ES2232131T3 - Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que: A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares seleccion ados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, y no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo, oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, o aminoalquilo C1-4; el anillo 1, 4-fenilénico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados heterocíclicos que inhiben el factor Xa.

La invención se refiere a derivados heterocíclicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen propiedades antitrombóticas y anticoagulantes, y en consecuencia son útiles en métodos de tratamiento de seres humanos o animales. La invención también se refiere a procedimientos para la preparación de los derivados heterocíclicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto antitrombótico o anticoagulante.

Se cree que el efecto antitrombótico y anticoagulante producido por los compuestos de la invención es atribuible a su fuerte efecto inhibidor frente a la proteasa de coagulación activada, conocida como Factor Xa. El Factor Xa es una de una cascada de proteasas implicada en el complejo proceso de coagulación de la sangre. La proteasa conocida como trombina es la proteasa final en la cascada, y el Factor Xa es la proteasa que la precede, que rompe la protrombina para generar trombina.

Se sabe que ciertos compuestos poseen propiedades inhibidoras del Factor Xa, y el campo ha sido repasado por R. B. Wallis Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. De este modo, se sabe que dos proteínas, una conocida como antiestatina y la otra conocida como proteína anticoagulante de la garrapata (TAP), son inhibidores específicos del Factor Xa, que poseen propiedades antitrombóticas en diversos modelos animales de enfermedad trombótica.

También se sabe que ciertos compuestos no peptídicos poseen propiedades inhibidoras del Factor Xa. De los inhibidores de bajo peso molecular mencionados en el repaso de R. B. Wallis, todos poseen un grupo fuertemente básico, tal como un grupo amidinofenilo o amidinonaftilo.

Se ha encontrado ahora que ciertos derivados heterocíclicos poseen actividad inhibidora del Factor Xa. Muchos de los compuestos de la presente invención también poseen la ventaja de ser inhibidores selectivos del Factor Xa, esto es, la enzima Factor Xa es inhibida fuertemente a concentraciones de compuesto de ensayo que no inhiben o que inhiben en menor grado la enzima trombina, que también es un miembro de la cascada enzimática de la coagulación de la sangre.

Los compuestos de la presente invención poseen actividad en el tratamiento o prevención de una variedad de trastornos médicos en los que está indicada la terapia anticoagulante, por ejemplo en el tratamiento o prevención de estados trombóticos tales como enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad cerebrovascular. Otros ejemplos de tales trastornos médicos incluyen diversos estados cardiovasculares y cerebrovasculares tales como infarto de miocardio, la formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa o arterial, síndromes de coagulación, lesión vascular que incluye reoclusión y restenosis tras cirugía de derivación de la arteria coronaria y angioplastia, formación de trombos después de la aplicación de técnicas quirúrgicas a los vasos sanguíneos o después de cirugía general tal como cirugía de artroplastia de cadera, la introducción de válvulas cardíacas artificiales o en la recirculación de sangre, infarto cerebral, trombosis cerebral, apoplejía, embolia cerebral, embolia pulmonar, isquemia y angina (que incluye angina inestable).

Los compuestos de la invención también son útiles como inhibidores de la coagulación sanguínea en una situación ex vivo, tal como, por ejemplo, el almacenamiento de sangre completa u otras muestras biológicas que se sospecha que contienen el Factor Xa, y en las que es perjudicial la coagulación.

En la Solicitud PCT nº 97/03033 (WO98/21188), que se publicó después de las dos fechas de prioridad reivindicadas en la presente Solicitud, se describe el compuesto 1-(5-clorobenzofuran-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]-piperazina como inhibidor del Factor Xa.

En consecuencia, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I)

1

en la que:

A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, y no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo (por ejemplo, fluoro, cloro o bromo), oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro, alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo o etilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, metoxi o etoxi), alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4} (por ejemplo, metilamino o etilamino), dialquilamino C_{1-4} (por ejemplo, dimetilamino o dietilamino), o aminoalquilo C_{1-4} (por ejemplo, aminometilo o aminoetilo);

el anillo 1,4-fenilénico de un compuesto de fórmula (I) está no sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4}, del sustituyente -(CH_{2})_{n} Y^{1} en el que n es 0-4 e Y^{1} se selecciona de hidroxi, amino, carboxi, alcoxi C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4}, alquiniloxi C_{2-4}, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4}, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, piperazin-1-ilo, 4-alquil(C_{1-4})piperazin-1-ilo, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcanoilamino C_{2-4}, benzamido, alquilsulfonamido C_{1-4} y fenilsulfonamido, del sustituyente -(CH_{2})_{n}Y^{2} en el que n es 0-4 e Y^{2} se selecciona de carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoilo C_{1-4}, N,N-dialquilcarbamoilo C_{1-4}, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1-oxotiomorfolino-carbonilo, 1,1-dioxotiomorfolino-carbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-alquil(C_{1-4})piperazin-1-ilcarbonilo, alquil(C_{1-4})sulfonamidocarbonilo, fenilsulfonamidocarbonilo y bencilsulfonamidocarbonilo, de un sustituyente de la fórmula -X^{3}-L^{2}-Y^{2} en la que X^{3} es un grupo de la CON(R^{5}), CON(L^{2}-Y^{2}), C(R^{5})_{2}O, O, N(R^{5}) o N(L^{2}-Y^{2}), L^{2} es alquileno C_{1-4}, Y^{2} tiene cualquiera de los significados mencionados inmediatamente antes, y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y de un sustituyente de la fórmula -X^{3}-L^{3}-Y^{1} en la que X^{3} es un grupo de la fórmula CON(R^{5}), CON(L^{3}-Y^{1}), C(R^{5})_{2}O, O, N(R^{5}) o N(L^{3}-Y^{1}), L^{3} es alquileno C_{2-4}, Y^{1} tiene cualquiera de los significados mencionados inmediatamente antes, y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y en los que cualquier grupo heterocíclico en un sustituyente del anillo 1,4-fenilénico de los compuestos de fórmula (I) tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de carboxi, carbamoilo, alquilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoilo C_{1-4} y N,N-dialquilcarbamoilo C_{1-4}, y en los que cualquier grupo fenilo en un sustituyente del anillo 1,4-fenilénico de los compuestos de fórmula (I) tiene opcionalmente 1 ó 2 sustityentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4} y alquiniloxi C_{2-4};

