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ES2230723T3 - Diazacicloalcanos de heteroarilo como ligandos colinergicos en recptores nicotinicos de acetilcolina. - Google Patents

Diazacicloalcanos de heteroarilo como ligandos colinergicos en recptores nicotinicos de acetilcolina.

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ES2230723T3
ES2230723T3 ES98951286T ES98951286T ES2230723T3 ES 2230723 T3 ES2230723 T3 ES 2230723T3 ES 98951286 T ES98951286 T ES 98951286T ES 98951286 T ES98951286 T ES 98951286T ES 2230723 T3 ES2230723 T3 ES 2230723T3
Authority
ES
Spain
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pyridyl
homopiperazine
methyl
mmol
chloro
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES98951286T
Other languages
English (en)
Inventor
Dan Peters
Gunnar M. Olsen
Simon Feldbaek Nielsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

Derivado de homopiperazina representado por la **fórmula** en la que sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, isótopos del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que R representa hidrógeno, alquilo C1-8 o bencilo; y R1 representa aminofenilo; nitrofenilo; hidroxifenilo, metoxifenilo; un grupo 3-piridilo o pirazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de el grupo que consiste en alquilo C1-8, etinilo, alcoxilo C1-8, hidroxi-alcoxilo C1-8, tio-alcoxilo C1-8, cicloalcoxilo C3-7, alquenoxilo C1-8, halógeno, -CF3, -CONH2 y trifluorometanosulfoniloxilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con nitro; alcoxi C1-8 alcoxilo C1-8; tiofenilo o tiobencilo; pirrolilo, pirrolidinilo o piridilo; o indolilo; o R1 representa un grupo quinolinilo o 4-isoquinolinilo.

Description

Diazacicloalcanos de heteroarilo como ligandos colinérgicos en receptores nicotínicos de acetilcolina.
La presente invención se refiere a derivados de diazacicloalcano de heteroarilo que son ligandos colinérgicos en receptores nicotínicos de ACh. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de estados o trastornos o enfermedades en las que participa el sistema colinérgico del sistema nervioso central o periférico, dolor, enfermedades inflamatorias, enfermedades producidas por contracciones del músculo liso y como ayuda en el cese del abuso de sustancias químicas.
Antecedentes
El neurotransmisor colinérgico endógeno acetilcolina ejerce su efecto biológico mediante dos tipos de receptores colinérgicos; los receptores muscarínicos de ACh y los receptores nicotínicos de ACh.
Puesto que está bien establecido que los receptores muscarínicos de ACh dominan cuantitativamente sobre los receptores nicotínicos de ACh en el área del cerebro importante para la memoria y la cognición, una gran parte de la investigación dirigida al desarrollo de agentes para el tratamiento de los trastornos relacionados con la memoria se ha centrado en la síntesis de moduladores del receptor muscarínico de ACh. Sin embargo, recientemente ha surgido un interés en el desarrollo de moduladores del receptor nicotínico de ACh. Varias enfermedades están asociadas con la degeneración del sistema colinérgico, es decir, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia vascular y disfunción cognitiva debido a la lesión orgánica del cerebro relacionada directamente con el alcoholismo. De hecho, varios trastornos del SNC pueden atribuirse a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica o una deficiencia serotonérgica.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una pérdida profunda de la memoria y de las funciones cognitivas producida por una grave disminución de las neuronas colinérgicas, es decir, de las neuronas que liberan acetilcolina. También se ha observado una reducción en el número de receptores nicotínicos de ACh con la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Se cree que las neuronas en la corteza que mueren con la progresión de la enfermedad de Alzheimer lo hacen debido a la falta de estimulación de los receptores nicotínicos de ACh. Se prevé que el tratamiento de los pacientes de Alzheimer con modulares del receptor nicotínico de ACh no sólo mejorará la memoria de los pacientes, sino que además actuará para mantener estas neuronas vivas. En realidad, parece que fumar protege a los individuos frente a la neurodegeneración y el comportamiento de los compuestos de estos receptores puede tener, muy probablemente, un efecto generalmente neuroprotector.
Sin embargo, la degeneración del sistema colinérgico no se limita a los individuos que padecen la enfermedad de Alzheimer, sino que también se observa en ratas y adultos sanos de edad avanzada. Por tanto, se sugiere que el sistema colinérgico está implicado y es parcialmente responsable de las alteraciones de memoria observadas en animales y humanos de edad avanzada. Por tanto, el modulador del receptor nicotínico puede ser útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la pérdida de memoria, la alteración de la memoria, la demencia producida por el SIDA, la demencia senil o los trastornos neurodegenerativos.
La enfermedad de Parkinson parece implicar la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. Se ha observado que un síntoma de la enfermedad es la pérdida de los receptores nicotínicos asociados con las neuronas dopaminérgicas y que posiblemente interfieren con el proceso de liberación de dopamina. Dado que la administración sostenida de nicotina aumenta el número de receptores presentes, la administración de moduladores del receptor de la nicotina puede mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Otros estados o trastornos o enfermedades atribuibles a las deficiencias en el sistema dopaminérgico son: adición a drogas, depresión, obesidad y narcolepsia.
El síndrome de Tourette es un trastorno neuropsiquiátrico que supone una variedad de síntomas neurológicos y de comportamiento. Se cree que está implicada la disfunción de los neurotransmisores, aunque la patofisiología todavía es desconocida, y que la nicotina será beneficiosa en el tratamiento de la enfermedad (Devor et al., The Lancet, vol. 8670, pág. 1046, 1989).
La esquizofrenia es una grave enfermedad psiquiátrica. Se han utilizado compuestos neurolépticos en el tratamiento de la enfermedad, creyéndose que el efecto de los compuestos es la interacción en el sistema dopaminérgico. Se propone que la nicotina es eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia (a saber, Adler et al., Biol. Psychiatry, vol. 32, págs. 607-616, 1992).
Se ha informado que la nicotina tiene un efecto sobre la liberación de neurotransmisores en varios sistemas. Se ha informado de la liberación de acetilcolina y dopamina por las neuronas con la administración de nicotina (J. Neurochem, vol. 43, 1593-1598, 1984) y de la liberación de norepinefrina por Hall et al. (Biochem. Pharmacol. vol. 21, 1829-1838, 1972), de la liberación de serotonina por Hery et al., (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. vol. 296. págs. 91-97, 1977) y de la liberación de glutamato por Toth et al. (Neurochem Res. vol. 17, p. 265-271, 1992).
Se cree que el sistema de serotonina y la disfunción del sistema serotonérgico están implicados en enfermedades o estados o trastornos como: ansiedad, depresión, trastornos en la alimentación, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de pánico, abuso de sustancias químicas, alcoholismo, dolor, falta de memoria y ansiedad, seudodemencia, síndrome de Ganser, dolor por migraña, bulimia, obesidad, síndrome premenstrual o síndrome de fase luteínica tardía, abuso del tabaco, síndrome postraumático, fobia social, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad eréctil, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo o tricotilomanía.
La nicotina mejora la concentración y el rendimiento en las tareas. Por tanto, será probable que los compuestos que muestran propiedades de modulación del receptor de la nicotina sean compuestos útiles en el tratamiento de las dificultades en el aprendizaje, falta de cognición, falta de atención, trastorno de falta de atención e hiperactividad, y dislexia.
El uso del tabaco y especialmente fumar cigarrillos está reconocido como un grave problema para la salud. Sin embargo, los síntomas de abstinencia de la nicotina asociados con dejar de fumar dificultan romper con este hábito. Los síntomas de abstinencia incluyen enojo, ansiedad, dificultades para concentrarse, inquietud, disminución de la frecuencia cardiaca y aumento del apetito y aumento de peso. Se ha demostrado que la propia nicotina alivia los síntomas de abstinencia.
La abstinencia de sustancias adictivas, es decir, opiáceos, benzodiazepinas, etanol, tabaco o nicotina es, en general, una experiencia traumática caracterizada por ansiedad y frustración. Se ha encontrado que la nicotina es eficaz para reducir el enojo, la irritabilidad, la frustración y la sensación de tensión sin producir una respuesta general de depresión, somnolencia o sedación y es probable que los compuestos que tienen las mismas características que la nicotina tengan los mismos efectos.
El dolor de leve a moderado se puede tratar normalmente con AINE (fármacos antiinflamatorios no esteorideos), mientras que los opiáceos se utilizan preferentemente para el dolor de moderado a grave. Los opiáceos tienen algunos efectos secundarios bien conocidos, incluyendo dependencia química y abuso potencial, así como un efecto depresor sobre el sistema respiratorio y gastrointestinal. Por tanto, existe una fuerte necesidad de compuestos analgésicos que no muestren estos efectos secundarios y que puedan aliviar el dolor leve, moderado y grave de carácter agudo, crónico o recurrente, así como el dolor por migraña y el dolor posoperatorio, el dolor de miembro
fantasma.
La epibatidina, un compuesto aislado de la piel de una rana venenosa, es un analgésico muy potente con una potencia aproximada de 500 veces la de la morfina. El efecto analgésico no resulta afectado por la naloxona, lo que es una indicación de una afinidad insignificante por los receptores opiáceos. La epibatidina es un agonista del receptor colinérgico de la nicotina y, por tanto, es muy probable que los compuestos que poseen este carácter modulador del receptor también muestren una fuerte respuesta analgésica.
Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención son útiles para modular las contracciones del músculo liso y, por tanto, puede usarse en el tratamiento o la prevención de estados o trastornos o enfermedades inherentes de las contracciones del músculo liso, como por ejemplo, trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía, hipercinesia.
Además, es bien conocido que la nicotina tiene un efecto sobre el apetito y se prevé que los moduladores en el receptor ACh de la nicotina pueden ser útiles como supresores del apetito en el tratamiento de la obesidad y los trastornos alimenticios.
Los receptores colinérgicos desempeñan un importante papel en el funcionamiento de músculos, órganos y, generalmente, en el sistema central o periférico. También hay interacciones complejas entre receptores colinérgicos y la función de los receptores de otros neurotransmisores tales como dopamina, serotonina y noradrenalina.
Es probable que los compuestos moduladores del receptor de la nicotina puedan ser eficaces en la prevención o el tratamiento de estados o trastornos o enfermedades como: inflamación, estados cutáneos inflamatorios, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colon irritable, colitis ulcerosa, diarrea, neorodegeneración, neuropatía periférica, esclerosis lateral amiotrófica, nocicepción, trastornos endocrinos, tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión, arritmias, manía, depresión maníaca, enfermedad de Huntington, desfase horario.
Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de la nicotina y tienen el potencial de mostrar farmacología nicotínica, preferiblemente sin los efectos secundarios asociados con la propia nicotina. Además, se espera que los compuestos tengan potencial como potenciadores de la secreción de neurotransmisores y que supriman los síntomas asociados con una baja actividad de los neurotransmisores.
Objetos de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar derivados novedosos de diazacicloalcano de heteroarilo que son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos caracterizados por una disminución de la función colinérgica o que responden a la actividad de los agonistas de los receptores nicotínicos de ACh.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas novedosas que contengan estos compuestos.
Todavía otro objeto de la invención es proporcionar compuestos novedosos que tengan algunas, si no todas, de las siguientes características favorables:
-
Una unión selectiva a los subtipos de receptor de los nAChR (receptores nicotínicos de acetilcolina) neuronales, por ejemplo, a los subtipos distintos a \alpha7.
-
Una baja afinidad por el subtipo muscular.
-
Una eficacia oral en un (modelo de rata) in vivo de despertar / atención.
-
Una baja toxicidad in vivo.
-
Ausencia de efectos adversos sobre la frecuencia cardiaca o la tensión arterial in vivo.
-
Compuestos que no son mutagénicos.
Otros objetos serán evidentes más adelante en el presente documento para un experto en la técnica.
Sumario de la invención
La invención comprende entonces, entre otras cosas, lo siguiente, solos o en combinación:
Un compuesto representado por la fórmula general
1
cualquiera de sus enantiómeros o una mezcla de los mismos, isótopos del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
R representa hidrógeno, alquilo C_{1-8} o bencilo; y
R^{1} representa aminofenilo; nitrofenilo; hidroxifenilo, alcoxifenilo;
un grupo 3-piridilo o pirazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, etinilo, alcoxilo C_{1-8}, hidroxi-alcoxilo C_{1-8}, tio-alcoxilo C_{1-8}, cicloalcoxilo C_{3-7}, alquenoxilo C_{1-8}, halógeno, -CF_{3}, -CONH_{2} y trifluorometanosulfoniloxilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con nitro; alcoxi C_{1-8}- alcoxilo C_{1-8}; tiofenilo o tiobencilo; pirrolilo, pirrolidinilo o piridilo; o indolilo;
o R^{1} representa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo.
Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto anterior, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El uso de un compuesto como el anterior para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de un organismo animal vivo, incluyendo un humano, enfermedad que responde a la actividad de los moduladores del receptor nicotínico de ACh.
Un compuesto como el anterior para su uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de un organismo animal vivo, incluyendo un humano, enfermedad que responde a la actividad de los moduladores de los receptores nicotínicos de ACh.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto más preferido, la invención comprende un compuesto de fórmula II, siendo dicho compuesto:
4-metil-1-(3-piridil)-homopiperazina (1,4-diazacicloheptano);
1-(5-metoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
1-(5-etoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
4-metil-1-(5-fenil-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-butoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
1-(5-metoxietoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
4-metil-1-[5-(2-metil-propiloxi)-3-piridil]-homopiperazina;
4-metil-1-(5-propiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-hexiloxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
4-metil-1-[5-(3-metil-butoxi)-3-piridil]-homopiperazina;
4-metil-1-(6-tioetoxi-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-pentiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-heptiletoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
4-metil-1-(5-propil-1-en-oxi-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-tiobencil-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-[5-(3-piridil)-3-piridil]-homopiperazina;
4-metil-1-(3-nitrofenil)-homopiperazina;
1-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
4-bencil-1-(3-piridil)-homopiperazina;
4-etil-1-(3-piridil)-homopiperazina;
1-(3-piridil)-homopiperazina;
1-(6-metoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(2-cloro-5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(6-bromo-5-etoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-[6-N-pirrolidinil)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(6-fenil-3-piridil)-4-homopiperazina;
1-[5-(3-nitrofenil)-3-piridil]-4-homopiperazina;
1-(5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-fenil-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-etoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-butoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-metoxietoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-[5-(2-metil-propoxi)-3-piridil]-homopiperazina;
1-[5-(2-hidroxi-etoxi)-3-piridil]-homopiperazina;
1-[5-(3-metil-butoxi)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(5-propiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-hexiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(6-tioetoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-[5-(2-etoxi-etoxi)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(5-pentiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-heptiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-[5-(propil-1-en-oxi)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(5-tiobencil-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-carboxiamido-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-tiofenil-3-piridil)-homopiperazina;
1-[(5-metoxi-metoxi)-3-piridil]-homopiperazina;
1-[5-(3-piridil)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(5-(1-pirrolil)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(1-indolil)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5,6-dimetoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-eteniloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-[5-(etoxi-d5)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(3-cloro-5-piridil)-homopiperazina;
1-(3-bromo-5-piridil)-homopiperazina;
1-(4-isoquinolinil)-homopiperazina;
1-(5-hidroxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-trifluorometanosulfonil-oxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-etinil-3-piridil)-homopiperazina;
1-(3-nitrofenil)-homopiperazina;
1-(3-aminofenil)-homopiperazina;
1-(3-metoxifenil)-homopiperazina;
1-(3-hidroxifenil)-homopiperazina;
1-(6-cloro-2-pirazinil)-homopiperazina;
1-(3,6-dimetil-2-pirazinil)-homopiperazina;
1-(5-trifluorometil-3-piridil)-homopiperazina;
1-(6-bromo-3-piridil)-homopiperazina;
1-(6-cloro-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-benciloxi-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-benciloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-fenoxi-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-fenoxi-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-tiofenoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(3-piridiloxi)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(3-piridiloxi)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(2-tiopiridiloxi)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(2-tiopiridiloxi)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(4-tiopiridiloxi)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(4-tiopiridiloxi)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(2-piridil)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(4-piridil)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(2-piridil)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(4-piridil)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(2-tienil)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(2-tienil)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(3-tienil)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(3-tienil)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(2-tiazolil)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(2-tiazolil)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(metil-etilendioxi)-3-piridil)-piperazina;
4-metil-1-(5-(etil-etilendioxi)-3-piridil)-piperazina;
1-(5-(butil-etilendioxi)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-butil-etilendioxi)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(propil-etilendioxi)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(propil-etilendioxi)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(1,4,7-trioxanonil)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(1,4,7-trioxanonil)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(1,7-dioxa-4-tia-octanil)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(1,7-dioxa-4-tia-octanil)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(2-metiltio-etoxi)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(2-metiltio-etoxi)-3-piridil)-piperazina;
4-metil-1-(5-(2-metiltio-etoxi)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(2-etiltio-etoxi)-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-(2-etiltio-etoxi)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(isopropoxi)-3-piridil)-homopiperazina;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Sales de adición farmacéuticamente aceptables
El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración deseada. Formas deseables incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables y formas de pre o profármacos del compuesto químico de la invención.
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicas, tales como el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado del ácido bencenosulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el formiato derivado del ácido fórmico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el clorhidrato derivado del ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado del ácido bromhídrico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metanosulfonato derivado del ácido metanosulfónico, el naftaleno-2-sulfonato derivado del ácido naftaleno-2-sulfónico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el p-toluenosulfonato derivado del ácido p-toluenosulfónico, y similares. Tales sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.
Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que pueden considerarse no farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como productos intermedios en la obtención de un compuesto químico de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Las sales metálicas de un compuesto químico de la invención incluyen las sales de metal alcalino, tales como la sal sódica de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxilo.
El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en forma con disolvente o sin disolvente, junto con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol y similares. En general, las formas con disolvente se consideran equivalentes a las formas no disueltas para los propósitos de esta invención.
Isómeros estéricos
Los compuestos químicos de la presente invención pueden existir en las formas (+) y (-), así como en formas racémicas. Los racematos de estos isómeros y los propios isómeros individuales están dentro del alcance de la presente invención.
Las formas racémicas pueden resolverse en los enantiómeros ópticos mediante técnicas y métodos conocidos. Una forma de separar las sales diastereoméricas es mediante el uso de un ácido ópticamente activo y liberando el compuesto de amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los enantiómeros ópticos se basa en la cromatografía sobre una matriz óptica activa. Por tanto, los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse en sus enantiómeros ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de las sales d o l (tartratos, mandelatos o canforsulfonatos), por ejemplo.
Los compuestos químicos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de amidas diastereoméricas mediante la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo, tal como el derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos mediante la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similar.
Métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos se conocen en la técnica. Tales métodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
Además, algunos de los compuestos químicos de la invención contienen dobles enlaces y, por tanto, pueden existir en dos formas, las formas cis y trans (formas Z y E), dependiendo de la disposición de los sustituyentes alrededor del doble enlace -C=C-. Por tanto, un compuesto químico de la presente invención puede estar en la forma cis o trans (forma Z o E) o puede ser una mezcla de las mismas.
Definición de los sustituyentes
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo significa una cadena lineal o una cadena ramificada de uno a ocho átomos de carbono, incluyendo, pero no limitándose a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
Cicloalquilo significa alquilo cíclico de tres a siete átomos de carbono, incluyendo, pero no limitándose a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Alquenilo significa un grupo de desde dos hasta seis átomos de carbono, incluyendo al menos un doble enlace, por ejemplo, pero no limitándose a etenilo, 1,2- o 2,3-propenilo, 1,2-, 2,3- o 3,4-butenilo.
Alquinilo significa un grupo de desde dos hasta seis átomos de carbono, incluyendo al menos un triple enlace, por ejemplo, pero no limitándose a etenilo, 1,2- o 2,3-propinilo, 1,2- o 2-3- o 3,4-butinilo.
Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo como anteriormente y alquilo como anteriormente, significando por ejemplo, ciclopropilmetilo.
Alcoxilo es O-alquilo, en el que alquilo es tal como se definió anteriormente.
Cicloalcoxilo es O-cicloalquilo, en el que cicloalquilo es tal como se definió anteriormente.
Alquenoxilo es O-alquenilo, en el que alquenilo es tal como se definió anteriormente.
Alquinoxilo es O-alquinilo, en el que alquinilo es tal como se definió anteriormente.
Tioalcoxilo es S-alquilo, en el que alquilo es tal como se definió anteriormente.
Amino es NH_{2} o NH-alquilo o N-(alquil)_{2}, en el que alquilo es tal como se definió anteriormente.
Un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros incluye, por ejemplo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1,2,5-oxadiazol-4-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,2,5-tiadiazol-4-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirazinilo y 3-pirazinilo y 1-pirazolilo, 3-pirazolilo y 4-pirazolilo.
Un grupo heterocíclico bicíclico compuesto de un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros y un anillo de benceno condensado significa un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros como anteriormente, que está condensado a un anillo de benceno que incluye, por ejemplo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-benzofuranilo, 1-, 2-, 4-, 5-bencimidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indolilo, 2- 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo y 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo.
