ES2233611T3 - Dispensador de fluidos de accionamiento osmotico. - Google Patents

Abstract

Dispensador (10, 30) que comprende: (i) un recipiente flexible (14) con un extremo cerrado y un extremo abierto opuesto; (ii)una composición de soluto (13) osmóticamente eficaz que encapsula al menos una parte del recipiente; (iii) una membrana semipermeable (12) que conserva la forma, que encapsula la composición de soluto osmóticamente eficaz; (iv)una tapa (25, 39) con una superficie adaptada para el acoplamiento de cierre con el extremo abierto del recipiente; y (v) una boca (24, 38) que se prolonga desde el interior del recipiente y a través de la tapa; presentando el recipiente un borde externo (20), arqueado formado en su extremo abierto adyacente a su unión con la superficie de cierre de la tapa.

Description

Dispensador de fluidos de accionamiento osmótico.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a mejoras y modificaciones de un dispensador de fluidos de accionamiento osmótico así como a composiciones de recubrimiento para dispensadores de accionamiento osmótico.

2. Descripción de la técnica relacionada

Los dispensadores de accionamiento osmótico están descritos en las patentes U.S. nº 3.760.984 y U.S. nº 4.320.758 de titularidad común, que se incorporan en su integridad a la presente memoria como referencia. Las bombas mini-osmóticas descritas en estas patentes así como en la presente invención son dispensadores de accionamiento osmótico dimensionados para su utilización como sistemas terapéuticos para administrar fármacos a animales y al hombre. Los componentes básicos de las bombas son una bolsa flexible interna que contiene la carga de fármaco; una capa intermedia de una composición de soluto osmóticamente eficaz, tal como una sal inorgánica, que encapsula la bolsa; una membrana externa que conserva la forma que es permeable al agua y que encapsula tanto la capa de la composición de soluto osmóticamente eficaz como la bolsa encapsulada; y una boca de llenado/descarga que comunica con el interior de la bolsa.

En el funcionamiento, se llena la bolsa con el fármaco mediante la boca de llenado/descarga y se coloca en un medio acuoso, tal como una cavidad corporal o dentro del tejido corporal. El agua está embebida en el medio y el soluto osmóticamente eficaz a través de la membrana en el espacio entre la bolsa flexible interna y la membrana. Como la bolsa es flexible y la membrana es rígida, el agua embebida amplia el espacio entre la membrana y la bolsa y ejerce una presión de compresión interiormente sobre la bolsa desplazando de este modo el fármaco fuera de la bolsa a través de la boca de llenado/descarga.

Un defecto de que adolecen las bombas descritas anteriormente es la tendencia a desarrollar grietas en la zona del sello entre la bolsa interna y la membrana externa. Esta tendencia se acentúa cuando la membrana externa se forma a partir de mezclas disolvente-polímero en las que el polímero es relativamente menos soluble. Sin embargo, la utilización de dichos disolventes puede ser deseable debido a la seguridad y el interés en el tratamiento de los residuos. La formación de fisuras en la membrana externa en la zona de la junta entre el extremo abierto de la bolsa interior produce una disminución de rendimiento o el fallo completo de la bomba, puesto de manifiesto por un caudal reducido o no constante o una ausencia de flujo. La presente invención se refiere a la eliminación o reducción de este defecto.

Otro dispensador está descrito en el documento US-A-4 320 758 que comprende un recipiente flexible con un extremo cerrado y un extremo abierto; un soluto osmóticamente eficaz que encapsula el recipiente; una membrana semipermeable que encapsula el soluto; una tapa que cierra la abertura del recipiente; y una boca a través de la tapa.

Sumario de la invención

Según la presente invención, se proporciona un dispensador que comprende:

(i) un recipiente flexible con un extremo cerrado y un extremo abierto enfrente;

(ii) una composición de soluto osmóticamente eficaz que encapsula al menos una parte del recipiente;

(iii) una membrana semipermeable, que retiene la forma que encapsula la composición de soluto osmóticamente eficaz;

(iv) una tapa con una superficie adaptada para el acoplamiento de cierre con el extremo abierto del recipiente; y

(v) una boca que se prolonga desde el interior del recipiente y a través de la tapa;

presentando el recipiente un borde externo, arqueado, formado en su extremo abierto adyacente a su unión con la superficie de cierre de la tapa.

Las composiciones de recubrimiento a partir de las cuales se puede formar la membrana externa, que conserva la forma, pueden consistir en mezclas de polímeros con acetona o mezclas de disolventes basados en acetona. Dichas composiciones de recubrimiento encuentran utilidad no solamente en los dispositivos de accionamiento osmótico descritos en la presente memoria sino en otros sistemas de administración de fármacos de accionamiento osmótico que han sido descritos en la patente y en la bibliografía técnica.

Las composiciones de recubrimiento pueden comprender una mezcla de (i) un polímero seleccionado de entre el grupo constituido por acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, polimetilmetacrilato, mezclas de los mismos y mezclas de los anteriores con etil celulosa, (ii) un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetona, mezclas de acetona y agua y mezclas de acetona y alcanoles inferiores con 1 a 8 átomos de carbono, y opcionalmente uno o más aditivos seleccionados de entre el grupo constituido por plastificantes y potenciadores de fluidez. Los alcanoles inferiores pueden ser de cadena lineal o ramificada, y están ilustrados por alcoholes representativos tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y similares. Normalmente la concentración de acetona en el disolvente es por lo menos del 80% en volumen y la concentración de polímero en el disolvente está comprendida entre 1 y 15% (p/v). Las composiciones de recubrimiento de la invención proporcionan normalmente capas formadas por membrana semipermeable que presentan una velocidad de transmisión al agua entre 1 y 60 cc\cdotmil/cm^{2}\cdoth.

