ES2238982T3

ES2238982T3 - Formulacion de carbamazepina de liberacion prolongada.

Info

Publication number: ES2238982T3
Application number: ES00650026T
Authority: ES
Inventors: Daniela Licht; Marina Zholkovsky; Roman Kaplan; Michael Friedman; Abraham Yacobi; Yechiel Golander; Dan Moros; Barrie Levitt
Original assignee: Taro Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Taro Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1999-04-15
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2005-09-16
Anticipated expiration: 2020-04-06
Also published as: CA2303973C; DE60018629T2; EP1044681A2; ATE290854T1; EP1044681A3; DE60018629D1; US6162466A; AU2641300A; EP1044681B1; AU761441B2; SG91270A1; NZ503772A; CA2303973A1; ZA200001852B

Abstract

Comprimido de liberación prolongada que incluye carbamazepina en una cantidad famacológicamente efectiva y que se ha preparado mediante el prensado de (i) gránulos recubiertos y (ii) al menos un excipiente extra- granular, conteniendo dichos gránulos recubiertos una partícula de carbamazepina recubierta en ausencia de talco con un recubrimiento que contiene un polímero metacrílico y un plastificante hidrófobo.

Description

Formulación de carbamazepina de liberación prolongada.

Antecedentes y ámbito de la invención

La presente invención hace referencia a una preparación farmacéutica de liberación prolongada en forma de comprimidos cuyo ingrediente activo es un medicamento anti-convulsivo, preferiblemente carbamazepina.

Los ataques causados por epilepsia requieren una terapia a largo plazo y la mayoría de los medicamentos anti-epilépticos deben administrarse varias veces al día^{1}. La carbamazepina se utiliza como un medicamento anti-convulsivo para el tratamiento de la epilepsia. Aun cuando la carbamazepina (CMZ) tiene una vida media inicial de 20 a 40 horas, la vida media se acorta por autoinducción durante una administración repetitiva. La vida media de la carbamazepina se ha reducido a 12 horas en el caso de una sola dosis, y a 8 horas en el caso de dosis múltiples^{2}. Por lo tanto, se han desarrollado formulaciones de liberación prolongada de estos medicamentos. Se ha comunicado que la carbamazepina presenta una absorción bastante errática^{3}. Entre los posibles motivos para su absorción irregular o inconsistente destacan (a) una baja solubilidad en agua y unas propiedades físico-químicas de la molécula que tienen como resultado una tasa muy lenta de disolución en los fluidos gastrointestinales, (b) unas propiedades anticolinérgicas del medicamento que pueden hacerse más evidentes durante el tratamiento prolongado y que, de este modo, modifican su tiempo de tránsito gastrointestinal. Se ha comunicado que el valor de t_{max} en plasma se alcanza de 4 a 8 horas después de la administración por vía oral, pero que puede demorarse durante más de 24 horas. La interacción entre la proteína y el plasma es de aproximadamente un 75% y los niveles en plasma de la carbamazepina varían, oscilando entre 0,5 y 25 microgramos (mcg)/ml. Los niveles normales terapéuticos para adultos oscilan entre 4 y 12 microgramos (mcg)/ml. El curso normal del metabolismo implica la conversión a carbamazepina 10,11 - epóxido. Este metabolito es farmacológicamente tan activo como el compuesto original, y su concentración en plasma y cerebro puede llegar al 50% de la concentración de la carbamazepina. El 10,11 - epóxido se metaboliza aún más hasta convertirse en un compuesto inactivo que se excreta a través de la orina.

Una formulación de liberación prolongada, como la proporcionada por la presente invención, haría menos bruscas las fluctuaciones en las concentraciones de medicamento en plasma y reduciría los efectos secundarios inherentes a la concentración del medicamento, que en algunos casos se acerca a una dosis diaria de hasta 2000 mg.

La patente alemana nº 4423078 describe una forma de carbamazepina de dosificación oral y de liberación retardada. La formulación descrita difiere significativamente de la presente invención. La patente alemana nº 4423078 describe un comprimido que contiene plastificantes solubles en agua y un recubrimiento que contiene talco. La formulación de la presente invención consiste en un comprimido que se desintegra, que contiene plastificantes hidrófobos y partículas de carbamazepina recubiertos con una dispersión de recubrimiento con una composición cuantitativa diferente y que no contiene talco.

La publicación de patente japonesa nº JP 8157392 describe una formulación de la carbamazepina de liberación controlada. No obstante, la formulación descrita es sustancialmente diferente de la presente invención. La formulación de la patente japonesa contiene 3 capas de recubrimiento en comparación con la única capa de recubrimiento de la presente invención.

Ninguna de estas referencias a la técnica anterior sugería ni revelaba el uso de la combinación de dispersión de recubrimiento, plastificante hidrófobo y agente desintegrante de la formulación de la carbamazepina de la presente invención.