Arilo es un hidrocarburo aromático, tal como fenilo y naftilo.
Aralquilo significa alquilo como anteriormente y arilo como anteriormente, significando por ejemplo bencilo, fenetilo.
Isótopos significa que uno o más átomos en el compuesto están sustituido con un isótopo de los átomos que se producen en la naturaleza y que incluyen, aunque sin limitarse a, deuterio, tritio, ^{13}C, ^{14}C, ^{131}I, ^{125}I, ^{123}I, ^{18}F.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención pueden contener varios centros quirales y que tales compuestos existen en la forma de isómeros (es decir, enantiómeros). La invención incluye todos esos isómeros y cualquier mezcla de los mismos incluyendo las mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden resolverse en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de las mismas con un ácido ópticamente activo y liberando el compuesto de amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los enantiómeros ópticos se basa en la cromatografía sobre una matriz óptica activa. Por tanto, los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse en sus enantiómeros ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de las sales d o l (tartratos, mandelatos o canforsulfonatos), por ejemplo. Los compuestos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de amidas diastereoméricas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo, tal como el derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similar.
Pueden usarse métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica, y serán evidentes para el trabajador habitual experto en la técnica. Tales métodos incluyen los descritos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
Los compuestos ópticos activos también pueden prepararse a partir de materiales de partida ópticos activos.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante cualquier método convencional útil para la preparación de compuestos análogos y tal como se describe en los ejemplos más adelante.
Los materiales de partida para los procedimientos descritos en la presente solicitud de patente son conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos a partir de materiales comercialmente disponibles.
Un compuesto de la invención puede convertirse en otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales.
Los productos de las reacciones descritas en el presente documento se aíslan mediante medios convencionales tales como extracción, cristalización, destilación, cromatografía y similares.
Biología
Los receptores nicotínicos de ACh en el cerebro son estructuras pentaméricas compuestas de subunidades distintas a las encontradas en los músculos esqueléticos. Se ha descrito la existencia de siete subunidades \alpha (\alpha2-\alpha7, \alpha9) y tres subunidades \beta (\beta2-\beta4) en el cerebro de mamíferos.
El subtipo predominante con alta afinidad por la nicotina comprende las subunidades \alpha4 y \beta2.
La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores nicotínicos de ACh se ha investigado en tres pruebas para determinar la inhibición in vitro de la unión de ^{3}H-epibatidina, la unión de ^{3}H-\alpha-bungarotoxina y la unión de ^{3}H-citisina, tal como se describe a continuación:
Inhibición in vitro de la unión de ^{3}H-citisina
El subtipo predominante con alta afinidad por la nicotina comprende las subnidades \alpha_{4} y \beta_{2}. Los nAChR de este último tipo pueden marcarse selectivamente por un agonista de la nicotina, la ^{3}H-citisina.
Preparación del tejido: Las preparaciones se realizan a 0 - 4ºC, a menos que se indique lo contrario. Cortezas cerebrales procedentes de ratas Wistar macho (150 - 250 g) se homogeneizan durante 20 s en 15 ml de Tris, HCl (50 mM, pH 7,4) que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM y CaCl_{2} 2,5 mM usando un homogeneizador Ultra-Turrax. El homogeneizado se centrifuga a 27.000 x g durante 10 min. El sobrenadante se desecha y el sedimento se resuspende en tampón recién preparado y se centrifuga una segunda vez. El sedimento final se resuspende en tampón recién preparado (35 ml por g de tejido original) y se usa para los ensayos de unión.
Ensayo: Se añaden alícuotas de 500 \mul de homogeneizado a 25 \mul de la disolución de prueba y 25 \mul de ^{3}H-citisina (1 nM, concentración final), se mezclan y se incuba durante 90 min a 2ºC. Se determina la unión no específica utilizando (-)-nicotina (100 \muM, concentración final). Tras la incubación, se añaden a las muestras 5 ml de tampón helado y se vierten directamente en filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C bajo succión y se lavan inmediatamente con 2 x 5 ml de tampón helado. La cantidad de radiactividad de los filtros se determina mediante recuento de centelleo líquido convencional. La unión específica es la unión total menos la unión no específica.
Inhibición in vitro de la unión de ^{3}H-\alpha-bungarotoxina a cerebro de rata
La \alpha-bungarotoxina es un péptido aislado del veneno de la serpiente de la familia Elapidae, Bungarus multicintus (Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), 711 (1971)) y tiene una gran afinidad por los receptores nicotínicos neuronales y neuromusculares, en los que actúa como un potente antagonista. La ^{3}H-\alpha-bungarotoxina se une a un único sitio en el cerebro de rata con un único patrón de distribución en el cerebro de rata (Clarke et al., J. Neurosci, 5, 1307,1315 (1985)).
La ^{3}H-\alpha-bungarotoxina marca el nAChR formado por la isoforma subunidad \alpha_{7} encontrada en el cerebro y la isoforma \alpha_{1} en la unión neuromuscular (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21-168 (1990). Funcionalmente, el homooligómero \alpha_{7} expresado en los oocitos tiene una permeabilidad al calcio mayor que los receptores neuromusculares y, en algunos casos mayor que los canales de NMDA (N-metil-D-aspartato) (Sequela et al., J. Neurosci. 13, 596-604 (1993).
Preparación del tejido: Las preparaciones se realizan a 0 - 4ºC, a menos que se indique lo contrario. Cortezas cerebrales procedentes de ratas Wistar macho (150 - 250 g) se homogeneizan durante 10 s en 15 ml de tampón Hepes 20 mM que contiene NaCl 118 mM, KCl 4,8 mM, MgSO_{4} 1,2 mM y CaCl_{2} 2,5 mM (pH 7,5) usando un homogeneizador Ultra-Turrax. La suspensión tisular se centrifuga a 27.000 x g durante 10 min. El sobrenadante se desecha y el sedimento se lava dos veces mediante centrifugación a 27.000 x g durante 10 min en 20 ml de tampón recién preparado y el sedimento final se resuspende en tampón recién preparado que contiene BSA (albúmina de suero bovino) al 0,01% (35 ml por g de tejido original) y se usa para los ensayos de unión.
Ensayo: Se añaden alícuotas de 500 \mul de homogeneizado a 25 \mul de la disolución de prueba y 25 \mul de ^{3}H-\alpha-bungarotoxina (2 nM, concentración final), se mezclan y se incuba durante 2 h a 37ºC. Se determina la unión no específica utilizando (-)-nicotina (1 mM, concentración final). Tras la incubación, se añaden a las muestras 5 ml de tampón Hepes helado que contiene el 0,05% de PEI (polietilenimina) y se vierten directamente en filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C (previamente sumergidos en 0,1% de PEI durante al menos 6 h) bajo succión y se lavan inmediatamente con 2 x 5 ml de tampón helado. La cantidad de radiactividad de los filtros se determina mediante recuento de centelleo líquido convencional. La unión específica es la unión total menos la unión no específica.
Inhibición in vitro de la unión de ^{3}H-epibatidina
La epibatidina es un alcaloide que se aisló por primera vez de la piel de la rana ecuatoriana Epipedobates tricolor y se encontró que tenía una afinidad muy alta por los receptores nicotínicos neuronales, en los que actúa como un potente agonista. La ^{3}H-epibatidina se une a dos sitios en el cerebro de la rata, teniendo ambos perfiles farmacológicos que concuerdan con los receptores nicotínicos neuronales y una distribución regional cerebral similar (Hougling et al., Mol. Pharmacol. 48, 280-287 (1995)).
El sitio de unión de alta afinidad para la ^{3}H-epibatidina es casi con total seguridad la unión al subtipo \alpha_{4}\beta_{2} de los receptores nicotínicos. La identidad del sitio de baja afinidad todavía se desconoce: representa un segundo receptor nicotínico o un segundo sitio en el mismo receptor. La incapacidad de la \alpha-bungarotoxina para competir por los sitios de unión de la ^{3}H-epibatidina indica que ninguno de los sitios medidos representa el receptor nicotínico compuesto por subunidades \alpha_{7}.
Preparación del tejido: Las preparaciones se realizan a 0 - 4ºC, a menos que se indique lo contrario. El prosencéfalo (\divcerebelo) de ratas Wistar macho (150 - 250 g) se homogeneiza durante 10 - 20 s en 20 ml de Tris, HCl (50 mM, pH 7,4) usando un homogeneizador Ultra-Turrax. La suspensión tisular se centrifuga a 27.000 x g durante 10 min. El sobrenadante se desecha y el sedimento se lava tres veces mediante centrifugación a 27.000 x g durante 10 min en 20 ml de tampón recién preparado y el sedimento final se resuspende en tampón recién preparado (400 ml por g de tejido original) y se usa para los ensayos de unión.
Ensayo: Se añaden alícuotas de 2,0 ml de homogeneizado a 0,100 ml de la disolución de prueba y 0,100 ml de ^{3}H-epibatidina (0,3 nM, concentración final), se mezclan y se incuba durante 60 min a temperatura ambiente. Se determina la unión no específica utilizando (-)-nicotina (30 \muM, concentración final). Tras la incubación, las muestras se vierten directamente en filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C (previamente sumergidos en 0,1% de PEI durante al menos 20 min) bajo succión y se lavan inmediatamente con 2 x 5 ml de tampón helado. La cantidad de radiactividad de los filtros se determina mediante recuento de centelleo líquido convencional. La unión específica es la unión total menos la unión no específica.
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Composiciones farmacéuticas
Aunque es posible que, por su uso en terapia, un compuesto de la invención pueda administrarse como compuesto químico de partida, es preferiblemente presentar el principio activo como una formulación farmacéutica.
Por tanto, la invención proporciona además formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, otros componentes terapéuticos y/o profilácticos. El(los) vehículo(s)
debe(n) ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden disponerse así en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mimas, y en tal forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con los mismos, todos para el uso oral, en forma de supositorios para la administración rectal; o en forma de disoluciones inyectables estériles para el uso parenteral (incluyendo el subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias de las mismas pueden comprender componentes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas farmacéuticas unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo, apropiada para el intervalo de dosis diaria deseada que ha de emplearse. Las formulaciones que contienen diez (10) miligramos de principio activo o, más ampliamente, de 0,1 a cien (100) miligramos por comprimido, son, en consecuencia, formas farmacéuticas unitarias representativas adecuadas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas farmacéuticas pueden comprender como principio activo, o bien un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el principio activo finamente dividido.
En los comprimidos, el principio activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente desde el cinco o el diez hasta aproximadamente el setenta por ciento del principio activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del principio activo con material de encapsulación como vehículo que proporciona una cápsula en la que el principio activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que por tanto está en asociación con él. De manera similar, las obleas y las pastillas para chupar están incluidas. Pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas para chupar como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, en primer lugar se funde una cera de punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el principio activo se dispersa homogéneamente en al misma, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo se solidifica.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del principio activo, vehículos tales como los conocidos en la técnica como apropiados.
Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o disoluciones de propilenglicol en agua. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como disoluciones en disolución acuosa de polietilenglicol.
Por tanto, los compuestos según la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o recipientes de múltiples dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de disolución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso.
Las disoluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y mediante la adición de agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden obtenerse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del principio activo, agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, y similares.
Para la administración tópica a la epidermis, los compuestos según la invención pueden formularse como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las pomadas y las cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes coloran-
tes.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base con sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las disoluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o aerosol. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis única o múltiple. En este último caso en un cuentagotas o pipeta, esto puede lograrse mediante la administración al paciente de un volumen apropiado y predeterminado de la disolución o suspensión. En el caso de un aerosol, esto puede lograrse, por ejemplo, mediante una bomba dosificadora de pulverización por atomización.
La administración a las vías respiratorias también puede lograrse mediante una formulación en aerosol en la que el principio activo se proporciona en un aerosol con un propelente adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse proporcionando una válvula de dosificación.
Alternativamente, los principios activos pueden proporcionarse en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hipromelosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes de blister a partir de los cuales puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
En las formulaciones destinadas a la administración a las vías respiratorias, incluyendo las formulaciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 5 micras o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse mediante medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización.
Cuando se desee, pueden emplearse formulaciones adaptadas para dar la liberación sostenida del principio activo.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas farmacéuticas unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades diferenciadas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar, o puede ser el número apropiado de cualquiera de ellas en la forma envasada.
Los comprimidos o cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa son las composiciones preferidas.
Actividad biológica
Los compuestos de la presente invención son moduladores valiosos del receptor nicotínico de la ACh y, por tanto, son útiles para el tratamiento de una variedad de dolencias que implican la disfunción colinérgica, así como una variedad de trastornos que responden a la actividad de los moduladores del receptor nicotínico de ACh. Los compuestos pueden usarse en el tratamiento, prevención, profilaxis o alivio de una enfermedad, trastorno o estado del sistema central o periférico, como por ejemplo: trastornos neurodegenerativos, disfunción cognitiva o de la memoria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilles de la Tourettes, trastorno de falta de atención e hiperactividad, ansiedad, depresión, manía, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos en la alimentación como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, pérdida de memoria, disfunción de memoria, demencia por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, dificultades en el aprendizaje, falta de cognición, falta de atención, autismo, dislexia, discinesia tardía, hipercinesia, epilepsia, síndrome postraumático, fobia social, síndrome de fatiga crónica, trastornos del sueño, seudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome de fase luteínica tardía, eyaculación precoz, dificultad eréctil, mutismo y tricotilomanía.
Los compuestos de esta invención también pueden usarse en el tratamiento de estados inflamatorios, como por ejemplo: estados cutáneos inflamatorios como acné y rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, colon irritable, diarrea.
Además, los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con contracciones del músculo liso, como por ejemplo: trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía, hipercinesia.
Los compuestos de esta invención también pueden usarse en el tratamiento del dolor, como por ejemplo el dolor crónico, agudo y recurrente, dolor posoperatorio, dolor por migraña o dolor de miembro fantasma. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para ayudar en el cese del abuso de sustancias químicas, como por ejemplo, para dejar de fumar, así como para dejar de utilizar otros productos que contienen nicotina, para dejar de utilizar opiáceos como la heroína, la cocaína y la morfina y para dejar de utilizar benzodiazepinas o alcohol. En el contexto de la presente invención "tratamiento" significa además de tratamiento, prevención, profilaxis y alivio de los síntomas de abstinencia y retirada, así como el tratamiento que da como resultado una ingestión voluntaria disminuida de la sustancia adictiva.
El intervalo de dosis adecuada es de 0,1 - 500 miligramos diarios y especialmente de 10 - 70 miligramos diarios, administrados una o dos veces al día, dependiendo como de costumbre del modo exacto de administración, de la forma en que se administra, de la indicación hacia la que se dirige la administración, del sujeto implicado y del peso corporal del sujeto implicado y además de la preferencia y la experiencia del médico o veterinario a cargo.
I.p. significa vía intraperitoneal, que es una vía de administración bien conocida.
V.o. significa vía oral, que es una vía de administración bien conocida.
La invención comprende entonces lo siguiente, solo o en combinación:
El uso como anteriormente, en el que la enfermedad que ha de tratarse es dolor, una enfermedad en el sistema central o periférico, una enfermedad producida por contracción del músculo liso, neurodegeneración, inflamación, abuso de sustancia química o síntomas de abstinencia producidos por el cese de la ingestión de la sustancia química, tal como ayuda para dejar de fumar.
El uso como anteriormente, en el que una enfermedad en el sistema central o periférico es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, disfunción de memoria o trastorno de falta de atención e hiperactividad.
El método como anteriormente, en el que se trata el dolor, una enfermedad en el sistema central o periférico, una enfermedad producida por contracción del músculo liso, neurodegeneración, inflamación, abuso de sustancia química o síntomas de abstinencia producidos por el cese de la ingestión de la sustancia química, tal como ayuda para dejar de fumar.
El método como anteriormente, en el que se trata el abuso de sustancia química o los síntomas de abstinencia producidos por el cese de la ingestión de la sustancia química, siendo dicho abuso de sustancia química fumar o usar otros productos que contienen nicotina y los síntomas de abstinencia producidos por el cese del uso de productos que contienen nicotina.
Un método como anteriormente, en el que se trata una enfermedad en el sistema central o periférico, siendo dicha enfermedad la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, disfunción de memoria o trastorno de falta de atención e hiperactividad.
Los ejemplos siguientes ilustrarán la invención adicionalmente; sin embargo, no deben interpretarse como limitantes.
Ejemplos
General: Todas las reacciones que implican reactivos o productos intermedios sensibles al aire se llevaron a cabo bajo nitrógeno y en disolventes anhidros. Se usa sulfato de magnesio como agente de desecación en los procedimientos de preparación y los disolventes se evaporaron a presión reducida.
Método A
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-(3-piridil)-piperazina (1A)
Una disolución de 1-(3-piridil)-piperazina (0,35 g, 2,1 mmoles), ácido fórmico (1,0 g, 21,7 mmoles), formaldehído (0,64 g, 37%) y agua (2 ml) se agitó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se evaporó y se añadió hidróxido sódico (30 ml, 1 M) y el producto se extrajo tres veces con acetato de etilo (15 ml). La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Rendimiento: 0,21 g, 34%. Pf (punto de fusión): 144,5 - 145,9ºC.
4-Metil-1-(3-quinolinil)-piperazina (2A)
Se preparó según el método A. Aislado como base libre. Pf: 116,5 - 117,0ºC. Ese compuesto se conocía anteriormente en la bibliografía (B. Schonen y F. Zymalkowski, Arch Pharm. (Weinheim) 314, 464 - 470 (1981)).
4-Metil-1-(5-metoxi-3-piridil)-piperazina (3A)
Se preparó según el método A. Aislado como base libre. Pf: 67,5 - 68,0ºC.
3,5-Bis-[4,4'-metil-1,1'-piperazinil]piridina (4A)
Se preparó según el método A. Pf: 132 - 133ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(5-cloro-3-piridil)-4-metil-piperazina (5A)
Se preparó según el método A. Pf: 162 - 163ºC.
Sal del ácido fumárico de 4-metil-1-(5-fenil-3-piridil)-piperazina (6A)
Se preparó según el método A. Pf: 179 - 180ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(5-etoxi-3-piridil)-4-metil-piperazina (7A)
Se preparó según el método A. Pf: 162,2 - 163,7ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(5-butoxi-3-piridil)-4-metil-piperazina (8A)
Se preparó según el método A. Pf: 136,9 - 139,2ºC.
Sal del ácido fumárico de trans-4-metil-1-[5-(propil-1-en-oxi)-3-piridil]-piperazina (9A)
Se preparó según el método A. Pf: 145,1 - 145,7ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(5-eteniloxi-3-piridil)-4-metil-piperazina (10A)
Se preparó según el método A. Pf: 136,4 - 138,2ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(5-metoxi-3-piridil)-4-metil-1,5-diazaciclooctano (11A)
Se preparó según el método A. Pf: 137 - 139ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(6-cloro-3-piridazinil)-4(metil-1,5-diazaciclooctano (12A)
Se preparó según el método A. Pf: 166 - 168ºC.
Método B
Sal del ácido fumárico de 1-(3-piridil)-piperazina (1B)
Una disolución de 1-(3-piridil)-4-terc-butoxicarbonilpiperazina (1,3 g, 4,9 mmoles), ácido trifluoroacético (11,3 g, 99 mmoles) y diclorometano (50 ml) se agitó durante 15 h. La mezcla se evaporó. Se añadió hidróxido sódico (4 M). El producto se extrajo tres veces con diclorometano (50 ml) y se aisló como un aceite. Rendimiento: 0,72 g, 90%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1), saturada con ácido fumárico. Pf: 161,7 - 164,8ºC.
1-(3-Quinolinil)-piperazina (2B)
Se preparó según el método B. El reactivo se obtuvo según el método C a partir de 3-bromoquinolina. Pf: 87,7 - 88,5ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(5-metoxi-3-piridil)-piperazina (3B)
Se preparó según el método B. El reactivo se obtuvo según el método C a partir de 3-bromo-5-metoxipiridina. Pf: 168,5 - 170,5ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(5-cloro-3-piridil)-piperazina (4B)
Se preparó según el método B. El reactivo se obtuvo según el método C a partir de 3,5-dicloropiridina. Pf: 195 - 196ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(5-fenil-3-piridil)-piperazina (5B)
Se preparó según el método B. El reactivo se obtuvo según el método C a partir de 3-bromo-5-fenilpiridina. Pf: 167,5 - 168,5ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(5-metoxi-3-piridil)-1,5-diazaciclooctano (6B)
Se preparó según el método B. Los reactivos se obtuvieron según el método C a partir de 3-bromo-5-metoxipiridina y 1-terc-butoxicarbonil-(1,5-diazaciclooctano). Pf: 158 - 160ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(6-cloro-3-piridazinil)-1,5-diazaciclooctano (7B)
Una mezcla de 1,5-diazaciclooctano (2,07 g, 18,1 mmoles), 3,6-dicloropiridazina (2,70 g, 18,1 mmoles) y tolueno (50 ml) se agitó a reflujo durante la noche. Se añadió hidróxido sódico acuoso (50 ml, 1 M), seguido por la extracción siete veces con acetato de etilo (50 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título. Rendimiento: 1,72 g, 42%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1), saturada con ácido fumárico. Pf: 176 - 178ºC.