Estos y otros objetivos y características de la invención se pondrán más claramente de manifiesto cuando se considera la siguiente descripción detallada de la invención junto con los dibujos adjuntos.

Breve descripción de las diversas vistas de los dibujos

La Figura 1 es una vista en alzado en sección, despiezada, de una forma de realización del dispensador de bomba osmótica de la invención;

La Figura 2 es una vista en sección ampliada del dispensador de la bomba de la Figura 1;

La Figura 3 es una vista en sección ampliada de la bolsa interna del dispensador de la Figura 1;

La Figura 4 es una vista en sección ampliada de una bolsa interna de la técnica anterior;

La Figura 5 es una vista desde un plano superior, ampliada, del moderador de flujo del dispensador de la Figura 1;

La Figura 6 es una vista parcialmente en alzado en sección, despiezada, de otra forma de realización del dispensador de la invención;

La Figura 7 es una vista en sección, ampliada, del dispensador de la Figura 6; y

La Figura 8 es un gráfico de barras que presenta la velocidad de liberación en \mul/h o del fluido procedente de una bomba según la invención (barras punteadas) y de una bomba de la técnica anterior (barras con rayas).

Descripción detallada de la invención

Las Figuras 1 y 2 ilustran un dispensador de fluidos de accionamiento osmótico, denominado en general 10. Los componentes básicos del dispensador 10 son una membrana 12 semipermeable, que conserva la forma, externa, una capa intermedia 13 de un soluto osmóticamente eficaz, un recipiente 14 interno, flexible, un tapón 15 y un moderador de flujo, denominado generalmente 16.

El recipiente 14 puede estar formado como una bolsa adaptada para contener una composición de fluido, tal como una composición de agente activo 17, como se observa mejor en la Figura 2, en forma de fluido. La expresión "agente activo" tal como se utiliza en la presente memoria significa cualquier compuesto o mezcla de compuestos que se puede dosificar para producir un resultado beneficioso y útil predeterminado. Ejemplos de agentes activos son referidos en la patente U.S. nº 4.320.758 de propiedad conjunta en la Col. 2, líneas 24 a 37, incorporada a la presente memoria anteriormente como referencia. El término "bolsa" significa cualquier recipiente adecuado con un extremo cerrado y un extremo abierto, tal como se describe completamente más adelante.

Para que sea un recipiente adecuado para el fluido, la bolsa 14 debería ser sustancialmente impermeable a la composición terapéutica y ser compatible con la composición terapéutica. "Compatible" significa que la bolsa no se debería corroer, solubilizar o de otro modo ser afectada de forma perjudicial por la composición. Además, cuando la composición es un fármaco o similar, la composición no debería estar significativamente contaminada por la bolsa, tal como por la extracción de lixiviados procedentes del material que forma la bolsa. La bolsa 14 puede estar fabricada a partir de composiciones elastómeras que pueden estar formadas en hojas finas. Las propiedades elastómeras de la composición de la bolsa y el espesor de la pared de la bolsa deberían ser tales como para dar lugar a que la bolsa se abolle fácilmente cuando se aplique una fuerza en el exterior de la bolsa. Dichas composiciones elastómeras se dan a conocer en la patente U.S. nº 3.760.984 de propiedad común en la Col. 5, línea 40 a la Col. 7, línea 37, incorporada totalmente como referencia a la presente memoria anteriormente, y en la patente canadiense nº 949.513 de propiedad común en pág. 10, línea 28 hasta la pág. 11, línea 7, cuya exposición se incorpora a la presente memoria como referencia.

La bolsa 14 es alargada y generalmente cilíndrica y está cerrada en su extremo 18 y abierta en su extremo opuesto 19. Según una característica importante de la invención, el borde 20 y el extremo abierto 19 de la bolsa está arqueado, como se aprecia mejor en la vista por piezas de la bolsa interior en la Figura 3. La curvatura del borde 20 se puede variar de manera selectiva con tal que el borde no forme puntos agudos, como el borde 21 con un ángulo de 90º de la bolsa de la técnica anterior vista en la Figura 4. El borde arqueado reduce significativamente el desarrollo de grietas o fisuras en la membrana externa 12. Por consiguiente, en una forma de realización preferida de la invención, el borde 20 de la bolsa interna está en un ángulo distinto de 90º, y en una forma de realización preferida tiene un ángulo menor de 90º. Desde el punto de vista del radio de curvatura, en una forma de realización preferida de la invención el borde 20 tiene un radio de curvatura mayor de 0,01 pulgadas (0,254 mm), aún más preferentemente un radio de curvatura mayor de 0,02 pulgadas (0,508 mm). El límite superior del radio de curvatura del borde es menos crítico, ya que, como se indicó anteriormente, la característica importante es que el borde tenga curvatura, y un borde muy arqueado, por lo tanto un radio grande de curvatura, servirá también para minimizar el desarrollo de fisuras. Se pueden fabricar dispositivos en los que el radio de curvatura del borde en cuestión esté comprendido en el intervalo de 0,08 pulgadas (2,03 mm) a 0,09 pulgadas (2,29 mm). Así pues, en una forma de realización se contempla un dispositivo que tiene un borde con un radio de curvatura entre 0,01 y 0,09 pulgadas (0,254 a 2,29 mm), más preferentemente entre 0,01 y 0,08 pulgadas (0,254 a 2,03 mm) y aún más preferentemente entre 0,01 y 0,07 pulgadas (0,254 a 1,78 mm).

