ES2231877T3 - Derivados de adamantillo inductores de apoptosis y su utilizacion como agentes anticancerigenos. - Google Patents
Derivados de adamantillo inductores de apoptosis y su utilizacion como agentes anticancerigenos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS ESPECIFICOS DEL ADAMANTILO O DEL GRUPO DEL ADAMANTILO, QUE CONTIENEN COMPUESTOS RETINOIDES E INDUCEN APOPTOSIS DE CELULAS CANCEROSAS. ESTOS DERIVADOS RETINOIDES DEL ADAMANTILO SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE MUCHOS CANCERES Y TUMORES SOLIDOS, ESPECIALMENTE EL CANCER DE PROSTATA ANDROGENOINDEPENDIENTE, EL CANCER DE PIEL, EL CARCINOMA PANCREATICO, EL CANCER DE COLON, EL MELANOMA, EL CANCER OVARICO, EL CANCER HEPATICO, EL CARCINOMA PULMONAR DE CELULAS PEQUEÑAS, EL CARCINOMA PULMONAR DE CELULAS NO PEQUEÑAS, EL CARCINOMA CERVICAL, EL CANCER DE CEREBRO, EL CANCER DE VEJIGA, EL CANCER DE MAMA, EL NEUROBLASTOMA/GLIOBLASTOMA Y LA LEUCEMIA. LA INVENCION SE REFIERE IGUALMENTE A NUEVOS COMPUESTOS DERIVADOS DEL ADAMANTILO O DEL GRUPO DEL ADAMANTILO, QUE SON UTILES COMO AGENTES ACTIVOS PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE TRASTORNOS DE LA QUERATINIZACION Y OTROS CUADROS DERMATOLOGICOS, Y OTRAS ENFERMEDADES.
Description
Derivados de adamantilo inductores de apóptosis y
su utilización como agentes anticancerígenos.
La invención se refiere al descubrimiento de que
el adamantilo o los derivados del grupo adamantilo específicos que
contienen compuestos relacionados con retinoides inducen la
apoptosis de las células cancerosas y por tanto se pueden usar para
el tratamiento del cáncer, incluyendo cánceres avanzados. También,
la presente invención se refiere a nuevos adamantilos o derivados
del grupo adamantilo que contienen compuestos relacionados con
retinoides y su uso para el tratamiento y/o la prevención del
cáncer, trastornos de queratinización, estados patológicos
dermatológicos y otras terapias.
Los tumores sólidos son la causa que conduce a la
muerte atribuible a los cánceres a lo ancho del mundo. Los métodos
convencionales para tratar el cáncer incluyen tratamientos
quirúrgicos, la administración de agentes quimioterapéuticos, y
recientemente tratamientos de base inmune que típicamente incluyen
la administración de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que
puede estar conjugado a un resto terapéutico tal como un
radionúclido. Sin embargo, hasta la fecha, tales tratamientos han
tenido un éxito limitado.
Los tratamientos quirúrgicos generalmente sólo
tienen éxito si el cáncer se detecta en una etapa temprana, es
decir, antes de que el cáncer se haya infiltrado en órganos
principales y la cirugía no sea factible. Los tratamientos
quimioterapéuticos disponibles hoy son también de utilidad limitada
debido a su destrucción no selectiva y/o toxicidad para la mayoría
de tipos celulares. También, muchas células tumorales eventualmente
se hacen resistentes frente al agente quimioterapéutico, de este
modo, haciendo no factible el tratamiento de los tumores sólidos y
de otros tumores. Por ejemplo, las personas tratadas con cisplatina
a menudo desarrollan tumores que se hacen resistentes a la
cisplatina. Los tratamientos de base inmune están también sujetos a
numerosos problemas incluyendo la dificultad en dirigir los
anticuerpos a los sitios deseados, por ejemplo, los tumores sólidos,
y las reacciones inmunes del hospedante hacia el anticuerpo
administrado, atribuibles al hecho de que hasta la fecha la mayoría
de los anticuerpos terapéuticos han sido de origen murino.
También ha sido documentado el uso de retinoides
para la prevención del cáncer. En contraste con los agentes
quimioterapéuticos más convencionales, los retinoides funcionan por
medio de rutas de transducción con señales específicas, que activan
receptores definidos en los núcleos celulares. Estos receptores, los
RAR, y los RXR se unen a secuencias de DNA específicas, elementos de
respuesta de ácido retinoico, o los RARE. Adicionalmente, los
retinoides interaccionan con otros factores de transcripción, en
particular la proteína-1 activadora
(AP-1).
Se cree que la acción selectiva de ciertos
retinoides sintéticos se basa en la capacidad de estas moléculas
para activar selectivamente subclases de RAR y/o RXR en el contexto
de secuencias de DNA y/o proteínas específicas. Debido a esta
especificidad, no todos los retinoides poseen las mismas
actividades. De hecho, se han sintetizado miles de retinoides
diferentes con el objetivo de identificar retinoides que tengan una
óptima actividad terapéutica.
Hasta la fecha, se ha encontrado que la mayoría
de los retinoides inhiben la progresión del tumor o la proliferación
celular de ciertos cánceres, pero no eliminan directamente las
células cancerosas. Consecuentemente, los retinoides se han tenido
en cuenta predominantemente para la prevención del cáncer pero no
para tratamientos directos.
Una clase especial de retinoides o compuestos
relacionados con los retinoides comprende los derivados retinoides
de adamantilo. Estos compuestos son retinoides heterocíclicos
aromáticos que contienen un grupo adamantilo o un derivado del grupo
adamantilo. En contraste con los retinoides normales tales como el
ácido retinoico (todo-trans
(all-trans), 9-cis o 13-cis) y sus
análogos y derivados sintéticos, los derivados retinoides de
adamantilo presentan una actividad mejorada frente a células
tumorales específicas tanto in vitro como in vivo.
Los retinoides también comprenden el uso conocido
en el tratamiento de trastornos de queratinización y otras
enfermedades dermatológicas. Por ejemplo, es bien conocido el uso de
ácido retinoico, vitamina D o sus análogos para el tratamiento
tópico de diferentes enfermedades dermatológicas y en el campo de la
cosmética.
Los retinoides gamma-selectivos
del receptor del ácido retinoico que ejercen efectos
antiproliferativos sobre el crecimiento de las células del melanoma
humano o que se pueden usar para tratar o prevenir el cáncer se
describen en Schadendorf et al, (Int. J. Oncology,
1994, vol 5, pp1325-1331), Charpentier et al,
(J. Med. Chem, 1995, vol 38, pp 4993-5006),
Shao et al (Oncogene, 1995, vol 11, pp
493-504) y el documento
WO-A-97/03682 (publicado después de
la primera fecha de la presente solicitud).
Sin embargo, a pesar del gran número de
retinoides que se han documentado, la identificación de retinoides o
compuestos relacionados con los retinoides que tienen propiedades
mejoradas, en particular actividad terapéutica mejorada, constituye
una necesidad significativa en la técnica.
Es un objetivo de la invención identificar
retinoides o compuestos relacionados con los retinoides específicos
que tienen propiedades mejoradas, en particular actividad
anticancerígena.
En un objetivo más específico de la invención
identificar las clases específicas de adamantilo y derivados de
adamantilo que contienen compuestos relacionados con los retinoides
que tienen actividad anticancerígena, preferiblemente caracterizadas
por su capacidad de inducir la apoptosis de las células
cancerosas.
Específicamente, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de adamantilo en la fabricación
de un medicamento para tratar el cáncer que comprende la inducción
de la apoptosis de las células cancerosas o para prevenir un estado
canceroso o precanceroso en el que el compuesto retinoide de
adamantilo es uno con las siguientes fórmulas genéricas indicadas a
continuación o una de sus sales, isómero óptico y/o geométrico
farmacéuticamente aceptables;
un compuesto de la fórmula genérica (I):
con la condición de que dicho
retinoide de la fórmula (I) no sea un ligando agonista específico
del receptor RAR-\gamma que tiene una constante de
disociación para el receptor tipo RAR-\alpha al
menos 10 veces mayor que la constante de disociación para el
receptor tipo RAR-\gamma y que induce la
diferenciación de las células F9, y
donde
W es independientemente -CH_{2}-, -O-, -S-,
-SO- o -SO_{2}-,
X es un radical seleccionado entre aquellos que
tienen las fórmulas (i)-(iii):
donde
\newpage
Y es un radical
\;-CO-V-,
\;-CH=CH-,
\;-CH_{3}C=CH-,
\;-CH=CCH_{3}-,
\;o
\;-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH _{2} }}-,
\;-CHOH-CH_{2}-O-,
\;o
V es un átomo de oxígeno (-O-), un radical aza
(-NH-), un radical -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es un radical -CH- y Z' es un átomo de oxígeno,
o
Z es un átomo de nitrógeno (N) y Z' es un radical
aza (-NH-);
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, o
un radical alquilo inferior;
R'_{1} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, o
un radical alquilo inferior;
R_{2} es un radical hidroxilo, un halógeno, un
radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos
hidroxilo o acilo, un radical alcoxilo, opcionalmente sustituido con
uno o más grupos hidroxilo, alcoxilo o aminocarbonilo, y/o
opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, un
radical acilo, un radical aminocarbonilo o un halógeno;
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un
radical hidroxilo, un radical alquilo, o un radical alcoxilo;
R_{2} y R_{3} pueden formar juntos un radical
-O-CH_{2}-O-;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo, un radical alcoxilo o un halógeno;
R_{5} es un radical
-CO-R_{10}-, un radical alquilo, opcionalmente
sustituido con uno más grupos hidroxilo, o un halógeno;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un radical alcoxilo, o un grupo hidroxilo;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un
halógeno;
R_{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un radical alquilo;
R_{9} es un átomo de hidrógeno, un radical
hidroxilo o un átomo de halógeno;
R_{10} es un radical hidroxilo, un radical
alcoxi, un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que r' y r''
representan un átomo de hidrógeno, un radical aminoalquilo
opcionalmente sustituido, un radical mono- o polihidroxialquilo, un
radical arilo opcionalmente sustituido o un residuo de aminoácido o
de azúcar o alternativamente, tomados juntos, forman un
heterociclo;
o un compuesto que tiene la fórmula genérica
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y W son como se han
definido para los compuestos de la fórmula (I);
o
\newpage
un compuesto que tiene la fórmula genérica:
en la que R'_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y W son como se
han definido para los compuestos de la fórmula (I). Para los
compuestos que tienen la fórmula IV, R_{6} preferiblemente no es
hidrógeno.
Es un objetivo adicional de la presente invención
proporcionar nuevas clases de adamantilo y derivados de adamantilo
que contienen retinoides que tienen propiedades farmacológicas y/o
cosméticas deseables.