Sal del ácido fumárico de 1-(6-cloro-3-piridazinil)-1,4-diazaciclooctano (8B)
Una mezcla de 1,4-diazaciclooctano (2,07 g, 18,1 mmoles), (este material de partida se preparó según J. Hernández-Mora y Nadia Cordero-Antunano, Carib. J. Sci., 14, 77, 1974) 3,6-dicloropiridazina (2,70, 18,1 mmoles) y tolueno (50 ml) se agitó a reflujo durante la noche. Se añadió hidróxido sódico acuoso (50 ml, 1 M), seguido por la extracción siete veces con acetato de etilo (40 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título. Rendimiento: 1,2 g, 29%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1), saturada con ácido fumárico. Pf: 177 - 179ºC.
Método C
1-(3-Piridil)-4-terc-butoxicarbonil-piperazina
Una mezcla de 3-bromopiridina (7,8 g, 49,4 mmoles), 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (9,2 g, 49,4 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (286 mg, 0,247 mmoles), terc-butóxido de potasio (11,1 g, 98,8 mmoles) y tolueno anhidro (100 ml) se agitó a 80ºC durante 0,5 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (75 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título como un aceite. Rendimiento: 1,34 g, 10%.
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Método D
Sal de ácido fumárico de 1-(5-etoxi-3-piridil)piperazina (1D)
Una mezcla de 3-cloro-5-etoxipiridina (6,5 g, 45,8 mmoles), piperazina (19,7 g, 229 mmoles), terc-butóxido de potasio (11,2 g, 91,6 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (150 ml) se agitó a reflujo durante 1 h. Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (150 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título. Rendimiento: 4,6 g, 48%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 160,0 - 161,2ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-butoxi-3-piridil)piperazina (2D)
Se preparó según el método D. Pf: 149,4 - 151,7ºC.
Sal de ácido fumárico de trans-1-[5-propil-1-en-oxi)-3-piridil]-piperazina (3D)
Se preparó según el método D, a partir de 3-cloro-5-(propil-2-en-oxi)-piridina, incluyendo la isomerización del doble enlace. Pf: 145,1 - 145,7ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-eteniloxi-3-piridil)piperazina (4D)
Se preparó según el método D. Pf: 136,4 - 138,2ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-etoxi-3-piridil)-1,5-diazaciclooctano (5D)
Se preparó según el método D, a partir de 1,5-diazaciclooctano (preparado según J. Hernández-Mora "Derivatives of 1,5-diazaciclooctano", PhD Dissertation, Universidad de Michigan (1959)) a temperatura ambiente durante la noche. Pf: 162,5 - 164,5ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-propiloxi-3-piridinil)-1,5-diazaciclooctano (6D)
Se preparó según el método D, a partir de 1,5-diazaciclooctano a 70ºC durante la noche en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (3%). Pf: 150 - 152ºC.
Sal de ácido fumárico de trans-1-[5-(propil-1-en-oxi)-3-piridil]-1,5-diazaciclooctano (7D)
Se preparó según el método D, a partir de 3-cloro-5-(propil-2-en-oxi)-piridina, incluyendo la isomerización del enlace doble. Pf: 135 - 137ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-eteniloxi-3-piridil)1,5-diazaciclooctano (8D)
Se preparó según el método D. Pf: 142 - 144ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-etoxi-3-piridil)-4-etil-piperazina (9D)
Una mezcla de 1-(5-etoxi-3-piridil)-piperazina (1,4 g, 6,8 mmoles), trietilamina (0,69 g, 6,8 mmoles), bromoetano (0,88 g, 8,1 mmoles) y dimetilformamida (25 ml). Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 50 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título. Rendimiento: 0,75 g, 47%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 144,8 - 145,9ºC.
Procedimiento general para 3-bromo y 3-cloro-5-arilpiridinas 3-Bromo-5-fenilpiridina
Una mezcla de 3,5-dibromopiridina (10,0 g, 42,2 mmoles), ácido fenilborónico (4,6 g, 38,0 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,45 g, 1,25 mmoles), carbonato de potasio (17,5 g, 127 mmoles), agua (63 ml) y 1,2-dimetoxietano (126 ml) se agitó a reflujo durante la noche. Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 60 ml) seguido por extracción dos veces con dietil éter (100 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano como disolvente dio el compuesto del título. Rendimiento: 6,1 g, 68%. Pf: 42 - 44ºC.
3-Bromo-6-tioetoxipiridina
Una mezcla de tioetóxido de sodio (7,81 g, 92,9 mmoles), 2,5-dibromopiridina (20,0 g, 84,4 mmoles) y dimetilsulfóxido (100 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante la noche. Se añadió hidróxido sódico (300 ml, 1 M) y la mezcla se extrajo dos veces con dietil éter (200 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano : éter de petróleo, 1:2, como eluyente dio el compuesto del título como un aceite. Rendimiento: 16,8 g, 85%.
Método E
4-metil-1-(3-piridil)-homopiperazina (1E)
Una disolución de 1-(3-piridil)-homopiperazina (0,42 g, 2,4 mmoles), ácido fórmico (3,3 g, 71,7 mmoles), formaldehído (2,1 g, 37%) y agua (10 ml) se agitó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se evaporó y se añadió hidróxido sódico (15 ml, 4 M), y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo (15 ml). El producto se obtuvo como un aceite. Rendimiento: 0,46 g, 100%.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-(3-quinolinil)-homopiperazina (2E)
Se preparó según el método E. Pf: 170 - 171ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-metoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina (3E)
Se preparó según el método E. Pf: 145 - 147ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-etoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina (4E)
Se preparó según el método E. Pf: 150 - 152ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-(5-fenil-3-piridil)-homopiperazina (5E)
Se preparó según el método E. Pf: 161 - 162ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-butoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina (6E)
Se preparó según el método E. Pf: 127 - 129ºC.
1-(5-Metoxietoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina (7E)
Se preparó según el método E. Aislado como un aceite.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-[5-(2-metil-propiloxi)-3-piridil]-homopiperazina (8E)
Se preparó según el método E. Pf: 145,7 - 146,9ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-ciclopropilmetoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina (9E)
Se preparó según el método E. Pf: 160,4 - 161,9ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-(5-propiloxi-3-piridil)-homopiperazina (10E)
Se preparó según el método E. Pf: 148,8 - 153,5ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-hexiloxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina (11E)
Se preparó según el método E. Pf: 128,7 - 130,8ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-[5-(3-metil-butoxi)-3-piridil]-homopiperazina (12E)
Se preparó según el método E. Pf: 130,4 - 131,9ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-(6-tioetoxi-3-piridil)-homopiperazina (13E)
Se preparó según el método E. Pf: 119 - 121ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-ciclohexilmetoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina (14E)
Se preparó según el método E. Pf: 160,4 - 162,0ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-(5-pentiloxi-3-piridil)-homopiperazina (15E)
Se preparó según el método E. Pf: 129,0 - 130,8ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-heptiloxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina (16E)
Se preparó según el método E. Pf: 120,2 - 121,8ºC.
Sal de ácido fumárico de trans-4-metil-1-(5-propil-1-en-oxi-3-piridil)-homopiperazina (17E)
Se preparó según el método E. Pf: 126 - 128ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-(5-tiobencil-3-piridil)-homopiperazina (18E)
Se preparó según el método E. Pf: 131 - 133ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-[5-(3-piridil)-3-piridil]-homopiperazina (19E)
Se preparó según el método E. Pf: 165,5 - 167,5ºC.
4-Metil-1-(3-nitrofenil)-homopiperazina (20E)
Se preparó según el método E. Pf: 163,1 - 164,4ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-(6-cloro-3-piridazinil)-homopiperazina (21E)
Se preparó según el método E. Pf: 171 - 172ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-(6-fenil-3-piridazinil)-homopiperazina (22E)
Se preparó según el método E. Pf: 185 - 186ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-(3-piridazinil)-homopiperazina (23E)
Se preparó según el método E. Pf: 137,8 - 139,3ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-metil-1-(6-metil-3-piridazinil)-homopiperazina (24E)
Se preparó según el método E. Pf: 152 - 153ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina (25E)
Se preparó según el método E. Pf: 123 - 125ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-bencil-1-(3-piridil)-homopiperazina (26E)
1-(3-Piridil)-homopiperazina (0,54 g, 3,0 mmoles), carbonato de potasio (0,42 g, 3,0 mmoles), bromuro de bencilo (0,56 g, 3,3 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) se agitó a 80ºC durante una hora. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 ml). Rendimiento: 0,39 g, 49%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 148,4 - 149,0ºC.
Sal de ácido fumárico de 4-etil-1-(3-piridil)-homopiperazina (27E)
Se preparó según el método de la 4-bencil-1-(3-piridil)-homopiperazina a partir de 1-(3-piridil)-homopiperazina. Pf: 145,3 - 147,5ºC.
Método F
Sal de ácido fumárico de 1-(3-piridil)-homopiperazina (1F)
Una disolución de 1-(3-piridil)-4-terc-butoxicarbonilhomopiperazina (0,91 g, 3,3 mmoles), ácido trifluoroacético (7,5 g, 66 mmoles) y diclorometano (30 ml) se agitó durante 15 h. La mezcla se evaporó. Se añadió hidróxido sódico (30 ml, 4 M). El producto se extrajo dos veces con diclorometano (30 ml) y se aisló como un aceite. Rendimiento: 0,50 g, 85%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 172,1 - 172,9ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(3-quinolinil)-homopiperazina (2F)
Se preparó según el método F. Pf: 181 - 182ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(6-metoxi-3-piridil)-homopiperazina (3F)
Se preparó según el método F. Pf: 127 - 128ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(2-cloro-5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina (4F)
Se preparó según el método F. Pf: 117 - 118ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina (5F)
Se preparó según el método F. Pf: 196 - 197ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(6-bromo-5-etoxi-3-piridil)-homopiperazina (6F)
Se preparó según el método F. Pf: 181,7 - 183,2ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-[6-N-pirrolidinil)-3-piridil]-homopiperazina (7F)
Se preparó según el método F. Pf: 148,6 - 150,5ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(6-fenil-3-piridil)-4-homopiperazina (8F)
Se preparó según el método F. Pf: 180 - 182ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-[5-(3-nitrofenil)-3-piridil)-4-homopiperazina (9F)
Se preparó según el método F. Pf: 186 - 188ºC.
Método G
1-(3-Piridil)-4-terc-butoxicarbonilhomopiperazina
Una mezcla de 3-bromopiridina (3,95 g, 25,0 mmoles), 1-terc-butoxicarbonilhomopiperazina (5,0 g, 25,0 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (145 mg, 0,125 mmoles), terc-butóxido de potasio (6,1 g, 50,0 mmoles) y tolueno anhidro (75 ml) se agitó a 80ºC durante 4 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título como un aceite. Rendimiento: 0,92 g, 13%.