B es CH o N;

el anillo heterocíclico que contiene a B no está sustituido, o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-4}, o uno de los siguientes:

-(CH_{2})_{n}-R, -(CH_{2})_{n}-NRR^{1}, -CO-R, -CO-NRR^{1}, -(CH_{2})_{n}-CO-R y -(CH_{2})_{n}-CO-NRR^{1}; en los que n es 0, 1 ó 2; preferiblemente, n es 1 ó 2;

R y R^{1} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, carboxialquilo C_{1-4}, y alcoxi(C_{1-4})carbonilalquilo(C_{1-4}), o, cuando sea posible, R y R^{1} pueden formar juntos un anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido, de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado (preferiblemente insaturado), que puede incluir, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R y R^{1}, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;

D es 2-indolilo, y no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, oxo, amino, nitro, trifluorometilsulfonilo, carboxi, carbamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4}, alquiniloxi C_{2-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoílo C_{1-4}, N,N-dialquilcarbamoílo C_{1-4}, alcanoilo C_{2-4}, alcanoilamino C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi (C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, carboxialquilo C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})-carbonilalquilo C_{1-4}, carbamoilalquilo C_{1-4}, N-alquil (C_{1-4})carbamoilalquilo C_{1-4}, N,N-dialquil(C_{1-4})carbamoil-alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, y en el que dicho sustituyente heteroarílico, o el grupo heteroarílico en un sustituyente que contiene heteroarilo, es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que dicho sustituyente fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoilo C_{1-4}, N,N-dialquilcarbamoilo C_{1-4}, y alcanoilamino C_{2-4};

y que excluye el compuesto 1-(5-clorobenzofuran-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]-piperazina;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Para evitar dudas, a continuación se dibuja el sustituyente D:

2

En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Lo mismo se aplica a otros términos genéricos.

Se entenderá que ciertos derivados heterocíclicos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora del Factor Xa.

Se entenderá además que, puesto que ciertos compuestos de la fórmula definida anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención engloba cualquiera de tal forma ópticamente activa o racémica que posea actividad inhibidora del Factor Xa. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de la química orgánica, bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica.

Para evitar dudas, "oxo", como se usa en este documento, define al sustituyente "=O". Para evitar dudas, los sustituyentes en A también pueden estar, cuando sea posible, sobre el heteroátomo del anillo, tal como, por ejemplo, N-óxidos.

Preferiblemente, A es un anillo aromático monocíclico, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno anulares. Preferiblemente, A es un anillo de piridilo, de pirimidinilo, de imidazolilo, o de piridazinilo, por ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo o 4-imidazolilo. De éstos, se prefieren 4-pirimidinilo, 4-piridazinilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, y 4-piridilo.

Los sustituyentes preferidos de A son alquilo C_{1-4}, oxo, amino y halo. Preferiblemente, los sustituyentes son alquilo C_{1-4}, amino y halo. Preferiblemente, A no está sustituido.

Preferiblemente, el anillo 1,4-fenilénico de un compuesto de fórmula I está sustituido con carboxi, alcoxi C_{1-4}, o alcoxicarbonilo C_{1-4}. Preferiblemente, el anillo 1,4-fenilénico de un compuesto de fórmula I no está sustituido.

En un aspecto particular, el anillo heterocíclico formado por R y R^{1}, en un sustituyente en el anillo heterocíclico que contiene a B, se selecciona preferiblemente de 1-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 1-piperidino, 1-piperazinilo, 4-morfolino y 4-tiomorfolino. En un aspecto particular, el anillo heterocíclico formado por R y R^{1} puede estar no sustituido. En un aspecto alternativo, el anillo formado por R y R^{1} está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi y carboxi. Preferiblemente, el anillo heterocíclico que contiene a B está sustituido con oxo, carboxi, alcoxi C_{1-4}, o alcoxicarbonilo C_{1-4}. Preferiblemente, el anillo heterocíclico que contiene a B no está
sustituido.

Preferiblemente, D está sustituido con halo. Preferiblemente, el sustituyente halo es bromo o cloro, y está preferiblemente en una posición equivalente a la posición 5, según se numera en el anillo de indol.

Los valores adecuados para sustituyentes opcionales para el anillo 1,4-fenilénico y para D, de los compuestos de la fórmula, son:

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Una clase preferida de compuestos de la presente invención es aquella en la que:

A es piridilo, pirimidinilo, imidazolilo o piridazinilo;

B es N;

D es 2-indolilo opcionalmente sustituido con fluoro, cloro o bromo;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos particulares de la invención incluyen los Ejemplos descritos más abajo.

Un derivado heterocíclico de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido que se pueda aplicar a la preparación de compuestos relacionados. Tales procedimientos se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante los siguientes procedimientos representativos en los que, excepto que se establezca de otro modo, A, B y D tienen cualquiera de los significados dados anteriormente en esta memoria, en los que cualquier grupo funcional, por ejemplo amino, alquilamino, carboxi o hidroxi, está opcionalmente protegido mediante un grupo protector que se puede eliminar cuando sea necesario.

Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica, y mediante la referencia a los procedimientos usados en los Ejemplos.

Según otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:

(a)

Para la producción de los compuestos de la fórmula (I) en la que B es N, hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, una amina de fórmula (II)

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con un ácido de la fórmula (III)

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o un derivado reactivo del mismo.

Un derivado reactivo adecuado de un ácido de fórmula (III) es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado mediante la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado mediante la reacción del ácido con un cloroformiato, tal como cloroformiato de isobutilo, o con una amida activada, tal como 1,1'-carbonildiimidazol; un éster activo, por ejemplo un éster formado mediante la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada mediante la reacción del ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado mediante la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, y también se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -78º hasta 150ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próxima a ella.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido sódico, o, por ejemplo, un grupo terc-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.

(b)

Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV):

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en la que Z es un grupo sustituible, tal como halo, con un derivado activado del anillo A. Los derivados activados adecuados incluyen derivados metalizados, tales como derivados con cinc o con estaño, y derivados del borano. El derivado activado del anillo A se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV) para efectuar el acoplamiento cruzado, en la que Z es un grupo halo, tal como yodo, bromo o cloro, o triflato. Adecuadamente, la reacción está catalizada mediante el uso de un catalizador de metal del estado de transición, tal como paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).

