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ES2239170T3 - 2,6-metano-3-benzazocinas sustituidas en posicion 8 y morfinanos sustituidos en posicion 3 como agentes ligantes a receptores opioides. - Google Patents

2,6-metano-3-benzazocinas sustituidas en posicion 8 y morfinanos sustituidos en posicion 3 como agentes ligantes a receptores opioides.

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Publication number
ES2239170T3
ES2239170T3 ES01992702T ES01992702T ES2239170T3 ES 2239170 T3 ES2239170 T3 ES 2239170T3 ES 01992702 T ES01992702 T ES 01992702T ES 01992702 T ES01992702 T ES 01992702T ES 2239170 T3 ES2239170 T3 ES 2239170T3
Authority
ES
Spain
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hydrogen
morphinan
group
phenol
alkyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01992702T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark P. Wentland
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rensselaer Polytechnic Institute
Original Assignee
Rensselaer Polytechnic Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rensselaer Polytechnic Institute filed Critical Rensselaer Polytechnic Institute
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Abstract

Compuesto de fórmula: donde A se elige entre -CH2-Z, y ; Y se elige entre O, S, NR17 y NOH; Z se elige entre OH, SH y NH2; R1 se elige entre hidrógeno y -NHR8; R2 y R2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son =O; R3 se elige entre hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo, arilo, heterociclilo, bencilo e hidroxialquilo; R4 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, amino, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 20 carbonos y alquilo de 1 a 20 carbonos sustituido con hidroxilo o carbonilo; R5 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno; o R4, R5, R6 y R7 juntos pueden formar de uno a tres anillos, teniendo dichos anillos opcionalmente sustituyentes adicionales; R8 se selecciona entre hidrógeno, -OH y -CH2R15; R15 se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido y alquilo sustituido con alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; R17 se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo y bencilo.

Description

2,6-metano-3-benzazocinas sustituidas en posición 8 y morfinanos sustituidos en posición 3 como agentes ligantes a receptores opioides.
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos de unión al receptor opioide que contienen carboxamidas, formamidas, tiocarboxamidas e hidroxiamidinas. Los compuestos son útiles como analgésicos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, antitusivos, medicamentos anticocaína y antiadicción.
Antecedentes de la invención
Los opiáceos han sido objeto de intensas investigaciones desde que se aisló la morfina en 1805 y se han identificado miles de compuestos que tienen actividad opiácea o similar a la de los opiáceos. Muchos compuestos que interaccionan con el receptor opioide, incluidos los utilizados para producir analgesia (por ejemplo morfina) y los empleados para tratar la drogadicción (por ejemplo naltrexona y ciclazocina) en humanos, tienen una utilidad limitada debido a su mala biodisponibilidad oral y su muy rápida eliminación del cuerpo. Se ha comprobado que, en muchos casos, esto se debe a la presencia del grupo 8-hidroxilo (OH) en las 2,6-metano-3-benzazocinas, también conocidas como benzomorfanos [por ejemplo ciclazocina y EKC (etilcetociclazocina)] y el grupo 3-OH correspondiente en los morfinanos (por ejemplo morfina).
1
La alta polaridad de estos grupos hidroxilo retrasa la absorción oral de las moléculas originales. Además, el grupo 8-OH ó 3-OH es propenso a la sulfonación y glucoronidación (metabolismo Fase II), lo que en ambos casos facilita la rápida excreción de los compuestos activos y, por tanto, conlleva vidas medias desventajosamente cortas de los compuestos activos. Desafortunadamente, la experiencia técnica de los últimos setenta años ha concluido sin ninguna duda que la eliminación o la sustitución del grupo 8-OH ó 3-OH produce compuestos farmacológicamente
inactivos.
Sumario de la invención
Nosotros hemos descubierto ahora que el grupo 8- (ó 3-)hidroxilo puede ser sustituido por una serie de pequeños residuos neutros polares tales como grupos carboxamida, tiocarboxamida, hidroxamida y formamida. Las benzomorfano o morfinano carboxamidas no sólo tienen una afinidad inesperadamente alta a los receptores opioides, sino que los compuestos que contienen estos grupos sustituyendo al OH son mucho menos susceptibles al metabolismo Fase II y generalmente presentan mayor biodisponibilidad oral. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles como analgésicos, antipruriginosos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, antitusivos, anoréxicos y como tratamientos de hiperalgesias, drogadicción, depresión respiratoria, discinesias, dolores (incluyendo dolores neuropáticos), síndrome del intestino irritable y trastornos de motilidad gastrointestinal. El término "drogadicción", tal como se utiliza aquí, incluye la adicción al alcohol y a la nicotina. En la literatura existen evidencias de que los compuestos también pueden ser útiles como inmunosupresores y antiinflamatorios y para reducir lesiones isquémicas (y cardioprotección), para mejorar el aprendizaje y la memoria y para tratar la incontinencia urinaria.
En un aspecto, la invención se refiere a 2,6-metano-3-benzazocin-8-carboxamidas y ésteres 2,6-metano-3-benzazocin-8-carboxilato de fórmula:
2
donde
A
se elige entre -CH_{2}-Z,
3
Y
se elige entre O, S, NR^{17} y NOH;
Z
se elige entre OH, SH y NH_{2};
R^{1}
se elige entre hidrógeno y -NHR^{8};
R^{2} y R^{2a} son ambos hidrógeno o tomados juntos R^{2} y R^{2a} son =O;
R^{3}
se elige entre hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo, arilo, heterociclilo, bencilo e hidroxialquilo;
R^{4}
se elige entre hidrógeno, hidroxilo, amino, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 20 carbonos y alquilo de 1 a 20 carbonos sustituido con hidroxilo o carbonilo;
R^{5}
es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{6}
es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{7}
es hidrógeno; o
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} juntos pueden formar de uno a tres anillos, estando dichos anillos sustituciones adicionales opcionales;
R^{8}
se selecciona entre hidrógeno, -OH y -CH_{2}R^{15};
R^{15}
se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido y alquilo sustituido con alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino;
R^{17}
se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo y bencilo.