1-(6-Metoxi-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonilhomopiperazina
Se preparó según el método G. Aislado como un aceite.
1-(3-Quinolinil)-4-terc-butoxicarbonilhomopiperazina
Se preparó según el método G. Aislado como un aceite.
Método H
Sal de ácido fumárico de 1-(5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina (1H)
Una mezcla de 3-bromo-5-metoxipiridina (5,6 g, 30,0 mmoles), homopiperazina (15,0 g, 150 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (173 mg, 0,15 mmoles), terc-butóxido de potasio (6,7 g, 60 mmoles) y tolueno anhidro (150 ml) se agitó a 80ºC durante 4 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo siete veces con acetato de etilo (150 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título. Rendimiento: 3,5 g, 56%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 161 - 162ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-fenil-3-piridil)-homopiperazina (2H)
Se preparó según el método H. Pf: 185 - 186ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-etoxi-3-piridil)-homopiperazina (3H)
Se preparó según el método H. Pf: 157,5 - 159ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-butoxi-3-piridil)-homopiperazina (4H)
Se preparó según el método H. Pf: 150 - 151ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-metoxietoxi-3-piridil)-homopiperazina (5H)
Se preparó según el método H. Pf: 126 - 127ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-[5-(2-metil-propoxi)-3-piridil]-homopiperazina (6H)
Se preparó según el método H. Pf: 121,9 - 123,3ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-[5-(2-hidroxi-etoxi)-3-piridil]-homopiperazina (7H)
Se preparó según el método H. Se aisló como un aceite.
Sal de ácido fumárico de 1-[5-(3-metil-butoxi)-3-piridil]-homopiperazina (8H)
Se preparó según el método H. Pf: 139,9 - 142,0ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-ciclopropilmetoxi-3-piridil)-homopiperazina (9H)
Se preparó según el método H. Pf: 154 - 156ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-propiloxi-3-piridil)-homopiperazina (10H)
Se preparó según el método H. Pf: 156,2 - 157,8ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-hexiloxi-3-piridil)-homopiperazina (11H)
Se preparó según el método H. Pf: 149,5 - 151,8ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-ciclohexilmetoxi-3-piridil)-homopiperazina (12H)
Se preparó según el método H. Pf: 163,3 - 164,5ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(6-tioetoxi-3-piridil)-homopiperazina (13H)
Se preparó según el método H. Pf: 115 - 119ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-[5-(2-etoxi-etoxi)-3-piridil)-homopiperazina (14H)
Se preparó según el método H. Pf: 139,3 - 140,4ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-pentiloxi-3-piridil)-homopiperazina (15H)
Se preparó según el método H. Pf: 155,5 - 156,7ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-heptiloxi-3-piridil)-homopiperazina (16H)
Se preparó según el método H. Pf: 132,8 - 136,6ºC.
Sal de ácido fumárico de trans-1-[5-(propil-1-en-oxi)-3-piridil)-homopiperazina (17H)
Se preparó según el método H, a partir de 3-cloro-5-(propil-2-en-oxi)-piridina, incluyendo la isomerización del doble enlace. Pf: 124 - 126ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-tiobencil-3-piridil)-homopiperazina (18H)
Se preparó según el método H. Pf: 148 - 150ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-carboxilamido-3-piridil)-homopiperazina (19H)
Se preparó según el método H. Pf: 149 - 151ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-tiofenil-3-piridil)-homopiperazina (20H)
Se preparó según el método H. Pf: 177 - 179ºC.
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Método I
Sal de ácido fumárico de 1-[(5-metoxi-metoxi)-3-piridil]-homopiperazina (1I)
Una mezcla de 3-cloro-5-metoximetoxipiridina (10,0 g, 57,6 mmoles), homopiperazina (28,8 g, 288 mmoles), dicloruro de 1,3-bis(difenilfosfino)propanopaladio (170 mg, 0,29 mmoles), terc-butóxido de potasio (12,9 g, 115 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (100 ml) se agitó a reflujo durante 3 h. Se añadió hidróxido sódico (1 M, 100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (150 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título como base libre. Rendimiento: 9,7 g, 71%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 129,5 - 131ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-[5-(3-piridil)-3-piridil]-homopiperazina (2I)
Se preparó según el método I. Pf: 160 - 162ºC.
Método J
Sal de ácido fumárico de 1-(5-(1-pirrolil)-3-piridil)-homopiperazina (1J)
Una mezcla de 3-cloro-5-(1-pirrolil)-piridina (6,3 g, 35,3 mmoles), homopiperazina (7,06 g, 70,5 mmoles), terc-butóxido de potasio (7,91 g, 70,5 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (100 ml) se agitó a reflujo durante 3 h. Se añadió hidróxido sódico (1 M, 120 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título. Rendimiento: 3,45 g, 40%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 174 - 175ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-(1-indolil)-3-piridil)-homopiperazina (2J)
Se preparó según el método J a partir de 3-cloro-5-(1-indolil)-piridina. Pf: 193 - 195ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5.6-dimetoxi-3-piridil)-homopiperazina (3J)
Se preparó según el método J a partir de 3-cloro-5.6-dimetoxipiridina. Pf: 150 - 152ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-eteniloxi-3-piridil)-homopiperazina (4J)
Se preparó según el método J a partir de 3-cloro-5-eteniloxipiridina. Pf: 143 - 144ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-homopiperazina (5J)
Se preparó según el método J. Pf: 148 - 150ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-[5-(etoxi-d5)-3-piridil]-homopiperazina (6J)
Se preparó según el método J, usando 3-cloro-5-(penta-deuterio-etoxi)-piridina como material de partida. Pf: 163 -
165ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(3-cloro-5-piridil)-homopiperazina (7J)
Se preparó según el método J, usando temperatura ambiente como temperatura de reacción. Pf: 144,4 - 146,6ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(3-bromo-5-piridil)-homopiperazina (8J)
Se preparó según el método J, usando temperatura ambiente como temperatura de reacción. Pf: 180,7 - 185,4ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(4-isoquinolinil)-homopiperazina (9J)
Una mezcla de 4-bromoisoquinolina (0,80 g, 3,85 mmoles) y homopiperazina (3,85 g, 38,5 mmoles) se agitó a 170ºC durante la noche. Se añadió hidróxido sódico acuoso (20 ml, 1 M). La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título. Rendimiento: 0,40 g, 42%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1), saturada con ácido fumárico. Pf: 160 - 162ºC.
3-Cloro-5-(1-pirrolil)-piridina
Una mezcla de 3,5-dicloropiridina (10,0 g, 67,6 mmoles), pirrol (5,50 g, 81,1 mmoles), hidruro de sodio al 60% (3,52 g, 87,9 mmoles) y dimetilsulfóxido (50 ml) se agitó a 70ºC durante 2 h. Se añadió hidróxido sódico acuoso (200 ml, 1 M) y la mezcla se extrajo tres veces con dietil éter (100 ml). La mezcla se evaporó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano y etanol (4%) como disolvente. Rendimiento: 6,3 g, 52%. Pf: 70,5 - 72,0ºC.
3-Cloro-5-(1-indolil)-piridina
Se preparó según el método de la 3-cloro-5-(1-pirrolil)-piridina. Rendimiento: 5,9 g, 38%, Pf: 56 - 57ºC.
3-Cloro-5-eteniloxipiridina
Se añadió cloruro de tionilo (58,6 g, 492,6 mmoles) a una mezcla de 1[3-cloro-5-(2-hidroxietoxi)]piridina (14,5 g, 82,1 mmoles) y tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a 50ºC. La mezcla se evaporó. Se añadió hidróxido potásico (9,0 g, 164 mmoles) y terc-butanol (100 ml) y la mezcla se agitó durante 3 días a 100ºC. El disolvente se evaporó. Se añadió agua (150 ml) y se extrajo dos veces con dietil éter (100 ml). Rendimiento: 6,77 g, 53%.
Sal de ácido clorhídrico de 1-(5-hidroxi-3-piridil)-homopiperazina (10J)
Se agitó 1-(5-metoximetoxi-3-piridil)-homopiperazina (8,5 g, 35,9 mmoles) en ácido clorhídrico (4 M, 100 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó el exceso de ácido clorhídrico. Se obtuvo un compuesto cristalino triturando con una mezcla de metanol al 5% y éter. Rendimiento: 9,56 g, 100%. Pf: 290 - 300ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-trifluorometanosulfonil-oxi-3-piridil)-homopiperazina (11J)
A una mezcla de 1-(5-trifluorometanosulfonil-oxi-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (0,82 g, 1,9 mmoles) y diclorometano (100 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2,18 g, 19,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió hidróxido sódico acuoso (30 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano (30 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 154 - 156ºC. Rendimiento: 0,29 g, 35%.
1-(5-Trifluorometanosulfonil-oxi-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina
A una mezcla de 1-(5-hidroxi-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (4,0 g, 13,6 mmoles), piridina (3,23 g, 40,8 mmoles) y diclorometano (40 ml) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (3,85 g, 13,6 mmoles) a 0ºC. La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lavó dos veces con hidróxido sódico acuoso (1 M, 30 ml). Cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo - tolueno (2:1). Rendimiento: 2,26 g, 56%.
1-(5-Hidroxi-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina
Una mezcla de sal del ácido clorhídrico de 1-(5-hidroxi-3-piridil)-homopiperazina (15,5 g, 58,1 mmoles), anhídrido de terc-butoxicarbonilo (12,7 g, 58,1 mmoles), una disolución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio (1 M, 290 mmoles) y diclorometano (290 ml) se agitó durante la noche. La fase orgánica se separó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, usando etanol al 6% y diclorometano como eluyente. El producto se aisló como un aceite. Rendimiento: 8,17 g, 48%.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-etinil-3-piridil)-homopiperazina (12J)
Una mezcla de 1-(5-etinil-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (0,13 g, 0,43 mmoles), ácido trifluoroacético (0,98 g, 8,6 mmoles) y diclorometano (10 ml) se agitó durante 5 h. Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 15 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (15 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Rendimiento: 30 mg, 22%. Pf: 172,5 - 174,0ºC.
1-(5-Etinil-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina
Una mezcla de 1-[5-(3-metil-3-hidroxi-butin-1-il)-3-piridil]-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (0,40 g, 1,1 mmoles), hidruro de sodio al 60% (4,5 mg, 0,11 mmoles) y tolueno (10 ml) se agitó a 110ºC durante 3 h. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo : tolueno (3:1) y dio el compuesto del título. Rendimiento: 0,13 g, 39%.