Volviendo ahora a las Figuras 1 y 2, la bolsa 14 está parcialmente encapsulada por la capa 13 de una composición de soluto osmóticamente eficaz tal como una banda 22 del exterior de la bolsa 14 próxima al extremo abierto 19 y no cubierta por la capa 13. El objeto de la capa 13 es embeber agua a través de la membrana 12 en el espacio entre el exterior de la bolsa 14 y la superficie interna de la membrana 12, esto es, el espacio ocupado por la capa 13. Las composiciones de soluto osmóticamente eficaces que se pueden utilizar para formar la capa 13 se dan a conocer en la patente U.S. nº 3.760.984 en la Col. 7, línea 38 a la Col. 8, línea 2 y en la patente canadiense nº 949.513 en la pág. 18, líneas 22 a 27 y en la patente U.S. nº 4.320.758 en la Col. 3, línea 2 a línea 38, cuyas exposiciones se incorporaron como referencia a la presente memoria anteriormente.

La capa de soluto 13 está a su vez encapsulada por la membrana externa 12. La membrana 12 también cubre la banda 22 y forma un sello estanco de fluido con ésta. Por lo menos una parte de la membrana 12 es permeable al agua. Preferentemente toda la membrana 12 es permeable al agua. La membrana 12 es impermeable a la composición de soluto osmóticamente eficaz. La membrana 12 también conserva la forma; esto es, es suficientemente rígida para que no se deforme sustancialmente por la presión hidrostática que se genera en el espacio entre su superficie interna y el exterior de la bolsa 14 por el agua embebida por la capa 13. El espesor y la composición de la membrana 12 afecta la velocidad a la que es embebida el agua a través de ella por la capa de soluto 13. Dichas membranas y composiciones que se pueden utilizar para formarlas se dan a conocer en la patente U.S. nº 3.760.984 en la Col. 4, línea 53 a la Col. 5, línea 39 y en la patente canadiense nº 949.513 en la pág. 9, línea 24 a la pág. 10, línea 27, cuyas exposiciones se han incorporado a la presente memoria anteriormente como referencia. Sin embargo, las membranas preferidas son aquellas formadas por acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa y polimetilacrilato, ya sean solas o en mezclas entre sí, y opcionalmente en mezclas con etilcelulosa, que están depositadas de sistemas de disolvente basados en acetona que se describen con mayor detalle en la presente memoria más adelante. Dichas membranas preferidas son útiles no solamente en la bomba impulsada por ósmosis descrita en la presente memoria, sino que son útiles generalmente en sistemas osmóticos conocidos en la técnica que utilizan membranas semipermeables. El espesor de la membrana externa normalmente estará comprendido entre 0,001 y 0,050 pulgadas (0,0254 milímetros a 1,27 milímetros) y preferentemente entre 0,004 y 0,030 pulgadas (0,102 milímetros a 0,762 milímetros).

Se valorará que la membrana externa 12 pueda incluir, si se desea, un plastificante que dé flexibilidad a la membrana. Los plastificantes son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y polaxámeros (nombre comercial PLURONIC, producto de BASF Corp. Mt. Olive, NJ). Otros materiales para comunicar flexibilidad y propiedades de alargamiento a la membrana, para hacer la membrana menos frágil a no frágil y dar resistencia al desgarro, incluyen los plastificantes de ftalato tales como el ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butil octilo, ftalatos de cadena lineal de seis a once carbonos, ftalato de diisononilo, ftalato de diisodecilo y similares. Los plastificantes incluyen los que no sean ftalatos tales como triacetina, acelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisooctilo, trimelitato de triisononilo, isobutirato acetato de sacarosa, aceite de soja epoxidado y similares. La cantidad de plastificante en la membrana cuando se incorpora es aproximadamente de 0,01% a 20% en peso.

La membrana externa puede contener también agentes reguladores del flujo. El agente regulador de flujo es un compuesto añadido para ayudar a regular la permeabilidad del fluido o del flujo a través de la membrana. El agente regulador del flujo puede ser un agente que aumente el flujo o un agente que lo disminuya. El agente puede preseleccionarse para aumentar o disminuir el flujo de líquido. Agentes que producen un notable aumento en la permeabilidad en el fluido tal como el agua, son con frecuencia esencialmente hidrófilos, mientras que los que producen una disminución notable en los fluidos tales como el agua, son esencialmente hidrófobos. La cantidad de regulador en la membrana cuando se incorpora en ésta generalmente está comprendida entre aproximadamente 0,01% y 20% en peso o más. Los agentes reguladores de flujo en una forma de realización que aumenta el flujo incluyen los alcoholes polihídricos, los glicoles de polialquileno, polialquilendioles, poliésteres de alquilenglicoles y similares. Los potenciadores del flujo típicos incluyen polietilenglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 y similares; los glicoles de peso molecular bajo tal como el propilenglicol, polibutilenglicol y poliamilenglicol; los polialquilendioles tales como poli(1,3-propanodiol), poli(1,4-butanodiol), poli(1,6-hexanodiol) y similares; los dioles alifáticos tales como 1,3-butilen-glicol, 1,4-pentametilenglicol, 1,4-hexametilenglicol, y similares; los alquilentrioles tales como glicerina, 1,2,3-butanotriol, 1,2,4-hexanotriol, 1,3,6-hexanotriol y similares; ésteres tal como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilenglicol, ésteres de acetato de glicerol, y similares. Los agentes que disminuyen el flujo representativo incluyen los ftalatos sustituidos con un alquil o alcoxi o tanto con un grupo alquil como alcoxi tales como el ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo y ftalato de di(2-etilhexilo), ftalatos de arilo tales como el ftalato de trifenilo y el ftalato de butilbencilo; sales insolubles tales como el sulfato de calcio, el sulfato de bario, fosfato de calcio y similares; óxidos insolubles tal como el óxido de titanio; polímeros en polvo, gránulos y formas similares tales como poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato y polisulfona; ésteres tales como ésteres del ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; cargas inertes y sustancialmente impermeables en agua; resinas compatibles con celulosas basadas en materiales formadores de pared y similares.