Subclases de la estructura anterior incluyen:
II.
2,6-metano-3-benzazocinas de la estructura arriba mostrada, en las que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} no forman anillos adicionales;
III.
morfinanos en los que R^{5} y R^{6} forman un anillo:
4
IV.
morfinanos en los que R^{5}, R^{6} y R^{7} forman dos anillos:
5
\quad
y
V.
morfinanos en los que R^{4} y R^{11} forman un sexto anillo adicional, el cual puede ser saturado o insaturado:
6
60
Además de las subclases principales, existen compuestos tales como
7
y
8
que los expertos reconocen como estrechamente relacionados con las subclases principales, pero que es imposible describirlos fácilmente en una estructura de Markush común.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para preparar un segundo compuesto que interacciona con un receptor opioide cuando es conocido un primer compuesto que interacciona con un receptor opioide. Cuando el primer compuesto contiene un hidroxilo fenólico, el método consiste en convertir el hidroxilo fenólico en un residuo elegido de entre el grupo descrito anteriormente como variable A.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para reducir la tasa de metabolismo de un compuesto que interacciona con un receptor opioide. Cuando el primer compuesto contiene un hidroxilo fenólico, el método consiste en convertir el hidroxilo fenólico en un residuo elegido de entre el grupo descrito anteriormente como variable A.
Los compuestos de la presente invención también son aplicables en métodos de inhibición, provocación o intensificación de las respuestas mediadas por un receptor opioide, que consisten en:
(a)
disponer un primer compuesto que inhibe, provoca o intensifica una respuesta del receptor opioide;
(b)
preparar un segundo compuesto que interacciona con un receptor opioide convirtiendo un grupo hidroxilo fenólico del primer compuesto en un residuo descrito anteriormente como A; y
(c)
poner el segundo compuesto en contacto con el receptor opioide.
Los compuestos de la presente invención también son adecuados para tratar una enfermedad provocando la alteración de una respuesta mediada por un receptor opioide. El método consiste en poner en contacto con el receptor opioide un compuesto de fórmula
9
donde B representa un grupo apropiado de un compuesto conocido de fórmula
10
y el compuesto conocido de esta fórmula modifica una respuesta mediada por un receptor opioide.
En otro aspecto, la invención se refiere a procesos para convertir fenoles de un benzomorfano o morfinano en carboxamida. El proceso de conversión en carboxamida consiste en:
(a)
hacer reaccionar el fenol con un reactivo para convertirlo en un grupo desplazable por CN^{-};
(b)
someter a reacción este grupo con Zn(CN)_{2} en presencia de un catalizador Pd(0) para obtener un nitrilo; e
(c)
hidrolizar el nitrilo a carboxamida; o
(a)
hacer reaccionar el fenol con un reactivo para convertir el fenol en un triflato;
(b)
someter a reacción el triflato con monóxido de carbono y amoníaco en presencia de una sal de Pd(II) y un catalizador Pd(0) para obtener una carboxamida; o
(a)
hacer reaccionar el fenol con un reactivo para convertir el fenol en un triflato;
(b)
someter a reacción el triflato con monóxido de carbono y hexametildisilazano en presencia de una sal de Pd(II) y un catalizador Pd(0) para obtener un precursor de carboxamida sililado; e
(c)
hidrolizar el precursor de carboxamida sililado para obtener una carboxamida.
Procesos similares convierten fenoles en amidinas y tioamidas mediante reacción del nitrilo arriba indicado con hidroxilamina para producir una hidroxiamidina o haciendo reaccionar la carboxamida arriba indicada con un reactivo de fósforo-azufre pentavalente para producir una tioamida. Para los objetivos de la invención, un "fenol de unión de opioide" es un fenol que presenta una unión a un receptor opioide por debajo de 25 nM.
Descripción detallada de la invención
Tras muchos años de estudios SAR se sabe que el hidroxilo de morfinanos y benzomorfanos interactúa con un sitio específico del receptor opiáceo. Estudios previos de tolerancia de este sitio con otros grupos funcionales diferentes de hidroxilo fenólico han dado como resultado de forma prácticamente invariable la pérdida completa o casi completa de la unión opioide. Nosotros hemos descubierto que, sorprendentemente, el hidroxilo se puede sustituir por uno de diversos bioisoésteres. Aunque una amplia variedad de carboxamidas primarias y secundarias, también carboxilatos, aminometilo, hidroximetilo e incluso dihidroimidazolilo presentan enlace en el intervalo deseado por debajo de 25 nanomolar, se observa actividad óptima con los grupos carboxamido, hidroxiamidino o formamido.
Dado que la funcionalidad hidroxilo de benzomorfanos y morfinanos se puede convertir químicamente en amida por una vía simple, flexible y cómoda, descrita más abajo, y ya que los compuestos tiocarboxamido, hidroxiamidino y formamido también se sintetizan fácilmente, tal como se describe más abajo, se abre una puerta para mejorar la biodisponibilidad de prácticamente todos los agentes terapéuticos conocidos y nuevos cuya actividad se base en la unión opioide. Además, dado que el receptor parece tolerar cierta variación más allá del carbono \alpha de A, se puede considerar una modulación adicional de la especificidad, afinidad y distribución tisular del receptor variando las propiedades de los sustituyentes alquilo o arilo de A. Los grupos A preferentes son -CONH_{2}, -C(=S)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}(4-MeOC_{6}H_{4}), 2-(4,5-dihidroimidazolil) y -C(=NOH)NH_{2}. Son especialmente preferentes -C(=S)NH_{2} y -C(=NOH)NH_{2}.