1-[5-(3-metil-3-hidroxi-butin-1-il)-3-piridil]-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina
Una mezcla de 1-(5-trifluorometanosulfonil-oxi-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (8,15 g, 1,9
mmoles), carbonato de potasio (0,66 g, 4,8 mmoles), yoduro de cobre (I) (37 mg, 0,19 mmoles), paladio sobre carbono (5%, 10 mg), trifenilfosfina (50 mg, 0,19 mmoles), cloruro de litio (81 mg, 1,9 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió 2-metil-3-butin-2-ol (1,62 g, 3,8 mmoles) disuelto en 1,2-dimetoxietano (30 ml) a la mezcla que se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla bruta se filtro a través de Celite y se añadió ácido clorhídrico (20 ml, 2 M) y tolueno (30 ml). Se desechó la fase orgánica y la mezcla se hizo alcalina con hidróxido sódico acuoso, seguido por la extracción con acetato de etilo (30 ml). La mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo : tolueno (3:1) y dio el compuesto del título. Rendimiento: 0,40 g, 58%.
1-(2-Cloro-5-metoxi-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonilhomopiperazina y 1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridil)-4-terc-butoxi- carbonilhomopiperazina
Una disolución acuosa de hipoclorito de sodio (16,3 ml, 8,14 mmoles) se añadió a la mezcla de 1-(5-metoxi-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonilhomopiperazina (2,5 g, 8,14 mmoles) y dimetilformamida (185 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (300 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con dietil éter (200 ml). La mezcla se separó mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo : tolueno (2:1). El compuesto del título eluyó en el orden indicado anteriormente en 2,0 g y 0,5 g, respectivamente, rendimiento total: 90%.
1-[5-(3-Nitrofenil)-3-piridil]-4-terc-butoxicarbonilhomopiperazina (13J)
Una mezcla de 1-(5-trifluorometanosulfonil-oxi-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (3,0 g, 7,1 mmoles), 1,3-propanodiol (2,68 g, 35,3 mmoles), cloruro de litio (0,90 g, 21,2 mmoles), carbonato de potasio (10,6 ml, 2 M), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (244 mg, 0,21 mmoles), ácido 3-nitrofenilborónico (1,77 g, 10,6 mmoles) y 1,2-dimetoxietano se agitó a reflujo durante 2 h. Se añadió hidróxido sódico acuoso. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (40 ml). La mezcla se separó por cromatografía en gel de sílice con petróleo : acetato de etilo (2:1). El producto se aisló en rendimiento cuantitativo. Pf: 129 - 130ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(3-nitrofenil)-homopiperazina (14J)
Una mezcla de 1-fluoro-3-nitrobenceno (10,0 g, 71 mmoles) y homopiperazina (21,3 g, 213 mmoles) en dioxano (100 ml) se sometió a reflujo durante 15 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título. Rendimiento: 0,69 g, 4%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1), saturada con ácido fumárico. Pf: 163,1 - 164,4ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(3-aminofenil)-homopiperazina (15J)
Una mezcla de 1-(3-nitrofenil)-homopiperazina (2,4 g, 12,2 mmoles), paladio sobre carbono (0,25 g, 5%) y etanol (75 ml) se agitó bajo nitrógeno durante 24 h. La mezcla bruta se filtró a través de Celite. Se añadió hidróxido sódico acuoso (50 ml, 1 M) y la mezcla se extrajo dos veces con dietil éter (50 ml). Rendimiento: 0,61 g, 26%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adicción de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 165,4 - 167,7ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(3-metoxifenil)-homopiperazina (16J)
Una mezcla de 3-bromoanisol (10,0 g, 53,4 mmoles), homopiperazina (10,7 g, 106,9 mmoles), terc-butóxido de potasio (10,6 g, 106,9 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (62 mg, 0,53 mmoles) y 1.2-dimetoxietano (100 ml) se agitó a reflujo durante 1 h. Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (286 mg, 0,247 mmoles). Se añadió hidróxido sódico (1 M, 100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (150 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título como base libre. Rendimiento: 0,79 g, 76%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 164,1 - 165,7ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(3-hidroxifenil)-homopiperazina (17J)
Se añadió tribromuro de boro (11,1 g, 44,4 mmoles) a una mezcla de 1-(3-metoxifenil)-homopiperazina (0,54 g, 2,8 mmoles) en diclorometano (50 ml) a -70ºC. Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente durante la noche. Los cristales precipitados se filtraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1), dando el compuesto del título como base libre. Rendimiento 0,22 g, 41%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 165ºC, descomposición.
Procedimiento general para 3-bromo y 3-cloro-5 ó 6-alcoxipiridinas 3-Bromo-5-metoxipiridina
Se añadió sodio (2,33 g, 101,3 mmoles) a metanol (50 ml) y de dejó reaccionar; la mezcla se evaporó. Se añadieron 3,5-dibromopiridina (20,0 g, 84,4 mmoles) y dimetilsulfóxido (100 ml). La mezcla se agitó a 90ºC durante 2 horas. Se añadió hidróxido sódico (400 ml, 1 M) y la mezcla se extrajo dos veces con dietil éter (200 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano y 3% de etanol como disolvente dio el compuesto del título. Rendimiento: 10,6 g, 67%. Pf: 30 - 32ºC.
Procedimiento general para 3-bromo y 3-cloro-5-arilpiridinas 3-Bromo-5-fenilpiridina
Una mezcla de 3,5-dibromopiridina (10,0 g, 42,2 mmoles), ácido fenilborónico (4,6 g, 38,0 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,45 g, 1,25 mmoles), carbonato de potasio (17,5 g, 127 mmoles), agua (63 ml) y 1,2-dimetoxietano (126 ml) se agitó a reflujo durante la noche. Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 60 ml) seguido por la extracción dos veces con dietil éter (100 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano como disolvente dio el compuesto del título. Rendimiento: 6,1 g, 68%. Pf: 42 - 44ºC.
3-Bromo-6-tioetoxipiridina
Una mezcla de tioetóxido de sodio (7,81 g, 92,9 mmoles), 2,5-dibromopiridina (20,0 g, 84,4 mmoles) y dimetilsulfóxido (100 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante la noche. Se añadió hidróxido sódico (300 ml, 1 M) y la mezcla se extrajo dos veces con dietil éter (200 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano : éter de petróleo (1:2) como eluyente, dio el compuesto del título como un aceite. Rendimiento: 16,8 g, 85%.
3-Bromo-5-tioetoxipiridina
Se preparó según el método de la 3-bromo-6-tioetoxipiridina, usando 40ºC como temperatura de la reacción. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Método K
Sal de ácido fumárico de 1-(6-cloro-3-piridazinil)-homopiperazina (1K)
Una mezcla de 3,6-dicloropiridazina (5,0 g, 33,5 mmoles), homopiperazina (3,36 g, 33,5 mmoles) y 50 ml de tolueno se agitó a reflujo durante 0,5 h. Se añadió hidróxido sódico (50 ml, 1 M) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título como base libre. Rendimiento: 2,2 g, 31%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 165 - 166ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(6-fenil-3-piridazinil)-homopiperazina (2K)
Se preparó según el método K a partir de 2-cloro-6-fenilpiridazina. Pf: 187 - 189ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(6-cloro-2-pirazinil)-homopiperazina (3K)
Se preparó según el método K a partir de 2,6-dicloropirazina. Pf: 180 - 181ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(3,6-dimetil-2-pirazinil)-homopiperazina (4K)
Se preparó según el método K, en ausencia de disolvente, a partir de 2-cloro-3,6-dimetilpirazina a 130ºC. Pf: 149 -
151ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(6-metil-3-piridazinil)-homopiperazina (5K)
Se preparó según el método K, en ausencia de disolvente a 130ºC, a partir de 3-cloro-6-metil-piridazina. Pf: 102 - 105ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-trifluorometil-3-piridil)-homopiperazina (6K)
Se preparó según el método K, en ausencia de disolvente, a 140ºC durante la noche, a partir de 3-cloro-5-trifluorometilpiridina. Pf: 164 - 166ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(3-cloro-2-quinoxalinil)-homopiperazina (7K)
Se preparó según el método K, en ausencia de disolvente a 130ºC durante 4 h a partir de 2.3-dicloroquinoxalina. Pf: 136,2 - 139,9ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(6-bromo-3-piridil)-homopiperazina (8K)
Se disolvió 1-(3-piridil)-homopiperazina (0,885 g, 5,0 mmoles) en acetonitrilo (50 ml). Se añadió N-bromosuccinimida (1,7 g, 10,0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla bruta se evaporó. La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título como base libre. Rendimiento: 0,50 g, 39%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 164 - 166ºC.
1-(6-Bromo-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina
Se disolvió 1-(3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (25,0 g, 90,1 mmoles) en acetonitrilo (400 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió N-bromosuccinimida (19,3 g, 108,2 mmoles) durante 10 min. Se añadió agua (400 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con dietil éter (200 ml). La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de petróleo : acetato de etilo (1:1) dio el compuesto del título como base libre. Rendimiento: 18,7 g, 58%.
1-(6-Cloro-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina
Una disolución agitada de 1-(6-bromo-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (3,6 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) se enfrió a -78ºC. Se añadió terc-butillitio (14,7 g, 1,5 M) en pentano durante 10 min, seguido por agitación durante 5 min a -78ºC. Se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (1,97 g, 10 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó durante 0,5 min. Se añadió hidróxido sódico acuoso (100 ml, 4 M) y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo dos veces con dietil éter (100 ml). La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de petróleo : acetato de etilo (1:1) dio el compuesto del título como base libre. Rendimiento: 1,7 g, 55%.
1-(6-Cloro-3-piridil)-homopiperazina (9K)
Una mezcla de 1-(6-cloro-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (1,7 g, 5,5 mmoles), ácido trifluoroacético (4,5 ml, 55 mmoles) y diclorometano a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de petróleo : acetato de etilo (1:1) dio el compuesto del título como base libre. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf: 165 - 167ºC. Rendimiento: 0,72 g, 40%.
1-[6-(N-Pirrolidinil)-3-piridil]-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina
Una disolución agitada de 1-(6-bromo-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (0,71 g, 2,0 mmoles), pirrolidina (2,0 ml, 20 mmoles), terc-butóxido de potasio (0,45 g, 4,0 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,12 g, 0,10 mmoles) y 1.2-dimetoxietano se agitó a reflujo durante la noche. Se añadió agua (40 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 ml). La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de petróleo : acetato de etilo (1:1) dio el compuesto del título como base libre. Rendimiento: 0,21 g, 30%.
