicos análogos de los mismos resultan eficaces a la hora de proporcionar alivio del dolor neuropático, tal y como se describe en los siguientes parágrafos.

Brevemente, en el modelo utilizado, las ratas son sometidas a un procedimiento quirúrgico, descrito por Kim et al., (Kim, S.H. and Cheng, J.M. (1992) Pain 50: 355-363), diseñado para nervios periféricos lesionados reproducibles (nervios espinales L5 y L6). Estas ratas desarrollan un estado hiperestético, el cual puede ser medido, utilizando uno o más paradigmas conocidos en el estado de la técnica. Aquí, la alodinia fue medida mediante la estimulación de los miembros posteriores de ratas neuropáticas, utilizando filamentos de nylon que tienen grados clasificados de rigidez.

Las diferencias de sexo en respuesta a la (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buteno-1-amina fueron comprobadas utilizando el ensayo descrito anteriormente. La hipersensibilidad frente a la luz (umbral de retirada frente a la aplicación de filamentos de von Frey calibrados) fue documentada una semana más tarde. La inyección intratecal de (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buteno-1-amina no tenía efecto en machos, pero devolvía el nivel de sensibilidad 50 \pm 4% (promedio \pm SEM) a niveles de precirugía, después de 100 \mug en hembras.

Ejemplo III

Ratas adultas Sprague Dawley machos y hembras fueron preparadas mediante la inserción de catéteres intratecales tal y como se ha descrito anteriormente. Se preparó capsaicina (8-metil-vanililnonamida) en una concentración de 30 \mug en 10 \mul. Brevemente, el polvo de capsaicina fue disuelto inicialmente en Tween 80, después en solución salina isotónica y calentado a 70ºC. La solución obtenida fue filtrada y almacenada en viales de vidrio estériles. Cada uno de los grupos de ratas representa 6 machos y 6 hembras fue objeto de comprobación al mismo tiempo y cada uno de los animales recibió únicamente una inyección en la superficie plantar izquierda de la pata posterior. Cada uno de los animales fue ligeramente anestesiado con halotano e inmediatamente, una vez inmobilizado, recibió una inyección intradérmica de capsaicina 30 \mug, inyectada a través de una aguja de calibre 28 G, en el centro de la superficie plantar. Esta dosis fue elegida porqué la misma produce hiperalgesia mecánica que dura al menos 2 horas (Gilchrist, H.D., Allard, B.L. y Simona, D.A. Enhanced withdrawal responses to heat and mechanical estimulii following intraplanar injection of capsaicin in ratas. Pain 1996, 67: 179-188).

La recuperación de la anestesia fue rápida y la totalidad de animales mostró un comportamiento nocifensivo que duró por espacio de menos de 5 minutos, seguidamente se comportaron normalmente y utilizaron la pata para desplazarse. Los umbrales de retirada de patas posteriores fueron comprobados antes de la inyección de capsaicina y cada 30 minutos a partir de ese momento, durante un período de 2 horas, utilizando filamentos de von Frey y el procedimiento reversible descrito anteriormente. Se tomaron precauciones para evitar el contacto directo del punto de inyección en el momento de llevar a cabo la medición de umbral de retirada con los filamentos. Con anterioridad a la aplicación de la capsaicina se inyectó solución salina intracraneal o (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buteno-1-amina (50 \mug).

La inyección intraplanar de capsaicina produjo un rápido inicio de acción, una reducción sostenida en el umbral de retirada en ambos sexos.

Si bien determinadas realizaciones de la presente invención han sido descritas y ejemplificadas anteriormente, diversas otras realizaciones resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir de la anterior descripción. Por ejemplo, se considera que los homólogos y análogos de la metanicotina, tal y como se han descrito en las patentes mencionadas anteriormente, los cuales funcionan también como agonistas de los receptores de la acetilcolina nicotínicos, resultan también eficaces terapéuticamente para el tratamiento del dolor crónico.

Claims

1. Utilización de un compuesto que tiene la fórmula

4

en la que X se selecciona de entre N, C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R'', C-CF_{3}, C-OH, C-CN, C-NO_{2}, C-C_{2}R', C-SH, C-SCH_{3}, C-N_{3}, C-SO_{2}CH_{3}, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH_{2})_{q}OR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' y C-NR'C(=O)OR', en donde R' y R'' son, individualmente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o una especie que contiene un grupo aromático, no sustituido o sustituido, seleccionado de entre piridilo, quinolinilo, pirimidinilo, fenilo y bencilo, siendo dichos sustituyentes del grupo aromático al menos uno de entre un sustituyente alquilo C_{1}-C_{8}, un sustituyente halo o amino y q es un número entero comprendido entre 1 y 6; X' es nitrógeno, A y A' representan, cada uno de ellos, hidrógeno y A'' representa una especie de sustituyente seleccionada de entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{8} y NX''X''', en donde X'' y X''' son, individualmente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}; m es 1 ó 2; y n es 1; E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI}, representan, individualmente, hidrógeno, metilo, trifluorometilo o triclorometilo; y Z' y Z'' representan, individuamente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, indicando la línea ondulada de la Fórmula I que el compuesto puede tener una forma cis (Z) o una forma trans (E); y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor crónico.

2. Uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en la forma E; Z' es hidrógeno o metilo y Z'' es hidrógeno; E^{I}, E^{II} son, cada uno de ellos, hidrógeno; E^{III}, E^{IV} y E^{V} son hidrógeno y E^{VI} es metilo; y A, A', y A'' son, cada uno de ellos, hidrógeno.

3. Uso de la reivindicación 1, en donde Z' en dicho compuesto representa individualmente hidrógeno o metilo y Z'' en dicho compuesto es hidrógeno.

4. Uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto corresponde a la forma E y E' y E'' en dicho compuesto son cada uno de ellos hidrógeno.

5. Uso de la reivindicación 1, en done el citado compuesto corresponde a la forma Z y E' y E'' en el ciado compuesto son cada uno de ellos hidrógeno.

6. Uso de la reivindicación 1, en donde E^{III}, E^{IV} y E^{V} en dicho compuesto son cada uno de ellos hidrógeno y E^{VI} en el citado compuesto es metilo.

7. Uso de la reivindicación 1, en donde A, A' y A'' en el citado compuesto son hidrógeno.

8. Uso de la reivindicación 1, en donde E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI} representan, cada uno de ellos, hidrógeno.

9. Uso de la reivindicación 1, en donde al menos uno de Z' y Z'' es hidrógeno.

10. Uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde m es 2.

11. Uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde dicho compuesto se administra en forma de su isómero trans.

12. Uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es metanicotina.

13. Uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es la forma trans (E) de metanicotina.

\newpage

14. Uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho compuesto se administra en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0,005 y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal de paciente por día.

15. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dicho dolor es un dolor crónico procedente de cáncer, de una enfermedad degenerativa ósea, de artritis o de una lesión.