En la técnica se sabe que compuestos que son agonistas \mu, \delta y \kappa presentan actividad analgésica; algunos compuestos que son agonistas \mu selectivos muestran actividad antidiarreica y son útiles para el tratamiento de discinesias; algunos antagonistas \mu y agonistas \kappa son útiles para el tratamiento de la adición a heroína, cocaína, alcohol y nicotina; algunos agonistas \kappa también son agentes antipruriginosos y son útiles para tratar hiperalgesias. En general, los isómeros dextrorrotatorios de los morfinanos de tipo III arriba indicado son útiles como antitusivos y anticonvulsivos.
Los gráficos 1 y 2 muestran ligandos de receptor opioide de alta afinidad conocida. La sustitución del OH en estos compuestos produce otros que presentan una actividad similar y mejor biodisponibilidad.
Gráfico 1
Ligandos de receptor opioide Benzomorfinanos (2,6-metano-3-benzazocinas)
11 
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12 
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Gráfico 2
Ligandos de receptor opioide Morfina y morfinanos 
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16 
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17
18 
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Gráfico 3
Ligandos de receptor opioide diversos
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27
En Aldrich, J.V. "Analgesics" en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M.E. Wolff ed., John Wiley & Sons 1996, páginas 321-44, se describen otros ligandos de receptor opioide.
Nosotros hemos examinado la unión al receptor opioide de una serie de análogos de compuestos conocidos que interactúan con receptores opioides en los que el OH se sustituye por el grupo R mostrado en las Tablas 1-4. Los modelos se muestran en la Tabla 5.
TABLA 1 
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28
Subserie ciclazocina (estructura general A)
29
30
TABLA 2
31
Subserie 1-ceto
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TABLA 3
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Subserie Merz
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TABLA 4
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Subserie 4,5a-epoximorfinano
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TABLA 5
37
El Ejemplo 4 se ensayó varias veces independientemente para confirmar las K_{i}. La inspección de los resultados de la Tabla 1 indica no sólo que la afinidad se conserva en los compuestos de la invención, sino también que se puede modular la selectividad del receptor.
Las afinidades de los compuestos de la invención se determinan mediante el método descrito en Wentland y col. Biorgan. Med. Chem. Lett. 9. 183-187 (2000). La actividad antinociceptiva se evalúa mediante el método descrito en Jiang y col. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 264, 1021-1027 (1993); página 1022]. Se ha comprobado que el compuesto 4 muestra un ED_{50} de 0,21 nmol en ensayos writhing por ácido acético en ratones al ser administrado vía i.c.v. Su ciclazocina "madre" mostraba un ED_{50} de 2,9 nmol i.c.v. Se compararon los cursos cronológicos del compuesto 4 y la ciclazocina en la producción de antinocicepción en el ensayo writhing en ratones. A los ratones se les inyectó vía i.p. 1,0 mg/kg del compuesto 4 o de ciclazocina. En el caso del compuesto 4 se observó un aumento de la duración del efecto de aproximadamente 2 h a 15 h en comparación con la ciclazocina.
Definiciones
Los términos y sustituyentes mantienen sus definiciones a lo largo de este documento.
El término "alquilo" incluye estructuras hidrocarbonadas lineales, ramificadas o cíclicas y combinaciones de ellas. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferiores incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, s-butilo y t-butilo, ciclobutilo y similares. Los grupos alquilo preferentes son los que presentan 20 carbonos o menos. Los cicloalquilos son un subgrupo de los alquilos e incluyen grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen c-propilo, c-butilo, c-pentilo, norbonilo y similares.
El término "alcoxi" o "alcoxilo" se refiere a grupos de 1 a 8 átomos de carbono con una configuración lineal, ramificada, cíclica o combinaciones de ellas unidos a la estructura madre a través de un oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. La expresión "alcoxi inferior" se refiere a grupos que contienen de uno a cuatro carbonos.
Los términos "arilo" y "heteroarilo" significan un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 9 ó 10 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 13 ó 14 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S. Los anillos carbocíclicos aromáticos de 6 a 14 miembros incluyen, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina y fluoreno, y los anillos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros incluyen por ejemplo imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol.
El término "arilalquilo" significa un grupos alquilo unido a un anillo arilo.Como ejemplos se mencionan bencilo, fenetilo y similares. El término "heteroarilalquilo" significa un grupos alquilo unido a un anillo heteroarilo. Los ejemplos incluyen piridinilmetilo, pirimidiniletilo y similares.
El término "heterociclo" significa un grupos cicloalquilo o arilo en el que de uno a dos carbonos está sustituido por un heteroátomo como oxígeno, nitrógeno o azufre. Los heteroarilos constituyen un subgrupo de heterociclos. Los ejemplos de heterociclos que entran dentro del alcance de la invención incluyen pirrolidina, pirazol, pirrol, indol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzofurano, benzodioxano, benzodioxol (denominado normalmente metilendioxifenilo cuando se encuentra en forma de sustituyente), tetrazol, morfolina, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiofeno, furano, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetrahidrofurano y similares.
La expresión "alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo sustituido" se refiere a alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en los que hasta tres átomos de H de cada grupos están sustituidos por halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, carboxilo, carboalcoxi, carboxamido, ciano, carbonilo, -NO_{2}, -NR^{1}R^{2}; alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, o fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi o heteroariloxi sustituidos.
