ES2227523T3 - Usos terapeuticos y sistemas de suministro de deshidroepiandrosterona. - Google Patents

Abstract

PRECURSORES ESTEROIDES SEXUALES TALES COMO LA DEHIDROEPIANDROSTERONA Y EL SULFATO DE DEHIDROEPIANDROSTERONA, Y COMPUESTOS CONVERTIDOS IN VIVO A CUALQUIERA DE LOS ANTERIORES, SON UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO Y/O PREVENCION DE LA ATROFIA VAGINAL, HIPOGONADISMO, DISMINUCION DE LA LIBIDO, OSTEOPOROSIS, INCONTINENCIA URINARIA, CANCER DE OVARIOS, CANCER DE UTERO, ATROFIA DE LA PIEL, PARA CONTRACEPCION, Y, EN COMBINACION CON UN ESTROGENO Y/O PROGESTIN PARA EL TRATAMIENTO DE LA MENOPAUSIA. LOS PRECURSORES PUEDEN SER FORMULADOS PARA ADMINISTRACION TRANSMUCOSA O PERCUTANEA. SE OBTIENEN GELES, SOLUCIONES, LOCIONES, CREMAS, POMADAS Y PARCHES TRANSDERMALES PARA LA ADMINISTRACION DE ESTOS PRECURSORES, ASI COMO CIERTAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y KITS QUE PUEDEN SER USADOS PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE UNA AMPLIA VARIEDAD DE CONDICIONES RELATIVAS A LA DISMINUCION DE LA SECRECION DE LOS PRECURSORES ESTEROIDES SEXUALES POR LAS GLANDULAS SUPRARRENALES.

Description

Usos terapéuticos y sistemas de suministro de deshidroepiandrosterona.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a usos, para prevenir y/o tratar la atrofia vaginal, hipogonadismo, atrofia de la piel, incontinencia urinaria, cáncer de ovario o cáncer uterino, en animales de sangre caliente susceptibles incluyendo seres humanos, que implican deshidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) o compuestos que se convierten en cualquiera ellos in vivo.

Los primates son los únicos que tienen cápsulas suprarrenales que segregan grandes cantidades del precursor de esteroides deshidroepiandrosterona (DHEA), y especialmente sulfato de DHEA (DHEA-S), que son convertidos en androstenodiona (D4-diona) o androsteno-diol (D_{5}-diol) y después en potentes andrógenos y estrógenos en tejidos periféricos (Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41: 1-17, 1985; Labrie et al., en Important Advances in Oncology (de Vita S, Heliman S, Rosenberg SA eds), JB Lippincott, Philadelphia PA, pp 193-200, 1985). El DHEA-S, el principal esteroide presente en la sangre tanto de hombres como mujeres se convierte en DHEA y D5-diol en tejidos periféricos, manteniendo así una estrecha correlación entre la concentración de estos tres esteroides en la sangre (Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41: 1-17, 1985). Dependiendo de las actividades relativas de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17b-HSD), aromatasa y 5a-reductasa, la DHEA o sus derivados se convertirán preferiblemente en andrógenos y/o estrógenos.

Los valores bajos en el suero de DHEA y DHEA-S encontrados en el nacimiento, persisten hasta los seis años de edad. Normalmente, durante el 7º año de edad, los niveles en el suero de estos dos esteroides aumentan y continúan aumentando hasta la edad de 16 tanto en chicos como en chicas (Orentreich y col., J. Clin. Endocr. Metab. 59: 551-555, 1984). Después se observa un aumento adicional en los hombres, que típicamente alcanzan niveles máximos entre los 20 y 24 años de edad. En las mujeres, normalmente no hay aumento adicional después de los 16 años. La DHEA y DHEA-S disminuyen con el envejecimiento tanto en hombres como en mujeres (Vermeulen and Verdoreck, J. Steroid Biochem. 7: 1-10, 1976; Vermeulen y col., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 187-191, 1982). De hecho, a los 70 años de edad, los niveles de DHEA-S en el suero son aproximadamente 20% de sus valores máximos, y disminuyen hasta 95% a la edad de 85 a 90 años (Migeon y col., J. Clin. Endocr. Metab. 17:1051-1062, 1957). La reducción de 70% a 95% en la formación de DHEA-S por las cápsulas suprarrenales durante el envejecimiento, da como resultado una reducción espectacular de la formación de andrógenos y estrógenos en los tejidos objetivo periféricos, dando así como resultado una notable disminución de las funciones bioquímicas y celulares inducidas por los esteroides sexuales.

Además de la disminución de la formación de DHEA-S, en el hombre se ha observado una disminución progresiva de la concentración de testosterona en la vena espermática (Giusti y col., Exp. Gerontol. 10:241-245, 1975) así como en el plasma (Lewis y col., Acta Endocrinol. 82: 444-448, 1976; Zumoff y col., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 534-538, 1982) después de la edad de 60-70 años. Sin embargo, dichos datos han sido objeto de controversia (Nieschlag y col., J. Clin. Endocr. Metab. 55: 676-681, 1982). En mujeres postmenopáusicas, los niveles de testosterona en el suero son menores que durante la vida reproductiva (Forest MG, Physiological changes in circulating androgens, in Androgens in Childhood (Forest MG, ed), Karger Basel, p. 104-129,1989).