Resultaría muy ventajoso disponer de un medicamento eficaz para la formulación de carbamazepina de liberación prolongada que tenga un coste inferior y que, sin embargo, resulte adecuado para el tratamiento de los ataques epilépticos, como se describe en la presente invención.

Resumen de la invención

La presente invención facilita una preparación farmacológica en forma de comprimidos y un método para su fabricación de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. El ingrediente activo es un medicamento anti-convulsivo, preferiblemente una formulación de liberación prolongada, y más preferiblemente una formulación de liberación prolongada cuyo ingrediente activo es la carbamazepina.

De acuerdo con ello, la presente invención facilita un comprimido para la liberación prolongada de un medicamento que incluye: (a) una cantidad famacológicamente efectiva de partículas de carbamazepina; (b) un polímero metacrílico; (c) un plastificante hidrófobo y (d) al menos un excipiente adicional, en el cual el polímero metacrílico y el plastificante hidrófobo forman una dispersión de recubrimiento sin que se utilice talco.

En una realización preferida, el tamaño de las partículas de carbamazepina varía entre 595 \mum (tamaño de malla 30) y 74 \mum (tamaño de malla 200).

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En una realización preferida, el polímero metacrílico se selecciona a partir de entre un grupo formado por dispersiones acuosas de Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit RS30D o Eudragit RL30D y mezclas de las mismas.

En una realización preferida, el polímero metacrílico se encuentra presente en una cantidad tal que la relación en peso en seco entre el polímero metacrílico y la carbamazepina excede de una relación de 0.11:1.

En una realización preferida, se selecciona al menos un excipiente adicional en un grupo consistente en un disolvente, un desintegrante y un lubricante.

En una realización preferida, el disolvente se selecciona a partir de un grupo formado por celulosa micro-cristalina, lactosa y mezclas de las mismas.

En una realización preferida, el disolvente está presente en una cantidad variable comprendida entre el 5% y el 30% del peso final del comprimido.

En una realización preferida, el lubricante se selecciona a partir de un grupo formado por el ácido esteárico y una sal del mismo.

En una realización preferida, el lubricante se encuentra presente en una cantidad variable comprendida entre un 0,2% y un 1% del peso final del comprimido.

En una realización preferida, el medicamento se administra por vía oral.

En una realización preferida, el desintegrante se selecciona a partir del grupo formado por almidón, almidón pregelatinizado, croscaramelosa sódica y glicolato de almidón sódico.

En una realización preferida, el almidón se encuentra presente en una cantidad variable comprendida entre el 2% y el 6% del peso final del comprimido.

En una realización preferida, el glicolato de almidón sódico se encuentra presente en una cantidad variable comprendida entre el 0,8% y el 5% del peso final del comprimido.

En una realización preferida, el plastificante hidrófobo es ftalato dietílico.

En una realización preferida, la relación en peso en seco entre el plastificante hidrófobo y el polímero metacrílico varía entre 0,05 : 1 y 0,3 : 1. La relación en peso entre el plastificante hidrófobo y el polímero metacrílico puede variar entre 0,075 : 1 y 0,25 : 1.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para la preparación de una formulación de carbamazepina de liberación prolongada, que incluye las etapas de (a) formación de una dispersión de recubrimiento hidrófobo que incluye un polímero metacrílico y un plastificante hidrófobo; (b) la aplicación de la dispersión de recubrimiento hidrófobo a partículas de carbamazepina para la formación de gránulos recubiertos en ausencia de talco; (c) la mezcla de uno o más excipientes extra-granulares con los gránulos recubiertos para formar una mezcla; y (d) el prensado de la mezcla para fabricar un comprimido.

Breve descripción de las ilustraciones

Los resultados de los ensayos realizados con los comprimidos de la invención se describen aquí únicamente a modo de ejemplo, haciendo referencia a las ilustraciones adjuntas en las cuales:

La figura 1 muestra perfiles comparativos de disolución de Tegretol^{TM} 200 mg, Tegretol^{TM} Retard 200 mg y la dosis de 200 mg de la formulación de la presente invención.

La figura 2 muestra perfiles comparativos de disolución de Tegretol^{TM} 400 mg, Tegretol^{TM} Retard 400 mg y la dosis de 400 mg de la formulación de la presente invención.

La figura 3 muestra perfiles comparativos de disolución de Timonil Retard 600 mg y de la formulación de la presente invención como comprimidos de carbamazepina CR de 600 mg.

La figura 4 muestra las concentraciones medias de carbamazepina en plasma a partir del estudio de biodisponibilidad con una única dosis de 400 mg llevado a cabo en voluntarios en ayunas.

La figura 5 muestra las concentraciones medias de carbamazepina 10,11 epóxido en plasma a partir del estudio comparativo de biodisponibilidad con una única dosis de 400 mg llevado a cabo en voluntarios en ayunas.

La figura 6 muestra las concentraciones medias de carbamazepina en plasma a partir del estudio comparativo de bio-disponibilidad con dosis múltiples llevado a cabo en voluntarios en ayunas.

