ES2236020T3

ES2236020T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de ariletanolamina con propiedades antiobesidad y antidiabeticas.

Info

Publication number: ES2236020T3
Application number: ES00985495T
Authority: ES
Inventors: Ronnie Maxwell Glaxo Wellcome plc LAWRENCE; Alan Smithkline Beecham Corporation MILLAR
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-12-11
Filing date: 2000-12-08
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2020-12-08
Also published as: PL200540B1; IL149585A0; CZ20022017A3; CN1409700A; KR20020061636A; ATE292110T1; AU769387B2; EP1235788B1; WO2001042195A1; CA2394117A1; HK1045988A1; AU2191101A; DE60019157T2; HU229043B1; NZ518795A; GB9929297D0; NO20022758D0; BRPI0016187B1; NO323239B1; HK1045988B

Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (IA): **(Fórmula)** en la que R1 es un grupo arilo, piridilo, tiazolilo, fenoximetilo o pirimidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR6R6 y -NHSO2R6, en los que cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es CO2R7, en el que R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o -CO2alquilo C1-6; e Y es N o CH, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que comprende reducir un compuesto de Fórmula (II): **(Fórmula)** en la que R1 es un grupo arilo, piridilo, tiazolilo, fenoximetilo o pirimidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR6R6 y -NHSO2R6, en los que cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es CO2R7, en el que R7 es alquilo C1-6; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o -CO2alquilo C1-6; e Y es N o CH, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y opcionalmente la etapa de hidrólisis del grupo éster resultante R7 de la Fórmula (IA) para producir un compuesto de Fórmula (IA) en la que R7 es H.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de ariletanolamina con propiedades antiobesidad y antidiabéticas.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un método para preparar ciertos derivados de biarilo.

Fundamento de la invención

Se sabe que tienen lugar beta-adrenoceptores atípicos en el tejido adiposo y el tracto gastrointestinal. Se ha encontrado que los agonistas de beta-adrenoceptores atípicos son particularmente útiles como agentes anti-obesidad termógenos y como agentes anti-diabéticos. También se han descrito compuestos que tienen actividad agonista de beta-adrenoceptores atípicos como útiles en el tratamiento de hiperglicemia, como promotores del crecimiento de animales, como inhibidores de la agregación de plaquetas sanguíneas, como agentes inotrópicos positivos y como agentes antiateroescleróticos, y como útiles en el tratamiento de glaucoma.

Una Patente del R.U. presentada el 13 de Junio de 1998 como GB 9812709.5 (y la correspondiente Solicitud de patente internacional WO99/65877) describe compuestos de Fórmula (I) y derivados de los mismos aceptables farmacéuticamente:

1

en la que R^{1} es un grupo arilo, piridilo, tiazolilo, fenoximetilo o pirimidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, nitro, ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR^{6}R^{6} y -NHSO_{2}R^{6}, en los que cada R^{6} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

X es oxígeno, NH o Nalquilo C_{1-4};

R^{3} es ciano, tetrazol-5-ilo o CO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo C_{1-6}, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluoometilo o alcoxi C_{1-6}, o, cuando R^{4} y R^{5} están unidos a átomos de carbono adyacentes, R^{4} y R^{5} pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo condensado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; e

Y es N o CH.

Sumario de la invención

Brevemente, en un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (IA):

2

en la que R^{1} es un grupo arilo, piridilo, tiazolilo, fenoximetilo o pirimidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR^{6}R^{6} y -NHSO_{2}R^{6}, en los que cada R^{6} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{3} es CO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -CO_{2}alquilo C_{1-6}; e

Y es N o CH, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que comprende reducir un compuesto de Fórmula (II):

3

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{3} es CO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es alquilo C_{1-6};

Y es N o CH, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y opcionalmente la etapa de hidrólisis del grupo éster resultante R^{7} de la Fórmula (IA) para producir un compuesto de Fórmula (IA) en la que R^{7} es H.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II) en la que R^{1} es un grupo arilo, piridilo, tiazolilo, fenoximetilo o pirimidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR^{6}R^{6} y -NHSO_{2}R^{6}, en los que cada R^{6} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{3} es CO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es alquilo C_{1-6};

Y es N o CH, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

Descripción detallada de la invención

Según se usan aquí, los términos "alquilo" y "alcoxi" significan un grupo alquilo o un grupo alcoxi, respectivamente, rectos o ramificados, que contienen el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C_{1-6} significa un alquilo recto o ramificado que contiene al menos 1 y como mucho 6 átomos de carbono.

Según se usa aquí, el término "arilo" significa grupos carbocíclicos aromáticos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo y naftilo.