1-(6-fenil-3-piridil]-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (10K)
1-(6-Bromo-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (0,89 g, 2,5 mmoles), ácido fenilborónico (0,37 g, 3,0 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,15 g, 0,12 mmoles), 1.2-dimetoxietano (50 ml), carbonato de potasio (1,0 g, 7,5 mmoles) y agua (7,5 ml) se agitó a reflujo durante la noche. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (40 ml). La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de petróleo : acetato de etilo (1:1) dio el compuesto del título como un aceite. Rendimiento: 0,83 g, 94%.
1-(6-Bromo-5-etoxi-3-piridil]-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina
Se añadió N- bromosuccinimida (2,7 g, 15,2 mmoles) a 1-(5-etoxi-3-piridil)-4-terc-butoxicarbonil-homopiperazina (4,5 g, 14,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 min. La mezcla se lavó con sulfito de sodio saturado (100 ml). La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de petróleo: acetato de etilo (1:1) dio el compuesto del título como un aceite. Rendimiento: 3,3 g, 58%.
Método L
1-(3-piridazinil)-homopiperazina (1L)
Una mezcla de 1-(3-cloro-6-piridazil)-homopiperazina (5,56 g, 26,1 mmoles), paladio sobre carbono (2,1 g, 10%) y etanol (150 ml) se agitó bajo hidrógeno durante la noche. El producto bruto se filtró a través de Celite y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título como base libre. Rendimiento: 2,78 g, 60%, Punto de Fusión: 185,0 - 186,9ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(2-quinoxalinil)-homopiperazina (2L)
Se preparó según el método L a partir de 1-(3-cloro-2-quinoxalinil)-homopiperazina. Pf: 177 - 180ºC.
N-(5-Metoxi-3-piridil)-etilendiamina (3L)
Se añadió sodio (4,98 g, 216,7 mmoles) a metanol (100 ml) y se dejó que reaccionaran, la mezcla se evaporó. Se añadieron 3,5-dicloropiridina (25,0 g, 166,7 mmoles) y dimetilsulfóxido (250 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante la noche. Se añadió hidróxido sódico acuoso (500 ml, 1 M) y la mezcla se extrajo dos veces con dietil éter (500 ml). La mezcla bruta se agitó junto con etilendiamina (50,0 g, 833,5 mmoles), terc-butóxido de potasio (37,4 g, 333,4 mmoles) y 1,2-dimetoxietano (500 ml) a reflujo durante 4 h. Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 l, 1 M) y la mezcla se extrajo cinco veces con acetato de etilo (500 ml). La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título como base libre. Rendimiento: 13,0 g, 47%.
Método M
Sal de ácido fumárico de 1-(5-metoxi-3-piridil)-3-metil-imidazolidina (1M)
Una mezcla de N-(5-metoxi-3-piridil)-etilendiamina (0,76 g, 4,5 mmoles), ácido fórmico (6,3 g, 136,4 mmoles) y formaldehído (4,1 g, 136,4 mmoles) se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla bruta se evaporó. Se añadió hidróxido sódico (50 ml, 4 M) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título como base libre. Rendimiento: 9,7 g, 44%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietil éter y metanol (9:1), saturada con ácido fumárico. Pf: 139 - 142ºC.
Sal de ácido fumárico de 1-(5-metoxi-3-piridil)-3-metil-1,3-diazaciclohexano (2M)
Se preparó según el método M a partir de N-(5-metoxi-3-piridil)-1,3-propilendiamina, Pf: 149 - 151ºC.

Claims (17)

1. Derivado de homopiperazina representado por la fórmula II
11
cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de enantiómeros, isótopos del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
R representa hidrógeno, alquilo C_{1-8} o bencilo; y
R^{1} representa
aminofenilo;
nitrofenilo;
hidroxifenilo,
metoxifenilo;
un grupo 3-piridilo o pirazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de
el grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, etinilo, alcoxilo C_{1-8}, hidroxi-alcoxilo C_{1-8}, tio-alcoxilo C_{1-8}, cicloalcoxilo C_{3-7}, alquenoxilo C_{1-8}, halógeno, -CF_{3}, -CONH_{2} y trifluorometanosulfoniloxilo;
fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con nitro;
alcoxi C_{1-8}- alcoxilo C_{1-8};
tiofenilo o tiobencilo;
pirrolilo, pirrolidinilo o piridilo; o
indolilo;
o R^{1} representa un grupo quinolinilo o 4-isoquinolinilo.
2. Derivado de homopiperazina según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa
3-nitrofenilo,
3-aminofenilo,
3-metoxifenilo, o
3-hidroxifenilo
3. Derivado de homopiperazina según la reivindicación 2, que es
4-metil-1-(3-nitrofenil)-homopiperazina;
1-(3-nitrofenil)-homopiperazina;
1-(3-aminofenil)-homopiperazina;
1-(3-metoxifenil)-homopiperazina; o
1-(3-hidroxifenil)-homopiperazina;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Derivado de homopiperazina según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa 3-piridilo,
5-metoxi-3-piridilo,
5-cloro-3-piridilo,
5-etoxi-3-piridilo,
6-metoxi-3-piridilo,
5-propiloxi-3-piridinilo,
5-fenil-3-piridilo,
5-propil-1-en-oxi-3-piridilo,
2-cloro-5-metoxi-3-piridilo,
6-cloro-5-metoxi-3-piridilo,
6-bromo-5-etoxi-3-piridilo,
6-(N-pirrolidinil)-3-piridilo,
6-fenil-3-piridilo,
5-(3-nitrofenil)-3-piridilo,
5-butoxi-3-piridilo,
5-metoxietoxi-3-piridilo
5-(2-hidroxi-etoxi)-3-piridilo,
5-popiloxi-3-piridilo,
5-hexiloxi-3-piridilo,
6-tioetoxi-3-piridilo,
5-(2-etoxi-etoxi)-3-piridilo,
5-pentiloxi-3-piridilo,
5-heptiloxi-3-piridilo,
5-(propil-1-en-oxi)-3-piridilo,
5-tiobencil-3-piridilo,
5-carboxilamido-3-piridilo,
5-tiofenil-3-piridilo,
5-metoxi-3-piridilo,
5-(3-piridil)-3-piridilo,
5-(1-pirrolil)-3-piridilo,
5-(1-indolil)-3-piridilo
5,6-dimetoxi-3-piridilo,
5-eteniloxi-3-piridilo,
5-ciclopentiloxi-3-piridilo,
5-(etoxi-d5)-3-piridilo,
3-cloro-5-piridilo,
3-bromo-5-piridilo,
5-trifluorometanosulfonil-oxi-3-piridilo,
5-etinil-3-piridilo,
5-trifluorometil-3-piridilo,
6-bromo-3-piridilo, o
6-cloro-3-piridilo.
5. Derivado de homopiperazina según la reivindicación 4, que es 4-metil-1-(3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-metoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
1-(5-etoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
4-metil-1-(5-fenil-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-butoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
1-(5-metoxietoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
4-metil-1-(5-propiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-hexiloxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
4-metil-1-(6-tioetoxi-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-pentiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-heptiletoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
4-metil-1-(5-propil-1-en-oxi-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-(5-tiobencil-3-piridil)-homopiperazina;
4-metil-1-[5-(3-piridil)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina;
4-bencil-1-(3-piridil)-homopiperazina;
4-etil-1-(3-piridil)-homopiperazina;
1-(3-piridil)-homopiperazina;
1-(6-metoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(2-cloro-5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-[6-N-pirrolidinil)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(6-fenil-3-piridil)-4-homopiperazina;
1-[5-(3-nitrofenil)-3-piridil]-4-homopiperazina;
1-(5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-fenil-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-etoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-butoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-metoxietoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-[5-(2-hidroxi-etoxi)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(5-propiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-hexiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(6-tioetoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-[5-(2-etoxi-etoxi)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(5-pentiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-heptiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-[5-(propil-1-en-oxi)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(5-tiobencil-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-carboxiamido-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-tiofenil-3-piridil)-homopiperazina;
1-[(5-metoxi-metoxi)-3-piridil]-homopiperazina;
1-[5-(3-piridil)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(5-(1-pirrolil)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-(1-indolil)-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5,6-dimetoxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-eteniloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-[5-(etoxi-d5)-3-piridil]-homopiperazina;
1-(3-cloro-5-piridil)-homopiperazina;
1-(3-bromo-5-piridil)-homopiperazina;
1-(5-trifluorometanosulfonil-oxi-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-etinil-3-piridil)-homopiperazina;
1-(5-trifluorometil-3-piridil)-homopiperazina;
1-(6-bromo-3-piridil)-homopiperazina; o
1-(6-cloro-3-piridil)-homopiperazina;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Derivado de homopiperazina según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa
6-cloro-3-pirazinilo, o
3,6-dimetil-2-pirazinilo.
7. Derivado de homopiperazina según la reivindicación 6, que es
1-(6-cloro-2-pirazinil)-homopiperazina; o
1(3,6-dimetil-2-pirazinil)-homopiperazina;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Derivado de homopiperazina según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa
3-quinolinilo, o
4-isoquinolinilo.
9. Derivado de homopiperazina según la reivindicación 8, que es
1-(4-isoquinilinil)-homopiperazina;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de homopiperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, formulada para la administración tópica a la epidermis como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico.
12. Uso de un derivado de homopiperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, una enfermedad en el sistema central o periférico, una enfermedad producida por contracción del músculo liso, neurodegeneración, inflamación, abuso de sustancia química o síntomas de abstinencia producidos por el cese de la ingestión de la sustancia química, tal como ayuda para dejar de fumar.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el dolor es dolor crónico, agudo y recurrente, dolor posoperatorio, dolor por migraña o dolor de miembro fantasma.
14. Uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad en el sistema central o periférico es un trastorno neurodegenerativo, una disfunción cognitiva o de la memoria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilles de la Tourettes, trastorno de falta de atención e hiperactividad, ansiedad, depresión, manía, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos en la alimentación seleccionados de anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, pérdida de memoria, disfunción de memoria, demencia por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, dificultades en el aprendizaje, falta de cognición, falta de atención, autismo, dislexia, discinesia tardía, hipercinesia, epilepsia, síndrome postraumático, fobia social, síndrome de fatiga crónica, trastornos del sueño, seudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome de fase luteínica tardía, eyaculación precoz, dificultad eréctil, mutismo y tricotilomanía.
15. Uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad asociada con las contracciones del músculo liso es un trastorno convulsivo, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía o hipercinesia.
16. Uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad inflamatoria es un estado cutáneo inflamatorio seleccionado de acné y rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, colon irritable o diarrea.
17. Uso según la reivindicación 12, en el que los síntomas de abuso o abstinencia de sustancia química están producidos por el cese de la ingestión de la sustancia química, siendo esta sustancia química nicotina, una benzodiazepina o alcohol, o un opiáceo seleccionado de heroína, cocaína y morfina.
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