Como alternativa, es posible que el anillo A contenga el grupo sustituible Z, y que el anillo fenílico esté activado, y que la reacción se realice como se describe anteriormente.

Los compuestos de fórmula (IV) no adecuados para este método son aquellos que contienen un sustituyente halo en cualquiera de los anillos.

(c)

Formar un anillo en compuestos de fórmula (IV), en la que Z es un grupo funcional capaz de una ciclación. Los reactivos y condiciones adecuados se describen en Bredereck H., Chem. Ber., 96, 1505, (1963); Fuchigami, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, p. 3607, (1976); Huffman, K.R., J. Org. Chem. 28, p. 1812, (1963); Palusso, G., Gazz. Chim. Ital., 90, p. 1290, (1960), y Ainsworth C., J. Het. Chem., 3, p. 470, (1966). Tales reacciones son particularmente adecuadas para la formación de anillo A de 5 miembros. Los procedimientos adecuados para la síntesis de materiales de partida en tales reacciones de ciclación se describen, por ejemplo, en Zhang M. Q. et al., J. Heterocyclic. Chem.; 28, 673, (1991), y Kosugi, M. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767-768 (1987).

(d)

Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V):

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con un compuesto de fórmula (VI):

(VI)z-SO_{2}-D

en la que Z es un grupo sustituible, por ejemplo cloro, en condiciones similares a las del procedimiento (a) anterior.

Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), se puede obtener, por ejemplo, mediante reacción de dicho compuesto con un ácido o una base adecuados, usando un procedimiento convencional.

Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula (I), se puede obtener, por ejemplo, llevando a cabo uno de los procedimientos anteriormente mencionados, usando un material de partida ópticamente activo, o mediante resolución de una forma racémica de dicho compuesto usando un procedimiento convencional, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereómeras, uso de técnicas cromatográficas, conversión usando procedimientos enzimáticos quiralmente específicos, o mediante adición de un grupo quiral extra temporal para ayudar a la separación.

Como se ha afirmado previamente, los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de la enzima Factor Xa. Los efectos de esta inhibición se pueden demostrar usando uno o más de los procedimientos estándares expuestos a continuación:

a) Medida de la inhibición del factor Xa

Se lleva a cabo un sistema de ensayo in vitro basado en el método de Kettner et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289-18297, por el cual se disuelven diversas concentraciones de un compuesto de ensayo en un tampón de pH 7,5 que contiene 0,5% de un polietilenglicol (PEG 6000), y se incuban a 37ºC con Factor Xa humano (0,001 unidades/ml, 0,3 ml) durante 15 minutos. Se añade el sustrato cromógeno S-2765 (KabiVitrum AB, 20 \muM), y la mezcla se incuba a 37ºC durante 20 minutos mientras que se mide la absorbancia a 405 nm. La velocidad máxima de reacción (Vmax) se determina y se compara con la de una muestra de control que no contiene compuesto de ensayo. La potencia inhibidora se expresa como un valor de IC_{50}.

b) Medida de la inhibición de trombina

Se repite el procedimiento del método a), excepto que se emplean trombina humana (0,005 unidades/ml) y el sustrato cromógeno S-2238 (KabiVitrum AB, 7 \muM).

c) Medida de la actividad anticoagulante

Se realizó un ensayo in vitro mediante el cual se recogió sangre venosa humana, de rata o de conejo, y se añadió directamente a una disolución de citrato de sodio (3,2 g/100 ml, 9 partes de sangre a 1 parte de disolución de citrato). El plasma sanguíneo se preparó por centrifugación (1000 g, 15 minutos), y se almacenó a 2-4ºC. Se llevan a cabo ensayos convencionales de tiempo de protrombina (PT), en presencia de diversas concentraciones de un compuesto de ensayo, y se determina la concentración de compuesto de ensayo requerida para duplicar el tiempo de coagulación, en lo sucesivo denominado como CT2. En el ensayo de PT, el compuesto de ensayo y el plasma sanguíneo se incuban a 37ºC durante 10 minutos. Se añade tromboplastina de tejido con calcio (Sigma Limited, Poole, Inglaterra), y se determina la formación de fibrina y el tiempo requerido para que se forme un coágulo.

d) Ensayo de actividad in vivo de coagulación intravascular diseminada en ratas

Se predosifican ratas Alderley Park macho (300-450 g), en ayunas, mediante sonda nasogástrica (5 ml/kg) con compuesto o con vehículo (5% de DMSO/PEG200) a diversos tiempos antes de ser anestesiadas con Intraval® (120 mg/kg, i.p.). Se exponen la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha, y se les aplica una cánula. Se recoge 1 ml de muestra de sangre de la cánula de la carótida en 3,2% de citrato de trisodio. Entonces se tratan 0,5 ml de sangre completa con EDTA, y se usan para la determinación del recuento de plaquetas, mientras que el resto se centrifuga (5 minutos, 20000 g), y el plasma resultante se congela para las determinaciones subsiguientes del nivel de fármaco, de fibrinógeno o de complejo de trombina-antitrombina (TAT). Se infunde (2 ml/kg/h) factor de tejido humano recombinante (Dade Innovin, Cat. B4212-50), reconstituido según la especificación del fabricante, en la cánula venosa durante 60 minutos. Inmediatamente después de que se detiene la infusión, se recogen 2 ml de muestra sanguínea, y se determina como antes el recuento de plaquetas, el nivel de fármaco, la concentración de fibrinógeno en plasma y el complejo TAT. El recuento de plaquetas se realiza usando un analizador de sangre Coulter T540. Los niveles de fibrinógeno en plasma y de TAT se determinan usando un ensayo de coagulación (Sigma, Cat. 880-B) y TAT-ELISA (Behring), respectivamente. La concentración plasmática del compuesto se bioensaya usando Factor Xa humano y un sustrato cromógeno S2765 (Kabi), se extrapola a partir de una curva estándar (Fragmin), y expresada como unidades anti-Factor Xa. Los datos se analizan según lo siguiente: las reducciones inducidas por el factor tisular en el recuento de plaquetas se normalizan con respecto al recuento de plaquetas previo a la dosis, y la actividad del fármaco se expresa como porcentaje de inhibición de la trombocitopenia inducida por el factor tisular cuando se compara con animales tratados con el vehículo. Los compuestos son activos si hay una inhibición estadísticamente significativa (p < 0,05) de trombocitopenia inducida por TF.