La figura 7 muestra las concentraciones medias de carbamazepina en plasma a partir del estudio comparativo de bio-disponibilidad con una sola dosis de 600 mg llevado a cabo en voluntarios en ayunas.

Descripción de las realizaciones preferidas

La presente invención proporciona una preparación farmacéutica en forma de comprimidos cuyo ingrediente activo es un medicamento anti-convulsivo, preferiblemente una formulación de liberación prolongada y, más preferiblemente, una formulación de liberación prolongada cuyo ingrediente activo es la carbamazepina. El producto se presenta en forma de comprimidos y su producción se simplifica mediante el procedimiento de la presente invención.

La estructura incorpora un núcleo comprimido de partículas o gránulos que contienen carbamazepina recubierta con materiales de recubrimiento de liberación retardada, polímeros y plastificantes hidrófobos, y al menos un excipiente adicional. Entre los excipientes adicionales se incluyen los disolventes, desintegrantees y lubricantes farmacológicos.

Los materiales de recubrimiento de liberación retardada (agentes retardantes de la disolución) son preferiblemente polímeros metacrílicos, más preferiblemente Eudragit RS, Eudragit RL, una dispersión acuosa de Eudragit RS30D y una dispersión acuosa de RL30D y mezclas de los mismos, y más preferiblemente una dispersión acuosa de Eudragit RS30D (fabricada por Rohm Pharma, Alemania). Estos polímeros proporcionan una película uniforme con una permeabilidad al medicamento independiente del pH, retardan las tasas de disolución y pueden regularse en cantidades con un proceso optimizado adecuado para obtener las características de liberación del medicamento deseadas. Preferiblemente, la relación en peso entre el polímero metacrílico seco y la carbamazepina excede de 0,11 : 1 de polímero metacrílico respecto de la carbamazepina.

Se añaden plastificantes a las lacas de polímero metacrílico para aumentar la plasticidad de la película de laca y modificar la acción prolongada del polímero. El plastificante es preferiblemente un plastificante hidrófobo y, más preferiblemente, ftalato de dietilo (DEP). Preferiblemente, la relación en peso del ftalato de dietilo y el polímero metacrílico seco varía entre 0,05 : 1 y 0,3 : 1, y más preferiblente la relación entre ftalato de dietilo y el polímero metacrílico seco varía entre 0,015 : 1 y 0,25 : 1.

Los excipientes facilitan el flujo de gránulos deseado, una compresibilidad uniforme para la fabricación de comprimidos y mejoran los perfiles de disolución. Entre los excipientes farmacológicos se incluyen los desintegrantes, los disolventes y los lubricantes. Entre los desintegrantes preferidos se encuentran el almidón, el almidón pre-gelatinizado, la croscaramelosa sódica y el glicolato de almidón sódico. Los desintegrantes se encuentran preferiblemente presentes en una cantidad de almidón variable entre el 2% y el 6% del peso final del comprimido, o en una cantidad de glicolato de almidón sódico variable entre el 0,8% y el 5% del peso final del comprimido. Entre los disolventes preferidos se incluyen la celulosa micro-cristalina y la lactosa. Más preferiblemente, la lactosa, la celulosa micro-cristalina y las mezclas de las mismas se encuentran presentes en una cantidad variable comprendida entre el 5% y el 30% en peso del peso total final del comprimido. El lubricante es preferiblemente estearato de magnesio y más preferiblemente se encuentra presente en una cantidad variable comprendida entre 0,2% y el 1,2% del comprimido final.

Aunque en la siguiente descripción se hará referencia a la forma de dosificación sólida como a un "comprimido" en aras de la claridad, debería entenderse que la presente invención no está limitada a ningún tipo o potencia del comprimido. Por ejemplo, la presente invención podría presentarse también en forma de tabletas, píldoras o pastillas, con potencias variables entre 100 mg y 1000 mg de carbamazepina por unidad de dosificación.

Los ingredientes opcionales incluyen agentes colorantes y aromatizantes que son bien conocidos por el técnico. El comprimido de la presente invención se administra por vía oral.

Las formulaciones de carbamazepina se encuentran presentes en la técnica anterior. No obstante, la presente invención proporciona un recubrimiento monocapa de las partículas de carbamazepina y por lo tanto se trata de un producto más adecuado para su fabricación desde el punto de vista técnico.

Ejemplos de las formulaciones de la presente invención

Las formulaciones de la presente invención se prepararon de acuerdo con un procedimiento que se describe a continuación en términos generales, con unos ajustes en cuanto a la cantidad y al tipo de los ingredientes de acuerdo con lo especificado en los ejemplos que se especifican más adelante.