Prácticamente todos los compuestos aquí descritos contienen uno o más centros asimétricos, por lo que pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invención incluye todos estos isómeros posibles, y también sus formas racémicas y ópticamente puras. En general se ha comprobado que el isómero levógiro de morfinanos y benzomorfanos es el agente antinociceptivo más potente, mientras que el isómero dextrógiro puede ser útil como agente antitusivo o antiespasmódico. Se pueden preparar isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverlos empleando técnicas convencionales. Cuando los compuestos aquí descritos contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique de otro modo, los compuestos incluyen tanto los isómeros geométricos E como los isómeros geométricos Z. Del mismo modo, también están incluidas todas las formas tautoméricas.
Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas y términos tienen en todo este documento los significados indicados a continuación:
Ac =
acetilo
BNB =
ácido 4-bromometil-3-nitrobenzoico
Boc =
t-butiloxicarbonilo
Bu =
butilo
c- =
ciclo
DAMGO =
Tyr-ala-Gly-NMePhe-NHCH_{2}OH
DBU =
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM =
diclorometano = cloruro de metileno = CH_{2}Cl_{2}
DEAD =
azodicarboxilato de dietilo
DIC =
diisopropilcarbodiimida
DIEA =
N,N-diisopropiletilamina
DMAP =
4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF =
N,N-dimetilformamida
DMSO =
sulfóxido de dimetilo
DPPF =
1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno
DVB =
1,4-divinilbenceno
EEDQ =
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
Fmoc =
9-fluorenilmetoxicarbonilo
GC =
cromatografía de gases
HATU =
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOAc =
ácido acético
HOBt =
hidroxibenzotriazol
Me =
metilo
mesyl =
metanosulfonilo
MTBE =
metil t-butil éter
NMO =
óxido de N-metilpirrolidona
PEG =
polietilenglicol
Ph =
fenilo
PhOH =
fenol
PfP =
pentafluorofenol
PPTS =
p-toluensulfato de piridinio
PyBroP =
hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidinfosfonio
rt =
temperatura ambiente
sat'd =
saturado
s- =
secundario
t- =
terciario
TBDMS =
t-butildimetilsililo
TFA =
ácido trifluoroacético
THF =
tetrahidrofurano
TMFO =
ortoformato de trimetilo
TMS =
trimetilsililo
tosyl =
p-toluensulfonilo
Trt =
trifenilmetilo
U69.593 = 
\hskip1cm
38
En los procesos generales descritos seguidamente, el reactivo preferente para convertir un fenol en un grupo desplazable por CN^{-} es el anhídrido trifluorometanosulfónico, que normalmente se emplea en presencia de una base. Los expertos en la técnica conocen otros reactivos para convertir fenoles en grupos que pueden ser desplazados por un anión cianuro. La ventaja del procedimiento con anhídrido trifluorometanosulfónico consiste en que permite el desplazamiento en condiciones lo suficientemente suaves como para evitar la destrucción del resto de la molécula para la mayoría de las especies que interesan. Los técnicos tienen la capacidad necesaria para decidir qué reactivo utilizar. Un catalizador Pd(0) para el desplazamiento con cianuro de zinc es el tetraquis(trifenilfosfina)paladio. En los desplazamientos directos con monóxido de carbono y amoníaco o un equivalente de amoníaco, el catalizador Pd(0) preferente se genera in situ a partir de Pd(OAc)_{2} o PdCl_{2} y 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno. Otros ligandos de Pd(0) incluyen DPPF, DPPP, trifenilfosfina, 1,3-bis(difenilfosfin)propano, BINAP y xantphos. Los reactivos de fósforo-azufre pentavalentes preferentes para convertir carboxamidas en tiocarboxamidas son el reactivo de Lawesson y pentasulfuro de fósforo.
Puede ocurrir que algunos grupos del sustrato en cuestión requieran protección y desprotección durante la conversión del fenol al bioisoéster deseado. A lo largo de esta solicitud aparecen términos relacionados con "protección", "desprotección" y "protección de funcionalidades". Los expertos en la técnica conocen bien esta terminología utilizada en el contexto de procesos que implican tratamientos secuenciales con una serie de reactivos. En este contexto, un grupo protector se refiere a un grupo que se utiliza para enmascarar una funcionalidad durante un paso de proceso en el que ésta, de no ser así, reaccionaría, pero cuya reacción no se desea. El grupo protector impide la reacción en ese paso, pero se puede retirar después para exponer la funcionalidad original. La retirada o "desprotección" tiene lugar una vez completa la reacción o las reacciones en las que dicha funcionalidad habría podido interferir. En consecuencia, cuando se especifica una secuencia de reactivos, como ocurre en el proceso de la invención, cualquier experto en la técnica puede imaginar fácilmente qué grupos serían adecuados como "grupos protectores". En los libros de texto de química, por ejemplo en Protective Groups in Organic Synthesis, de T. W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991], se describen grupos adecuados para este fin.
Los compuestos de la invención se sintetizan a través de una de las siguientes vías:
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Esquema 1
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39 
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Esquema 2
Síntesis alternativa de carboxamida
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Esquema 3
Síntesis diversas
41
Síntesis químicas
Los datos de NMR (resonancia magnética nuclear) protónica [Varian Unity-500 (500 MHz) NMR], los espectros de masas de ionización química por sonda de inserción directa (DIP) (espectrómetro de masas GC-17A GC-MS), y los espectros infrarrojos (espectrofotómetro Perkin-Elmer Paragon 1000 FT-IR) eran coherentes con las estructuras asignadas a todos los compuestos de ensayo y productos intermedios. Los datos de multiplicidad ^{1}H-NMR se indican como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete), y br (ancha). Las constantes de acoplamiento se indican en herzios. Los análisis elementales de carbono, hidrógeno y nitrógeno para todos los objetivos nuevos fueron realizados por Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ, y estaban dentro de un \pm 0,4% de los valores teóricos excepto en los casos señalados; la presencia de agua se confirmó mediante NMR protónica. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión capilar Meltemp y no están corregidos. Los datos de rotación óptica se obtuvieron con un polarímetro Perkin-Elmer 241. Las reacciones se realizaron en general bajo una atmósfera de N_{2}. Las aminas utilizadas en las reacciones de aminación catalizadas por Pd y 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo racémico (BINAP) se compraron a Aldrich Chemical Company y se utilizaron tal como fueron recibidos a no ser que se indique otra cosa. Tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) [Pd_{2}(dba)_{3}], Pd(OAc)_{2}, 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno (DPPF), se compraron a Strem Chemicals, Incorporated. El tolueno y Et_{2}O se destilaron de sodio metálico. El THF se destiló de sodio/benzofenona cetilo. La piridina se destiló de KOH. El cloruro de metileno se destiló de CaH_{2}. La DMF y el DMSO se destilaron de CaH_{2} a presión reducida. El metanol se secó sobre tamices moleculares de 3\ring{A} antes de su uso. Para la cromatografía flash de columna se utilizó gel de sílice (Bodman Industries, ICN SiliTech 2-63 D 60A, 230-400 Mesh).
(\pm)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-carbonitrilo [1]
El triflato [36] de ciclazocina [35] (470 mg, 1,166 mmol), obtenido mediante el método de Wentland y col. [Bioorgan. Med. Chem. Lett. 9, 183-187 (2000)], se disolvió en 20 ml de DMF y se añadieron Zn(CH)_{2} (272,6 mg, 2,322 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (53,9 mg 0,0466 mmol). Después de calentar a 120ºC durante 2 h, la reacción se agitó a 25ºC durante la noche. Luego se añadió una mezcla de EtOAc y una disolución de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y se filtró y concentró en vacío hasta sequedad. La cromatografía de columna dio el compuesto 1 en forma de un aceite incoloro (260 mg, 80%).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta= 7,52 (b, 1H), 7,37 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,96 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,66-2,74 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 230 (m, 1H), 1,84-1,98 (m, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,82 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H).
IR (película): 2961, 2918, 2225 cm^{-1}.
CI-MS, m/z (intensidad relativa): 281 (M+1, 100%).
Anál. para C_{19}H_{24}N_{2}\cdot0,125H_{2}O:
Calculado C 80,78, H 8,59, N 9,92
Hallado: C 80,75, H 8,63, N 8,89.
(\pm)-3-(ciclopropil-metil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-carboxamida [4]
El compuesto 1 (80 mg, 0,286 mmol) se disolvió en aproximadamente 1 ml de alcohol t-butílico. Después se añadió KOH (58,8 mg, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante aproximadamente 20 minutos y se evaporó el disolvente. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} y una solución de MeOH y NaCl. La fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y se filtró y concentró en vacío hasta sequedad para obtener el compuesto 4 en forma de una espuma blanca (80 mg, 95%).
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD):
\delta= 7,81 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,66-2,82 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,36 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,84 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,54 (m, 2H), 0,16 (m, 2H)
^{13}C-NMR (500 MHz, CD_{3}OD):
\delta= 172,71, 143,32, 142,34, 133,01, 128,61, 126,61, 126,18, 60,67, 58,09, 46,92, 42,74, 42,38, 37,69, 25,92, 25,07, 14,62, 9,67, 4,64, 4,52
IR (película):1654,2 cm^{-1}
CI-MS, m/z (intensidad relativa): 299 (M+1, 100%)
Anál. para C_{19}H_{26}N_{2}O\cdot0,125H_{2}O:
Calculado: C 75,37, H 8,76, N 9,26
Hallado: C 75,27, H 9,02, N 9,03.
(\pm)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-carboxamida [1] (procedimiento alternativo)
Un matraz que contenía triflato 36 (100 mg), Pd(OAc)_{2} (10,2 mg) y 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno (DPPF, 25 mg) se purgó con argón. El argón se sustituyó por CO gas y el recipiente de reacción se cerró a la atmósfera. Mediante una jeringa se añadió DMSO seco (1,25 ml) y a la mezcla resultante se le añadió amoníaco gas a través de una cánula. Para mantener el volumen adicional contenido se utilizó un balón. La mezcla se agitó durante 17 h a 70ºC y después se enfrió a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con NaHCO_{3} acuoso y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración del disolvente en vacío dio 90 mg de un producto crudo. Este material se purificó mediante cromatografía flash (25:1:0,1 - CH_{2}Cl_{2}: MeOH: cono NH_{4}OH) para obtener 47 mg (65,3%) del compuesto 4.
(\pm)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-carboxilato de metilo [3]
En esta preparación se utilizó una modificación de un procedimiento conocido (Cacchi, S.; Ciattini, P.G.; Morera, E.; Ortar, G. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3931-3934). Bajo una atmósfera de argón se añadió trietilamina (0,30 ml, 2,15 mmol) a una mezcla del éster 8-triflato de ciclazocina [36] (0,403 g, 1,0 mmol), acetato de paladio (0,0068 g, 0,03 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno (0,00166 g, 0,03 mmol) y metanol (1 ml, 22,2 mmol) en DMF (1 ml). La solución se purgó con monóxido de carbono durante 15 minutos y se agitó bajo un balón de CO a 70ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se recogió en 20 ml de acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó para obtener un producto crudo en forma de un aceite marrón. La cromatografía en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH (conc.)/40:1:0,1 dio el compuesto 3 deseado (0,235 g, 86,6%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta= 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J_{1} = 1,7 Hz, J_{2} = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,96 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,46 (dd, J_{1} = 7,3 Hz, J_{2} = 12,4 Hz, 1H), 2,31 (dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 12,4 Hz, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,83 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,11 (m, 2H)
IR (película): \nu_{máx} 2916, 1720, 1270 cm^{-1}
MS (CI) m/z: 314 (M+H)^{+}
Anál. para C_{20}H_{27}NO_{2}:
Calculado C 76,64; H 8,68; N 4,47
Hallado: C 76,37; H 8,93; N 4,38.