El tapón 15 se ajusta en el extremo abierto 19 de la bolsa 14. El tapón 15 en general es cilíndrico y es aproximadamente tan largo como la banda 22. El exterior del tapón 15 forma un cierre estanco fluido con la parte de la superficie interior de la bolsa 14 con la que está en contacto. El tapón 14 tiene un orificio 23 central, axial que se prolonga completamente a través de él. El orificio 23 proporciona acceso al interior de la bolsa 14 para llenar la bolsa 14 con el agente 17 de la composición. El orificio 23 está adaptado también para recibir el moderador de flujo 16. El tapón 15 puede construirse de los mismos materiales que se utilizan para hacer flexible la bolsa 14; sin embargo, las dimensiones del tapón 15 deberían ser tales que sea sustancialmente inflexible.

El moderador de flujo 16 proporciona el conducto desde el interior de la bolsa 14 al exterior del dispensador 11 mediante el cual la composición 17 es descargada desde el dispensador 11. El moderador de flujo 16 comprende un conducto, en forma de tubo cilíndrico rígido 24 y un cabezal o capa 25. El tubo 24 y el cabezal 25 puede estar construido de plásticos o metales adecuados, respectivamente. El diámetro externo del tubo 24 es aproximadamente el mismo que el diámetro del orificio 23 de modo que el tubo 24 puede insertarse a través del orificio 23 en la bolsa 14 con el tubo 24 bien ajustado dentro del orificio 23 con el fin de formar un sello estanco esencialmente fluido con el tapón 15. La longitud del tubo 24 es tal que se prolonga en la bolsa 14 hasta por lo menos aproximadamente el 50% de la dimensión alargada del interior de la bolsa 14, es decir, la distancia desde la parte interna del extremo 18 hasta el extremo interno del tapón 15. Preferentemente el tubo 24 se prolonga dentro de la bolsa 14 prácticamente a lo largo de la totalidad, pero no de toda (es decir del 85% al 95%), dicha dimensión alargada. El diámetro interno del tubo 24 se correlaciona con la longitud del tubo 24 de modo que el flujo de difusión sustancial de la composición 17 no tenga lugar a través del tubo 24. El tubo 24 es, en efecto, un capilar que proporciona resistencia al flujo de la composición 17 reduciendo o eliminando de este modo la pérdida de la mayor parte de la composición 17 desde la boca de salida del dispensador 11. Aunque no se muestra en los dibujos, el tubo 24 puede prolongarse hacia el exterior desde el exterior del cabezal 25 para proporcionar un punto para la fijación de un catéter o de otros medios de dosificación. El cabezal 25 es preferentemente semiesférico y tiene un diámetro aproximadamente igual al diámetro externo del dispensador 10. También tiene un orificio diametral 26 para recibir el tubo 24. Como se observa en la Figura 2, la parte plana del cabezal 25 se ajusta contra la parte superior del tapón 15 y el borde superior de la bolsa 14. De este modo la superficie esférica del cabezal 25 proporciona una superficie suave, roma que generalmente se alinea con la superficie exterior del conjunto bolsa-capa de soluto-membrana, cuyo truncamiento y alineamiento son deseables si el dispensador se ha de utilizar como implante para administrar fármacos a animales o al hombre.

Con referencia ahora a la Figura 5, el cabezal 25 tiene tres surcos 27 espaciadoras, radiales en su superficie esférica que interseccionan en el orificio 26. El extremo externo del tubo 24 está ligeramente introducido en la superficie esférica del cabezal 25 (Figura 2) y de este modo los surcos 27 sirven como canales de flujo para la composición 17 que sale del extremo externo del tubo 24.

Las Figuras 6 y 7 ilustran un dispensador osmótico según otra forma de realización de la invención. El dispensador de las Figuras 6 y 7, denominado generalmente 30, es casi idéntico al dispensador 10 de las Figuras 1 y 2 y los componentes similares están identificados por números similares. El dispensador 30 se diferencia del dispensador 10 en el diseño de la bolsa interna 14, el modulador de flujo 16 y el tapón 15, tal como se describe a continuación.

La bolsa 14 es alargada y generalmente cilíndrica y está cerrada en su extremo 18 y abierta en su extremo opuesto 19. El borde 20 en el extremo abierto 19 es una superficie suave, curvada, tal como se describió anteriormente con respecto al dispensador 10. La pared de la bolsa 14 se ensancha hacia fuera en 32 para formar un armazón 34. Como se aprecia en la Figura 7, la parte exterior de la bolsa 14 bajo el armazón 34 está encapsulada por la camisa 13 cuya pared es aproximadamente tan gruesa como ancho es el armazón 34. La camisa 13 está encapsulada por la membrana externa 12. La membrana 12 también cubre la parte exterior de la bolsa 14 por encima del armazón 34 y cubre el borde arqueado 20 para formar un sello estanco fluido en esta zona.

El tapón 15 se ajusta al extremo abierto 19 de la bolsa 14. El tapón 15 generalmente es cilíndrico y es aproximadamente tan largo como la parte de más espesor de la bolsa 14 por encima del armazón 34. El exterior de tapón 15 forma un cierre estanco fluido con la parte de la superficie interior de la bolsa 14 con la que está en contacto. El tapón 15 tiene un orificio 35 axial, central que se prolonga completamente a través de él. El orificio 35 proporciona acceso al interior de la bolsa 14 para el llenado de la bolsa 14 con la composición 17 del agente activo. El orificio 35 está adaptado también para recibir el moderador de flujo 16. El tapón 15 tiene preferentemente un encastre 36 de forma semiesférica en su extremo interno 37 (fondo). La presencia de dicho encastre o concavidad en el extremo 37 reduce la probabilidad de ocluir el aire en la bolsa 14 al llenar la bolsa 14 con la composición 17. El tapón descrito con respecto al dispensador 10 generalmente era de forma cilíndrica, juntándose su extremo interno la pared de la bolsa a un ángulo de 90º. Durante el llenado de la bolsa, el fluido tiene una tendencia natural, debido a su gran tensión superficial, a formar una superficie curvada que comienza cerca de la parte superior de la pared de la bolsa y que continúa hasta la boca de llenado/descarga. Esta curvatura produce una bolsa de aire en la intersección de la pared de la bolsa y el tapón. El tapón del dispensador 30 tiene una superficie inferior ahuecada de forma semiesférica, curvada que encaja prácticamente el arco creado por la tensión superficial de la solución de la bolsa durante el proceso de llenado. Esto reduce el volumen del dispensador que no puede llenarse debido al aire ocluido desde aproximadamente 15% a menos del 2% al 3%.