Preferiblemente, R^{1} es fenoximetilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, hidroximetilo y trifluorometilo. Más preferiblemente, R^{1} es fenoximetilo o fenilo sustituido con un átomo de cloro, flúor o bromo o un grupo metilo o trifluorometilo, cuyo átomo o grupo está situado preferiblemente en posición meta. Más preferiblemente, R^{1} es fenilo sustituido con un átomo de cloro situado en posición meta.

Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, R^{2} es hidrógeno.

Preferiblemente, R^{3} está unido al átomo de carbono meta al anillo fenilo unido. En un compuesto de Fórmula (IA), R^{3} es preferiblemente CO_{2}H. En un compuesto de Fórmula (II), R^{3} es preferiblemente CO_{2}CH_{3}.

Preferiblemente, al menos uno de los R^{4} y R^{5} es hidrógeno. Más preferiblemente, ambos R^{4} y R^{5} son hidrógeno.

Preferiblemente Y es CH.

Los compuestos particularmente preferidos, o compuestos de los procedimientos, de la invención incluyen aquellos en los que cada variable se selecciona entre los grupos más preferidos o aún más preferidos para cada variable.

Los reactivos para la transformación de un compuesto de Fórmula (II) en un compuesto de Fórmula (I) incluyen cualquier reactivo adecuado para reducir enlaces amida arbonilo, por ejemplo, borano-éter, borano-sulfuro, borano-complejos de amina y también condiciones que forman borano in situ (por ejemplo, borohidruro sódico e yodo o ácido sulfúrico). Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos, por ejemplo, tolueno o éteres, por ejemplo, tetrahidrofurano. La reacción puede realizarse convenientemente en un sustrato sólido, tal como un sustrato de perlas o estándar usado en síntesis en fase sólida. Por ejemplo, puede incorporarse un compuesto de Fórmula (II) al sustrato sólido a través del grupo R^{3}, es decir, -CO_{2}-sustrato sólido.

Con el fin de formar un compuesto de Fórmula (IA) en la que R^{7} es hidrógeno, debe seguirse a la etapa de reducción de un compuesto de Fórmula (II) por hidrólisis del grupo éster resultante R^{7}.

Puede prepararse un compuesto de Fórmula (II) por reacción de un compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (IV)

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usando cualquier método adecuado para formar un enlace amida, por ejemplo, los agentes de acoplamiento adecuados incluyen diimidas, por ejemplo, diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida o carbonildiimidazol, hidroxitriazoles y equivalentes, o cloroformiatos, mientras que los disolventes adecuados incluyen ésteres, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, disolventes halogenados, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo o trifluorobenceno.

Como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IV), en la que R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R^{3} es CO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es alquilo C_{1-6}; R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -CO_{2}alquilo C_{1-6}; e Y es N o CH, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

Los compuestos de Fórmula (III) están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos estándares, por ejemplo, como se describe en los presentes ejemplos.

Los compuestos de Fórmula (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (V)

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usando cualquier método adecuado para formar un enlace amida. Por ejemplo, puede tratarse un compuesto de Fórmula (V) con un compuesto de Fórmula (VIII)

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usando procedimientos de acoplamiento estándares, por ejemplo, agentes de acoplamiento de diimida, por ejemplo, diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida o carbonildiimidazol con un compuesto de glicina adecuado, por ejemplo N-Boc-glicina, en un disolvente adecuado tal como ésteres, por ejemplo, acetato de etilo, éteres o hidrocarburos. P_{2} es un grupo protector estándar para un nitrógeno, por ejemplo, butoxicarbonilo.

Los compuestos de Fórmula (V) pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula (VI) con un compuesto de Fórmula (VII) según el método de Thompson (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237).

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en la que Z es halógeno o triflato, usando condiciones de acoplamiento de un ácido borónico adecuado, por ejemplo, paladio sobre carbono y carbonato sódico o Pd(PPh_{3})_{4} (tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)), seguido por reducción del grupo nitro usando métodos estándares, por ejemplo, bajo hidrógeno usando un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como un alcohol, tetrahidrofurano, DME, acetato de etilo, tolueno, isooctano, ciclohexano o agua o mezclas de ellos, opcionalmente a temperatura elevada.

Los compuestos de Fórmula (V) pueden prepararse también convenientemente usando una reacción de dos etapas en una cuba, partiendo de la reacción de un compuesto de Fórmula (VI) con un compuesto de Fórmula (VII) en condiciones descritas antes, es decir, en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono, seguido por reducción del grupo nitro bajo hidrógeno, usando los reactivos descritos antes.

Los compuestos de Fórmula (V) pueden prepararse también por reacción de un compuesto de Fórmula (VII) con un compuesto de Fórmula (IX) usando métodos de acoplamiento de ácido borónico estándares descritos antes.

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Ejemplos

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes compuestos intermedios y ejemplos. Todas las temperaturas son en grados centígrados. Los espectros de masas (ms) se obtuvieron usando análisis de electropulverización (ion positivo o negativo).