La primera etapa del procedimiento para la obtención de la formulación de la presente invención consiste en la preparación de gránulos formados y recubiertos mediante la aplicación de una dispersión de recubrimiento. Un plastificante es homogeneizado en agua utilizando un equipo dispersante. A continuación, se añade un agente retardador de la disolución y se agita para producir la dispersión de recubrimiento. Seguidamente, la carbamazepina se rocía con la dispersión de recubrimiento. El tamaño de partícula de carbamazepina preferido varía entre 595 \mum y 74 \mum (tamaño de malla de tamaño variable entre 30 y 200). Después de finalizar el rociado, el granulado se seca lentamente hasta que el contenido de humedad de dicho granulado se encuentre dentro de los límites especificados. El tamaño del granulado seco se consigue haciéndolo pasar por un molino.

Las siguientes etapas del procedimiento son las de mezcla y compresión. Los sub-lotes de granulado se mezclan en una mezcladora. Los desintegrantees y disolventes se hacen pasar a través de un tamiz adecuado. Los materiales tamizados se añaden a la mezcla. A continuación, se hace pasar un lubricante a través de un tamiz adecuado, se añade la mezcla y se combina. Los comprimidos se prensan con una máquina giratoria para fabricar comprimidos, equipada con unos troqueles especificados para el producto, y de acuerdo con las especificaciones de los compri-
midos.

La presente invención se comprenderá más fácilmente haciendo referencia a los ejemplos y a la descripción adjunta. La formulación de cada tableta se facilita a continuación a modo de ejemplo independiente ilustrativo.

Ejemplo 1

El comprimido de 200 mg del ejemplo 1 se preparó a partir de los siguientes productos:

1

El método de preparación de la formulación de este comprimido fue el siguiente. Se colocaron agua destilada y ftalato dietílico (4,5 g) en un depósito, homogeneizándose el ftalato dietílico con una herramienta de dispersión sumergible. Se añadió Eudragit RS30D (dispersiones en una cantidad equivalente a 30 g en seco) y se agitó lentamente. Una vez pesada, la carbamazepina (200 g) se situó en un aparato de lecho fluido y se inició la fluidificación. Cuando la temperatura de salida alcanzó el nivel establecido, se roció la solución con la dispersión de recubrimiento. Después de finalizar el rociado, el granulado se secó lentamente en el mismo aparato, calentándolo hasta que la temperatura del aire de salida alcanzó el nivel establecido. Se detuvo el secado y se comprobó la humedad del granulado. A continuación, el granulado seco se hizo pasar a través de un molino oscilante y se comprobó el contenido de
humedad.

El granulado se mezcló adicionalmente en un mezclador. Se cribaron y se añadieron a la mezcla almidón de maíz (17,0 g), celulosa micro-cristalina (Avicel PH101); fabricada por FMC, EE.UU; 40,0 g), lactosa (42,5 g) y glicolato de almidón sódico (Explotab; fabricado por E. Mendel, EE.UU; 6.0 g). A continuación, se cribó estearato de magnesio (1,5 g), añadiéndose la mezcla y combinándose. Posteriormente, los comprimidos se prensaron con una máquina giratoria para la fabricación de comprimidos con unos troqueles específicos para el producto.

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Ejemplo 2

El comprimido de 400 mg del ejemplo 2 se preparó a partir de los siguientes productos:

2

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El método de preparación de la formulación del ejemplo 2 fue el mismo que el del ejemplo 1.

Ejemplo 3

El comprimido de 400 mg del ejemplo 3 se preparó igual que el del ejemplo 1, si bien en lugar de Eudragit RS30D (15% del peso de la carbamazepina), se utilizó una mezcla de Eudragit RS30D (12% del peso de la carbamazepina) y Eudragit RL30D (12% del peso de la carbamazepina):

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3

Ejemplo 4

4

El comprimido de 600 mg del ejemplo 4 se preparó como el del ejemplo 1.

Ejemplo 5

5

La formulación de 400 mg del ejemplo 5 se preparó como la del ejemplo 1, utilizando Eudragit RS30D (20% del peso de la carbamazepina) y DEP (6,5% del peso en seco del Eudragit).

Ejemplo 6

6

La formulación de 400 mg del ejemplo 6 se preparó como la del ejemplo 1, utilizando Eudragit RS30D (20% del peso de la carbamazepina) y DEP (10% del peso en seco del Eudragit).

Ejemplo 7

7

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La formulación de 400 mg del ejemplo 7 se preparó como la del ejemplo 1, utilizando Eudragit RS30D (26% del peso de la carbamazepina) y DEP (10% del peso en seco del Eudragit).

Ejemplo 8

8

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La formulación de 400 mg del ejemplo 8 se preparó como la del ejemplo 1, utilizando una mezcla de gránulos recubiertos de Eudragit RS30D (15% del peso de la carbamazepina) y de gránulos recubiertos de Eudragit RS30D (26% del peso de la carbamazepina).

Ejemplo 9

10

La formulación de 200 mg del ejemplo 9 se preparó como la del ejemplo 1, excepto que se utilizó Eudragit RS30D (52% del peso de la carbamazepina) y DEP (10% del peso en seco del Eudragit).