El moderador de flujo 16 proporciona el conducto desde el interior de la bolsa 14 al exterior del dispensador 30 mediante el cual la composición 17 se descarga desde el dispensador 30. El moderador de flujo 16 comprende un conducto, en forma de tubo 38 cilíndrico rígido y un cabezal 39 abovedado. El tubo 38 y el cabezal 39 pueden estar construidos de plásticos o metales adecuados. El cabezal 39 tiene un orificio 40 axial, roscado que recibe el extremo 42 roscado del tubo 38. Como se muestra en las Figuras 6 y 7, el extremo 42 se prolonga hacia fuera desde la superficie esférica del cabezal 39 para proporcionar un punto para conectar un tubo del catéter externo (no mostrado) en caso de que el dispensador 30 tenga que utilizarse para administrar la composición 17 a una posición alejada. El diámetro externo del tubo 38 es aproximadamente el mismo que el diámetro del orificio 35 de modo que el tubo 38 se puede insertar en el orificio 35 en la bolsa 14 ajustándose bien el tubo 38 dentro del orificio 35 de modo que forma un cierre estanco prácticamente fluido con el tapón 15. El cabezal 39 tiene un diámetro ligeramente menor que el diámetro externo del tapón 15, y, como se observa en la Figura 7, la parte plana del cabezal 39 se ajusta frente a la parte superior del tapón 15.

El dispensador 30 puede también incluir una tapa 44 del moderador de flujo que se puede utilizar para tapar el extremo 42 que sobresale del tubo 38 cuando se utiliza el dispensador 30 sin una conexión del tubo catéter externo. La tapa 44 es de forma semicircular y tiene un orificio 46 axial roscado que recibe el extremo 42. La curvatura de su parte inferior cóncava 35 encaja en la convexidad de la superficie superior del cabezal 39 de modo que el anterior se ajusta exactamente contra la última, como se aprecia en la Figura 7. El diámetro externo de la tapa 44 es el mismo que el diámetro externo de la membrana 12. De este modo el exterior semiesférico de la tapa 44 proporciona una superficie suave, truncada que se alinea con la superficie exterior de la membrana 12.

Los componentes de los dispensadores descritos anteriormente pueden construirse y montarse de la forma siguiente. La bolsa interna, flexible con un borde superior arqueado puede ser moldeada por inyección a partir de las composiciones de polímeros adecuadas por técnicas conocidas. La bolsa se coloca a continuación en un medio de soporte, tal como un mandrino, y se prepara una suspensión del soluto osmóticamente eficaz en un medio de suspensión apropiado. A continuación la bolsa soportada se sumerge repetidamente en la suspensión a la profundidad deseada, con periodos de secado intermedios, hasta que se forma una capa de soluto osmótico de espesor deseado.

A continuación se prepara una solución del material de la membrana y la bolsa soportada, recubierta del soluto se sumerge repetidamente en la solución hasta una profundidad justo por encima del borde superior de la bolsa 14, con periodos de secado intermedios, hasta que se forma una membrana exterior de espesor deseado. La membrana externa se puede preparar a partir de polímeros de celulosa, tales como acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa y triacetato de celulosa. Otros polímeros que se pueden utilizar incluyen los polímeros acrílicos, tal como un polimetilmetacrilato. Se pueden utilizar polímeros solos o en forma de mezclas entre sí. Se puede añadir también etilcelulosa a los polímeros o a las mezclas de los polímeros para proporcionar bases poliméricas preferidas actualmente para los recubrimientos de membrana. Las mezclas pueden contener polímero de etil celulosa en proporciones generalmente comprendidas en el intervalo entre 1:9 y 9:1, con más frecuencia entre 1:5 y 5:1. Ejemplos representativos son las mezclas compuestas de 1 parte de polimetilmetacrilato a 1 parte de etil celulosa, 1 parte de polimetilmetacrilato a 3 partes de etil celulosa y 5 partes de polimetilmetacrilato a 4 partes de etil celulosa. Los polímeros de celulosa son solubles en varios disolventes en grados variables. Por ejemplo, el acetato butirato de celulosa y el triacetato de celulosa son fácilmente solubles en cloruro de metileno. Sin embargo, la utilización de este disolvente no se prefiere por razones de normativas y de seguridad. Las celulosas son solubles en acetona, acetato de etilo, acetato de metilo, mezclas de cloruro de metileno y alcohol isopropílico, mezclas de acetona y agua y mezclas de alcohol metílico y etílico y acetato de etilo. Los disolventes preferidos son acetona, acetona y agua y acetona y alcanoles inferiores con 1 a 8 átomos de carbono. Los alcoholes representativos incluyen metanol, etanol, alcohol isopropílico y similares.