e) Ensayo ex vivo de actividad anticoagulante

El compuesto de ensayo se administra intravenosa u oralmente a un grupo de ratas Alderley Park Wistar. Después, los animales se anestesiaron a diversos tiempos, se recogió la sangre, y se realizaron los ensayos de coagulación de PT análogos a los descritos aquí anteriormente.

f) Medida in vivo de la actividad antitrombótica

La formación del trombo se induce usando un método análogo al descrito por Vogel et al., Thromb. Research, 1989, 54, 399-410. Se anestesió a un grupo de ratas Alderley Park Wistar, y se realizó la cirugía para exponer la vena cava. Las venas colaterales se ligan, y se colocan dos suturas sueltas, 0,7 cm entre sí, alrededor de la vena cava inferior. El compuesto de ensayo se administra intravenosa u oralmente. Después, a un tiempo apropiado, se administra tromboplastina de tejido (30 \mul/kg) vía la vena yugular, y, después de 10 segundos, las dos suturas se aprietan para inducir extasia en la parte ligada de la vena cava. Después de 10 minutos, el tejido ligado se corta, y su trombo se aisla, se sangra y se pesa.

Un ejemplo mostró una IC_{50}, en el ensayo a), de 0,005 \muM, y, en el ensayo b), una IC_{50} frente a trombina humana de 15 \muM.

Una característica de la invención es un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia médica.

Según una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado heterocíclico de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo un comprimido, cápsula, disolución, suspensión o emulsión acuosa u oleosa; para uso tópico, por ejemplo una crema, ungüento, gel o disolución o suspensión acuosa u oleosa; para uso nasal, por ejemplo, una aspiración nasal, pulverización nasal o gotas nasales; para uso vaginal o rectal, por ejemplo un supositorio; para administración por inhalación, por ejemplo como un polvo finamente dividido, tal como un polvo seco, una forma microcristalina o un aerosol líquido; para uso sublingual o bucal, por ejemplo un comprimido o cápsula; o para uso parenteral (que incluye el uso intravenoso, subcutáneo, intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo una disolución o suspensión acuosa u oleosa estéril. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.

La cantidad del ingrediente activo (esto es, un derivado heterocíclico de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual, variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y de la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo en una composición con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán alrededor de 1 mg hasta alrededor de 500 mg de un ingrediente activo.

Según una característica adicional de la invención, se proporciona un derivado heterocíclico de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal, mediante terapia.

La invención también incluye el uso de tal ingrediente activo en la producción de un medicamento para uso en:

(i) producir un efecto inhibidor del Factor Xa;

(ii) producir un efecto anticoagulante;

(iii) producir un efecto antitrombótico;

(iv) tratar una enfermedad o patología mediada por el Factor Xa;

(v) tratar una enfermedad o patología mediada por trombosis;

(vi) tratar trastornos de coagulación; y/o

(vii) tratar trombosis o embolia que implican a la coagulación mediada por el Factor Xa.

La invención también incluye un método para producir un efecto como se define aquí anteriormente, o para tratar una enfermedad o trastorno como se define aquí anteriormente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente, que requiere tal tratamiento, una cantidad eficaz de un ingrediente activo como se define aquí anteriormente.

El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula (I) naturalmente variará según la naturaleza y gravedad de la enfermedad, la edad y sexo del animal o paciente que se trata, y la vía de administración, según principios bien conocidos de medicina. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento o prevención de una variedad de trastornos en los que está indicada la terapia anticoagulante. Al usar un compuesto de la fórmula (I) para tal fin, generalmente se administrará de forma que se reciba una dosis oral diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 hasta 100 mg/kg de peso corporal/día, si es necesario dada en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral, por ejemplo generalmente se usará una dosis para administración intravenosa en el intervalo de, por ejemplo, 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal/día. Para compuestos preferidos y especialmente preferidos de la invención, en general se emplearán dosis más bajas, por ejemplo una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 hasta 10 mg/kg de peso corporal/día. En general, un intervalo de dosis preferido, para la administración oral o parenteral, sería de 0,01 hasta 10 mg/kg de peso corporal/día.

Aunque los compuestos de la fórmula (I) son de gran valía como agentes terapéuticos o profilácticos para uso en animales de sangre caliente, incluyendo el hombre, también son útiles siempre que se necesite producir un efecto anticoagulante, por ejemplo durante el almacenamiento ex vivo de sangre completa, o en el desarrollo de ensayos biológicos para compuestos que tienen propiedades anticoagulantes.

Los compuestos de la invención se pueden administrar como una terapia individual, o se pueden administrar en combinación con otros agentes farmacológicamente activos, tales como un agente trombolítico, por ejemplo activador del plasminógeno tisular o derivados del mismo, o estreptoquinasa. Los compuestos de la invención también se pueden administrar, por ejemplo, con un inhibidor conocido de la agregación plaquetaria (por ejemplo, aspirina, un antagonista de tromboxano o un inhibidor de tromboxano sintasa), un agente hipolipidémico conocido o un agente antihipertensor conocido.

La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos, en los que, excepto que se establezca de otro modo:

(i)

los rendimientos se dan sólo con fines ilustrativos, y no son necesariamente los máximos obtenibles;

(ii)

los productos finales tienen microanálisis satisfactorios, y sus estructuras se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y técnicas de espectros de masas (MS). Los valores de desplazamiento químico se midieron en la escala delta; se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete;

(iii)

los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se determinó mediante análisis cromatográfico de capa fina, análisis infrarrojo (IR) o mediante RMN; y

(iv)

los puntos de fusión se determinaron usando un aparato automático para la determinación de puntos de fusión Mettler SP62, o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la fórmula I se determinaron generalmente después de la cristalización en un disolvente orgánico convencional, tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solo o en mezcla.