La presente invención proporciona además un
compuesto retinoide de adamantilo que comprende uno de las
siguientes fórmulas genéricas o una de sus sales, isómeros
geométricos y/o ópticos farmacéuticamente aceptables;
un compuesto de la fórmula general (I):
con la condición de que dicho
retinoide de la fórmula (I) no sea un ligando agonista específico
del receptor RAR-\gamma que tiene una constante de
disociación para el receptor tipo RAR-\alpha al
menos 10 veces mayor que la constante de disociación para el
receptor tipo RAR-\gamma,
donde
W es independientemente -CH_{2}-, -O-, -S-,
-SO- o -SO_{2}-,
X es un radical seleccionado entre aquellos que
tienen las fórmulas (i)-(iii):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y es un radical
\;-CO-V-,
\;-CH=CH-,
\;-CH_{3}C=CH-,
\;-CH=CCH_{3}-,
\;o
\;-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH _{2} }},
\;-CHOH-CH_{2}-O-,
\;o
V es un átomo de oxígeno (-O-), un radical aza
(-NH-), un radical -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es un radical -CH- y Z' es un átomo de oxígeno,
o
Z es un átomo de nitrógeno (N) y Z' es un radical
aza (-NH-);
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, o
un radical alquilo inferior;
R'_{1} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, o
un radical alquilo inferior;
R_{2} es un radical hidroxilo, un átomo de
halógeno, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más
grupos hidroxilo o acilo, un radical alcoxilo, opcionalmente
sustituido con uno o más grupos hidroxilo, alcoxilo o
aminocarbonilo, y/o opcionalmente interrumpido con uno o más átomos
de oxígeno, un radical acilo, un radical aminocarbonilo o un
halógeno;
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un
radical hidroxilo, un radical alquilo, o un radical alcoxilo;
R_{2} y R_{3} pueden formar juntos un radical
-O-CH_{2}-O-;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo, un radical alcoxilo o un halógeno;
R_{5} es un radical
-CO-R_{10}-, un radical alquilo, opcionalmente
sustituido con uno más grupos hidroxilo, o un halógeno;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un radical alcoxilo, o un grupo hidroxilo;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un
halógeno;
R_{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un radical alquilo;
R_{9} es un átomo de hidrógeno, un radical
hidroxilo o un átomo de halógeno;
R_{10} es un radical hidroxilo, un radical
alcoxi, un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que r' y r''
representan un átomo de hidrógeno, un radical aminoalquilo
opcionalmente sustituido, un radical mono- o polihidroxialquilo, un
radical arilo opcionalmente sustituido o un residuo de aminoácido o
de azúcar o alternativamente, tomados juntos, forman un
heterociclo;
sus sales, sus isómeros ópticos y/o geométricos
farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que al menos dos de R_{2},
R_{3} y R_{4} no pueden ser hidrógeno y con la condición
adicional de que R_{2} y R_{3} no pueden formar juntos
-O-CH_{2}-O-,
o es un compuesto de la fórmula general (I);
en la que V, W, R'_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},R_{8},
R_{9}, R_{10}, X, Y, Z', Z son como se han definido antes, con
la condición de que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-,
y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o un radical
alquilo inferior, y más preferiblemente al menos un W es -O- y/o
R_{1} es un radical alquilo inferior y/o R'_{1} es un radical
alquilo
inferior;
o es un compuesto de la fórmula genérica (I);
en la que V, W, R'_{1}, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},R_{8}, R_{9},
R_{10}, Y, Z y Z' son como se han definido antes, con la condición
de que R_{5} es -CO-R_{10} y R_{10} es un
radical de la fórmula -Nr'r'', en el que uno de r' y r'' es
hidrógeno, y el otro es un radical aminoalquilo opcionalmente
sustituido o alternativamente r' y r'', juntos, forman un
heterociclo, preferiblemente un piperazino o uno de sus homólogos;
donde preferiblemente X tiene la fórmula (ii) y/o R_{8} es
preferiblemente hidrógeno y/o R_{9} es preferiblemente
hidrógeno.
o es un compuesto de la fórmula (III):
en la que R'_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y W son como se han
definido para los compuestos de la fórmula
(I).
Es otro objetivo de la invención proporcionar
composiciones terapéuticas y/o cosméticas que contienen tales nuevos
compuesto retinoides.
Es un objetivo adicional de la invención
proporcionar usos terapéuticos/profilácticos/cosméticos que implican
los nuevos adamantilos o compuestos derivados de adamantilo según la
invención. Tales usos incluirán usos conocidos de los compuestos
retinoides, en particular, el uso para el tratamiento/profilaxis de
trastornos asociados queratolíticos asociados con la diferenciación
y/o proliferación y otros trastornos relacionados con la dermis.
La Figura 1 compara la actividad de retinoides de
adamantilo seleccionados según la invención y el ácido
todo-trans-retinoico frente a líneas
celulares cancerosas humanas.
La Figura 2 compara la actividad de retinoides de
adamantilo seleccionados según la invención y el ácido
todo-trans-retinoico frente a una línea
celular del carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano.
La Figura 3 compara la actividad de retinoides de
adamantilo seleccionados según la invención y el ácido
todo-trans-retinoico frente a líneas
celulares de adenocarcinoma de próstata humano, adenocarcinoma de
próstata metastático humano y carcinoma de próstata humano.
La Figura 4 compara la actividad de retinoides de
adamantilo seleccionados según la invención y el ácido
todo-trans-retinoico frente a una línea
celular de cáncer de hígado humano.
La Figura 5 muestra el efecto del ácido
6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico
en un modelo animal ExP-3 de cáncer pancreático
humano.
Con ese fin, en la presente invención, bastante
sorprendentemente, se ha descubierto que los derivados retinoides de
adamantilo específicos inducen la apoptosis de las células
cancerosas. Esto es muy inesperado en contraste con los agentes
quimioterapéuticos más convencionales, los retinoides y también los
retinoides de adamantilo más conocidos, funcionan por medio de rutas
de transducción con señales específicas, que activan receptores
definidos en el núcleo de las células. En contraste, se ha
descubierto inesperadamente que los derivados retinoides de
adamantilo específicos que están descritos después inducen la
apoptosis de las células cancerosas y por tanto se pueden usar para
erradicar las células cancerosas. Consecuentemente, estos retinoides
se pueden usar para el tratamiento directo de los cánceres,
incluyendo los cánceres avanzados.
Más específicamente, la presente invención se
refiere al uso de derivados retinoides de adamantilo que tienen la
siguiente fórmula (I) en la fabricación de medicamentos para tratar
cáncer que comprenden la inducción de la apoptosis:
en la
que
W es independientemente -CH_{2}-, -O-, -S-,
-SO- o -SO_{2}-,
X es un radical seleccionado entre aquellos de
las siguientes fórmulas (i)-(iii)
donde
Y es un radical
\;-CO-V-,
\;-CH=CH-,
\;-CH_{3}C=CH-,
\;-CH=CCH_{3}-,
\;o
\;-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH _{2} }}-,
\;-CHOH-CH_{2}-O-,
\;o
V es un átomo de oxígeno (-O-), un radical aza
(-NH-), un radical -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es un radical -CH- y Z' es un átomo de oxígeno,
o
Z es un átomo de nitrógeno (N) y Z' es un radical
aza (-NH-);
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, o un radical alquilo inferior;
R'_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, o un radical alquilo inferior;
R_{2} es un radical hidroxilo, un átomo de
halógeno, un radical alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más
grupos hidroxilo o acilo, un radical alcoxilo, opcionalmente
sustituido con uno o más grupos hidroxilo, alcoxilo o
aminocarbonilo, y/o opcionalmente interrumpido con uno o más átomos
de oxígeno, un radical acilo, o un radical aminocarbonilo o un
halógeno;
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un radical hidroxilo, un radical alquilo, o un radical
alcoxilo;
R_{2} y R_{3} pueden formar juntos un radical
-O-CH_{2}-O-;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un radical alquilo, o un radical alcoxilo;
R_{5} es un radical
-CO-R_{10}-, un radical alquilo, opcionalmente
sustituido con uno más grupos hidroxilo;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, preferiblemente flúor, un radical alcoxilo, o un grupo
hidroxilo;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno, preferiblemente un átomo de flúor;
R_{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un radical alquilo;
R_{9} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o radical hidroxilo;
R_{10} es un radical hidroxilo, un radical
alcoxi, un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que r' y r''
representan un átomo de hidrógeno, un radical aminoalquilo
opcionalmente sustituido, un radical mono- o polihidroxialquilo, un
radical arilo opcionalmente sustituido o un residuo de aminoácido o
de azúcar, o alternativamente, tomados juntos, forman un
heterociclo, sus sales, o sus isómeros ópticos y/o geométricos
farmacéuticamente aceptables, con la condición de que tales
compuestos no incluyan ligandos agonistas específicos del receptor
RAR-\gamma.
Por ligandos agonistas específicos del receptor
RAR-\gamma en la presente solicitud, se entiende
ligandos que poseen una constante de disociación para ligandos del
tipo RAR-\alpha que es al menos 10 veces mayor que
la constante de disociación de estos ligandos para receptores del
tipo RAR-\gamma, y en los que tales ligandos
inducen además la diferenciación de las células F9.
El ácido todo-trans-retinoico y
algunos de sus análogos se sabe que son capaces de inducir la
diferenciación de las células F9 del tetracarcinoma embriónico
cultivadas en presencia de agonistas de los receptores RAR. También,
la secreción de activador de plasminógeno se sabe que acompaña a
esta diferenciación y es un indicador de la respuesta biológica de
estas células a los retinoides. (Véase Skin Pharmacol.,
3:256-267 (1994)).
Los métodos para medir estas constantes de
disociación son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los métodos
adecuados se describen en las siguientes referencias que se
incorporan aquí como referencia. "Selective Synthetic Ligands
for Nuclear Retinoic Acid Receptors Subtypes", en
Retinoids, Progress in Research and Clinical
Applications, capítulo 19 (pp 261-267), Marcel
Dekker Inc., editado por María A. Livrea and Lester Packer;
"Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological
Activity", en Pharmacol. Skin, Basal, Karger, 1993,
vol. 5:117-127; "Selective Synthetic Ligands
for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors", en Skin
Pharmacol., vol 5:57-65 (1992);
"Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for
Human Nuclear Retinoic Acid
Receptors-\gamma", en Biochemical and
Biophysical Research Communications, vol 186, Nº 2, julio
1992, pp 977-983; y "Selective High Affinity
RAR-\alpha o RAR-\beta Retinoic
Acid Receptor Ligands", en Molecular Pharmacology, vol
40: 556-562. Véase también el documento WO 97/13505,
que describe métodos para la identificación de ligandos agonistas de
RAR-\gamma.
Más preferiblemente, los derivados de las fórmula
(I) que inducen la apoptosis tendrán la fórmula (II):
en la que W, X, R_{1}, R'_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido antes, y donde
tales compuestos no incluyen ligandos agonistas específicos del
receptor
RAR-\gamma.
En una realización preferida, al menos dos de los
radicales W son -CH_{2}-. Aún más preferiblemente, todos los
radicales W son -CH_{2}-.
En otra realización preferida, al menos uno de
R_{1} y R'_{1} es un átomo de hidrógeno. Además, más
preferiblemente, R_{1} y R'_{1} son ambos átomos de
hidrógeno.
Según la invención, radical alquilo inferior se
refiere a un radical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
especialmente radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, y hexilo.
Radical alquilo se refiere a un radical que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, cadena recta o ramificada,
especialmente radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, hexilo, 2-etilhexilo, octilo,
dodecilo, hexadecilo y octadecilo.
Radical acilo se refiere a un radical que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, cadena recta o ramificada, que contiene
un grupo CO, tal como acetilo o benzoilo.
Radical alcoxi se refiere a un radical que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono cadena recta o ramificada, que contiene
un grupo alcoxi.
Residuo de azúcar se refiere a un residuo
derivado en particular de glucosa, galactosa o manosa o
alternativamente de ácido glucurónico.
Radical monohidroxialquilo se refiere a un
radical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente un
radical hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, o
6-hidroxihexilo.
Radical polihidroxialquilo se refiere a un
radical que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 2 a 5 grupos
hidroxilo, especialmente un radical
2,3-dihidroxipropilo,
2,3,4-trihidroxibutilo o
2,3,4,5-tetrahidroxipentilo o el residuo
pentaeritritol.
Radical arilo se refiere a un radical fenilo
opcionalmente sustituido con al menos un halógeno, un hidroxilo o un
grupo funcional nitro.
Radical aminoalquilo opcionalmente sustituido se
refiere a un radical alquilo sustituido con un residuo amino, el
residuo amino puede estar sustituido también con al menos un radical
alquilo, tal como radical aminoetilo, metilaminoetilo o
dimetilaminoetilo.
Residuo de aminoácido se refiere a un residuo
derivado de cualquier aminoácido, tal como lisina, glicina o ácido
aspártico.
Heterociclo se refiere preferiblemente a un
piperidino, morfolino, pirrolidino, piperazina o sus homólogos,
opcionalmente sustituidos en la posición 4 por un radical alquilo
C_{1}-C_{6} o un radical mono- o
polihidroxialquilo como se han definido antes.