Ejemplo 10

11

La formulación de 200 mg del ejemplo 10 se preparó como la del ejemplo 7, excepto que se utilizó lactosa como único disolvente, en lugar de una mezcla de lactosa y Avicel.

Ejemplos de estudios In Vitro e In Vivo con las formulaciones de la presente invención

Los comprimidos de la presente invención se sometieron a prueba utilizando los siguientes ensayos de disolución y estudios de bio-equivalencia.

El ensayo de disolución se llevó a cabo en dos medios diferentes, agua a la que se había añadido SLS y agua con HCl 0,1N. A lo largo del tránsito por el tracto gastrointestinal, cualquier forma de dosificación con liberación modificada entra en contacto con los fluidos corporales a diversos niveles de pH. En el estómago, en condiciones de ayuno, el pH es ácido. Bajo la influencia de tampón del quimo, el pH en el estómago puede aumentar a un promedio de alrededor de pH5 o incluso superior. En el intestino, bajo la influencia de los jugos biliares y pancreáticos, el nivel de pH aumenta hasta el punto neutro fisiológico de aproximadamente pH 7,4 e incluso hasta un valor más alcalino, pH8. Por lo tanto, las pruebas de disolución se llevaron a cabo en diversos medios de pH dentro de la gama fisiológica. Para modelar la influencia de los ingredientes fisiológicos superficiales activos que se encuentran presentes naturalmente en los fluidos digestivos, se añaden a los medios de disolución laurilsulfato sódico o un polisorbato. Este procedimiento también es necesario si el medicamento bajo investigación es un medicamento escasamente humectable, como la carbamazepina.

Los perfiles comparativos de disolución se muestran en las figuras 1 a 3. La figura 1 muestra los perfiles comparativos de disolución de Tegretol^{TM} 200 mg, Tegretol^{TM} Retard 200 mg y la dosis de 200 mg de la formulación de la presente invención. La figura 2 muestra los perfiles comparativos de disolución de Tegretol^{TM} 400 mg, Tegretol^{TM} Retard 400 mg y la dosis de 400 mg de la formulación de la presente invención. La figura 3 muestra los perfiles comparativos de disolución de Timonil Retard 600 mg y la formulación de la presente invención como comprimidos de carbamazepina CR 600 mg.

Se llevaron a cabo diversos estudios de bio-equivalencia comparando los comprimidos de 400 mg de la formulación de la presente invención, preparados de acuerdo con el ejemplo 2, y los comprimidos de 600 mg de la formulación de la presente invención, preparados de acuerdo con el ejemplo 4, con los productos originales, Tegretol^{TM} Retard comprimidos de 400 mg (marca registrada de Ciba-Geigy; Tegretol^{TM} es el nombre comercial de la formulación de carbamazepina), también conocido como Tegretol^{TM} CR 400 en algunos países, y Timonil Retard 600 mg (Desitin^{TM}). Todos los estudios son igualmente aplicables a la presentación de 200 mg, ya que las presentaciones de 200 mg, 400 mg y 600 mg se han convertido en comprimidos a partir de una mezcla final común (composiciones proporcionales para el producto final y procesos de fabricación equivalentes) y demuestran unos perfiles de disolución in vitro comparables.

Estos estudios de bio-equivalencia muestran que la formulación de la presente invención es una formulación eficaz para una dosis de carbamazepina de liberación prolongada y que la eficacia de esta formulación es comparable a la de la formulación original.

Ejemplo 1 Estudio de bio-equivalencia mono-dosis en voluntarios en ayunas

Este estudio consistió en un estudio abierto, mono-dosis, aleatorio, cruzado de tres tratamientos con un período de "lavado" de 21 días entre dosis. Las tres formulaciones comparadas fueron el comprimido de 400 mg de la formulación de la presente invención (tratamiento A), y muestras de dos lotes diferentes de la formulación de Tegretol^{TM} de liberación controlada de 400 mg (fabricado por Ciba-Geigy - tratamientos B y C).

En total, se sometieron al estudio 36 voluntarios, varones, sanos y no fumadores (de edades comprendidas entre los 20 y los 55 años y dentro de \pm 15% del peso corporal ideal). El estudio se completó con treinta y cuatro sujetos. Los sujetos ayunaron durante 10 horas antes de la administración de la dosis y durante cuatro horas después de la administración de la dosis; posteriormente se les facilitaron comidas estándar.

Se tomaron muestras de sangre en los siguientes momentos: antes de la administración de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de la administración de la dosis. Se analizaron las muestras de plasma en busca de concentraciones de carbamazepina y de carbamazepina 10, 11 epóxido utilizando un método HPLC validado. En las figuras 4 y 5 se muestran los resultados de los análisis fármaco-cinéticos.