3'-Amino[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo

Método 1

Una mezcla de ácido 3-nitrobencenoborónico (20 g), 3-bromobenzoato de metilo (27 g), carbonato sódico (14 g) y paladio al 10% sobre carbono (pasta húmeda al 50%, 1 g) en metanol (120 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se retiró del reflujo, se diluyó con acetato de isopropilo (240 ml) y se enfrió a temperatura ambiente. Se agita la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno hasta cesar la absorción, se añade agua (80 ml) y se filtra la suspensión. Se separa el filtrado y la fase orgánica se lava con salmuera. La solución orgánica se concentra por destilación hasta un pequeño volumen, se trata con ciclohexano y se filtra para dar el compuesto del título como un sólido beige (24,5 g). Espectro de masas M+H = 228 (electropulverización).

Método 2

Una mezcla de hemisulfato de ácido 3-aminofenilborónico (0,5 g), 3-bromobenzoato de metilo (0,61 g), carbonato sódico (0,57 g) y paladio al 10% sobre carbono (pasta húmeda al 50%, 30 mg) en metanol (5,4 ml) se calentó bajo reflujo durante 14 horas. La mezcla se retiró del reflujo, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite, enjuagando a través con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título como un aceite oscuro, que solidifica lentamente (0,58 g).

Hidrocloruro de 3'-amino[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo

Una mezcla de ácido 3-nitrobencenoborónico (20 g), 3-bromobenzoato de metilo (27 g), carbonato sódico (14 g) y paladio al 10% sobre carbono (pasta húmeda al 50%, 1 g) en metanol (120 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se retiró del reflujo, se diluyó con acetato de isopropilo (240 ml) y se enfrió a temperatura ambiente. Se agita la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno hasta cesar la absorción, se añade agua (80 ml) y se filtra la suspensión. Se separa el filtrado y la fase orgánica se lava con salmuera. La solución orgánica se concentra por destilación y se trata con ácido clorhídrico anhidro (preparado a partir de cloruro de acetilo (19 ml) e isopropanol (82 ml)) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (29,5 g).

Hidrocloruro de 3'-[(aminoacetil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo

Método 1

Una mezcla de 3'-amino[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (4,0 g), N-ter-butoxicarbonilglicina (3,24 g) y diciclocarbodiimida (3,81 g) en acetato de etilo (48 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió a 5ºC y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo (8 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso y después agua. La solución orgánica se trata con ácido clorhídrico concentrado (3,5 ml), se agita durante la noche y se filtra la mezcla para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,4 g).

^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,84 (s ancho); 3,90 (s); 7,45 (ddd); 7,49 (dd); 7,66 (dd); 7,68 (ddd); 7,93 (ddd); 7,98 (ddd); 8,00 (dd); 8,17 (dd); 8,32 (pico ancho); 10,97 (s).

Método 2

Una mezcla de ácido 3-nitrobencenoborónico (20 g), 3-bromobenzoato de metilo (27 g), carbonato sódico (14 g) y paladio al 10% sobre carbono (pasta húmeda al 50%, 1 g) en metanol (120 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se retiró del reflujo, se diluyó con acetato de isopropilo (240 ml) y se enfrió a temperatura ambiente. Se agita la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno hasta cesar la absorción, se añade agua (80 ml) y se filtra la suspensión. Se separa el filtrado y la fase orgánica se lava con salmuera. La solución orgánica se concentra por destilación hasta un pequeño volumen, se enfría a temperatura ambiente y se trata después secuencialmente con N-ter-butoxicarbonilglicina (21 g) y 1,3-diisopropilcarbodiimida (19 ml) a menos de 30ºC. La mezcla se agita durante 1 hora, se filtra y el sólido se lava con acetato de isopropilo adicional. Los filtrados combinados se lavan con carbonato sódico acuoso 2 M y después agua. La solución orgánica se trata con ácido clorhídrico concentrado (35 ml), se agita durante la noche y la mezcla se filtra para dar el compuesto del título como un sólido blanco (33 g).

3'-[({[(2S)-2-(3-Clorofenil)-2-hidroxietanoil]amino}acetil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo

Una suspensión de hidrocloruro de 3'-[(aminoacetil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (50 g) en acetato de etilo (350 ml) se trata con carbonato sódico acuoso 1 M (250 ml) a temperatura ambiente. Se desecha la fase acuosa inferior, se añaden a la fase orgánica 1-hidroxibenzotriazol hidrato (10 g) y después diciclohexilcarbodiimida (30,6 g) y la mezcla se enfría a aproximadamente 10ºC. Se trata esta mezcla con una solución de ácido (R)-3-cloromandélico (5,8 g) en acetato de etilo (40 ml) durante aproximadamente 1 hora. Se agita la mezcla durante varias horas y se filtra. Se lava el fitrado con bicarbonato sódico acuoso al 6% p/p y agua, y la fase orgánica se concentra hasta un pequeño volumen. Se añade isopropanol y la solución orgánica se concentra adicionalmente hasta un pequeño volumen. La solución orgánica se calienta a 70ºC, se trata con agua, se enfría a temperatura ambiente y la mezcla se filtra para dar el producto del título (60 g). Espectro de masas M+H = 453/455 (electropulverización).