Ejemplo 1

(Referencia)

1-(5-Clorobenzo[b]furan-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)-benzoil]piperazina

Una suspensión agitada de ácido 4-(4-piridil)benzoico (133 mg, 0,67 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se trató secuencialmente con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 108 mg, 0,8 mmoles), con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC, 153 mg, 0,8 mmoles) y con 1-(5-clorobenzo[b]furan-2-ilsulfonil)-piperazina (201 mg, 0,67 mmoles). Después de agitar toda la noche, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se cromatografió (sílice de Merck art. 9385, eluyendo con diclorometano que contiene 2% v/v de metanol) para producir 1-(5-clorobenzo[b]furan-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)-benzoil]piperazina como un sólido incoloro (40 mg), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,2-3,4 ppm (s ancho, 4H), 3,6-4,0 ppm (s ancho, 4H), 7,35 ppm (s, 1H), 7,5 ppm (m, 6H), 7,7 ppm (m, 3H), 8,7 ppm (d, 2H), MS (M+H)^{+} 482/484.

El material de partida requerido, 1-(5-cloro-benzo[b]furan-2-ilsulfonil)piperazina se preparó según lo siguiente. Se enfrió una disolución agitada de piperazina (1,15 g, 13,4 mmoles) y de trietilamina (4,7 ml, 46,5 mmoles) en diclorometano (30 ml) hasta \sim5ºC, y se añadió una disolución de cloruro de 5-clorobenzo[b]furan-2-sulfonilo (1,69 g, 7,8 mmoles) en diclorometano (10 ml). La agitación se continuó durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se dejó calentar entonces hasta temperatura ambiente durante 2 h, con agitación. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó. Esta se lavó con agua (dos veces), con salmuera (una vez), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar una goma amarilla. Esta se cromatografió (sílice de Merck art. 9385, eluyendo con diclorometano que contiene cantidades crecientes de metanol, hasta 10% v/v) para dar un sólido amarillo; la trituración con éter dietílico dio 5-clorobenzo[b]furan-2-ilsulfonilpiperazina como un sólido incoloro (1,11 g) que se usó sin purificación adicional, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,8-3,0 ppm (t, 4H), 3,2-3,4 ppm (t, 4H), 7,3 ppm (s, 1H), 7,45 ppm (dd, 2H), 7,7 ppm (s, 1H); MS (M+H)^{+} 301/303.

El material de partida requerido, cloruro de 5-clorobenzo[b]furan-2-sulfonilo, se preparó como se describe en la Solicitud de Patente Europea 0 355 827 (Mochida, Derivados de hidantoína).

Ejemplo 2

(Referencia)

1-(5-Clorobenzo[b]furan-2-ilsulfonil)-4-[4-(1-imidazolil)-benzoil]piperazina

A una suspensión de hidrocloruro de ácido 4-(1-imidazolil)benzoico (225 mg, 1 mmol) en dimetilformamida (6 ml) se añadió 1-(5-clorobenzo[b]furan-2-ilsulfonil)-piperazina (315 mg, 1,05 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (150 mg, 1 mmol), trietilamina (0,2 ml, 1,5 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC, 210 mg, 1,1 mmoles), y la suspensión resultante se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con agua para dar (después de secar) 550 mg de un sólido incoloro.

Este se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 20 g ISOLUTE, eluyendo con diclorometano que contiene metanol (2,5%), dando 330 mg de producto esencialmente puro. Este se cristalizó en 2-propanol para dar (220 mg, 47% de rendimiento) 1-(5-clorobenzo[b]furan-2-ilsulfonil)-4-[4-(1-imidazolil)-benzoil]piperazina como prismas incoloros, p.f. 175-177ºC, ^{1}H RMN (d_{6}DMSO) 3,3 ppm (agudo s, 4H), 3,4-3,8 ppm (s ancho, 4H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,55 ppm (d, 2H), 7,6 ppm (dd, 1H), 7,7 ppm (m, 3H), 7,8 ppm (m, 2H), 7,9 ppm (d, 1H), 8,3 ppm (s, 1H); MS (M+H)^{+} 470/472.

El material de partida requerido, ácido 4-(1-imidazolil)benzoico, se puede preparar como se describe en J. Med. Chem. 33 1091 (1990).

Ejemplo 3 1-(5-Cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]-piperazina

Una suspensión agitada de ácido 4-(4-piridil)benzoico (252 mg, 1,27 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se trató secuencialmente con 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazina (380 mg, 1,27 mmoles), con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 271 mg, 1,77 mmoles) y con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC, 291 mg, 1,52 mmoles). Después de agitar toda la noche, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recogió en diclorometano (50 ml). Este se lavó secuencialmente con agua, con disolución de bicarbonato sódico saturada, con agua y con salmuera. La evaporación del disolvente dio un residuo que se cromatografió (MPLC en sílice de Merck art. 9385, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene 0-3,5% v/v de metanol) para producir, después de la cristalización en acetona, 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)-benzoil]piperazina como cristales incoloros (244 mg), p.f. 185-188ºC, ^{1}H RMN (d_{6}DMSO) 3,0-3,2 ppm (s ancho, 4H), 3,4-3,8 ppm (s ancho, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (m, 3H), 7,7 ppm (m, 2H), 7,8 ppm (m, 3H), 8,6 ppm (m, 2H), 12,4 ppm (s ancho, 1H), el espectro también contenía una señal debida a acetona, aprox. 0,5 eq. mol.; Microanálisis, encontrado: C, 59,9; H, 4,4; N, 10,6; S, 6,1%; C_{24}H_{21}N_{4}O_{3}ClS. 0,5C_{3}H_{6}O requiere: C, 60,1; H, 4,7; N, 11,0; S, 6,3%; MS (M+H)^{+} 481/483.

El material de partida requerido, 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazina, se preparó según lo siguiente. La 1-(1-bencenosulfonil-5-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazina (4,15 g, 9,44 mmoles) se trató con disolución de hidróxido sódico (32 ml de 2,5 M), dando una suspensión amarilla. Esta se calentó hasta 80ºC con agitación vigorosa y se agitó durante 45 minutos, dando una disolución completa. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató cuidadosamente con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 8; el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazina como un sólido amarillo pálido, ^{1}H RMN (d_{6}DMSO) 2,75 ppm (m, 4H), 2,9 ppm (m, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (d, 1H), 7,8 ppm (d, 1H); MS (M+H)^{+} 300/302.