Algunos compuestos que tienen las fórmulas
genéricas anteriores y su preparación se han descrito en las
siguientes patentes y solicitudes de patentes: Estados Unidos
4.740.519; Estados Unidos 4.920.140; Estados Unidos 5.059.621;
Estados Unidos 5.260.295; Estados Unidos 5.428.052; Estados Unidos
4.717.720; Estados Unidos 4.940.696; Estados Unidos 5.183.889;
Estados Unidos 5.212.303; Estados Unidos Re 34440; Estados Unidos
4.927.928; Estados Unidos 5.200.550; Estados Unidos 5.332.856;
Estados Unidos 5.468.897; Estados Unidos patente Nº 5.547.983; 1992;
Estados Unidos 5.476.860; Estados Unidos 5.015.758; Estados Unidos
5.183.889; Francia 91 05394; solicitud de patente francesa Nº 95
14260, presentada el 1 de diciembre, 1995; y solicitud de patente
francesa Nº 95 14261, presentada el 1 de diciembre, 1995.
También, la presente invención proporciona nuevas
clases específicas de derivados de retinoides de adamantilo que
tienen las fórmulas genéricas indicadas después, o sus sales, o
isómeros óticos y/o geométricos farmacéuticamente aceptables que
inducen la apoptosis y/o que comprenden además otras propiedades
farmacológicas deseables:
donde R'_{1}, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, X y W son como se han definido antes, con la
condición de que al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} sean
distintos de hidrógeno; y con la condición adicional de que R_{2}
y R_{3} no pueden formar juntos
-O-CH_{2}-O-, o compuestos de la
fórmula I genérica, indicada a
continuación:
en la que W, X, R'_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8},
R_{9}, R_{10}, Y, V son como se han definido antes, excepto con
la condición de que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y/o
al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o un radical alquilo
inferior, preferiblemente, donde al menos un W es -O- y/o R_{1} es
un radical alquilo inferior y/o R'_{1} es un radical alquilo
inferior, y/o preferiblemente donde X comprende la fórmula (ii), y/o
R_{8} es preferiblemente hidrógeno y/o R_{9} es hidrógeno y/o
R_{5} es preferiblemente -CO-R_{10};
o
compuestos de la fórmula I genérica, indicada a
continuación:
en la que W, X, R'_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8},
R_{9}, R_{10},Y y V son como se han definido antes, excepto con
la condición de que R_{5} es -CO-R_{10}, y
R_{10} es un radical de la fórmula Nr'r'', donde al menos uno de
r' y r'' es hidrógeno y el otro es un radical aminoalquilo
opcionalmente sustituido, o alternativamente r' y r'', tomados
juntos, forman un heterociclo, preferiblemente un piperazino o uno
de sus homólogos, preferiblemente donde X comprende la fórmula (ii)
y/o más preferiblemente R_{8} es hidrógeno y/o R_{9} es
hidrógeno. También, son preferidos los compuestos de la fórmula (I)
donde R_{2} es un radical alcoxi o un grupo hidroxilo y/o R_{3}
es hidrógeno y/o R_{4} es hidrógeno y/o R_{2} y R_{3} juntos
forman
-O-CH_{2}-O;
o compuestos de la fórmula (III):
en la que R'_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} y W son como se han
definido
antes;
Una subclase más específica de compuestos de la
fórmula (I) comprende compuestos de la fórmula (II) siguiente:
en la que R'_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, X y W son como se han definido antes y al
menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} no son hidrógeno y en la que
R_{2} y R_{3} no pueden formar juntos
-O-CH_{2}-O-; o compuestos de la
fórmula (II) en la que R_{5} es
-C-O-R_{10}, R_{10} es un
radical de la fórmula -Nr'r'', en el que uno de r' y r'' es
hidrógeno y el otro es un radical aminoalquilo opcionalmente
sustituido, o alternativamente r' y r'', tomados juntos, forman un
heterociclo, preferiblemente piperazino o uno de sus homólogos, y
donde R_{8} es preferiblemente hidrógeno y/o R_{9} es hidrógeno;
o compuestos de la fórmula (II) donde al menos un W es -O-, -S-,
-SO- o -SO_{2}- y/o al menos uno de R_{1} y R_{1}' es halógeno
o un radical alquilo inferior, donde X preferiblemente tiene la
fórmula (ii), y más preferiblemente R_{8} es hidrógeno y/o R_{9}
es preferiblemente hidrógeno y/o R_{5} es
-CO-R_{10}.
También son preferidos los compuestos de la
fórmula (II) donde R_{2} es un radical alcoxi o un grupo hidroxilo
y/o R_{3} es hidrógeno y/o R_{4} es hidrógeno y/o R_{2} y
R_{3} forman juntos
-O-CH_{2}-O.
Una subclase incluso más específica de nuevos
compuestos relacionados con retinoides de la fórmula (II) comprenden
compuestos relacionados con retinoides de adamantilo que tienen la
fórmula genérica indicada a continuación.
en la que R'_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8},
R_{9}, y W son como se han definido antes, excepto con la
condición de que al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} sean
distintos de hidrógeno, y con la condición adicional de que R_{2}
y R_{3} no pueden formar juntos
-O-CH_{2}-O.
Los compuestos preferidos de la fórmula (V)
comprenden compuestos relacionados con retinoides en los que R_{5}
es un radical hidroxicarbonilo, preferiblemente
-CO-R_{10} y/o compuestos en los que R_{2} es un
radical hidroxilo, un radical alcoxilo, y/o R_{8} es hidrógeno,
y/o R_{9} es hidrógeno y/o R_{3} es un radical hidroxilo o
radical alcoxilo, y/o R_{4} es hidrógeno o un radical alquilo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (V)
incluyen compuestos en los que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o
-SO_{2}- y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o un
radical alquilo inferior.
Los nuevos derivados de retinoides de la presente
invención se pueden sintetizar por métodos conocidos para sintetizar
retinoides tales como los descritos en las patentes y solicitudes
incorporadas aquí como referencia. Además, se describen después
métodos específicos para la síntesis de retinoides de la fórmula
(V).
Según el esquema I sintético un derivado de
halobenceno (I) (véase el esquema I posterior) se acopla con un
haluro de naftilo o trifluorometanosulfonato de
2-naftilo (2) para formar (3), por ejemplo, por
medio de tratamiento de (1) en THF seco con butillitio a -78ºC
seguido de cloruro de cinc, seguido de (2) en presencia de dicloruro
de niquel-bis(difenilfosfino)etano.
Después un éster terciario o haluro derivado de un oxaadamantilo,
adamantilo, tiaadamantilo o molécula relacionada de fórmula (4) se
hace reaccionar con (3) en presencia de 0,1 a 1,3 equivalentes
molares de un ácido apropiado (por ejemplo, ácido sulfúrico o ácido
trifluorometilsulfónico si X3 es acetoxi o mesiloxi) en un
disolvente mezclado, preferiblemente que contiene ciclohexano y o
bien heptano, diclorometano, o 1,2-dicloroetano a
una temperatura entre 25ºC y 90ºC.
Los ésteres obtenidos de acuerdo con los métodos
anteriores donde R_{5} es un grupo éster se pueden convertir,
según procedimientos conocidos, en diferentes análogos que están
sujetos a la definición del radical R_{5}. Por ejemplo, tales
ésteres incluyen ácidos saponificados que se pueden transformar en
cloruros de ácido que se convierten fácilmente en amidas.
Alternativamente, tales amidas se pueden obtener por la acción
directa de aminas sobre los ésteres obtenidos como se ha descrito
antes. Además, la reducción de los ésteres, aldehídos o amidas por
un agente reductor apropiado (por ejemplo aluminohidruro de litio)
permite adicionalmente la producción de los correspondientes
alcoholes y aminas.
El presente método sintético es especialmente
preferido si R_{2} es un grupo alcoxi o hidroxi y R_{5},
R_{8} y R_{9} no son grupos fuertemente electrodonadores tales
como alcoxi, hidroxi o alquilamino, y todos de otras funcionalidades
diferentes de R'_{1}, R_{1} y W son compatibles con butillitio o
se pueden usar en una forma protegida que es compatible con el
butilitio.
Se muestra en el esquema II un segundo método
(esquema II) para sintetizar los nuevos retinoides de adamantilo de
la fórmula (V). Este método comprende hacer reaccionar un éster
terciario o un haluro derivado de un oxaadamantilo, adamantilo,
tiaadamantilo o molécula relacionada de la fórmula (3) con un
derivado de halobenceno (1) en presencia de 0,1 a 1,3 equivalentes
molares de un ácido apropiado (ácido sulfúrico o ácido
trifluorometilsulfónico si X3 es acetoxi, hidroxi o mesiloxi) en un
disolvente mezclado que contiene ciclohexano y o bien heptano,
diclorometano, o 1,2-dicloroetano a una temperatura
entre 25ºC y 90ºC. El aducto resultante (6) se acopla después con el
haluro de 2-naftilo o el trifluorometanosulfonato de
2-naftilo (2) para formar (5), por ejemplo, por
medio de tratamiento de (6) en THF seco con butillitio a -78ºC
seguido de cloruro de cinc, seguido de (2) en presencia de dicloruro
de
niquel-bis(difenilfosfino)etano.
Los ésteres obtenidos de acuerdo con los métodos
descritos antes donde R_{5} es un grupo éster se pueden convertir,
según procedimientos conocidos, en diferentes análogos que que se
proporcionan en base a la definición del radical R_{5} de fórmula
genérica (V). Por ejemplo, tales ésteres incluyen ácidos
saponificados que se pueden transformar en cloruros de ácido que a
su vez se convierten fácilmente en amidas. Alternativamente, tales
amidas se pueden obtener por la acción directa de aminas sobre los
ésteres obtenidos antes. La reducción de los ésteres, aldehídos o
amidas por un agente reductor apropiado (por ejemplo aluminohidruro
de litio) permite adicionalmente la producción de los
correspondientes alcoholes y aminas.
Este esquema sintético es preferido si R_{5},
R_{8} y/o R_{9} son grupos fuertemente electrodonadores tales
como alcoxi, hidroxi o alquilamino, y todos las funcionalidades
diferentes son compatibles con butillitio o se pueden usar en una
forma protegida que es compatible con el butilitio.
Los presentes derivados retinoides de adamantilo
identificados antes que inducen la apoptosis se pueden usar para el
tratamiento de muchos cánceres diferentes. Ejemplos específicos de
cánceres tratables con los presentes derivados de retinoides
incluyen a modo de ejemplo cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer
de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de pulmón tal como
cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células
no pequeñas, mieloma, neuroblastoma/glioblastoma, cáncer de ovarios,
cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de
hígado, melanoma, cáncer de colon, carcinoma cervical, cáncer de
pecho, y leucemias. Además, debido a su actividad inductora de la
apoptosis, los presentes derivados retinoides de adamantilo son
especialmente apropiados para el tratamiento de tumores sólidos y
cánceres avanzados que no se pueden tratar por las terapias más
convencionales del cáncer.
En el tratamiento del cáncer, el adamantilo o los
compuestos derivados de adamantilo de la presente invención se
pueden administrar por cualquier medio farmacéuticamente aceptable,
por ejemplo, sistémicamente, enteramente, parenteralmente o
tópicamente. Una dosis terapéuticamente efectiva comprenderá una
dosis suficiente para inducir la apoptosis de las células
cancerosas. Esta dosis variará dependiendo de factores tales como el
estado del paciente tratado, el compuesto específico, si se usa sólo
o en combinación con otras terapias, entre otros factores. En
general, una dosis efectiva variará de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de
peso corporal, y más preferiblemente de 1 mg a 50 mg de peso
corporal, administrada típicamente a la tasa de 1 a 3 dosis por diem
(diaria) .
Como se ha discutido, los derivados retinoides de
adamantilo según la invención que inducen la apoptosis son útiles
para tratar diferentes tipos de cánceres. Los compuestos retinoides
de adamantilo específicos según la invención que han demostrado que
presentan tal actividad se indican posteriormente. Los tipos
específicos de cánceres frente a los que estos compuestos han
demostrado ser activos también se identifican.
Como se puede ver de lo anterior, los presentes
retinoides de adamantilo presentan un amplio intervalo de actividad
frente a numerosos tipos diferentes de cánceres.
Además, la presente invención también se refiere
al uso de nuevas clases específicas de compuestos retinoides de
adamantilo identificadas antes para otros usos terapéuticos así como
cosméticos.