En las condiciones de ayuno y mono-dosis de este estudio, las formulaciones de los comprimidos de la presente invención y de Tegretol^{TM} CR 400 mg fueron bio-equivalentes, con unas tasas de absorción comparables y un grado de absorción comparable. La relación de concentraciones medias de plasma para la formulación de la presente invención con respecto a Tegretol^{TM} CR en comprimidos de 400 mg, lote A, fue del 95%, 96% y 95% para AUC_{0-t}, AUC y Cmax respectivamente. En comparación con el Tegretol^{TM} CR en comprimidos de 400 mg, lote B, dichos valores fueron del 100%, 100% y 97%, respectivamente.

Los intervalos de confianza correspondiente a los datos de transformación logarítmica fueron de 89,2% a 99,5% para AUC_{0-t}, de 89,9% a 100,3% para AUC, y de 89,1% a 96,7% para Cmax respecto del lote A. Dichos intervalos fueron de 93,4% a 104,2%, de 93,9% a 104,7% y de 91,0% a 100,8% respectivamente para el lote B.

Los intervalos de confianza del 90% para todos los parámetros que anteceden se situaron entre 80% y 120% para los datos observados y entre 80% y 125% para los datos de transformación logarítmica.

Se obtuvieron resultados similares al analizar las curvas de concentración de plasma del metabolito carbamazepina 10,11 epóxido.

Por lo tanto, se demostró que la formulación de la presente invención era equivalente a la formulación del TEGRE-
TOL^{TM} de liberación controlada de 400 mg (fabricado por Ciba-Geigy). Por lo tanto, la formulación de la presente invención resulta claramente adecuada y efectiva para la administración de carbamazepina por vía oral.

Ejemplo 2 Estudio de bio-equivalencia de multi-dosis en voluntarios sometidos a ayuno

Este estudio consistió en una comparación abierta, multi-dosis, aleatoria y cruzada de dos tratamientos de comprimidos de 400 mg correspondientes a la formulación de la presente invención y comprimidos de Tegretol^{TM} de 400 mg de liberación controlada (fabricados por Ciba-Geigy).

Los sujetos se sometieron en primer lugar a una etapa de pre-tratamiento en la cual se les administraron comprimidos de Tegretol^{TM} de 400 mg de liberación controlada a dosis de 200 mg (medio comprimido) dos veces al día durante cuatro días, seguido de 400 mg (un comprimido) dos veces al día durante 3 días (14 dosis en total). Esta etapa de pre-tratamiento se llevó a cabo para evaluar la seguridad de dosis múltiples de carbamazepina en voluntarios y para reducir las diferencias entre períodos en el estado metabólico basal.

Los períodos de lavado entre la etapa de pre-tratamiento y el primer período del estudio cruzado, y entre los dos períodos de tratamiento, fueron al menos de 12 horas a fin de mantener unas condiciones de estabilidad. El régimen de dosificación utilizado durante el estudio cruzado fue de 400 mg dos veces al día durante 8 días (16 dosis).

En total participaron 24 voluntarios, varones, sanos y no fumadores (con edades comprendidas entre 24 y 53 años y dentro del \pm15% del peso corporal ideal), 22 de los cuales completaron el estudio. El 8º día de cada período los sujetos ayunaron al menos durante 10 horas antes y 4 horas después de la administración de la dosis matinal y durante unas 3 horas antes y después de la administración de la dosis vespertina.

Se tomaron muestras de sangre antes de la administración de la primera dosis de la etapa de pre-tratamiento y con anterioridad a la administración de la dosis matinal en los días 6, 7 y 8 de cada período de prueba. Se recogieron muestras 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 (antes de la administración de la dosis vespertina), 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22 y 24 horas después de la administración de la dosis matinal el día 8 de cada período de prueba. Se analizaron las muestras de plasma buscando concentraciones de carbamazepina y carbamazepina 10,11 epóxido utilizando un método HPLC validado.

Los resultados de los análisis fármaco-cinéticos se muestran en la figura 6. Los resultados de Cmin en los días 6, 7 y 8 confirmaron que se había alcanzado el estado de equilibrio.

Los datos presentados en la figura 6 y los correspondientes datos ajustados para la potencia mostraron que los límites del intervalo de confianza del 95% se encontraban sobradamente dentro de la gama 80 - 125% para AUC_{0-12}, AUC_{12-24}, Cmax_{0-12}, Cmax_{12-24}, Cmin_{0-12} y Cmin_{12-24} tanto para la carbamazepina como para su epóxido 10, 11. Los resultados fueron similares para los datos de transformación logarítmica (ln).

El estudio demostró que la formulación de la presente invención y los comprimidos de carbamazepina de liberación controlada de 400 mg de referencia (Ciba-Geigy) eran bio-equivalentes en condiciones de equilibrio.