El material de partida requerido, 1-(1-bencenosulfonil-5-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazina, se preparó según lo siguiente. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 1-bencenosulfonil-5-cloroindol-2-ilsulfonilo (10,0 g, 25,6 mmoles) en diclorometano (100 ml) a una disolución agitada de piperazina (13,23 g, 6 eq.) en diclorometano (200 ml), y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se lavó entonces con agua (3 x 200 ml), se secó (papel separador de fases) y se evaporó para dar un aceite rojo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando sílice de Merck (art. 9385), eluyendo con diclorometano que contiene metanol (0-6%), para dar 1-(1-bencenosulfonil-5-cloroindol-2-ilsulfonil)-piperazina como un sólido incoloro, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,95 ppm (m, 4H), 3,4 ppm (m, 4H), 7,4 ppm (m, 4H), 7,55 ppm (m, 2H), 8,0 ppm (d, 2H), 8,0 ppm (d, 1H); MS (M+H)^{+} 440/442.

El material de partida requerido, cloruro de 1-bencenosulfonil-5-cloroindol-2-ilsulfonilo, se puede preparar mediante un método análogo al dado a conocer en J. Med. Chem. 33 749 (1990), partiendo de 5-cloroindol.

Ejemplo 4 1-5-(Cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-pirimidil)benzoil]-piperazina

La 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-pirimidil)-benzoil]piperazina se preparó como cristales incoloros (230 mg) a partir de acetona, mediante un método exactamente análogo, partiendo de ácido 4-(4-pirimidil)benzoico; p.f. 229-230ºC, ^{1}H RMN (d_{6}DMSO) 3,0-3,2 ppm (s ancho, 4H), 3,4-3,8 ppm (s ancho, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (m, 3H), 7,8 ppm (s, 1H), 8,1 ppm (d, 1H), 8,2 ppm (d, 2H), 8,9 ppm (d, 1H), 9,3 ppm (s, 1H), 12,4 ppm (s ancho, 1H), el espectro también contenía una señal debida a acetona, aprox. 0,2 eq. mol.; Microanálisis, encontrado: C, 56,7; H, 4,2; N, 14,2; S, 6,5%; C_{23}H_{20}N_{5}O_{3}ClS. 0,2C_{3}H_{6}O requiere: C, 57,1; H, 4,2; N, 14,1; S, 6,5%; MS (M+H)^{+} 482/484.

Ejemplo 5 1-(5-Cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridazinil)benzoil]-piperazina

La 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridazinil)-benzoil]piperazina se preparó como cristales incoloros (370 mg) a partir de acetona, mediante un método exactamente análogo, partiendo de ácido 4-(4-piridazinil)benzoico; p.f. 170-172ºC, ^{1}H RMN (d_{6}DMSO) 3,0-3,2 ppm (s ancho, 4H), 3,4-3,8 ppm (s ancho, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (d, 1H), 7,5 ppm (m, 3H), 7,8 ppm (s, 1H), 7,95 ppm (d, 2H), 8,0 ppm (dd, 1H), 9,3 ppm (d, 1H), 9,6 ppm (s, 1H), 12,4 ppm (s ancho, 1H), el espectro también contenía una señal debida a acetona, aprox. 1,0 eq. mol.; MS (M+H)^{+} 482/484.

Ejemplo 6 1-(5-Cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(1-imidazolil)benzoil]-piperazina

La 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(1-imidazolil)-benzoil]piperazina se preparó como cristales incoloros (375 mg, 60% de rendimiento) a partir de acetona, mediante un método análogo, partiendo de hidrocloruro de ácido 4-(1-imidazolil)benzoico y de 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-piperazina; p.f. 155-165ºC, ^{1}H RMN (d_{6}DMSO) 3,0-3,2 ppm (s ancho, 4H), 3,4-3,8 ppm (s ancho, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (m, 3H), 7,7 ppm (d, 2H), 7,8 ppm (m, 2H), 8,3 ppm (s, 1H), 12,4 ppm (s ancho, 1H), el espectro también contenía una señal debida a acetona, aprox. 0,05 eq. mol.; MS (M+H)^{+} 470/472.

Ejemplo 7 1-(6-Cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]-piperazina

La 1-(6-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)-benzoil]piperazina se preparó como cristales incoloros (145 mg) a partir de acetona, mediante un método exactamente análogo, partiendo de ácido 4-(4-piridil)benzoico y de 1-(6-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazina; p.f. 231-234ºC, ^{1}H RMN (d_{6}DMSO) 3,0-3,2 ppm (s ancho, 4H), 3,4-3,8 ppm (s ancho, 4H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,2 ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (m, 3H), 7,7 ppm (m, 3H), 7,8 ppm (d, 2H), 8,6 ppm (d, 2H), 12,4 ppm (s ancho, 1H), el espectro también contenía una señal debida a acetona, aprox. 0,25 eq. mol.; MS (M+H)^{+} 481/483.

El material de partida requerido, 1-(6-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazina, se preparó según lo siguiente. La 1-(1-bencenosulfonil-6-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazina (500 mg, 1,18 mmoles) se trató con disolución de hidróxido sódico (4 ml de 10 M), y la suspensión se puso a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con cuidado con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 8; el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 1-(6-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazina como un sólido amarillo pálido que se usó sin purificación adicional; ^{1}H RMN (d_{6}DMSO) 3,1 ppm (m, 4H), 3,2 ppm (m, 4H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,2 ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (s, 1H), 7,7 ppm (d, 1H); el espectro también contenía señales debidas a ácido bencenosulfónico (aprox. 25% en moles); MS (M+H)^{+} 300/302.

El material de partida requerido, 1-(1-bencenosulfonil-6-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazina, se preparó según lo siguiente. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 1-bencenosulfonil-6-cloroindol-2-ilsulfonilo (5,0 g, 12,8 mmoles) en diclorometano (50 ml) a una disolución agitada de piperazina (6,62 g, 6 eq.) en diclorometano (100 ml), y la mezcla se agitó durante otras 4 horas dando una disolución amarilla. Esta se evaporó entonces y se secó toda la noche a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando sílice de Merck (art. 9385), eluyendo con diclorometano que contiene metanol (0-6%), para dar 1-(1-bencenosulfonil-6-cloroindol-2-sulfonil)piperazina como un sólido blanquecino (3,68 g, 68% de rendimiento); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,75 ppm (m, 4H), 3,3 ppm (m, 4H), 7,45 ppm (d, 1H), 7,6 ppm (m, 3H), 7,7 ppm (m, 1H), 7,75 ppm (d, 1H), 8,0 ppm (d, 2H), 8,15 ppm (s, 1H); MS (M+H)^{+} 440/442.