Dependiendo de la naturaleza de los radicales
usados, los presentes adamantilos o derivados de adamantilo que
contienen compuestos retinoides podrían presentar o bien una
actividad agonista en el ensayo para la diferenciación de las
células del teratocarcinoma embriónico (F9) en ratones (Cancer
Research, 43, p 5268 (1983) y/o en el ensayo para la
inhibición de la ornitina-descarboxilasa después de
la inducción con TPA en ratones (Cancer Research, 38,
p 793-801 (1978) o, en contraste, una actividad
antagonista con respecto a la expresión de uno o más marcadores
biológicos en el ensayo para la diferenciación de las células del
teratocarcinoma embriónico (F9) en ratones (Skin Pharmacol.,
3, pp 256-267 (1990)) y/o para la diferenciación
in vitro de los queratinocitos humanos (Anal.
Biochem., 192, pp 232-236 (1991)).
Basándose en estas propiedades, los nuevos
adamantilos o derivados de adamantilo que contienen compuestos
retinoides según la invención encajan bien en los siguientes campos
de terapia:
(1) para tratar estados patológicos
dermatológicos asociados con un trastorno de queratinización
relacionado con la diferenciación y proliferación, en particular
para tratar acne vulgaris, acné comedónico o polimórfico, acné
rosacea, acné nodulocístico, acné conglobata, acné senil y acnés
secundarios tal como acné solar, por fármacos u ocupacional;
(2) para tratar otros tipos de trastornos de
queratinización, en particular ictiosis, estados ictiosiformes,
enfermedad de Darier, queratoderma palmoplantar, estados de
leucoplaquia y leucoplasiforme o liquen cutáneo o mucosal
(oral);
(3) para tratar otro estados patológicos
dermatológicos asociados con un trastorno de queratinización que
manifiesta un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y, en
particular, todas las formas de psoriasis, tanto cutánea como
mucosal o ungueal, e incluso reumatismo psoriático, o
alternativamente atopia cutánea o de la piel, tal como eczema, o
atopia respiratoria o alternativamente hipertrofia gingival; los
compuestos se pueden usar también en ciertos estados inflamatorios
que no presentan trastorno de queratinización;
(4) para tratar todas las proliferaciones
dérmicas o epidérmicas, tanto benignas como malignas, tanto si son
de origen viral como no, tal como verrugas, verrugas planas y
epidermodisplasia verruciformis, papiloma oral florido y
proliferaciones que se pueden inducir por radiación ultravioleta, en
particular en el caso de células basales y epitelioma celular de la
espina;
(5) para tratar otros trastornos dermatológicos,
tal como dermatosis bullosa y enfermedades del colágeno;
(6) para tratar ciertos trastornos
oftalmológicos, en particular corneopatías;
(7) para reparar o controlar el envejecimiento de
la piel, tanto fotoinducido como cronológico, o para reducir la
queratosis actínica y las pigmentaciones, o cualquier patología
asociada con el envejecimiento cronológico o actínico;
(8) para prevenir o tratar la estigmata de la
epidermis y/o la atrofia dermal inducida por corticoesteroides
locales o sistémicos, o cualquier otra forma de atrofia cutánea;
(9) para prevenir o tratar trastornos de la
salud, o para prevenir o para reparar las marcas provocadas por
estiramiento;
(10) para controlar trastornos de la función
sebácea, tal como hiperseborrea del acné o seborrea simple
(11) para la prevención de estados cancerosos o
precancerosos;
(12) para el tratamiento de estados inflamatorios
tal como la artritis;
(13) para el tratamiento de cualquier estado
patológico de origen viral al nivel cutáneo o general;
(14) para la prevención o tratamiento de la
alopecia;
(15) para el tratamiento de estados patológicos
dermatológicos o generales que incluyen un componente
inmunológico;
(16) para el tratamiento de dolencias del sistema
cardiovascular, tal como arterioesclerosis, e infarto miocardial;
y
(17) para el tratamiento o la prevención de la
osteoporosis.
Para las anteriores aplicaciones terapéuticas o
farmacéuticas, los nuevos compuestos según la invención se pueden
usar ventajosamente en combinación con otros compuestos que muestren
un actividad de tipo retinoide, con vitaminas D o sus derivados, con
corticoesteroides, con compuestos que controlan los radicales
libres, \alpha-hidroxi o
\alpha-ceto-ácidos o sus derivados, o
alternativamente con bloqueantes del canal iónico.
Por "vitaminas D o sus derivados" se
entiende, por ejemplo, derivados de vitamina D_{2} o D_{3} y en
particular
1,25-dihidroxivitamina-D_{3}. por
"compuestos que controlan los radicales libres" se entiende,
por ejemplo, \alpha-tocoferol,
superóxido-dismutasa, ubiquinol o ciertos agentes de
metales quelantes.
Por "\alpha-hidroxi o
\alpha-ceto ácidos o sus derivados" se
entiende, por ejemplo, ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico,
mandélico, tartárico, glicérico o ascórbico, o sus sales, amidas o
ésteres.
Por "bloqueantes del canal iónico" se
entiende, por ejemplo, Minoxidil (3-óxido de
2,4-diamino-6-piperidinpirimidina)
y sus derivados.
La presente invención por tanto caracteriza
también composiciones medicinales que contienen al menos uno de los
antes identificados nuevos compuestos retinoides de adamantilo, uno
de sus isómeros quirales o geométricos, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, u otros de sus derivados.
Las composiciones farmacéuticas/terapéuticas de
la presente invención, que se pretenden especialmente para tratar
las anteriores enfermedades, comprenden un vehículo, excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable que es compatible con el modo
o régimen de administración seleccionado para la composición dada y
al menos un nuevo compuesto de adamantilo según la invención o uno
de sus isómeros quirales o geométricos, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
La administración de los compuestos según la
invención se puede llevar a cabo por cualquier medio adecuado de
administración, por ejemplo, sistémicamente, enteralmente,
parenteralmente, tópicamente u ocularmente.
Para la administración enteral, las composiciones
medicinales/farmacéuticas pueden estar en la forma de comprimidos,
cápsulas de gelatina dura, grageas, jarabes, suspensiones,
soluciones, elixires, polvos, gránulos, emulsiones o microesferas o
nanoesferas o vesículas poliméricas o lipídicas que permiten una
liberación controlada. Para la administración parenteral, la
composición puede estar en forma de soluciones o suspensiones para
perfusión o para inyección.
La dosis efectiva de un nuevo compuesto retinoide
según la invención en las anteriormente identificadas terapias se
puede determinar por métodos bien conocidos. En general, los
compuestos según la invención se administran a una dosis diaria de
aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y a una
tasa o régimen de 1 a 3 dosis per diem.
Para la administración tópica, las composiciones
farmacéuticas basadas en los nuevos compuestos según la invención se
pretenden usar más particularmente para tratar la piel y las
membranas de la mucosa y pueden proporcionarse, entonces, en forma
de ungüentos, cremas, leches, bálsamos, polvos, toallitas
impregnadas, soluciones, geles, pulverizadores, lociones o
suspensiones. También se pueden proporcionar en forma de vesícula o
nanoesferas o microesferas poliméricas o lipídicas o de parches
poliméricos y de hidrogeles que permiten la liberación controlada.
Estas composiciones para la administración tópica, además, se pueden
proporcionar o bien en forma anhidra o bien en una forma acuosa,
según la indicación clínica particular.
Para la administración ocular, son principalmente
lavados para el ojo.
Estas composiciones para la aplicación tópica u
ocular contienen al menos un nuevo retinoide de adamantilo según la
invención, uno de sus isómeros ópticos o geométricos, o
alternativamente una de sus sales, a una concentración
preferiblemente en el intervalo de 0,001% a 5% en peso en relación
con el peso total de la composición.
Como se ha discutido, los nuevos compuestos de
adamantilo según la invención también encuentran aplicación en el
campo de la cosmética, en particular para el cuidado/higiene del
cuerpo y el cabello, y especialmente para el tratamiento de las
pieles que tienden a desarrollar acné, para el recrecimiento del
cabello y para combatir la caída del cabello, para combatir la
aparición de grasa en la piel o el cabello, para proteger frente a
los efectos deteriorantes de la luz solar o en el tratamiento de la
piel fisiológicamente seca, y para prevenir y/o controlar el
envejecimiento fotoinducido o cronológico.
Para las aplicaciones cosméticas, lo nuevos
compuestos según la invención, además, pueden ser usados
ventajosamente en combinación con otros compuestos que muestren una
actividad de tipo retinoide, con vitamina D o sus derivados, con
corticoesteroides, con compuestos que controlan los radicales
libres, con \alpha-hidroxi o
\alpha-ceto ácidos o sus derivados, o
alternativamente con bloqueantes del canal iónico, siendo todos
estos diferentes agentes activos como se han definido antes.
La presente invención, por tanto, también
caracteriza composiciones cosméticas que comprenden un vehículo,
excipiente o diluyente cosméticamente aceptable que es adecuado para
la aplicación tópica, al menos uno de los nuevos compuestos
retinoides de adamantilo identificado antes o uno de sus isómeros
quirales o geométricos, o una de sus sales, etc. Tales composiciones
cosméticas son ventajosas en forma de crema, leche, loción,
ungüento, gel, vesículas o nanoesferas o microesferas poliméricas o
lipídicas, jabones o champús.
La concentración del compuesto retinoide en las
composiciones cosméticas según la invención varía de forma ventajosa
de 0,001% a 3% en peso en relación con el peso total de la
composición.
Las composiciones medicinales y cosméticas según
la invención, adicionalmente, pueden contener aditivos inertes o
incluso aditivos farmacológica o cosméticamente activos o
combinaciones de estos aditivos, y, especialmente, agentes
humectantes, agentes despigmentantes tales como hidroquinina, ácido
azelaico, ácido cafeico o ácido kojico; emolientes; agentes
hidratantes o de humedad tales como glicerol, PEG 400,
tiamorfolinona y sus derivados o alternativamente urea; agentes
anti-seborreicos o anti-acné tales
como S-carboximetilcisteína,
S-bencilcisteamina, sus sales o sus derivados, o
peróxido de benzoilo; antibióticos tales como eritromicina y sus
ésteres, neomicina, clindamicina y sus ésteres, o tetraciclinas;
agentes anti-fungales tales como cetoconazol o
4,5-polimetilen-3-sotiazolidonas;
agentes que favorecen el recrecimiento del cabello, tales como
Minoxidil (3-óxido de
2,4-diamino-6-piperidin-pirimidina)
y sus derivados, diazoxido (1,2-dióxido de
7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina)
y fenitoina
(5,5-difenilimidazolidin-2,4-diona);
agentes no esteroidales antiinflamatorios; carotenoides y
especialmente \beta-caroteno; agentes
anti-psoriasis tales como antralina y sus derivados;
y, finalmente, ácidos
eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y
eicosa-5,8,11-triinoico, y sus
ésteres y amidas.
Las composiciones según la invención pueden
contener también agentes que potencian el sabor, conservantes tales
como ésteres del ácido para-hidroxibenzoico, agentes
estabilizantes, agentes que regulan la humedad, agentes que regulan
el pH, agentes que modifican la presión osmótica, agentes
emulsionantes, agentes de cribado de UV-A y
UV-B y antioxidantes tales como
\alpha-tocoferol, hidroxianisol butilado o
hidroxitolueno butilado.
Para ilustrar adicionalmente la presente
invención y sus ventajas, se dan los siguientes ejemplos
específicos.
Los siguientes ejemplos se refieren a la síntesis
de compuestos relacionados con retinoides de adamantilo específicos.
Todos los materiales de partida se obtuvieron de Aldrich Chemical
Company excepto el metiléster del ácido
6-(4-metoxifenil)-naftoico (que se
sintetizó según la patente de Estados Unidos 5.015.758) y
3-metil-2-oxa-1-adamantanol
(que se sintetizó según Stetter, Chemische Berichte,
99, p 1435 (1966)).
386,6 mg (2,54 mmoles) de
biciclo[3.3.1]nonan-3,7-diona
se disuelven en 5 ml de metanol y se tratan con borohidruro de sodio
(100 mg, 2,64 mmoles) a 0ºC durante 2 horas. La solución se trata
con 5 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado durante 1 hora a
25ºC y se extrae con 3 x 10 ml porciones de cloroformo. Los
extractos reunidos de cloroformo se combinan, se secan sobre sulfato
de sodio, se elimina el disolvente en vacío, y se purifican por
cromatografía en columna (sílice, eluyente = 50% hexanos, 50%
acetato de etilo) dando 343 mg (88%) del producto deseado.
^{1}HNMR (CDCl_{3}, 500 Mhz): d 1,563 (d, 2H),
1,70-1,76 (m, 1H), 1,788 (d, 2H, J= 11,1 Hz), 1,839
(d, 2H, J = 13,1 Hz), 1,925 (d, 2H, J = 13,0 Hz), 2,310 (s, 2H),
2,690 (s, 1H), 4,283 (s, 1H).
121 mg (0,728 mmoles) de
3-metil-1-adamantanol
se disuelven en 0,2 ml de n-heptano y 0,2 ml de ciclohexano.
Se añade una mezcla de 0,2 ml (2,25 mmoles) de anhídrido acético y 2
microlitros (0,036 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado, y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20,5 horas. La
solución se disuelve en 10 l de éter y se extrae con 10 ml de agua.
La capa acuosa se extrae con 10 ml de éter. Las capas de éter se
reunen, se extraen con 2 x ml de agua seguido por 40 ml de
bicarbonato de sodio acuoso (10 g/l), se secan sobre sulfato de
magnesio, y se elimina el disolvente en vacío. El producto es un
aceite incoloro con Rf 0,55 (sílice: eluyente hexano 75%, acetato de
etilo 25%).
2,486 (10,2 mmoles) de
3,5-dimetil-1-bromoadamantano
se ponen a reflujo durante 16 horas con 2,034 g (20,7 mmoles) de
acetato de potasio en 10 ml de ácido acético. La solución se vierte
sobre 100 gramos de hielo, se deja fundir, y se extrae con 3 x 10 ml
de éter dietílico. Los extractos de éter reunidos se lavan con
bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido de cloruro de sodio
acuoso saturado, después se secan sobre sulfato de sodio. El
disolvente se elimina a vacío, dando 1,521 (67%) del producto
deseado, un aceite incoloro. TLC: Rf= 0,68 (placa de sílice:
eluyente hexano 90 %, acetato de etilo 10%). ^{1}HNMR
(CDCl_{3}, 500 Mhz): 0,858 (s, 6H), 1,115 (d, 2H, J=12,4 Hz),
1,177 (d, 2H, J=12,4 Hz), 1,260 (d, 2H, J=12,3 Hz), 1,367 (d, 2H,
J=12,3 Hz), 1,714 (d, 2H, J=11,6 Hz), 1,766 (d, 2H, J=11,6 Hz),
1,939 (s, 2H), 1,976 (s, 3H), 2,191 (m, 1H).
340 mg (2,21 mmoles) de
2-oxa-1-adamantanol
(véase ejemplo 1) y 20 mg (0,163 mmoles) de
4-dimetilaminopiridina se disuelven en 5 ml de
piridina seca bajo argón a -40ºC. Se añade una suspensión de 565 mg
(3,25 mmoles) de anhídrido metanosulfónico en 8 ml de piridina seca
a -40ºC. El resto de anhídrido metanosulfónico sólido se añadió en
el matraz de reacción. La mezcla se agita a 0ºC, y se deja que se
caliente a 25ºC durante 18 horas. Después de separar el disolvente
en vacío, se disolvió el residuo en 20 ml de diclorometano, se lavó
con 10 ml de agua, y se secó para dar 512 mg (100%) del producto
deseado. Rf=0,50 (50% de acetato de etilo en hexanos). ^{1}HNMR
(CDCl_{3}, 500 Mhz): d 1,594 (d, 2H, J=13,0 Hz),
1,76-1,86 (m, 2H), 2,010 (d, 4H, J=12,5 Hz), 2,330
(d, 2H, J=11,9 Hz), 2,380 (s, 2H), 3,148 (s, 3H), 4,439 (s, 1H).
Una mezcla de 230 mg (1,37 mmoles) de
3-metil-2-oxa-1-adamantanol,
20 mg (0,163 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 350
mg (2,0 mmoles) de anhídrido metanosulfónico se tratan con 10 ml de
piridina seca bajo argón a -40ºC. La mezcla se calienta a 0ºC, y se
deja que se caliente gradualmente a 25ºC durante 13 horas. Se separa
el disolvente en vacío, se disuelve el residuo en 20 ml de
diclorometano, se lava con 10 ml de agua, se seca sobre sulfato de
sodio, y se elimina el disolvente en vacío, para dar 341 mg de
producto crudo (aproximadamente 95% de pureza) TLC: Rf = 0,75
(sílice: 50% hexanos, 50% acetato de etilo).
Se coloraron virutas de magnesio (1,48 g, 61
mmoles) en un matraz de tres bocas de 250 ml unido a un condensador
de reflujo. Se evacuó el matraz a vacío con una pistola de
calentamiento. Se introdujeron argón y THF seco (100 ml). Se añadió
5-bromo-1,3-benzodioxol
(6,0 ml, 10,0 g, 49,8 mmoles) y la mezcla se calentó a 80ºC en un
baño de aceite. Pocos minutos después se inició la reacción y la
mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Una porción de dicha
solución de Grignard (50 ml, 24,9 mmoles) se añadió en una solución
de cloruro de cinc anhidro (3,46 g, 24,9 mmoles) en THF seco (40 ml)
y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La solución de organocinc se transfirió a un matraz que
contenía
1,-bis(difenilfosfonio)etano-dicloroniquel
(II) (400 mg) y
6-bromo-2-naftoato
de metilo (5,23 g, 19,9 mmoles) en THF seco (40 ml). La solución de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió
agua (150 ml) y se extrajo todo con acetato de etilo (200 ml).
Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la concentración y
recristalización (heptano y diclorometano) dieron el producto
deseado (3,25 g, 53%). p.f. 147-149ºC.
121 mg (0,54 mmoles) del éster obtenido en el
ejemplo 3 y 147,5 mg (0,505 mmoles) del metiléster del ácido
6-(4-metoxifenil)naftoico se disolvieron en
una mezcla de 0,4 ml de ciclohexano y 1 ml de
1,2-dicloroetano. Mientras se agitaba vigorosamente,
se añadió ácido sulfúrico concentrado (15 microlitros, 0,27 mmoles).
La mezcla se calentó a 75ºC durante 5 horas mientras se agitaba y se
agitó a 25ºC durante 28 días. Se separó el disolvente en vacío, y el
material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice
usando tolueno como eluyente, dando 157 mg (68%) del producto
deseado. p.f . = 143-147ºC
36,4 mg (0,175 mmoles) del éster obtenido en el
ejemplo 2 y 51 mg (0,175 mmoles) del metiléster del ácido
6-(4-metoxifenil)naftoico se disuelven en una
mezcla de 0,14 ml de ciclohexano y 0,35 ml de
1,2-dicloroetano. Mientras se agita vigorosamente,
se añade ácido sulfúrico concentrado (5 microlitros, 0,09 mmoles).
La mezcla se agita a 90ºC durante 14 horas y a 25ºC durante 24
horas. Se separa el disolvente en vacío, y el material se purifica
por cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno como
eluyente, dando 15,8 mg (20,5%) del producto deseado. p.f . =
146-147ºC.
142 mg (0,61 mmoles) de mesilato de
2-oxa-1-adamantilo
(del ejemplo 4) y 137,5 mg (0,47 mmoles) del metiléster del ácido
6-(4-metoxifenil)naftoico se disuelven en 2
ml de diclorometano y 0,2 ml de ciclohexano. Se añaden 80
microlitros (0,9 mmoles) de ácido trifluorosulfónico concentrado. La
mezcla se agita durante 90 horas, se disuelve en 25 ml de
diclorometano, se filtra, y se adsorbe sobre 2 gramos de sílice. El
compuesto se purifica por cromatografía en columna sobre sílice
usando tolueno como eluyente, dando 32,3 mg (16%) del producto
deseado. TLC: Rf=0,12 (placa de sílice: eluyente = tolueno).
1HNMR (CDCl_{3}, 500 MHz):
1,709 (d, 2H, J=12,3 Hz)
1,817 (d, 2H, J=12,3 Hz)
1,92652 (d, 1H, J=12,7 Hz)
1,996 (d, 1H, J=12,5 Hz)
2,099 (d, 2H, J=12,2 Hz)
2,217 (s, 2H)
2,706 (d, 2H J=12,7 Hz)
3,886 (s, 3H)
3,986 (s, 3H)
4,379 (s, 1H)
6,988 (d, 1H, J=8,4 Hz)
7,577 (dd, 1H, J1=8,4 Hz, J2=2,2 Hz)
7,849 (d, 2H J=7,8 Hz)
7,919 (d, 1H J=8,7 Hz)
7,971 (d, 1H J=8,7 Hz)
8,054 (dd, 1H, J1=11,1 Hz, J2=1,6 Hz)
8,076 (s, 1H)
8,079 (s, 1H)
8,600 (s, 1H)
76,2 mg (0,26 mmoles) del metiléster del ácido
6-(4-metoxifenil)naftoico y 61,3 mg (0,25
mmoles) del mesilato obtenido en el ejemplo 5 se suspenden en una
mezcla de 0,85 ml de 1,2-dicloroetano y 80
microlitros de ciclohexano. Se añaden 30 microlitros (0,339 mmoles)
de ácido trifluorosulfónico concentrado, y la suspensión se agita a
25ºC durante 5 días. El producto se purifica usando TLC preparativa
sobre placas de sílice con tolueno como eluyente, dando 4,5 mg (4%)
del producto deseado. TLC: Rf=0,38 (placa de sílice: eluyente =
tolueno). ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}, 500 Mhz) 1,763
(s, 4H), 2,074 (s, 3H), 2,140 (s, 5H), 2,539 (s, 3H), 3,872 (s, 3H),
3,924 (s, 3H), 7,128 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,584 (d, 1H, J=1,8 Hz),
7,664 (dd, 1H, J1=1,7 Hz, J2=8,7 Hz), 7,914 (dd, 1H, J1=1,5 Hz,
J2=7,3 Hz), 7,988 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,108 (d, 1H, J=9,1 Hz), 8,185
(d, 1H, J=3,6 Hz), 3,238 (s, 1H), 8,637 (s, 1H). MS 454 (M*).
A una mezcla del metiléster del ácido
6-(3,4-metilendioxifenil)-2-naftoico
(véase ejemplo 6, 70 mg, 0,23 mmoles), acetato de
3,5-dimetil-1-adamantilo
(véase ejemplo 3, 63,4 mg, 0,285 mmoles) en dicloroetano (1,2 ml) se
añadieron dos gotas de ciclohexano seguido por la adición de ácido
trifluorometanosulfónico (0,030 ml, 0,34 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La
purificación por TLC preparativa (acetato de etilo al 10% en
hexanos) dio el producto deseado (44 mg, 40%). Rf=0,24 (acetato de
etilo al 10%/hexano)). ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 500 Mhz) 0,899 (s,
6H), 1,233 (s, 2H), 1,395 (d, 2H, J=13,3 Hz), 1,463 (d, 2H, J=12,2
Hz), 1,681 (d, 2H, J=12,2 Hz), 1,741 (d, 2H, J=12,1 Hz), 1,929 (d,
2H, J=1,4 Hz), 2,18-2,20 (m, 1H), 3,990 (s, 3H),
6,012 (s, 2H), 7,078 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,099 (s, 1H), 7,743 (dd,
1H, J1=1,7 Hz, J2=3,5 Hz), 7,919 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,974 (s, 1H),
7,983 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,072 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,610 (s, 1H). MS
468 (M*).