Hidrocloruro de 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo

Método 1

Una solución de 3'-[({[(2S)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietanoil]amino}acetil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (10 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se calienta a 40-60ºC y se trata con una solución de complejo borano-tetrahidrofurano 1 M en tetrahidrofurano (51 ml) durante 15-60 minutos. La mezcla se calienta a esta temperatura durante aproximadamente 2 horas y se trata después con complejo borano-tetrahidrofurano 1 M en tetrahidrofurano (6,7 ml) adicional. Después de aproximadamente 2 horas, se añade complejo borano-tetrahidrofurano 1 M en tetrahidrofurano (4,4 ml) adicional. La reacción se agita durante la noche a esta temperatura y se añade después metanol (13 ml). Se añade a la mezcla una solución de cloruro de hidrógeno anhidro (preparado a partir de cloruro de acetilo (4,7 ml) y metanol (50 ml)), y la suspensión resultante se concentra hasta un pequeño volumen, se diluye con acetato de etilo, se enfría a 0-5ºC y se filtra para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8,2 g).

Método 2

Una suspensión de 3'-[({[(2S)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietanoil]amino}acetil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (10 g) en tolueno (44 ml) se calienta a 100ºC y se trata con una solución de complejo borano-sulfuro de dimetilo (4,9 ml) durante 60-120 minutos. La mezcla se calienta durante 1-4 horas más, se enfría y se trata con etanol (44 ml). Se añade ácido clorhídrico concentrado (5,6 ml), se agita la suspensión durante 2-20 horas y se filtra para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6,6 g). Espectro de masas M+H = 425/427 (electropulverización).

\newpage

Hidrocloruro de ácido 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxílico

Una suspensión de hidrocloruro de 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (10 g) y metanol (67 ml) a 40-50ºC se trata con hidróxido sódico acuoso 1,5 N (60 ml) y se mantiene a esta temperatura durante al menos 1 hora. Esta solución se añade a una solución de ácido clorhídrico concentrado (10 ml) en agua (20 ml) y metanol (33 ml) a 50ºC. La suspensión resultante se enfría a temperatura ambiente y se filtra para dar el compuesto del título (8 g).

Espectro de masas M+H = 411/413 (electropulverización).

^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,06 (dd); 3,17 (t); 3,25 (dd); 3,52 (t); 5,07 (d); 6,10 (pico ancho); 6,36 (pico ancho); 6,70 (dd); 6,89 (d); 6,92 (s); 7,23 (dd); 7,38 (m, ancho); 7,47 (s); 7,57 (dd); 7,86 (d); 7,92 (d); 8,14 (s); 9,03 (pico ancho); 9,41 (1 pico ancho); 13,04 (pico ancho).

Claims

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (IA):

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R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{3} es CO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

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R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{3} es CO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es alquilo C_{1-6};

2. El procedimiento según la reivindicación 1ª, en el que R^{1} representa fenoximetilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, hidroximetilo y trifluorometilo.

3. El procedimiento según la reivindicación 2ª, en el que R^{1} representa fenoximetilo o fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de cloro, flúor o bromo o un grupo metilo o trifluorometilo.

4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª-3ª, en el que R^{2} es hidrógeno o metilo.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª-4ª, en el que al menos uno de los R^{4} y R^{5} es hidrógeno.

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1ª-5ª, en el que dicho compuesto de Fórmula (IA) se selecciona del grupo constituido por:

ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-3-piridinacarboxílico;

ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico;

ácido (R)-3'-[[2-[(2-hidroxi-(3-fenoxipropil)amino]etil]amino-]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;

ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico;

ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

7. Un compuesto de Fórmula (II) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente:

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R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{3} es -CO_{2}alquilo C_{1-6};

Y es N o CH.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (II), que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (IV)

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9. Un procedimiento según la reivindicación 8ª, que comprende además preparar un compuesto de Fórmula (V) usando una reacción en una cuba, en la que un compuesto de Fórmula (VI) se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula (VII) en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono, y se reduce después bajo hidrógeno

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en la que Z es hidrógeno o triflato.

10. Un compuesto de Fórmula (IV) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente:

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en la que:

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{3} es -CO_{2}alquilo C_{1-6};

Y es N o CH.

11. Un compuesto según la reivindicación 1ª o la reivindicación 2ª, en el que el compuesto es hidrocloruro de ácido 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxílico.