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ES2234691T3 - Procedimiento para la produccion de agentes terapeuticos antiulcerosos. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de agentes terapeuticos antiulcerosos.

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Publication number
ES2234691T3
ES2234691T3 ES00975934T ES00975934T ES2234691T3 ES 2234691 T3 ES2234691 T3 ES 2234691T3 ES 00975934 T ES00975934 T ES 00975934T ES 00975934 T ES00975934 T ES 00975934T ES 2234691 T3 ES2234691 T3 ES 2234691T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbons
solvent
formula
alkyl
baselineskip
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00975934T
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English (en)
Inventor
Hartmut Lobermann
Karl-Heinz Caster
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Chemie Gruenenthal GmbH
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Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH, Chemie Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
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Abstract

Procedimiento para la producción de agentes terapéuticos contra úlceras de **fórmula** donde R1, R2 y R3 se seleccionan, independientemente entre sí, entre u hidrógeno, u alquilo de 1 a 8 carbonos, u cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, u fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos y u alcoxilo de 1 a 8 carbonos, R4 y R5 se seleccionan, independientemente entre sí, entre u hidrógeno, u alquilo de 1 a 8 carbonos, u cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, u CH2-cicloalquilo(C3-C8), u alcoxicarbonilo de 1 a 8 carbonos u alcoxilo de 1 a 8 carbonos, u fluoroalcoxilo de 1 a 8 carbonos, u CF3, u fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos u -C(O)O-alquilo(C1-C8) y u halógeno, R6 se selecciona entre u hidrógeno y u alquilo de 1 a 2 carbonos.