Aunque el cloruro de metileno no es un disolvente preferido por razones de seguridad, los dispositivos que tienen una membrana externa de un polímero de celulosa preparado a partir de otros disolventes aparte del cloruro de metileno eran propensos a desarrollar fisuras en las zonas agudas del borde de los dispositivos descritos en la presente memoria. Según un aspecto de la presente invención, sin embargo, se ha descubierto sorprendentemente que se pueden evitar dichos problemas cuando el extremo abierto de la bolsa interna y/o la tapa adaptada para sellar el extremo abierto están caracterizados por un borde arqueado. De este modo, se pueden preparar dispositivos satisfactorios tales como los descritos en la presente memoria que tienen una membrana externa de un polímero acrílico o basado en celulosa preparado a partir de otros disolventes, aparte del cloruro de metileno, tales como acetona y sistemas de disolventes basados en acetona.

Se retira a continuación el mandril y se pega un tapón, que puede estar moldeado por inyección por las técnicas conocidas, al extremo abierto de la bolsa. Si es de metal el cabezal puede mecanizarse mediante las técnicas conocidas o si se fabrica de un polímero sintético puede moldearse por inyección mediante las técnicas conocidas. El extremo del tubo capilar puede estar pegado dentro del orificio mediante ajustado en prensa, encolado y otras técnicas conocidas.

Por otra parte, el tapón puede estar pegado en el extremo abierto de la bolsa antes que la solución del material de la membrana que está recubriendo la superficie de la bolsa interna cerrada y encapsulando de este modo la composición del polímero. El recubrimiento se realiza por procedimientos conocidos en la técnica tales como recubrimiento en tambor y recubrimiento por atomización fluidizada.

Los dispensadores se pueden rellenar con fluido por el orificio en el tapón. Por ejemplo, se puede insertar la aguja de una jeringuilla cargada con el fluido a través del orificio y descargar el contenido de la jeringuilla en la bolsa. Para asegurar que se consigue la velocidad de bombeo del fluido predeterminada, es deseable llenar completamente la bolsa con el fluido. Una vez llena la bolsa, se inserta el tubo del moderador de flujo a través del orificio en la posición mostrada en las figuras. El tubo funciona como un capilar y evita la pérdida de fluido de los dispensadores aún cuando estén sometidos a movimiento sustancial o sumergidos de arriba abajo.

Los dispensadores operan de la siguiente manera. Una vez colocados en un medio acuoso, tal como dentro de una cavidad corporal o dentro de un tejido corporal, el agua del medio se embebe en la capa osmótica a través de la membrana externa a una velocidad determinada por la actividad osmótica del soluto osmóticamente eficaz, y el coeficiente de reflexión osmótica, la composición, el espesor y el área de la membrana externa. El agua embebida da lugar a que aumente el volumen del espacio entre la superficie interna de la membrana externa y el exterior de la bolsa interna (espacio inicialmente ocupado por la capa osmótica). Y como la membrana externa conserva la forma, el agua embebida genera la presión hidráulica en el exterior de la bolsa de fluido dando lugar a que la bolsa se abolle. Este abollamiento impulsa el fluido a través del tubo y fuera del dispensador. Algunas burbujas de aire que estaban atrapadas dentro de la bolsa durante el llenado tenderán a situarse junto al extremo interno del tapón o de la superficie interna de la bolsa, dependiendo de la posición del dispensador. Por consiguiente, estas burbujas de aire no es probable que bloqueen la entrada al tubo e interrumpan o impidan el flujo o fluido a través de éste.

Las membranas preferidas son las formadas de acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa y polimetilacrilato, solas o en mezclas entre sí y opcionalmente etilcelulosa, y las que se depositan fuera de los sistemas de disolvente basados en acetona. Se ha descubierto asimismo que las composiciones de polímero-disolvente que son útiles para preparar membranas externas para los dispositivos descritos en la presente memoria presentan también utilidad con respecto a otros dispositivos y sistemas osmóticos que utilizan generalmente una membrana semipermeable. Se han descrito dispositivos y sistemas osmóticos representativos, por ejemplo, en las patentes U.S. nº 4.503.030; nº 4.519.801; nº 4.522.625; nº 4.553.973; nº 4.576.604; nº 4.578.075; nº 4.627.850; nº 4.777.049; nº 4.783.337; nº 4.863.744; nº 4.940.465; nº 4.946.687; nº 4.948.592; nº 5.019.396; nº 5.208.037; nº 5.232.705; nº 5.324.280 y nº 5.413.572, que están incorporadas a la presente memoria como referencias.

Se pueden utilizar acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa y polimetilmetacrilato solos o como mezclas entre sí. Se puede añadir además etil celulosa a los polímeros o mezclas de los polímeros para proporcionar bases poliméricas actualmente preferidas para las membranas que se forman depositando los polímeros sobre los sistemas osmóticos de las composiciones del polímero y del disolvente. Los disolventes preferidos son acetona, acetona y agua y acetona y alcanoles inferiores con 1 a 8 átomos de carbono. Los alcoholes representativos incluyen metanol, etanol, alcohol isopropílico y similares. Opcionalmente, se pueden añadir a las composiciones de recubrimiento uno o más aditivos seleccionados de entre el grupo constituido por plastificantes y potenciadores de flujo, tales como los descritos anteriormente en la presente memoria. Los alcanoles inferiores pueden ser de cadena lineal o ramificada, y se ilustran mediante los alcoholes representativos tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y similares. Normalmente, la concentración de acetona en el disolvente es menor del 80% en volumen, con más frecuencia aproximadamente el 90%. La concentración de polímero en el disolvente está comprendida entre 1 y 15% (p/v), y puede oscilar entre 1% y 10% (p/v), con frecuencia entre 1% y 5% (p/v). Las composiciones de recubrimiento se proporcionan normalmente para capas formadas por membranas semipermeables que presentan una velocidad de transmisión del agua (es decir, K\pi \times 10^{-3}) de entre 1 a 60 cc\cdotmilésima de pulgada/cm^{2}\cdoth, con frecuencia de 3 a 40 cc\cdotmilésima de pulgada/cm^{2}\cdoth, medida por procedimientos normalizados que utilizan cloruro de sodio. Las capas pueden estar depositadas sobre los núcleos osmóticos por procedimientos convencionales, p. ej., recubrimiento en tambor. Para los dispositivos particulares descritos en la presente memoria, la capa se puede formar a partir del 10 al 80% en peso de la bolsa recubierta con el soluto osmóticamente eficaz. Para la mayoría de los sistemas osmóticos generales tales como los descritos en las patentes antes citadas, los recubrimientos de 1 a 50%, con más frecuencia de 1 al 30%, en peso del peso de la bicapa fármaco, núcleos con composición de compresión son típicos. Para los sistemas de fármaco osmóticos generales adaptados para la administración una vez al día, las composiciones de recubrimiento proporcionan formas de dosificación con membranas externas recubiertas que tienen periodos de puesta en marcha de hasta 0 a 4 horas y permiten que aproximadamente el 90% del fármaco se administre durante 20 horas o más. Para las formas de dosificación de liberación lenta deseadas para una administración de dos veces al día, las membranas formadas a partir de las composiciones de recubrimiento permiten tiempos de puesta en marcha de 0 a 2 horas.

Polímeros particularmente útiles para preparar las composiciones de recubrimiento son los polímeros de acetato butirato de celulosa con un contenido en acetilo que oscila aproximadamente entre el 2% y el 30%, un contenido en butirilo entre aproximadamente 17% y 52% y un contenido en hidroxilo entre aproximadamente 1% y 5%, con pesos moleculares medios que oscilan entre 20.000 y 60.000. Dichos polímeros están disponibles en Eastman Chemical Company, Kingsport, Tennessee, bajo las denominaciones de calidad CAB-171, -321, -381, -500, -531, -551 y -553. Los propionatos de acetato de celulosa están disponibles en la misma compañía con un contenido en acetilo entre el 0,6 y 2,5%, un contenido en propionilo entre 42,5 y 46% y un contenido en hidroxilo entre 1,8 y 5%, y pesos moleculares promedio de 15.000 a 75.000. Las denominaciones de calidad son CAP-482 y -504. Los polimetilmetacrilatos pueden incluir, por ejemplo, los comercializados bajo la denominación comercial Plexiglass®, particularmente Plexiglass® V-825 comercializado por PolyOne Corporation (anteriormente M.A. Hanna Company), Lemont, Illinois, USA y Rohm and Haas, Philadelphia, Pennsylvania, USA. La etil celulosa se puede adquirir en numerosos suministradores para la industria farmacéutica, incluyendo la comercializada por Dow Chemical Company bajo la denominación comercial Ethocel®. Las calidades farmacéuticas representativas pueden tener viscosidades comprendidas en el intervalo entre 3 y 110 cP (medidas como soluciones al 5% a 25 grados centígrados en un viscosímetro Ubbelohde con un disolvente de 80% de tolueno y 20% de alcohol) y un contenido en etoxilo del 48% al 49,5%. Los ejemplos anteriores son ilustrativos y los expertos en formulación farmacéutica y técnicas de fabricación pueden seleccionar los materiales con diferentes propiedades físicas para una aplicación determinada.

Las composiciones de recubrimiento pueden incluir opcionalmente plastificantes y agentes reguladores de flujo tales como los descritos anteriormente.

Las composiciones de recubrimiento se preparan por procedimientos convencionales. Se mezcla el polímero, junto con algunos aditivos opcionales, con el sistema disolvente seleccionado y se deja disolver para formar una solución de recubrimiento. Esta solución se aplica a continuación a los sistemas osmóticos mediante recubrimiento en tambor o similares. Los sistemas recubiertos normalmente se dejan secar o se secan en condiciones forzadas para permitir la formación de la membrana sólida, semipermeable que encapsula el sistema o dispositivo osmótico.

Los ejemplos siguientes están destinados a ilustrar además los dispensadores descritos anteriormente y su fabricación. El ejemplo no pretende limitar la invención en modo alguno. A menos que se indique de otro modo, los porcentajes y las partes están en peso.

Ejemplo 1

Se moldearon por inyección 3,5 veces a 176ºC, bolsas cilíndricas flexibles (2,50 cm de largo, 4,01 mm de diámetro interno y 4,62 mm de diámetro externo), 10^{3} kPa, de un copolímero elastómero de estireno-butadieno (comercializado bajo la denominación comercial, KRATON 2104). Se diseñó el molde para formar bolsas con un borde arqueado con un radio de curvatura de 0,047 pulgadas en el extremo abierto de cada bolsa.

Se prepararon camisas osmóticas para cada dispensador de la forma siguiente. Se mezclaron en masa en un mezclador Hobart durante 20 minutos a baja velocidad los componentes 64,5% en peso de NaCl, 20% en peso de poli[óxido de etileno], peso molecular 600.000, 15% en peso de poli[etilenglicol] de peso molecular 20.000 y 0,5% en peso de SiO_{2} coloidal, comercializado bajo la denominación comercial CABOSIL. Se prensó la mezcla en polvo homogéneo en comprimidos de 0,6 cm capaces de ser alimentados por gravedad en el equipo de moldeo por inyección de Arborg. Las camisas osmóticas (2,21 cm de longitud, 4,87 mm de diámetro interno y 5,89 mm de diámetro externo), se formaron a partir de los comprimidos mediante moldeo por inyección a 149ºC. 6,5 veces. 10^{3} kPa.

Se moldearon por inyección tapones cilíndricos de copolímero estireno-butadieno KRATON^{TM}. Los tapones eran de 0,5 cm de longitud, tenían un diámetro externo de 4,1 mm, se vaciaron sus superficies inferiores en forma semiesférica hasta una profundidad de 1,37 mm y presentaban un orificio axial central de 0,76 mm de diámetro a través de la longitud del tapón.