(\pm)-[3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-il]metanol [16]
En un matraz de fondo plano y una boca equipado con condensador y agitador se introdujeron, bajo colchón de N_{2} y a 0ºC, (\pm)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-carboxilato de metilo [3] (0,01062 g, 0,34 mmol), LiAlH_{4} en polvo (0,0258 g, 0,68 mmol) y THF seco (0,77 ml). Se retiró el baño de hielo/agua y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 h. La mezcla se trató con H_{2}SO_{4} al 10% y se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla se extrajo después con dietil éter (2x) y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH/10:1 como eluyente para obtener el producto deseado [16] (0,0557 g, 57%) en forma de un aceite ligero amarillo.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta= 7,24 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,08 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,91 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,92 (m, 6H), 1,34 (m, 3H), 0,84 (d, J = 7,1 Hz), 0,50 (m, 2H), 0,11 (m, 2H)
Anál. para C_{19}H_{27}NO:
Calculado: C 79,95; H 9,53; N 4,91
Hallado: C 79,70; H 9,50; N 4,68.
(\pm)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-N-hidroxi-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-carboxiami-dina [14]
En esta preparación se utilizó una modificación de un procedimiento ya conocido (Jendralla, H.; Seuring, B.; Herchen, J.; Kulitzscher, B.; Wunner, J. Tetrahedron 1995, 51, 12047-12068). Una mezcla de (\pm)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-carbonitrilo [1] (0,230 g, 0,82 mmol), clorhidrato de hidroxiamina (0,100 g, 1,44 mmol) y trietilamina (0,30 ml, 2,15 mmol) en 1 ml de etanol abs. se agitó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se recogió en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para obtener un producto crudo. La cromatografía en columna utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH (conc.)/25:1:0,1 dio como resultado el compuesto deseado 14 (0,216 g, 84%) en forma de una espuma blanca.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta= 9,48 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,48 (dd, J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 12,5 Hz, 1H), 2,34 (dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 12,5 Hz, 1H), 2,01 (m, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,34 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 0,92 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,12 (m, 2H)
IR (película): \nu_{máx} 3365, 2921, 1634, 1577 cm^{-1}
MS (CI) m/z 314 (M+H)^{+}
Anál. para C_{19}H_{27}N_{3}O:
Calculado: C 72,81; H 8,68; N 13,47
Hallado: C 72,96; H 8,67; N 13,18.
(\pm)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-tiocarboxamida [5]
En esta preparación se utilizó una modificación de un procedimiento ya conocido (Varma R.S.; Kumar, D. Organic Lett. 1999, 1, 697-700). Una mezcla de (\pm)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-carboxamida [4] (0,0298 g, 0,1 mmol) y reactivo de Lawesson (0,0320 g, 0,08 mmol) en 1 ml de tolueno se cerró herméticamente en un tubo de vidrio bajo atmósfera de argón. El tubo de vidrio se introdujo en un horno microondas y se irradió durante 7 minutos. Después se añadió reactivo de Lawesson adicional (0,0160 g, 0,04 mmol) y los reactivos se irradiaron durante otros 7 minutos. La mezcla de reacción se recogió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó para obtener un producto crudo. La cromatografía en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH (conc.)/40:1:0,1 dio el compuesto 5 deseado (0,022 g, 70,1%) en forma de un sólido cristalino amarillo: punto de fusión 171-173ºC.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta= 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (brs, 1H), 7,60 (dd, J_{1} = 1,9 Hz, J_{2} = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (brs, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,95 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,46 (dd, J_{1} = 6,1 Hz, J_{2} = 12,4 Hz, 1H), 2,32 (dd, J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 12,4 Hz, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,83 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H)
IR (película): \nu_{máx} 3172, 2920, 1617, 1424 cm^{-1}
MS (CI) m/z 315 (M+H)
Anál. para C_{19}H_{26}N_{2}S\cdot0,75 H_{2}O
Calculado: C 69,58; H 8,45; N 8,54
Hallado: C 69,54; H 8,15; N 8,26.
(\pm)-[3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-il]metilamina [15]
Se disolvió (\pm)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-carbonitrilo [1] (0,154 g, 0,55 mmol) en Et_{2}O (1,1 ml) para obtener una solución 0,5M. Esta solución se añadió gota a gota a través de una jeringa a una solución intensamente agitada de LiAlH_{4} 1,0M en Et_{2}O (1,1 ml, 1,1 mmol) a 0ºC. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió agua gota a gota para extinguir la reacción. La solución resultante se extrajo con EtOAc varias veces y las capas de EtOAc combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:Et_{3}N/10:1:0,2) para obtener el producto deseado 15 (0,105 g, 67%) en forma de un aceite marrón.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta= 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,92 (m, 5H), 1,39 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 0,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,11 (m, 2H)
IR (película): \nu_{máx} 3075, 2962, 2917, 2814, 1574, 1499, 1462, 1428, 1380, 1333, 1218, 1101, 1075, 1018, 963 cm^{-1}
Anál. para C_{19}H_{28}N_{2}\cdot0,5H_{2}O
Calculado: C 77,77; H 9,96; N 9,54
Hallado: C 78,18; H 10,17; N 9,39.
(\pm)-N-[3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-il]formamida [19]
En esta preparación se utilizó una modificación de un procedimiento ya conocido (Chakrabarty, M; Khasnobis, S.; Harigaya, Y.; Kinda, Y. Synthetic Comm. 2000, 30, 187-200). Se trató (\pm)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-cis-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-amina [37] (0,091 g, 0,337 mmol) con ácido fórmico al 96% (20 ml) y se calentó a 100ºC durante 14 h. La solución se vertió después sobre hielo triturado y se basificó con NaHCO_{3} sólido. El material orgánico se extrajo en EtOAc (3x) y los extractos se lavaron con agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de concentración en vacío, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH/10:1:0,05) para obtener el producto deseado 19 en forma de un aceite marrón (0,065 g, 65%).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta= 8,62 (d, J = 11,5 Hz, 0,5 H, CHO de un rotómero), 8,34 (d, J = 1,7 Hz, 0,5 H, CHO de otro rotómero), 8,17 (d, J = 10,5 Hz, 0,5 H, NH de un rotómero), 7,57 (br s, 0,5 H, NH del otro rotómero), 7,36 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,32 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 0,51 (m, 2H), 0,11 (m, 2H)
IR (película):
\nu_{máx} 3265, 2963, 2922, 1694, 1682, 1614, 1538, 1503, 1462, 1402, 1380, 1311, 1218, 1100, 1074, 1020, 964, 888, 808 cm^{-1}
MS (CI) m/z 299 (M+H)^{+}
Anál. para C_{19}H_{26}N_{2}O\cdot0,125H_{2}O
Calculado: C 75,90; H 8,88; N 9,32
Hallado: C 76,00; H 8,95; N 9,13
Los demás compuestos de la Tabla 1 se prepararon de modo similar, excepto el Ejemplo 8, que se preparó mediante la vía CO/paladio pero con una ligera variación: utilizando CH_{3}NH_{2} 2,0M en THF en lugar de CH_{3}NH_{2} gaseoso, y DMF en lugar de DMSO; punto de fusión = 155-156ºC; rendimiento 25,6%. El Ejemplo 24 [el análogo (\pm)-8-CONH_{2} de etilcetociclazocina (R^{2} y R^{2a} = O; R^{6} = Et)] se preparó vía hidrólisis del nitrilo; punto de fusión = 194-196ºC; Paso 1 - 89,1%, Paso 2 - 81,4%. El Ejemplo 23 [el análogo (\pm)-8-CONH_{2} de cetociclazocina (R^{2} y R^{2a} = O; R^{6} = Me)] se preparó vía hidrólisis del nitrilo; punto de fusión = 206-207ºC; Paso 1 - 99,7%, Paso 2 - 94,2%. También se preparó mediante la vía CO/Pd con un rendimiento de un 34,7%.
En general, la química arriba descrita funciona en presencia de diversos grupos funcionales hallados en estructuras de núcleo conocidas. Las excepciones serían la morfina y sus congéneres con un 6-OH libre, que se pueden proteger mediante un grupo TBDPS (t-butildifenilsililo) [véase Wentland y col J. Med Chem 43, 3558-3565 (2000)].

Claims (29)

1. Compuesto de fórmula:
42 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
A
se elige entre -CH_{2}-Z,
\vskip1.000000\baselineskip
43
Y
se elige entre O, S, NR^{17} y NOH;
Z
se elige entre OH, SH y NH_{2};
R^{1}
se elige entre hidrógeno y -NHR^{8};
R^{2} y R^{2a} son ambos hidrógeno o R^{2} y R^{2a} juntos son =O;
R^{3}
se elige entre hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo, arilo, heterociclilo, bencilo e hidroxialquilo;
R^{4}
se elige entre hidrógeno, hidroxilo, amino, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 20 carbonos y alquilo de 1 a 20 carbonos sustituido con hidroxilo o carbonilo;
R^{5}
es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{6}
es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{7}
es hidrógeno; o
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} juntos pueden formar de uno a tres anillos, teniendo dichos anillos opcionalmente sustituyentes adicionales;
R^{8}
se selecciona entre hidrógeno, -OH y -CH_{2}R^{15};
R^{15}
se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido y alquilo sustituido con alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino;
R^{17}
se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo y bencilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A se elige de entre el grupo consistente en: -CONH_{2}, -C(=S)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}(4-MeOC_{6}H_{4}), 2-(4,5-dihidroimidazolil), -C(=NOH)NH_{2}.
3. 2,6-metano-3-benzazocin según la reivindicación 1 ó 2, donde:
R^{4}
se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 20 carbonos y alquilo de 1 a 20 carbonos sustituido con hidroxilo o carbonilo;
R^{5}
es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{6}
es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
R^{7}
es hidrógeno.
4. 2,6-metano-3-benzazocin según la reivindicación 3, en la que:
R^{3}
se selecciona entre hidrógeno, ciclopropilo, fenilo, vinilo, dimetilvinilo, hidroxiciclopropilo, furanilo y tetrahidrofuranilo;
R^{4}
se elige entre hidrógeno y 3-oxo-5-ciclopentil-1-pentanilo;
R^{5}
es metilo; y
R^{6}
es metilo o etilo.
5. Morfinano según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{5} y R^{6} forman juntos un anillo y R^{7} es hidrógeno, teniendo dicho morfinano la siguiente estructura:
44
6. Morfinano según la reivindicación 5, donde:
R^{2} y R^{2a} son hidrógeno;
R^{3}
se elige entre hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, vinilo y tetrahidrofurilo; y
R^{4}
es hidrógeno, hidroxilo o amino.
7. Morfinano según la reivindicación 1 ó 2, donde R^{5}, R^{6} y R^{7} juntos forman dos anillos, teniendo dicho morfinano la siguiente estructura:
55
donde
R^{4}
es hidrógeno, hidroxilo, amino o un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{9}
es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{10}
se elige entre hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o
R^{9} y R^{10} forman juntos un carbociclo espiro-fusionado de 5 a 10 carbonos;
R^{11}
es hidrógeno;
R^{12}
se elige entre hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y -NR^{13}R^{14}; o
R^{11} y R^{12} forman juntos un carbonilo o un sustituyente vinilo; o
R^{4} y R^{11} forman juntos un sexto anillo.
8. Morfinano según la reivindicación 7, en el que R^{4} y R^{11} forman un sexto anillo, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
9. Morfinano según la reivindicación 8, donde
R^{9}
es hidrógeno;
R^{10}
es un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
R^{12}
es un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
10. Morfinano según la reivindicación 7, donde R^{11} y R^{12} forman un sustituyente carbonilo, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\newpage
11. Morfinano según la reivindicación 10, en el que
R^{2} y R^{2a} son hidrógeno;
R^{4}
se elige entre hidrógeno, hidroxilo, amino o un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y
R^{9} y R^{10} son hidrógeno o
R^{9} y R^{10} forman juntos un carbociclo espiro-fusionado de 5 a 10 carbonos.
12. Morfinano según la reivindicación 11, en el que tanto R^{9} como R^{10} son hidrógeno.
13. Morfinano según la reivindicación 11, en el que R^{9} y R^{10} forman un carbociclo espiro-fusionado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
14. Morfinano según la reivindicación 7, en el que R^{11} y R^{12} forman un sustituyente vinilo, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
15. Morfinano según la reivindicación 14, en el que
R^{2} y R^{2a} son ambos hidrógeno;
R^{4}
es hidroxilo; y
R^{9} y R^{10} son ambos hidrógeno.
16. Morfinano según la reivindicación 7, en el que R^{11} es hidrógeno y R^{12} es -NR^{13}R^{14}, de fórmula:
49
17. Morfinano según la reivindicación 7, en el que
R^{2} y R^{2a} son ambos hidrógeno;
R^{4}
es hidroxilo;
R^{9} y R^{10} son ambos hidrógeno; y
R^{12}
se elige entre: -NH_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}Cl)_{2} y -NHC(O)CH=CHCOOCH_{3}.
18. Morfinano según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{5}, R^{6} y R^{7} forman juntos dos anillos, teniendo dicho morfinano la estructura:
50
19. Morfinano según la reivindicación 7, en el que R^{4} y R^{11} forman un sexto anillo, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
51
donde
R^{9}
es hidrógeno;
R^{10}
es un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
R^{12}
es un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
20. Compuesto de fórmula:
52
o
53
donde
A
se elige entre -CH_{2}Z;
54
Y
se elige entre O, S, NR^{17} y NOH;
Z
se elige entre OH, SH y NH_{2};
R^{1}
se elige entre hidrógeno y -NHR^{8};
R^{8}
se elige entre hidrógeno, -OH, -NH_{2} y -CH_{2}R^{15};
R^{15}
se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido y alquilo sustituido con alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; y
R^{17}
se elige entre hidrógeno, alquilo, arilo y bencilo.
21. Proceso para convertir un fenol de un benzomorfano o morfinano en una carboxamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que consiste en:
(a)
someter a reacción dicho fenol con un reactivo para convertir al citado fenol en un grupo desplazable por CN^{-};
(b)
someter a reacción dicho grupo desplazable por CN^{-} con Zn(CN)_{2} en presencia de un catalizador Pd(0) para obtener un nitrilo; e
(c)
hidrolizar dicho nitrilo a una carboxamida.
22. Proceso para convertir un fenol de un benzomorfano o morfinano en una carboxamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que consiste en someter a reacción dicho fenol con monóxido de carbono y amoníaco en presencia de un catalizador Pd(0) para obtener una benzomorfano o morfinano carboxamida.
23. Proceso para convertir un fenol de un benzomorfano o morfinano en una hidroxiamidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que consiste en:
(a)
someter a reacción dicho fenol con un reactivo para convertir el citado fenol en un grupo desplazable por CN^{-};
(b)
someter a reacción dicho grupo desplazable por CN^{-} con Zn(CN)_{2} en presencia de un catalizador Pd(0) para obtener un nitrilo; y
(c)
someter a reacción dicho nitrilo con hidroxilamina para producir una hidroxiamidina.
24. Proceso para convertir un fenol de un benzomorfano o morfinano en una tiocarboxamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que consiste en:
(a)
someter a reacción dicho fenol con un reactivo para convertir el citado fenol en un grupo desplazable por CN^{-};
(b)
someter a reacción dicho grupo desplazable por CN^{-} con Zn(CN)_{2} en presencia de un catalizador Pd(0) para obtener un nitrilo;
(c)
hidrolizar dicho nitrilo a una carboxamida; y
(d)
someter a reacción dicha carboxamida con un reactivo de fósforo-azufre pentavalente.
25. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, en el que el citado reactivo para convertir tal fenol en un grupo desplazable por CN^{-} es anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base.
26. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en el que dicho catalizador Pd(0) es tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
27. Proceso para convertir un fenol de un benzomorfano o morfinano en una carboxamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que consiste en:
(a)
someter a reacción dicho fenol con un reactivo para convertir el citado fenol en un triflato;
(b)
someter a reacción dicho triflato con monóxido de carbono y amoníaco en presencia de una sal de Pd(II) y un catalizador de Pd(0) para obtener una carboxamida.
28. Proceso para convertir un fenol de un benzomorfano o morfinano en una carboxamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que consiste en:
(a)
someter a reacción dicho fenol con un reactivo para convertir el citado fenol en un triflato;
(b)
someter a reacción dicho triflato con monóxido de carbono y hexametildisilazano en presencia de una sal de Pd(II) y un catalizador de Pd(0) para obtener un precursor de carboxamida sililado; y
(c)
hidrolizar dicho precursor de carboxamida sililado para obtener una carboxamida.
29. Proceso según la reivindicación 27 ó 28, en el que dicho catalizador de Pd(0) se genera in situ a partir de Pd(OAc)_{2} o PdCl_{2} y 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno.
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