Description

Procedimiento para la producción de agentes terapéuticos antiulcerosos.
La invención se refiere a un procedimiento para la producción de derivados bencimidazol adecuados como agentes terapéuticos contra úlceras, en particular omeprazol o pantoprazol.
Los agentes terapéuticos antiulcerosos se utilizan actualmente a gran escala para luchar contra las úlceras, en particular úlceras gástricas (ulcus ventriculi). Las causas que originan el desarrollo de úlceras gástricas son muy diversas y existe una cantidad considerable de personas que requieren la ayuda de medicamentos. El tratamiento se desarrolla, en la mayoría de los casos, con sustancias que inhiben las bombas de protones, H^{+}-K^{+}-ATPasas, localizadas en la pared estomacal. Como ejemplos conocidos de estos agentes terapéuticos se pueden mencionar 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil-1H-bencimidazol, nombre genérico: omeprazol; y 5-(difluorometoxi)-2-[3,4-dimetoxi-2-piridil)metilsulfinil]bencimidazol, nombre genérico: pantoprazol. El omeprazol en particular es un inhibidor de la bomba de protones conocido para el que se ha desarrollado una cantidad considerable de procedimientos de síntesis. La síntesis de omeprazol y de compuestos estructuralmente similares normalmente incluye varios pasos. El último paso consiste, en la mayoría de los casos, en la oxidación de un sulfuro, en el caso del omeprazol el 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1H-bencimidazol, también denominado pirmetazol, para obtener el sulfinilo correspondiente, omeprazol en particular. Este último paso de oxidación tiene una gran importancia para el rendimiento, la pureza y también la rentabilidad de todo el proceso de producción y, en consecuencia, en el estado actual de la técnica existen diferentes propuestas para este paso de síntesis.
En el documento EP 0 005 129, en el que se reivindicó la protección para la sustancia omeprazol, se describe la oxidación mediante agentes oxidantes como ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente. Este disolvente no se especifica detalladamente, pero los ejemplos sólo hacen referencia a triclorometano, etanol, benceno y ácido clorhídrico. Sin embargo, los rendimientos y la pureza del producto no eran satisfactorios.
El documento EP 0 533 264 da a conocer un procedimiento para la oxidación en el que se utiliza monoperoxiftalato de magnesio. Esta reacción se lleva a cabo habitualmente en disolventes que contienen agua, disolventes miscibles con agua o disolventes no miscibles con agua, o (preferentemente) combinaciones de estos tres tipos de disolventes. En dicho documento se indican diferentes disolventes, entre otros: alcoholes de bajo peso molecular como disolventes miscibles con agua, y tolueno como disolvente no miscible con agua. Sin embargo no se mencionan y tampoco se indican como preferentes las cetonas ni explícitamente la acetona.
El documento EP 0 484 265 describe diferentes posibilidades de producción de omeprazol, llevándose a cabo el último paso de reacción, la oxidación de pirmetazol a omeprazol, con un perácido, preferentemente ácido m-cloroperbenzoico, en medio ácido con sales de pirmetazol cuando el disolvente no es metanol. En cambio, en el caso de la utilización preferente de metanol se emplea pirmetazol y la oxidación se lleva a cabo con peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador como molibdato de amonio y una base inorgánica.
El documento EP 302 720 describe la oxidación con peróxido de hidrógeno en presencia de compuestos de vanadio. En dicho documento se indica una serie de compuestos como disolventes, entre los cuales son preferentes etanol, metanol, acetona y acetonitrilo. Sin embargo, también en este caso, cuando se utiliza acetona se da a conocer como característica esencial de la invención el empleo de peróxido de hidrógeno con un catalizador. Esto forma el núcleo del objeto de la invención de dicha solicitud.
El documento GB 2 239 453 describe la oxidación de pirmetazol mediante oxidación fotoquímica excitando los compuestos correspondientes con luz para oxidar el pirmetazol y obtener omeprazol.
El documento WO 98/09962 describe una oxidación con ácido peroxiacético en un medio bifásico acuoso y un disolvente orgánico clorado a pH alcalino. En este caso se menciona el diclorometano como especialmente preferente.
El documento WO 91/18895 corresponde a la patente europea EP 0 533 752. Ésta describe la oxidación con ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente inerte, siendo preferente el cloruro de metileno, a un pH entre 8,0 y 8,6, siendo la esencia propiamente dicha de la reacción la adición de un formiato de alquilo a la fase acuosa. En este caso tampoco se menciona en ningún momento la acetona y fundamentalmente se sigue el método ya conocido por la patente base mediante ácido cloroperoxibenzoico en diclorometano.
El documento WO 97/22603 da a conocer un procedimiento en el que todos los últimos pasos de reacción se llevan a cabo en el mismo sistema de disolventes. La oxidación se realiza de nuevo con ácido m-cloroperoxibenzoico. Como sistemas de disolventes son preferentes los medios no miscibles con agua, por ejemplo tetracloruro de carbono, tricloroetano, cloroformo, cloruro de metileno o tolueno. El tolueno es especialmente preferente.
El documento EP 240 158 se refiere a derivados bencimidazol como agentes terapéuticos contra úlceras. En este caso, la oxidación se lleva a cabo con compuestos "per", como ácido m-clorobenzoico, en hidrocarburos halogenados, como cloroformo o diclorometano, y/o en alcoholes, como metanol, etanol o butanol.
El documento US 4,619,997 también da a conocer derivados bencimidazol correspondientes en los que la oxidación de los derivados se lleva a cabo con todos los agentes oxidantes conocidos, en particular peroxiácidos, pero también por ejemplo con una solución de hipoclorito. La reacción tiene lugar, preferentemente, en disolventes inertes como benceno, cloruro de metileno o cloroformo.
Otros documentos al respecto son el documento ES 539 739, en el que se proponen iodobenceno e iodotolueno como agentes oxidantes, y el documento ES 543 816, que propone ácido m-cloroperoxibenzoico en polvo para la oxidación.
Krische y Walter (Chem. Ber. 116, 1708-1727, 1983) describen oxidaciones de sulfuros cíclicos con ácido m-cloroperoxibenzoico en acetona.
La gran cantidad de variantes de procedimiento propuestas ya muestra claramente que sigue habiendo necesidad de mejoras. Por ejemplo, la mayoría de estos procedimientos conocidos en el estado actual de la técnica tienen la desventaja de generar con frecuencia bajos rendimientos principalmente de omeprazol, o el omeprazol obtenido presenta impurezas de los productos de partida o productos derivados. No obstante, todos tienen en común que, incluso cuando estas desventajas no son tan marcadas, todos los procedimientos de preparación preferentes o descritos explícitamente se llevan a cabo con disolventes orgánicos clorados, como diclorometano o triclorometano, o con otros compuestos críticos desde un punto de vista medioambiental o médico, como tolueno. Como es sabido, todos estos compuestos tienen un efecto negativo en el medio ambiente y, en consecuencia, existe una necesidad clara de mejorar el estado actual de la técnica, también en lo que respecta a la imposición de unas condiciones cada vez más estrictas y los gastos que ello implica.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consistía en descubrir un procedimiento para la producción de derivados bencimidazol adecuados como agentes terapéuticos contra úlceras, en particular omeprazol y pantoprazol, que permitiera recurrir a disolventes más compatibles con el medio ambiente y la salud y obtener altos rendimientos de los productos finales y una gran pureza. Un objeto de la solicitud consiste en un procedimiento para la producción de agentes terapéuticos contra úlceras de fórmula I:
1
en la que
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet
hidrógeno,
\bullet
alquilo de 1 a 8 carbonos,
\bullet
cicloalquilo de 3 a 8 carbonos,
\bullet
fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos y
\bullet
alcoxilo de 1 a 8 carbonos,
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet
hidrógeno,
\bullet
halógeno,
\bullet
alquilo de 1 a 8 carbonos,
\bullet
cicloalquilo de 3 a 8 carbonos,
\bullet
CH_{2}-cicloalquilo(C3-C8),
\bullet
alcoxicarbonilo de 1 a 8 carbonos,
\bullet
alcoxilo de 1 a 8 carbonos,
\bullet
fluoroalcoxilo de 1 a 8 carbonos,
\bullet
CF_{3},
\bullet
fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos y
\bullet
-C(O)O-alquilo(C1-C8), y
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{6} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet
hidrógeno y
\bullet
alquilo de 1 a 2 carbonos,
procedimiento en el que un compuesto de la fórmula II:
2
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen el significado arriba indicado
reacciona con ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente a un pH > 7,0 y se mantienen las condiciones indicadas en la reivindicación 1. En caso dado, en este proceso se puede añadir un catalizador. A continuación, si es el caso se añade agua, se retira el disolvente y después se separan los cristales del compuesto de fórmula I, donde el citado disolvente es una mezcla acetona/agua.
La ventaja de esta variante de procedimiento con respecto al estado actual de la técnica consiste en la utilización de mezclas acetona-agua como disolventes para la reacción de oxidación. En comparación con los disolventes descritos hasta la fecha en el estado actual de la técnica y mencionados en formas de realización preferentes -en particular para el omeprazol-, la acetona, como es sabido, es inocua para el medio ambiente y también es claramente ventajosa desde un punto de vista sanitario con una CMP (concentración máxima permitida) de 1.000 ppm (en comparación con la CMP de 100 ppm del tolueno). Al mismo tiempo, los procedimientos propuestos en los que se utilizan mezclas acetona-agua como disolventes permiten elaborar los productos de procedimiento con una gran pureza y alto rendimiento. La solución aquí propuesta es por ello ventajosa.
Como agente oxidante que contiene el grupo peroxi se utiliza ácido m-cloroperoxibenzoico.
Los catalizadores añadidos, si es el caso, en el procedimiento según la invención pueden ser catalizadores para reacciones de oxidación conocidos por los especialistas, en particular sales inorgánicas y otros. No obstante, en formas de realización especialmente preferentes de los procedimientos aquí reivindicados no se añade ningún catalizador a la mezcla de reacción cuando se utiliza ácido m-cloroperoxibenzoico. En el sentido de esta invención, por el concepto "mezcla de reacción" se ha de entender la mezcla de un compuesto de fórmula II y el agente oxidante ácido m-cloroperoxibenzoico, en una mezcla acetona-agua, a pH > 7,0.
En relación con el procedimiento descrito, el pH del disolvente, y con ello de la mezcla de reacción, se mantiene en un valor > 7,0 mediante titulación, preferentemente con NaOH, y/o mediante sustancias tampón disueltas en el disolvente o añadidas a éste, preferentemente sales monobásicas o dibásicas, en particular carbonato sódico o potásico y/o bicarbonato sódico o potásico. Muchos de los agentes terapéuticos contra úlceras sintetizables mediante el procedimiento según la invención, en particular preferentemente omeprazol y pantoprazol, son muy sensibles a los ácidos.
Un objeto totalmente preferente de la presente invención consiste en procedimientos según la invención tal como se describen más arriba, en los que los sustituyentes de los compuestos de fórmulas I y II tienen los siguientes significados:
R^{1} = CH_{3},
R^{2} = OCH_{3},
R^{3} = CH_{3},
R^{4} = H,
R^{5} = OCH_{3} en posición 5 y
R^{6} = H
El compuesto correspondiente según la fórmula I es omeprazol y según la fórmula II es pirmetazol.
Otro objeto preferente de la presente invención consiste en procedimientos según la invención tal como se describen más arriba, en los que los sustituyentes de los compuestos de fórmulas I y II tienen los siguientes significados:
R^{1} = H,
R^{2} = OCH_{3},
R^{3} = OCH_{3},
R^{4} = H,
R^{5} = OCF_{2} en posición 5 y
R^{6} = H.
El compuesto resultante correspondiente según la fórmula I es pantoprazol.
Cuando se utiliza una mezcla acetona-agua como disolvente en la mezcla de reacción, el agua se emplea habitualmente en una proporción en volumen entre un 1% y un 50% (v/v), preferentemente entre un 5% y un 20% (v/v), en particular entre un 10% y un 15% (v/v).
Además, la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura entre -20ºC y 30ºC, preferentemente entre -5ºC y 5ºC, principalmente durante la reacción de oxidación, en particular para proteger los productos, pero también durante todo el procedimiento aquí descrito.
En el procedimiento según la invención, la relación molar entre el compuesto de fórmula II y el ácido m-cloro-
peroxibenzoico es normalmente de 1:0,7 a 1,4, preferentemente 1:0,9 a 1,2, en particular 1:1.
La separación opcional del disolvente tiene lugar mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas, siendo especialmente preferente la separación del disolvente (secado) bajo presión reducida, por ejemplo mediante aplicación de vacío, en particular a temperaturas inferiores a temperatura ambiente, preferentemente alrededor de 0ºC. Este procedimiento es especialmente poco agresivo para los agentes terapéuticos contra úlceras, en particular para el omeprazol o el pantoprazol.
En el procedimiento según la invención, la separación del disolvente tiene lugar preferentemente cuando se trata de una mezcla acetona-agua.
La invención se explica adicionalmente a continuación mediante un ejemplo, sin limitarla a éste.
Ejemplo
0,05 mol de pirmetazol se disolvieron en una mezcla acetona/agua que contenía un 15% (v/v) de agua. El disolvente tenía un pH superior a 7,0, que se mantuvo mediante adición de 0,055 mol de bicarbonato sódico (5,5 g). Después se añadieron sucesivamente 0,05 mol de ácido m-cloroperoxibenzoico (8,6 g) y la mezcla se hizo reaccionar. Durante la adición y hasta el final de la reacción la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo alrededor de 0ºC. Después de la adición del ácido m-cloroperoxibenzoico se añadió más agua y a continuación se retiró el disolvente bajo presión reducida. De este modo se formó un precipitado cristalino blanco. Los cristales se separaron y se lavaron con acetona y agua. Los cristales lavados se secaron a vacío.
Rendimiento: 81% (14,0 g)