Ejemplo 3 Análisis comparativo fármaco-cinético de dos formulaciones de liberación prolongada de carbamazepina de 600 mg

El estudio tenía como objetivo la determinación de la bio-equivalencia de la formulación de la presente invención, como un comprimido de carbamazepina de 600 mg de liberación prolongada, con la de un comprimido Desitin^{TM} de carbamazepina de 600 mg (Timonil 600 Retard) en condiciones de ayuno y dosis única. Uno de los objetivos secundarios era la determinación de la bio-disponibilidad de cápsulas rellenas de gránulos en lugar de comprimirse en el formato de dosificación final en comprimidos.

Diseño del estudio

El estudio consistió en un estudio de bio-equivalencia, mono-dosis, aleatorio, cruzado de tres tratamientos en voluntarios sanos sometidos a ayuno. Se ensayaron tres tratamientos A, B y C. El tratamiento A consistió en la formulación de carbamazepina de 600 mg de liberación prolongada utilizada en la presente invención. El tratamiento B contenía el tratamiento de referencia, Desitin^{TM} en comprimidos de 600 mg de carbamazepina de liberación prolongada (Timonil 600 Retard) y el tratamiento C consistió en un granulado de carbamazepina de 600 mg de Taro Ltd. Se administró una sola dosis de 600 mg por vía oral con 2 vasos de agua entre las 07:00 y las 08:00 de la mañana de cada día de dosificación. Se sometieron a la prueba un total de 19 voluntarios, varones, permitiéndose un abandono. Todos los voluntarios completaron el estudio. Se analizaron muestras procedentes de todos los voluntarios.

Los 19 voluntarios eran no fumadores y sus edades variaban entre 19 y 27 años (media aritmética \pmDS = 24 \pm 3 años) con un peso medio de 75 \pm 15 kgs. Los voluntarios fueron seleccionados en base a un historial médico negativo sin problemas de drogadicción ni cardio-circulatorios, a un examen físico normal y a unos análisis bioquímicos, hematológicos y de orina normales (rutinarios). Los análisis bioquímico y hematológico se repitieron también al finalizar cada fase del estudio.

Cada sujeto recibió en momentos diferentes 1 x 600 mg de carbamazepina en una de las formulaciones de liberación prolongada sometidas a prueba.

La administración de las tres formulaciones de carbamazepina se llevó a cabo siguiendo un diseño cruzado aleatorio, con un intervalo de dos semanas entre las sesiones de dosificación. Los sujetos ayunaron durante 12 horas antes de la administración de la dosis y durante 5 horas después de la administración de la dosis. Se sirvieron un almuerzo y una cena estándar 5 y 12 horas respectivamente después de la administración de la dosis. Se permitió beber agua a discreción 2 horas después de la administración de la dosis.

Se recogieron muestras (de 8 ml cada una) en tubos vacutainer heparinizados mediante un catéter periférico de acceso rápido antes de la administración de la dosis y después de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 y 16 horas de la administración de la dosis; y mediante punción venosa a las 24, 36, 48, 72, 96 y 144 horas después de la dosis. Los sujetos llegaron al lugar del estudio 1 hora antes de la dosis y permanecieron allí hasta después de la extracción de sangre realizada a las 16 horas. Los sujetos volvieron al lugar del estudio a las 24, 36, 48, 72, 96 y 144 horas después de la administración de la dosis para someterse a una extracción de sangre. Hubo un período de lavado de dos semanas (14 días) entre las dosis. Los resultados se muestran en la figura 7.

Se midió la concentración de carbamazepina en plasma utilizando el siguiente método de ensayo HPLC validado y específico. Los parámetros fármaco-cinéticos calculados fueron AUC_{0-1}, AUC, Cmax, tmax, MRT y t_{1/2}. Se llevaron a cabo análisis de la varianza (ANOVA) y pruebas de intervalos de confianza a fin de comparar los valores de AUC_{0-1}, AUC, Cmax, y MRT.

El análisis de la varianza no mostró ningún efecto periódico o secuencial en el cálculo de los valores AUC, Cmax y MRT (p<0,05) de la formulación de carbamazepina de 600 mg en comprimidos de liberación prolongada de la presente invención ni de gránulos rellenados en cápsulas en relación con Timonil 600 Retard. Los valores medios de estos tres parámetros para la formulación de los comprimidos de la presente invención se encontraban dentro de un intervalo de confianza aceptable del 80 al 125%.

En las condiciones de ayuno y dosis única de este estudio, la formulación de los comprimidos de la presente invención y la del Timonil 600 Retard eran bio-equivalentes, con unos índices y ámbitos de absorción comparables. La relación de medias entre la formulación de la presente invención y el Timonil 600 Retard fue de 96, 97, 91 y 108% para AUC_{0-t}, AUC, Cmax y MRT respectivamente. Los valores medios se encontraban dentro de unos intervalos de confianza aceptables del 80 al 125%.