A una mezcla del metiléster del ácido
6-(3,4-metilendioxifenil)-2-naftoico
(véase ejemplo 6, 48,9 mg, 0,16 mmoles), acetato de
3-metil-1-adamantilo
(véase ejemplo 2, 40,2 mg, 0,193 mmoles) en dicloroetano (1,2 ml) se
añadieron dos gotas de ciclohexano seguido por la adición de ácido
trifluorometanosulfónico (0,020 ml, 0,227 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La
purificación por TLC preparativa (acetato de etilo al 10% en
hexanos) dio el producto deseado (35 mg, 48%). Rf=0,27 (acetato de
etilo al 10% en hexanos)). ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 500 Mhz) 0,87 (s,
3H), 1,520 (s, 4H), 1,661 (d, 1H, J=12,5 Hz), 1,737 (d, 1H, J=12,4
Hz), 1,787 (s, 2H), 1,984 (d, 2H, J=11,7 Hz), 2,049 (d, 2H, J=12,1
Hz), 2,154 (s, 2H), 3,990 (s, 3H), 6,012 (s, 2H), 7,084 (s, 1H),
7,105 (s, 1H), 7,745 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,914 (d, 1H, J=8,6 Hz),
7,974 (s, 1H), 7,982 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,071 (d, 1H, J=3,6 Hz). MS
454 (M*)
A una mezcla del metiléster del ácido
6-(3,4-metilendioxifenil)-2-naftoico
(véase ejemplo 6, 22,6 mg, 0,074 mmoles), mesilato de
2-oxa-1-adamantilo
(véase ejemplo 4, 50 mg, 0,22 mmoles) en dicloroetano (1,2 ml) se
añadieron dos gotas de ciclohexano seguido por la adición de ácido
trifluorometanosulfónico (0,020 ml, 0,227 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La
purificación por TLC preparativa (acetato de etilo al 10% en
hexanos) dio el producto deseado (5 mg, 15%). Rf=0,15 (sílice 10% de
acetato de etilo en 90% de hexanos)). MS 443 (M+H*).
10 mg (0,0226 mmoles) del éster del ejemplo 8 se
disuelven en 0,5 ml de n-butanol y se tratan con 0,1 ml de
hidróxido de potasio 1 molar en n-BuOH (0,1 mmoles de
hidróxido de potasio). La solución se calienta a 105ºC durante 110
minutos y se enfría a 25ºC. La mezcla de reacción se trata con 2,5
ml de agua y 0,5 ml de ácido acético, y se separan los elementos
volátiles en vacío. Se lava con agua para separar el acetato de
potasio y se seca al vacío dando 6,6 mg (68,5%) del producto
deseado. ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}, 500 Mhz) 0,873
(s, 3H), 1,203 (s, 2H), 1,363 (d, 2H, J=11,9 Hz), 1,434 (d, 2H,
J=11,3 Hz), 1,723 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,783 (d, 2H, J=11,9 Hz),
1,968 (s, 2H), 2,154 (s, 2H), 3,862 (s, 3H), 7,124 (d, 1H, J=3,7
Hz), 7,566 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,653 (dd, 1H, J1=1,8 Hz, J2=8,0 Hz),
7,88 (d, 1H, J1=1,4 Hz, J2=8,7 Hz), 7,987 (dd, 1H, J1=1,5 Hz, J2=8,8
Hz), 8,078 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,162 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,199 (s,
1H), 8,599 (s, 1H).
El éster del ejemplo 7 se hidroliza como se
describe en el ejemplo 14, dando 35% del producto deseado. p.f. =
258-263ºC.
El éster del ejemplo 9 se hidroliza como se
describe en el ejemplo 14, dando 70% del producto deseado.^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}, 500 Mhz) 1,632 (s, 2H), 1,696 (s, 2H,
J= 11,8 Hz), 1,910 (s, 2H), 1,969 (d, 2H, J=11,6 Hz), 2,167 (s, 2H),
2,686 (s, 2H), 3,856 (s, 3H), 4,330 (s, 1H), 7,130 (d, 1H, J=8,6
Hz), 7,678 (dd, 1H, J1=7,3 Hz, J2=2,0 Hz), 7,827 (d, 1H, J=8,7 Hz),
7,975 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,984 (s, 1H), 8,0686 (d, 1H, J=8,5 Hz),
8,138 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,147 (s, 1H), 8,562 (s, 1H).
El éster del ejemplo 10 se hidroliza como se
describe en el ejemplo 14, dando el producto deseado. ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}, 500 Mhz) 1,763 (s, 4H), 2,073 (s,
3H), 2,141 (s, 5H), 2,539 (s, 3H), 3,871 (s, 3H), 7,126 (d, 1H,
J=7,6 Hz), 7,580 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,659 (dd, 1H, J1=8,1 Hz, J2=1,7
Hz), 7,895 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,974 (dd, 1H, J1=8,8 Hz, J2=1,4 Hz),
8,077 (d, 1H, J=8,7 Hz), 3,156 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,223 (s, 1H),
8,587 (s, 1H).
El éster del ejemplo 11 se hidroliza como se
describe en el ejemplo 14, dando 78% del producto deseado. Rf: 0,23
(50% de acetato de etilo en hexanos). ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}, 500 Mhz) 0,875 (s, 6H), 1,208 (s,
2H), 1,368 (d, 2H, J=11,5 Hz), 1,432 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,674 (d,
2H, J=12,0 Hz), 1,717 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,905 (s, 2H),
2,16-2,18 (m, 1H), 6,063 (s, 2H), 7,143 (s, 1H),
7,284 (s, 1H), 7,843 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,990 (d, 1H, J=9,0 Hz),
8,024 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,120 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,186 (s, 1H),
8,561 (s, 1H). MS 454 (M*).
El éster del ejemplo 12 se hidroliza como se
describe en el ejemplo 14, dando 59% del producto deseado. Rf: 0,22
(50% de acetato de etilo en hexanos). ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}, 500 Mhz): 0,861 (s, 3H), 1,485 (s,
4H), 1,622 (d, 1H, J=12,4 Hz), 1,692 (d, 1H, J=12,3 Hz), 1,766 (s,
2H), 1,962 (d, 2H, J=11,5 Hz), 2,009 (d, 2H, J=12,3 Hz), 2,117 (s,
2H), 6,065 (s, 2H), 7,156 (s, 1H), 7,297 (s, 1H), 7,877 (d, 1H,
J=8,3 Hz), 7,981 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,060 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,147
(d, 1H, J=3,6 Hz), 8,221 (s, 1H), 8,601 (s, 1H). MS: 440 (M*).
El éster del ejemplo 13 se hidroliza como se
describe en el ejemplo 14, dando 65% del producto deseado. Rf: 0,16
(50% de acetato de etilo en hexanos).
A una solución del éster obtenido en el ejemplo 8
(129 mg, 0,29 mmoles), en cloruro de metileno anhidro (5 ml) se
añadió una solución de tribromuro de boro 2M (2,1 ml, 2,1 mmoles)
lentamente bajo argón a 0ºC. la solución se agitó a 0ºC durante 90
minutos antes de añadir metanol (20 ml). Después de 16 horas, la
solución de reacción se vertió en solución acuosa de
hidrogenosulfato de sodio (0,48 g) y carbonato de potasio (0,8 g).
La mezcla se extrajo con éter (2 x 100 ml). La capa etérea se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía en columna
sobre gel de sílice dio el producto deseado (83 mg, 65,6%).
^{1}NMR (CDCl_{3}, 500 MHz); 0,891 (s, 3H), 1,528 (s, 4H), 1,665
(d, 1H, J=12,4), 1,754 (d, 1H, J=12,0), 1,892 (s, 2H), 2,087 (d, 2H,
J=11,2 Hz), 2,155 (d, 2H, J=11,1 Hz), 2,167 (s, 2H), 3,99 (s, 3H),
6,780 (d, 1H, J=8,2), 7,430 (dd, 1H, J=2,0, 8,2), 7,585 (d, 1H,
J=2,0), 7,774 (dd, 1H, J=1,4, 8,4), 7,918 (d, 1H, J=8,6), 7,988 (d,
1H, J=8,2), 7,996 (s, 1H), 8,069 (dd, 1H, J=1,6, 8,4), 8,612
(s, 1H).
(s, 1H).
Una solución del éster obtenido en el ejemplo 24
(75 mg, 0,172 mmoles), en hidróxido de potasio 0,25M en
n-butanol (10 ml) se puso a reflujo bajo argón durante 4
horas. Se añadió un ligero exceso de ácido acético y se extrajo todo
con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía en
columna con gel de sílice (1:15 metanol/cloruro de metileno) dio el
producto deseado casi con un rendimiento cuantitativo. ^{1}NMR
(DMSO-d_{6}, 500 MHz); 0,843 (s, 3H), 1,464 (s,
4H), 1,6109 (d, III), 1,668 (d, 1H), 1,844 (s, 2H), 2,06 (m, 6H),
6,91 (d, 1H, T=8,0 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=2,5, 10,4), 7,85 (dd, 1H,
J=1,5, 8,8), 7,96 (dd, 1H, J=0,6-7,6), 8,05 (d, 1H,
J=8,7), 8,124 (d, 1H, J=8,7), 8,147 (s, 1H), 8,571 (s, 1H).
A una suspensión del ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxílico
(3 g, 7,27 mmoles) en tolueno seco (20 ml) se añadió cloruro de
tionilo (0,6 ml, 8,22 mmoles) y DMF (0,04 ml) bajo argón. La mezcla
de reacción se calentó a 100ºC durante diez minutos y se añadieron
otros 0,04 ml de DMF. Después de 30 minutos, se añadió más cloruro
de tionilo (0,1 ml, 1,37 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó
a 110ºC durante 60 minutos. El disolvente y el exceso de cloruro de
tionilo se separaron en vacío. El sólido resultante se agitó con 100
ml de cloruro de metileno seco bajo argón. Este se añadió a una
mezcla de etilendiamina (5,25 ml, 70 mmoles) en cloruro de metileno
seco bajo argón a 0ºC mientras se agitaba rápidamente. Se dejó que
la solución se calentase a temperatura ambiente mientras se agitaba
rápidamente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió
cuidadosamente en 350 ml de HCl acuoso 1N mientras se agitaba, y se
separó el cloruro de metileno en vacío. El precipitado resultante
(sal de hidrocloruro del producto) se lavó con HCl 1N, agua, THF y
cloruro de metileno. Rendimiento de la sal de hidrocloruro: 2,76 g,
77%. La base libre se generó neutralizando con bicarbonato de sodio
acuoso y extrayendo el producto en tetrahidrofurano, secando la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio, y separando el disolvente. MS
455 (M+H*).
Esta amida se preparó a partir del ácido
6-([3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftalencarboxílico
y homopiperazina usando un procedimiento análogo al del ejemplo 24.
MS: 495 (M+H*).
Esta amida se preparó a partir del ácido
6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi)-2-naftalencarboxílico
y piperazina usando un procedimiento análogo al del ejemplo 24. MS:
495 (M+H*).
Esta amida se preparó a partir del ácido
6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi)-2-naftalencarboxílico
y homopiperazina usando un procedimiento análogo al del ejemplo 24.
MS: 509 (M+H*).
Esta amida se preparó a partir del ácido
6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi)-2-naftalencarboxílico
y etilendiamina usando un procedimiento análogo al del ejemplo 24.
MS: 469 (M+H*).
Esta amida se preparó a partir del ácido
6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi)-2-naftalencarboxílico
y 2-dimetilaminoetilamina usando un procedimiento
análogo al del ejemplo 24. MS: 495 (M+H*).
La actividad anticancerosa de los diferentes
compuestos retinoides de adamantilo según la invención se comparó
con el ácido todo-trans-retinoico usando
ensayos de cribado de alto rendimiento de base celular.
Específicamente, los siguientes compuestos se ensayaron en dichos
ensayos: ácido todo-trans-retinoico, ácido
6-([3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico,
ácido
2-([3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-5-bencimidazol-carboxílico,
ácido
6-([3-(1-adamantil)-4-hidroxi-5-metoxifenil)-2-naftoico,
ácido
6-([3-(1-adamantil)-4-acetoximetilfenil)-2-naftoico
y ácido
6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico.
Estos compuestos se ensayaron frente a un panel
de líneas celulares tumorales humanas que tienen una variedad de
tejidos de origen, y que tienen distintas características tumorales.
Los cultivos de células tumorales se expusieron a los compuestos
retinoides anteriores durante una duración de tiempo específica.