Se sumergieron las bolsas flexibles cilíndricas en una solución de ciclohexano al 15% en peso del copolímero de estireno-butadieno KRATON^{TM} y se insertaron en la camisa osmótica. Las superficies arqueadas de los tapones se recubrieron con un cordón de cola de la solución del copolímero en 15% de ciclohexano y se insertó un tapón en el extremo abierto de cada una de las bolsas. Se insertó una aguja de calibre 22 a través del orificio de cada tapón y se colocaron las bolsas tapadas en una estufa a 40ºC durante 2 horas.

Se aplicó una membrana semipermeable externa a los dispensadores mediante recubrimiento en tambor o mediante recubrimiento con una revestidora Wurster. La membrana era una solución de acetato butirato de celulosa en acetona al 4,5% (comercializada bajo la denominación Eastman Kodak 171-15) y 0,5% de POLAXAMER 188 (nombre comercial PLURONIC F68). Se aplicó el recubrimiento hasta un espesor de 0,38 mm. Se secaron a continuación los dispensadores a la estufa a 55ºC durante aproximadamente 5 a 10 días.

Se prepararon moderadores de flujo para cada dispensador de la forma siguiente. Se cortó una aguja de calibre veintiuno en trozos de 2,36 cm. Cada trozo de tubo se acanaló circularmente con 15 surcos, espaciados igualmente 0,3 mm separados a lo largo de un extremo del tubo, de modo que una distancia de 4,3 mm está acanalada al principio de un extremo del tubo. Se insertaron tapas moldeadas alrededor de la parte acanalada del tubo de 3 mm a partir del extremo acanalado, del copolímero de estireno-acrilonitrilo. Las tapas eran semiesféricas, de 5,6 mm de diámetro, con un orificio diametral de 0,8 mm de diámetro. Las sobretapas semiesféricas tenían un diámetro externo de 6,5 mm, eran de 4,3 mm de longitud con el fondo vaciado en forma de semiesfera hasta una profundidad de 1,3 mm, tenían un orificio diametral de 0,8 mm de diámetro a través de la longitud de la sobretapa y se moldearon por inyección de copolímero etileno-acetato de vinilo. Se prensaron las sobrecapas en la extensión acanalada de 3 mm del tubo.

Se rellenó el dispensador con colorante azul y se probó in vitro para determinar la velocidad de liberación en función del tiempo. La liberación de un dispositivo de la técnica anterior preparado con las mismas especificaciones excepto que la bolsa interna se formó con un ángulo de 90º y el borde del extremo abierto, tal como en el dispositivo de la técnica anterior de la Figura 4. Los perfiles de liberación de ambos dispensadores se presentan en la Figura 8, en la que el dispositivo de la invención está representado por la barra punteada y el dispositivo comparativo de la técnica anterior por las barras rellenas con rayas. Como se puede observar el desarrollo de grietas en el cierre en la zona del borde de la bolsa interna y de la membrana externa produce una disminución en la velocidad de liberación del dispositivo de la técnica anterior. El dispositivo de la invención mantuvo la velocidad de liberación durante el periodo de prueba.

Ejemplo 2

Se repite el procedimiento anterior utilizando propionato acetato de celulosa como polímero. Los perfiles de liberación para el dispensador son satisfactorios y se observa ausencia de grietas en la zona de sello.

Ejemplo 3

Se sustituye la acetona en la solución de recubrimiento del Ejemplo 1 por cantidades equivalentes de acetona-agua (90:10), acetona-metanol (90:10) y acetona-etanol (90:10) y se repiten los procedimientos del Ejemplo en otros sentidos. Los dispositivos preparados a partir de éstos son satisfactorios y se observa la ausencia de grietas en la zona de sello.

Claims (6)

1. Dispensador (10, 30) que comprende:

(i) un recipiente flexible (14) con un extremo cerrado y un extremo abierto opuesto;

(ii) una composición de soluto (13) osmóticamente eficaz que encapsula al menos una parte del recipiente;

(iii) una membrana semipermeable (12) que conserva la forma, que encapsula la composición de soluto osmóticamente eficaz;

(iv) una tapa (25, 39) con una superficie adaptada para el acoplamiento de cierre con el extremo abierto del recipiente; y

(v) una boca (24, 38) que se prolonga desde el interior del recipiente y a través de la tapa;

presentando el recipiente un borde externo (20), arqueado formado en su extremo abierto adyacente a su unión con la superficie de cierre de la tapa.

2. Dispensador según la reivindicación 1, en el que el borde arqueado presenta un radio de curvatura sustancialmente comprendido entre 0,01 pulgadas (0,254 mm) y 0,09 pulgadas (2,29 mm).

3. Dispensador según la reivindicación 2, en el que el borde arqueado presenta un radio de curvatura sustancialmente comprendido entre 0,01 pulgadas (0,254 mm) y 0,08 pulgadas (2,03 mm).

4. Dispensador según la reivindicación 3, en el que el borde arqueado presenta un radio de curvatura sustancialmente comprendido entre 0,01 pulgadas (0,254 mm) y 0,07 pulgadas (1,78 mm).

5. Dispensador según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la membrana semipermeable comprende un polímero seleccionado de entre el grupo constituido por acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, polimetilmetacrilato, mezclas de los mismos y mezclas de cualquiera de los anteriores con etil celulosa.

6. Dispensador según la reivindicación 5, en el que el polímero se selecciona de entre el grupo constituido por:

(i) acetato butirato de celulosa y mezclas de acetato butirato de celulosa y etil celulosa,

(ii) acetato propionato de celulosa y mezclas de acetato propionato de celulosa y etil celulosa, o

(iii) polimetilmetacrilato y mezclas de polimetilmetacrilato y etil celulosa.