El material de partida requerido, cloruro de 1-bencenosulfonil-6-cloroindol-2-ilsulfonilo, se puede preparar mediante un método análogo al dado a conocer en J. Med. Chem. 33, 749 (1990), partiendo de 6-cloroindol.

Ejemplo 8

(Referencia)

1-(5-Clorobencimidazol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)-benzoil]piperazina

Una disolución de 1-(5-clorobencimidazol-2-ilsulfonil)-4-(t-butiloxicarbonil)piperazina (860 mg, 2,15 mmoles) en diclorometano/metanol (15 ml de 1:1) se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno gaseoso como una disolución saturada en acetato de etilo. Después de agitar durante 4 h, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se secó a alto vacío. Este se resuspendió entonces en DMF y se trató secuencialmente con ácido 4-(4-piridil)benzoico (428 mg, 2,15 mmoles), trietilamina (0,6 ml, 4,3 mmoles) y hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC, 495 mg, 2,68 mmoles). Después de agitar toda la noche, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recogió en diclorometano (50 ml). Este se lavó secuencialmente con agua, con disolución de bicarbonato sódico saturada, con agua y con salmuera. La evaporación del disolvente dio un residuo que se purificó mediante cromatografía (MPLC en sílice de Merck, art. 9385, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo que contiene 0-8,0% de metanol) para dar 1-(5-clorobencimidazol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)-benzoil]piperazina como cristales incoloros (370 mg) en metanol, p.f. 242-244ºC. ^{1}H RMN (d_{6}DMSO) 3,0-3,4 ppm (s ancho, 4H), 3,4-3,8 ppm (s ancho, 4H), 7,4 ppm (d, 1H), 7,5 ppm (d, 2H), 7,6-7,8 ppm (m, 4H), 7,85 ppm (d, 2H), 8,6 ppm (d, 2H), 14,0 ppm (s ancho, 1H); MS (M+H)^{+} 482/484.

El material de partida requerido, 1-(5-clorobencimidazol-2-ilsulfonil)-4-(t-butiloxicarbonil)-piperazina, se preparó según lo siguiente. Una suspensión de 5-cloro-2-tiolbencimidazol (500 mg, 2,71 mmoles) en ácido acético (2,5 ml) y en agua (10 ml) se enfrió hasta 5ºC y se burbujeó lentamente cloro gaseoso, manteniendo la temperatura por debajo de 7ºC. El caudal de cloro se mantuvo hasta que no se absorbió más, y entonces durante otros 15 minutos, después de lo cual la reacción se purgó con argón. La suspensión se separó por filtración, se lavó rápidamente con agua y entonces se añadió en pequeñas porciones a una disolución agitada y enfriada (5ºC) de N-Boc-piperazina (1,26 g, 6,78 mmoles) en diclorometano (20 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano (30 ml) y se lavó secuencialmente con disolución de ácido cítrico (30 ml, 1 M), con salmuera saturada (30 ml), con agua (2 x 30 ml) y con salmuera saturada (30 ml). La disolución se secó (papel separador de fases) y se evaporó para dar 1-(5-clorobencimidazol-2-ilsulfonil)-4-(t-butiloxicarbonil)-piperazina como una espuma marrón (880 mg, 81% de rendimiento), que se usó sin purificación adicional; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,4 ppm (s, 9H), 3,4 ppm (m, 4H), 3,6 ppm (m, 4H), 7,4 ppm (d, 1H), 7,4-7,6 ppm (s ancho, 1H), 7,7-7,9 ppm (s ancho s, 1H); MS

\hbox{(M+H) ^{+} }

401/403 (w), (M+H-56)^{+} 345/347 (s). Ejemplo 9 1-(5-Bromoindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]-piperazina

La sal del ácido metanosulfónico de la 1-(5-bromoindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]piperazina se preparó (155 mg) mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 3, partiendo de ácido 4-(4-piridil)benzoico (199 mg, 1 mmol) y de 1-(5-bromoindol-2-ilsulfonil)-piperazina (344 mg, 1 mmol, 1 eq. en moles), ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 2,3 (s, 3H), 3,0-3,3 (ancho d, 4H), 3,4-3,8 (ancho d, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,9 (d, 2H), 12,4 (s, 1H), el espectro también contenía una señal debida a etanol; MS (M+H)^{+} 525/527.

Ejemplo 10 1-(5-Cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(6-oxo-1H-piridazin-3-il)benzoil]piperazina

La 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(6-oxo-1H-piridazin-3-il)benzoil]piperazina se preparó (234 mg) como un sólido blanquecino mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 3, partiendo de ácido 4-(6-oxo-1H-piridazin-3-il)benzoico (302 mg, 1,4 mmoles) y de 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)piperazina (419 mg, 1,4 mmoles, 1,0 eq. en moles). ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 3,1 (s, 4H, en H_{2}O), 3,6 (bs, 4H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 12,2 (bs, 1H), 13,1 (bs, 1H), el espectro también contenía una señal debida a diclorometano (1 eq. mol.); MS (MH)-496/498. El ácido 4-(3-1H-pirazin-6-onil)-benzoico se preparó mediante el método descrito por Coates, W. J.; McKillop, A., Synthesis, 1993, 334-342.

Ejemplo 11

Método A

La reacción se llevó a cabo de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, usando los materiales de partida apropiados.

Método B

En un ejemplo típico, se añadió metilamina gaseosa en exceso (u otra amina apropiada) a una disolución de 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[(6-metilsulfonilpirimidin-4-il)benzoil]piperazina (o el isómero 2-metilsulfonil-pirimidinílico) en THF o en un disolvente apropiado similar. La disolución se agitó a temperatura ambiente o a temperatura elevada hasta que el análisis mediante TLC indicó que el material de partida se había consumido. La disolución se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice. Cuando sea apropiado, la base libre resultante se disolvió en diclorometano/metanol 2:1 (20 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno metanólico en exceso. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto como una espuma casi incolora, que se pudo recristalizar, típicamente en etanol acuoso.