Después de tal exposición, el porcentaje de células supervivientes
se midió usando ensayos estándar. Estos resultados se compararon con
diferentes compuestos, con un compuesto activo que está definido
como aquel que da como resultado un porcentaje de supervivencia de
menos de 80.
Estos resultados están contenidos en la Figura 1.
Basándose en estos resultados, se puede ver que los compuestos según
la invención fueron activos frente a una serie de distintos cánceres
humanos. En contraste, el ácido
todo-trans-retinoico no dio resultados
comparables.
Basándose en los resultados previos, diferentes
compuestos según la invención, en particular el ácido
2-([3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-5-benzimidazolcarboxílico,
ácido
6-([3-(1-adamantil)-4-hidroximetilfenil)-2-naftoico;
ácido
6-([3-(1-adamantil)-4-hidroxi-5-metoxifenil)-2-naftoico;
ácido
6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico,
así como el ácido todo-trans-retinoico, se
ensayaron frente a diferentes líneas celulares cancerosas humanas a
concentraciones de retinoide que variaban de 10^{-9}M a 10^{-5}
M. estos resultados están contenidos en las Figuras
2-4, y muestran que los compuestos de adamantilo
según la invención presentan una importante actividad
anti-cancerígena. En contraste, el ácido
todo-trans-retinoico no presentó una
actividad similar.
La actividad anticancerígena de un compuesto
según la invención, ácido
6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico
se evaluó también en un modelo animal de ratón con xenoinjerto
humano que contenía células tumorales BxPC-3 de
cáncer pancreático humano. Después de los primeros ochenta y ocho
días de la inoculación de las células tumorales, a dichos ratones
que contenían el xenoinjerto se les administró el compuesto
retinoide intraperitonealmente a una dosis de 80 mg/kg de peso
corporal. También, un grupo testigo de dichos ratones se inoculó
bajo condiciones similares con el vehículo farmacéutico usado para
la formulación (pero que carece del compuesto retinoide).
Estos resultados están contenidos en la Figura 5
y muestran que el compuesto retinoide según la invención, ácido
6-([3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil)-2-naftoico
da como resultado una reducción sustancial del tamaño del tumor
comparado con el grupo testigo al que no se administró el compuesto
retinoide. Por tanto, basándose en estos resultados, se ve
claramente que la actividad anticancerígena de los compuestos de
adamantilo según la invención, que es aparentemente atribuible a la
actividad que induce la apoptosis, se observa tanto in vitro
como in vivo.
Claims (47)
1. El uso de un compuesto retinoide de adamantilo
en la fabricación de un medicamento para uso en un método de
tratamiento del cáncer, que comprende la inducción de la apoptosis
de las células cancerosas o para uso en la prevención de estados
cancerosos o precancerosos en los que el compuesto retinoide de
adamantilo es uno de las siguientes fórmulas genéricas indicadas a
continuación o una de sus sales, isómeros ópticos y/o geométricos
farmacéuticamente aceptables;
un compuesto de la fórmula genérica (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que dicho
retinoide de la fórmula (I) no sea un ligando agonista específico
del receptor RAR-\gamma que tiene una constante de
disociación para el receptor tipo RAR-\alpha al
menos 10 veces mayor que la constante de disociación para el
receptor tipo RAR-\gamma y que induce la
diferenciación de las células F9, y
donde
W es independientemente -CH_{2}-, -O-, -S-,
-SO- o -SO_{2}-,
X es un radical seleccionado entre aquellos de
las siguientes las fórmulas (i)-(iii):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y es un radical 35
\;-CO-V-,
\;-CH=CH-,
\;-CH_{3}C=CH-,
\;-CH=CCH_{3}-,
\;o
\;-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH _{2} }},
\;-CHOH-CH_{2}-O-,
\;o
V es un átomo de oxígeno (-O-), un radical aza
(-NH-), un radical -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es un radical -CH- y Z' es un átomo de oxígeno,
o
Z es un átomo de nitrógeno (N) y Z' es un radical
aza (-NH-);
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, o un radical alquilo inferior;
R'_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, o un radical alquilo inferior;
R_{2} es un radical hidroxilo, un radical
alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o
acilo, un radical alcoxilo, opcionalmente sustituido con uno o más
grupos hidroxilo, alcoxilo o aminocarbonilo, y/o opcionalmente
interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, un radical acilo, un
radical aminocarbonilo o un halógeno;
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un radical
hidroxilo, un radical alquilo, o un radical alcoxilo;
R_{2} y R_{3} pueden formar juntos un radical
-O-CH_{2}-O-;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo, un radical alcoxilo o un halógeno;
R_{5} es un radical
-CO-R_{10}-, un radical alquilo, opcionalmente
sustituido con uno más grupos hidroxilo, o un halógeno;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo o un radical alcoxilo;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un
halógeno;
R_{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un radical alquilo;
R_{9} es un átomo de hidrógeno, un radical
hidroxilo o un átomo de halógeno;
R_{10} es un radical hidroxilo, un radical
alcoxi, un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que r' y r''
representan un átomo de hidrógeno, un radical aminoalquilo
opcionalmente sustituido, un radical mono- o polihidroxialquilo, un
radical arilo opcionalmente sustituido o un residuo de aminoácido o
de azúcar;
o un compuesto que tiene la fórmula genérica
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y W son como se han
definido para los compuestos de la fórmula (I); o es un compuesto
que tiene la fórmula
(IV):
en la que R'_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y W son como se han
definido antes para los compuestos de la fórmula (I), y donde dichos
radicales de alquilo inferior contienen de 1 a 6 átomos de
carbono.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto retinoide de adamantilo tiene la fórmula indicada a
continuación:
en la que W, X, R_{1}, R'_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido en la
reivindicación 1, o comprende una de sus sales, o isómeros ópticos
y/o geométricos farmacéuticamente
aceptables.
3. El uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el
que el compuesto retinoide de adamantilo es aquel de la fórmula (I)
y al menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} no son hidrógeno.
4. El uso según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en
el que al menos dos de los radicales W son -CH_{2}-.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que
los tres radicales W son -CH_{2}-.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
R'_{1} y R_{1} son ambos hidrógeno.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto de adamantilo es de la fórmula (III) o de la fórmula
(IV).
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el cáncer tratado se
selecciona del grupo constituido por cáncer de próstata, cáncer de
piel, carcinoma pancreático, cáncer de colon, melanoma, cáncer
ovárico, cáncer de hígado, carcinoma de pulmón de células pequeñas,
carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer cervical, cáncer
de pecho, cáncer de vejiga, cáncer cerebral,
neuroblastoma/glioblastoma, leucemia, cáncer de cabeza y cuello,
cáncer de riñón, linfoma, mieloma, y cáncer ovárico.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que el
cáncer tratado es cáncer cervical.
10. El uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto retinoide de adamantilo es el ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico.
11. El uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto retinoide de adamantilo se selecciona del grupo
constituido por ácido
2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-5-bencimidazolcarboxílico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-hidroximetilfenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-5-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-acetoximetilfenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico;
N-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxoil}piperizida;
ácido
4-{3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-1-propinil}benzoico;
ácido
4-[N-(3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoil)amido]-2-metoxibenzoico;
2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-5-metilbenzimidazol;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-6-metilfenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-metoxi-6-metilfenil]-2-naftoico;
6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-hidroximetilnaftaleno;
ácido
4-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenciloxi]-benzoico;
ácido
2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-5-benzofurancarboxílico;
metiléster del ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftoico;
metilester del ácido
1-metil-4-hidroxi-6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
N-{4-[N-(3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoil)amido]benzoil}morfolida;
ácido
4-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi]-2-fluorobenzoico;
4-hidroxicarbonil-2-fluorofe-
nil-éster del ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-etilfenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-aminocarbonilfenil]-2-naftoico; N-(4-carboxifenil)-3-(1-adamantil)-3-oxopropionamida; ácido 2-hidroxi-4-{2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-hidroxietoxi}benzoico; ácido (S)-6-[3-(1-adamantil)-4-(2S,3-dihidroxipropoxi)fenil]-2-naftoico; ácido (E)-4-[3-oxo-3-[3-metoxi-4-(1-adamantil)fenil]prop-1-enil}benzoico; ácido (E)-4-{3-oxo-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)-3-(1-adamantil)fenil]prop-1-enil}benzoico; ácido (E)-4-{2-[4-(6-aminocarbonilpentiloxi)-3-(1-adamantil)fenil]etenil}benzoico; 3-(1-adamantil)-4-metoxi-N-(4-carboxifenil)benzamidina; 4''-eritromicin-A-éster del ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; 4-carboxifeniléster del ácido 3-(1-adamantil)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benzoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]-2-naftoico; N-4-carboxifenil-3-(1-adamantil)-4-metoxicarbonil)benzamida;
ácido 6-[3-(1-adamantil)-4,5-dihidroxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-
naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; N-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxoil}homo-
piperazida; N-(2-aminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxamida; N-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi]-2-naftalencarboxoil}piperazida; N-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi]-2-naftalencarboxoil}homo-
piperazida; N-(2-aminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftalencarboxamida; y ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftalencarboxílico.
nil-éster del ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-etilfenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-aminocarbonilfenil]-2-naftoico; N-(4-carboxifenil)-3-(1-adamantil)-3-oxopropionamida; ácido 2-hidroxi-4-{2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-hidroxietoxi}benzoico; ácido (S)-6-[3-(1-adamantil)-4-(2S,3-dihidroxipropoxi)fenil]-2-naftoico; ácido (E)-4-[3-oxo-3-[3-metoxi-4-(1-adamantil)fenil]prop-1-enil}benzoico; ácido (E)-4-{3-oxo-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)-3-(1-adamantil)fenil]prop-1-enil}benzoico; ácido (E)-4-{2-[4-(6-aminocarbonilpentiloxi)-3-(1-adamantil)fenil]etenil}benzoico; 3-(1-adamantil)-4-metoxi-N-(4-carboxifenil)benzamidina; 4''-eritromicin-A-éster del ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; 4-carboxifeniléster del ácido 3-(1-adamantil)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benzoico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]-2-naftoico; N-4-carboxifenil-3-(1-adamantil)-4-metoxicarbonil)benzamida;
ácido 6-[3-(1-adamantil)-4,5-dihidroxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-
naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(2-oxa-3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; ácido 6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico; N-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxoil}homo-
piperazida; N-(2-aminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxamida; N-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi]-2-naftalencarboxoil}piperazida; N-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi]-2-naftalencarboxoil}homo-
piperazida; N-(2-aminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftalencarboxamida; y ácido 6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftalencarboxílico.
12. El uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto retinoide de adamantilo se selecciona del grupo
constituido por ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-5-benzimidazolcarboxílico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-hidroximetilfenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-5-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-acetoximetilfenil]-2-naftoico
y ácido
6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico.
13. El uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto retinoide de adamantilo es de la fórmula (V) indicada a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que W, R_{1}, R'_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{8} y R_{9} son como se
han definido en la reivindicación
1.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que
R_{5} es un radical hidroxicarbonilo y/o R_{2} es un radical
hidroxi, un radical alcoxi o R_{2} y R_{3} forman juntos un
radical -O-CH_{2}-O.
15. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto retinoide se
administra sistémicamente, enteralmente, parenteralmente,
tópicamente, u ocularmente.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
la dosis terapéutica varía de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso
corporal.