Claims (5)

1. Procedimiento para la producción de agentes terapéuticos contra úlceras de fórmula I:
3
donde
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet
hidrógeno,
\bullet
alquilo de 1 a 8 carbonos,
\bullet
cicloalquilo de 3 a 8 carbonos,
\bullet
fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos y
\bullet
alcoxilo de 1 a 8 carbonos,
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet
hidrógeno,
\bullet
alquilo de 1 a 8 carbonos,
\bullet
cicloalquilo de 3 a 8 carbonos,
\bullet
CH_{2}-cicloalquilo(C3-C8),
\bullet
alcoxicarbonilo de 1 a 8 carbonos
\bullet
alcoxilo de 1 a 8 carbonos,
\bullet
fluoroalcoxilo de 1 a 8 carbonos,
\bullet
CF_{3},
\bullet
fluoroalquilo de 2 a 8 carbonos
\bullet
-C(O)O-alquilo(C1-C8) y
\bullet
halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{6} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet
hidrógeno y
\bullet
alquilo de 1 a 2 carbonos,
procedimiento en el que un compuesto de fórmula II:
4
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen el significado arriba indicado
reacciona con ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente a un pH \geq 7,0, a continuación y si es el caso se añade agua, dado el caso se retira el disolvente y después se separan los cristales del compuesto de fórmula I, caracterizado porque el disolvente retirado consiste en una mezcla acetona/agua, manteniéndose el pH del disolvente en un valor \geq 7,0 mediante titulación, preferentemente con NaOH, y/o mediante sustancias tampón disueltas en el disolvente o añadidas a éste, preferentemente sales monobásicas o dibásicas, en particular carbonato sódico o potásico y/o bicarbonato sódico o potásico, y manteniéndose la temperatura de la mezcla de reacción, principalmente durante la reacción entre el compuesto de fórmula II y el ácido m-cloroperoxibenzoico, entre -20ºC y 30ºC, preferentemente entre -5ºC y 5ºC.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en los compuestos de fórmulas I y II:
R^{1} = CH_{3},
R^{2} = OCH_{3},
R^{3} = CH_{3},
R^{4} = H,
R^{5} = OCH_{3} en posición 5 y
R^{6} = H
o
R^{1} = H,
R^{2} = OCH_{3},
R^{3} = OCH_{3},
R^{4} = H,
R^{5} = OCF_{2} en posición 5 y
R^{6} = H
3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la mezcla acetona/agua contiene un 1%-50% (v/v), preferentemente un 5%-20% (v/v), en particular un 10%-15% (v/v), de agua.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación molar entre el compuesto de fórmula II y el ácido m-cloroperoxibenzoico es de 1:0,7-1,4, preferentemente 1:0,9-1,2.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la mezcla acetona/agua se elimina bajo presión reducida.
ES00975934T 1999-10-28 2000-10-27 Procedimiento para la produccion de agentes terapeuticos antiulcerosos. Expired - Lifetime ES2234691T3 (es)

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