Los intervalos de confianza para los datos de transformación logarítmica fueron de 88,6% a 101,8% para AUC_{0-t}, de 89,9% a 103,1% para AUC, de 84,7% a 96,3% para Cmax y de 102,2% a 110,9% para MRT. Las relaciones de las medias geométricas fueron de 95, 96, 90 y 106% para AUC_{o-t}, AUC, Cmax y MRT respectivamente. Los valores medios se encontraban dentro de unos intervalos de confianza aceptables variables entre 80 y 125%.

Los intervalos de confianza del 90% para todos los parámetros que anteceden se encontraban entre 80 y 120% para los datos observados y entre 80 y 125% para los datos de transformación logarítmica.

En las condiciones de ayuno y dosis única de este estudio, las formulaciones de preparación encapsulada y de Timonil 600 Retard presentaron diferentes índices y ámbitos de absorción. La formulación del comprimido de la presente invención y la del Timonil 600 Retard mostraron unos índices y ámbitos de absorción comparables en condiciones de ayuno, siendo por lo tanto bio-equivalentes.

Referencias citadas

1. Porter R. J. Antiepileptic drug, 3rd edition, pp 117-131, Raven press, New York 1989.

2. Sustained release formulations of atiepileptics. Clin. Pharmacokinet. 22 (1), 1992, p. 11-21.

3. Morsells, PL Carbamazepine absorption, distribution and excretion. In Levy et al (Eds) Antiepileptic drugs, 3rd edition, pp. 473-490, Raven Press New York, 1989.

Claims

1. Comprimido de liberación prolongada que incluye carbamazepina en una cantidad famacológicamente efectiva y que se ha preparado mediante el prensado de (i) gránulos recubiertos y (ii) al menos un excipiente extra-granular, conteniendo dichos gránulos recubiertos una partícula de carbamazepina recubierta en ausencia de talco con un recubrimiento que contiene un polímero metacrílico y un plastificante hidrófobo.

2. Comprimido según la reivindicación 1, en el que la granulometría de dichas partículas de carbamazepina varía entre 595 \mum y 74 \mum (tamaño de malla 30 a tamaño de malla 200).

3. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho polímero metacrílico se ha seleccionado de entre un grupo que incluye Eudragit RS, Eudragit RL, dispersiones acuosas de Eudragit RS30D o Eudragit RL30D y mezclas de los mismos.

4. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho polímero metacrílico está presente en una cantidad cuya relación de peso del polímero metacrílico seco con respecto de la carbamazepina es superior a 0,11 : 1.

5. Comprimido según la reivindicación 1, en el que al menos un excipiente extra-granular es un disolvente, un desintegrante o un lubricante.

6. Comprimido según la reivindicación 5, en el que dicho disolvente se selecciona de entre un grupo consistente en celulosa micro-cristalina y lactosa, y una mezcla de las mismas.

7. Comprimido según la reivindicación 5, en el que dicho disolvente está presente en una cantidad variable comprendida entre el 5% y el 30% del peso final del comprimido.

8. Comprimido según la reivindicación 5, en el que dicho lubricante es estearato de magnesio.

9. Comprimido según la reivindicación 5, en el que dicho lubricante está presente en una cantidad variable comprendida entre 0,2% y 1,2% del peso final del comprimido.

10. Comprimido según la reivindicación 1, que contiene también un desintegrante.

11. Comprimido según la reivindicación 10, en el que dicho desintegrante se selecciona de entre un grupo consistente en almidón, almidón pre-gelatinizado, croscaramelosa sódica y glicolato de almidón sódico.

12. Comprimido según la reivindicación 11, en el que dicho almidón está presente en una cantidad variable comprendida entre el 2% y el 6% del peso final del comprimido.

13. Comprimido según la reivindicación 11, en el que dicho glicolato de almidón sódico está presente en una cantidad variable comprendida entre el 0,8% y el 5% del peso final del comprimido.

14. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho plastificante hidrófobo es ftalato dietílico.

15. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho plastificante hidrófobo está presente en una relación de peso variable respecto de dicho polímero metacrílico comprendida entre 0,05 : 1 y 0,3 : 1.

16. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho plastificante hidrófobo está presente en una relación de peso variable respecto de dicho polímero metacrílico comprendida entre 0,075 : 1 y 0,25 : 1.

17. Método de preparación de una formulación de liberación prolongada de carbamazepina que incluye las siguientes etapas:

(a): La formación de una dispersión de recubrimiento hidrófobo que contiene un polímero metacrílico y un plastificante hidrófobo;

(b): La aplicación de dicha dispersión de recubrimiento hidrófobo a las partículas de carbamazepina para formar gránulos recubiertos en ausencia de talco;

(c): La mezcla de uno o más excipientes extra-granulares con dichos gránulos recubiertos para formar una mezcla; y

(d): El prensado de dicha mezcla para fabricar un comprimido.

18. Método según la reivindicación 17 en el que dichos uno o más excipientes extra-granulares se seleccionan entre agentes desintegrantes, disolventes, lubricantes y combinaciones de los mismos.