Método C

Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en metanol (0,40 ml de \sim4,5 M, 1,8 mmoles) a una disolución de 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[(2-terc-butiloxipirimidin-4-il)benzoil)piperazina (200 mg, 0,361 mmoles) en diclorometano y metanol (10 ml de una mezcla 4:1), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se cristalizó en etanol para dar 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[(2-hidroxipirimidin-4-il)benzoil]piperazina como un sólido incoloro.

Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de los métodos anteriores:

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Claims (17)

1. Un compuesto de la fórmula (I)

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en la que:

A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, y no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo, oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4}, o aminoalquilo C_{1-4};

el anillo 1,4-fenilénico de un compuesto de fórmula (I) está no sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4}, del sustituyente -(CH_{2})_{n}Y^{1} en el que n es 0-4 e Y^{1} se selecciona de hidroxi, amino, carboxi, alcoxi C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4}, alquiniloxi C_{2-4}, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4}, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, piperazin-1-ilo, 4-alquil(C_{1-4})-piperazin-1-ilo, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alcanoilamino C_{2-4}, benzamido, alquilsulfonamido C_{1-4} y fenilsulfonamido, del sustituyente -(CH_{2})_{n}Y^{2} en el que n es 0-4 e Y^{2} se selecciona de carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoilo C_{1-4}, N,N-dialquilcarbamoilo C_{1-4}, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1-oxotiomorfolino-carbonilo, 1,1-dioxotiomorfolinocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-alquil(C_{1-4})piperazin-1-ilcarbonilo, alquil(C_{1-4})sulfonamidocarbonilo, fenilsulfonamidocarbonilo y bencilsulfonamidocarbonilo, de un sustituyente de la fórmula -X^{3}-L^{2}-Y^{2} en la que X^{3} es un grupo de la CON(R^{5}), CON(L^{2}-Y^{2}), C(R^{5})_{2}O, O, N(R^{5}) o N(L^{2}-Y^{2}), L^{2} es alquileno C_{1-4}, Y^{2} tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes, y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y de un sustituyente de la fórmula -X^{3}-L^{3}-Y^{1} en la que X^{3} es un grupo de la fórmula CON(R^{5}), CON(L^{3}-Y^{1}), C(R^{5})_{2}O, O, N(R^{5}) o N(L^{3}-Y^{1}), L^{3} es alquileno C_{2-4}, Y^{1} tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes, y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y en los que cualquier grupo heterocíclico en un sustituyente del anillo 1,4-fenilénico de los compuestos de fórmula (I) tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de carboxi, carbamoilo, alquilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoilo C_{1-4} y N,N-dialquilcarbamoilo C_{1-4}, y en los que cualquier grupo fenilo en un sustituyente del anillo 1,4-fenilénico de los compuestos de fórmula (I) tiene opcionalmente 1 ó 2 sustityentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4} y alquiniloxi C_{2-4};

B es CH o N;

el anillo heterocíclico que contiene a B no está sustituido, o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, carboxi, y alcoxicarbonilo C_{1-4}, o uno de los siguientes:

-(CH_{2})_{n}-R, -(CH_{2})_{n}-NRR^{1}, -CO-R, -CO-NRR^{1}, -(CH_{2})_{n}-CO-R y -(CH_{2})_{n}-CO-NRR^{1};

en los que n es 0, 1 ó 2; preferiblemente, n es 1 ó 2; R y R^{1} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, carboxialquilo C_{1-4}, y alcoxi(C_{1-4})-carbonilalquilo(C_{1-4}), o, cuando sea posible, R y R^{1} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi y carboxi, que puede incluir, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R y R^{1}, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;

D es 2-indolilo, y no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, oxo, amino, nitro, trifluorometilsulfonilo, carboxi, carbamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4}, alquiniloxi C_{2-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoilo C_{1-4}, N,N-dialquilcarbamoilo C_{1-4}, alcanoilo C_{2-4}, alcanoilamino C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi (C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, carboxialquilo C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})-carbonilalquilo C_{1-4}, carbamoilalquilo C_{1-4}, N-alquil (C_{1-4})carbamoilalquilo C_{1-4}, N,N-dialquil(C_{1-4})carbamoil-alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, y en el que dicho sustituyente heteroarílico, o el grupo heteroarílico en un sustituyente que contiene heteroarilo, es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que dicho sustituyente fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoilo C_{1-4}, N,N-dialquilcarbamoilo C_{1-4}, y alcanoilamino C_{2-4};

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que A es un anillo de piridilo, pirimidinilo, imidazolilo o piridazinilo.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 2, en el que A es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo o 4-imidazolilo.

4. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación de 1 a 3, en el que A está sustituido con alquilo C_{1-4}, amino y halo.

5. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación de 1 a 3, en el que A no está sustituido.

6. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación de 1 a 5, en el que el anillo 1,4-fenilénico está sustituido con oxo, carboxi, alcoxi C_{1-4}, o alcoxicarbonilo C_{1-4}.

7. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación de 1 a 5, en el que el anillo 1,4-fenilénico no está sustituido.

8. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación de 1 a 7, en el que el anillo heterocíclico que contiene a B está sustituido con oxo, carboxi, alcoxi C_{1-4}, o alcoxicarbonilo C_{1-4}.

9. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación de 1 a 7, en el que el anillo heterocíclico que contiene a B no está sustituido.

10. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación de 1 a 9, en el que D está sustituido con halo.

11. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación de 1 a 9, en el que D está sustituido con bromo o cloro.

12. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:

A

es piridilo, pirimidinilo, imidazolilo o piridazinilo;

B

es N; D está opcionalmente sustituido con fluoro, cloro o bromo;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

13. 1-(5-Cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)-benzoil]piperazina, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

14. 1-(5-Cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(1-imidazolil)benzoil]piperazina, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

15. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación de 1 a 14, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia médica.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquier reivindicación de 1 a 14, con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Uso de un compuesto de fórmula (I), según cualquier reivindicación de 1 a 14, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en un método para tratar una enfermedad o patología mediada por el Factor Xa.