17. Un compuesto retinoide de adamantilo, que
comprende una de las siguientes fórmulas genéricas o una de sus
sales, isómeros geométricos y/o ópticos farmacéuticamente
aceptables;
un compuesto de la fórmula general (I):
con la condición de que dicho
retinoide de la fórmula (I) no sea un ligando agonista específico
del receptor RAR-\gamma que tiene una constante de
disociación para el receptor tipo RAR-\alpha al
menos 10 veces mayor que la constante de disociación para el
receptor tipo RAR-\gamma,
donde
W es independientemente -CH_{2}-, -O-, -S-,
-SO- o -SO_{2}-,
X es un radical seleccionado entre aquellos de
las siguientes las fórmulas (i)-(iii):
donde
Y es un radical 42
\;-CO-V-,
\;-CH=CH-,
\;-CH_{3}C=CH-,
\;-CH=CCH_{3}-,
\;o
\;-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH _{2} }},
\;-CHOH-CH_{2}-O-,
\;o
V es un átomo de oxígeno (-O-), un radical aza
(-NH-), un radical -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es un radical -CH- y Z' es un átomo de oxígeno,
o
Z es un átomo de nitrógeno (N) y Z' es un radical
aza (-NH-);
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, o un radical alquilo inferior;
R'_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, o un radical alquilo inferior;
R_{2} es un radical hidroxilo, un radical
alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o
acilo, un radical alcoxilo, opcionalmente sustituido con uno o más
grupos hidroxilo, alcoxilo o aminocarbonilo, y/o opcionalmente
interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, un radical acilo, un
radical aminocarbonilo o un halógeno;
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un radical hidroxilo, un radical alquilo, o un radical
alcoxilo;
R_{2} y R_{3} pueden formar juntos un radical
-O-CH_{2}-O-;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo, un radical alcoxilo o un halógeno;
R_{5} es un radical
-CO-R_{10}-, un radical alquilo, opcionalmente
sustituido con uno más grupos hidroxilo, o un halógeno;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un radical alcoxilo, o un grupo hidroxilo;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un
halógeno;
R_{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un radical alquilo;
R_{9} es un átomo de hidrógeno un radical
hidroxilo o un átomo de halógeno;
R_{10} es un radical hidroxilo, un radical
alcoxi, un radical de la fórmula -Nr'r'', en el que r' y r''
representan un átomo de hidrógeno, un radical aminoalquilo
opcionalmente sustituido, un radical mono- o polihidroxialquilo, un
radical arilo opcionalmente sustituido o un residuo de aminoácido o
de azúcar o alternativamente, r' y r'' juntos, forman un
heterociclo, con la condición de que al menos dos de R_{2},
R_{3} y R_{4} no pueden ser hidrógeno, y con la condición
adicional de que R_{2} y R_{3} no pueden formar juntos
-O-CH_{2}-O;
o es un compuesto de la fórmula genérica
(III):
en la que V, W, X, Z, Z', R'_{1},
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} son como se han
definido para los compuestos de la fórmula (I); o un compuesto de la
fórmula genérica
(I);
en la que V, W, X, Y, Z, Z',
R'_{1}, R_{1-10} son como se han definido antes,
con la condición de que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o
-SO_{2}-, y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o un
radical alquilo inferior, o es un compuesto de la fórmula genérica
(I);
en la que V, W, X, Y, Z, Z',
R'_{1}, R_{1-10} son como se han definido antes,
con la condición de que R_{5} es -CO-R_{10} y
R_{10} es un radical de la fórmula -Nr'r'', en la que uno de r' y
r'' es hidrógeno, y el otro es un radical aminoalquilo opcionalmente
sustituido o alternativamente r' y r'', tomados juntos, forman un
heterociclo, y donde dichos radicales de alquilo inferior contienen
de 1 a 6 átomos de
carbono.
18. El compuesto retinoide de adamantilo de la
reivindicación 17, que es de la fórmula (I), en la que al menos dos
de R_{2}, R_{3} y R_{4} no pueden ser hidrógeno y R_{2} y
R_{3} no pueden formar juntos
-O-CH_{2}-O-, o una de sus sales,
o isómeros geométricos y/o ópticos farmacéuticamente aceptables.
19. El compuesto retinoide de adamantilo de la
reivindicación 17, que es de la fórmula (III), o una de sus sales, o
isómeros geométricos y/o ópticos farmacéuticamente aceptables.
20. Un compuesto retinoide de adamantilo de la
fórmula (I) según la reivindicación 17, en el que R_{5} es
-CO-R_{10} y R_{10} es un radical de la fórmula
-Nr'r'', en el que uno de r' y r'' es hidrógeno y el otro es un
radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, o alternativamente r'
y r'' forman juntos un heterociclo.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que r' y r'' forman juntos un grupo piperazino, o uno de sus
homólogos.
22. El compuesto de la reivindicación 20, que se
selecciona del grupo constituido por:
N-(2-dimetilaminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftalencarboxamida;
N-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxoil}homopiperazida;
N-(2-aminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalencarboxamida;
N-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxi]-2-naftalencarboxoil}piperazida;
N-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxil]-2-naftalen-
carboxoil}homopiperazida; N-(2-aminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftalencarboxamida.
carboxoil}homopiperazida; N-(2-aminoetil)-{6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftalencarboxamida.
23. Un compuesto retinoide de adamantilo de la
fórmula (I) según la reivindicación 17, en el que al menos un W es
-O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1}
es halógeno o un radical alquilo inferior.
24. Un compuesto retinoide de adamantilo según la
reivindicación 23, que se selecciona del grupo constituido por:
metiléster del ácido
6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
metiléster del ácido
6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
metiléster del ácido
6-[3-(2-oxa-3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
metiléster del ácido
6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico;
metiléster del ácido
6-{3-(3-metil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico;
metiléster del ácido
6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(2-oxa-3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(2-oxa-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(2-oxa-3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(3,5-dimetil-1-adamantil)-4,5-metilendioxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(3-metil-1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftatencarboxílico.
25. Un compuesto retinoide de adamantilo según la
reivindicación 23, en el que al menos un W es -O- y/o R_{1} es un
radical alquilo inferior y/o R_{1}' es un radical alquilo
inferior.
26. Un compuesto según la reivindicación 25, en
el que X comprende la fórmula (ii).
27. El compuesto de la reivindicación 26, en el
que R_{8} es hidrógeno y/o R_{9} es hidrógeno, y/o R_{5} es
-COR_{10}-.
28. Un compuesto retinoide de adamantilo de la
fórmula (I) según la reivindicación 17, en el que R_{2} es un
radical alcoxi o un grupo hidroxilo y/o R_{3} es hidrógeno y/o
R_{4} es hidrógeno y/o R_{2} y R_{3} forman juntos
-O-CH_{2}-O.
29. Un compuesto de adamantilo según la
reivindicación 19, donde dicho compuesto es el ácido
2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-5-benzofurancarboxílico.
30. El compuesto retinoide de adamantilo de la
reivindicación 17, que tiene la fórmula genérica:
en la que V, W, X, Y, Z, Z',
R'_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10}, son como se han definido
antes, con la condición de que al menos dos de R_{2}, R_{3} y
R_{4} no son hidrógeno, y R_{2} y R_{3} no pueden formar
juntos -O-CH_{2}-O-; o un
compuesto de la fórmula (II) en la que V, W, X, Y, Z, Z', R'_{1},
R_{1-10} son como se han definido antes, con la
condición de que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-, y/o
al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o radical alquilo
inferior; o es un compuesto de la fórmula (II) en la que R_{5} es
-CO-R_{10}, R_{10} es un radical de la fórmula
-Nr'r'', en la que uno de r' y r'' es hidrógeno y el otro es un
radical aminoalquilo opcionalmente sustituido, o alternativamente r'
y r'', forman juntos un heterociclo, o una de sus sales, o isómeros
geométricos y/o ópticos farmacéuticamente
aceptables.
31. Un compuesto retinoide de adamantilo según la
reivindicación 30, en el que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o
-SO_{2}-, y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o
radical alquilo inferior.
32. El compuesto de la reivindicación 31, en el
que al menos un W es -O-, y/o R_{1} es un radical alquilo inferior
y/o R'_{1} es un radical alquilo inferior.
33. Un compuesto retinoide de adamantilo según la
reivindicación 30, en el que X comprende la fórmula (ii).
34. El compuesto de la reivindicación 33, en el
que R_{8} es hidrógeno y/o R_{9} es hidrógeno y/o R_{5} es
-CO-R_{10}.
35. Un compuesto de adamantilo según la
reivindicación 30, en el que R_{5} es -CO-R_{10}
y R_{10} es un radical de la fórmula -Nr'r'', en la que uno de r'
y r'' es hidrógeno y el otro es un radical aminoalquilo
opcionalmente sustituido, o alternativamente r' y r'', forman juntos
un heterociclo.
36. Un compuesto según la reivindicación 35, en
el que r' y r'' forman juntos un grupo piperazino, o uno de sus
homólogos.
37. Un compuesto de adamantilo de la fórmula
genérica (II) según la reivindicación 35, en el que R_{2} es un
radical alcoxi o un grupo hidroxilo y/o R_{3} es hidrógeno y/o
R_{4} es hidrógeno y/o R_{2} y R_{3} forman juntos
-O-CH_{2}-O-.
38. Un compuesto según la reivindicación 30, que
se selecciona del grupo constituido por ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-5-metoxifenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-6-metilfenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-metoxi-6-metilfenil]-2-naftoico;
ácido
6-[3-(1-adamantil)-4,5-dihidroxifenil]-2-naftoico.
39. Un compuesto retinoide de adamantilo según la
reivindicación 30, en el que el compuesto comprende la fórmula
genérica indicada a continuación:
en la que W, R'_{1}, y R_{1} a
R_{9} son como se han definido antes, con la condición de que al
menos dos de R_{2}, R_{3} y R_{4} no son hidrógeno y R_{2} y
R_{3} no pueden formar juntos
-O-CH_{2}-O-, y/o una de sus
sales, o isómeros geométricos y/o ópticos farmacéuticamente
aceptables.
40. El compuesto de la reivindicación 39, en el
que al menos dos restos W son -CH_{2}-.
41. El compuesto de la reivindicación 40, en el
que R'_{1} y R_{1} son ambos hidrógeno.
42. Un compuesto según la reivindicación 39, en
el que al menos un W es -O-, -S-, -SO- o-SO_{2}-,
y/o al menos uno de R_{1} y R'_{1} es halógeno o radical alquilo
inferior.
43. Una composición farmacéutica o cosmética, que
comprende una cantidad terapéutica o cosméticamente efectiva de un
compuesto retinoide de adamantilo según una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 42.
44. Una composición según la reivindicación 43,
que está adaptada para administración tópica, sistémica, enteral,
parenteral u ocular, y que comprende un comprimido, una cápsula, un
jarabe, una gragea, una suspensión, un elixir, una solución, polvos,
gránulos, una emulsión, microesferas, nanoesferas, vesículas
lipídicas, vesículas poliméricas, o un inyectable o que está en la
forma de un ungüento, una crema, una leche, un bálsamo, una toallita
impregnada, un gel, un pulverizador o una loción.
45. Una composición según las reivindicaciones 43
ó 44, que comprende además otro compuesto retinoide, una vitamina D
o uno de sus derivados, un corticoesteroide, un agente
anti-radicales libres, un
\alpha-hidroxi o \alpha-ceto
ácido o uno de sus derivados, o una de sus combinaciones.
46. El uso de un compuesto retinoide de
adamantilo según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 42, en
la fabricación de un medicamento para:
(a) tratar o prevenir un estado patológico
dermatológico asociado con un trastorno de queratinización
relacionado con la diferenciación y/o proliferación;
(b) tratar o prevenir las proliferaciones
dérmicas o epidérmicas que pueden ser benignas o malignas, y
opcionalmente de origen viral;
(c) tratar la dermatosis bullosa y/o la
enfermedad del colágeno;
(d) tratar un estado seleccionado entre reparar o
controlar el envejecimiento de la piel, tanto fotoinducida como
cronológica, la queratosis actínica y pigmentaciones, y otras
patologías asociadas con el envejecimiento cronológico o
actínico,
(e) prevenir o tratar la estigmata de la atrofia
epidérmica y/o dérmica inducida por corticosteroides locales o
sistémicos, u otras formas de atrofia cutánea;
(f) prevenir y/o tratar los trastornos de la
salud o prevenir y/o reparar las marcas por estiramiento;
(g) controlar los trastornos de la función
sebácea; o
(h) prevenir o tratar la alopecia.
47. El uso de un compuesto de adamantilo según
una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 42, en la fabricación de
un medicamento para:
(a) prevenir estados cancerosos o
precancerosos;
(b) tratar un estado asociado con
inflamación;
(c) tratar los estados asociados virales;
(d) tratar los estados dermatológicos o generales
que incluyen un componente inmunológico;
(e) tratar un daño asociado con el sistema
vascular; o
(f) tratar o prevenir la osteoporosis.
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