La piel es un sitio importante de formación de esteroides sexuales y se sabe que su función está regulada por los esteroides sexuales. Los esteroides sexuales pueden actuar directamente en la piel o pueden estimular la secreción de hormona del crecimiento y prolactina por la glándula pituitaria anterior. De hecho se sabe que la atrofia de la piel se produce con deficiencia de hormona del crecimiento, probablemente por una disminución secundaria de la secreción del factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-1). Se sabe que los niveles de hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-1) en el suero son menores en hombres y mujeres ancianos.

La disminución con la edad de los niveles en el suero de DHEA-S y DHEA ha conducido a la intrigante posibilidad de que los niveles bajos de DHEA y DHEA-S en el suero podrían estar asociados con el cáncer de pecho y enfermedades cardiovasculares. De hecho, una serie de estudios han indicado que los niveles por debajo de los normales de DHEA están asociados con un riesgo alto de cáncer de pecho (Bulbrook y col., Lancet 2: 395-398, 1971; Tose y col., Eur. J. Cancer 13:43-47, 1977; Thijssen y col., J. Steroid Biochem. 6:729-734, 1975; Wang y col., Eur. J. Cancer 10: 477-482, 1974; Gomes y col., C.R. Acad. Sci. Paris 306:261-264, 1978; Brownsez y col., Eur. J. Cancer 8: 131-137, 1972). Se encontró que las mujeres con cáncer de pecho tenían niveles urinarios bajos de androsterona y etiocolanolona, dos metabolitos de la DHEA (Bulbrook y col., Lancet 2:1238-1240, 1962; Cameron y col., Br. Med J. 4: 768-771, 1970). Después, Bulbrook y col. (Lancet 2. 1235-1240, 1962) describieron que las mujeres con cáncer de pecho operable primario tenían niveles urinarios de 11-desoxi-17-cetoesteroides (derivados principalmente de DHEA-S y DHEA) menores que los normales, sugiriendo así que podía preceder al desarrollo de cáncer de pecho una tasa de secreción baja de DHEA y DHEA-S.

Los principales planteamientos para el tratamiento del cáncer de pecho ya desarrollado, están relacionados con la inhibición de la acción y/o formación de estrógenos. Se ha reconocido el papel de los estrógenos para promover el crecimiento del cáncer de pecho sensible a estrógenos (Lippman, Semin. Oncol. 10 (Suppl. 4). 11-19,1983; Sledge and McGuire, Cancer Res. 38: 61-75, 1984; Witliff, Cancer 53: 630-643, 1984; Poulin and Labrie, Cancer Res. 46:4933-4937, 1986).

La DHEA (450 mg/kg de peso corporal, 3 veces a la semana) retrasa notablemente la aparición de tumores de pecho en ratones C3H que se reprodujeron genéticamente para desarrollar cáncer de pecho (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129-1132, 1979). Además, se ha encontrado que el riesgo de desarrollar cáncer de vejiga es mayor en hombres que tienen niveles más bajos de DHEA en el suero (Gordon y col., Cancer Res. 51:1366-1369,1991).

La solicitud de patente de EE.UU. en tramitación nº 07/785.890 presentada el 4 de Noviembre, 1991, se refiere a un procedimiento de tratamiento del cáncer de pecho y endometrio en animales de sangre caliente susceptibles, que puede incluir la inhibición de secreción hormonal del ovario por medios quirúrgicos (ovariectomía) o medios químicos (uso de un agonista de LHRH, por ejemplo etilamida de [D-Trp^{6}, des-Gly-NH_{2}^{10}]LHRH, o antagonista) como parte de una terapia de combinación. Se discuten los antiestrógenos, andrógenos, progestinas, inhibidores de la formación de esteroides sexuales (especialmente de la producción de esteroides sexuales catalizada por 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa o aromatasa), inhibidores de la secreción de prolactina y de la secreción de la hormona del crecimiento y secreción de ACTH. Se ha publicado un equivalente de éste en la publicación internacional con el número WO 90/10462.

Las solicitudes de patente de EE.UU. en tramitación 07/724.532 y 07/900.817 presentadas el 28 de Junio, 1991 y 24 de Junio, 1992, respectivamente, se refieren a un procedimiento que usa compuestos andrógenos con baja dosis para prevenir y tratar el cáncer de pecho, cáncer de endometrio, osteoporosis y endometriosis. Se ha publicado un equivalente de la solicitud de 1992 como WO 93/00070.

Estudios in vitro recientes describen las actividades antiproliferativas relativas de un andrógeno en el crecimiento de la línea celular de carcinoma mamario humano sensible a estrógenos ZR-75-1 (Poulin y col., "Androgens inhibit basal and estrogen-induced cell proliferation in the ZR-75-1 human breast cancer cell line", Breast Cancer Res. Treatm. 12: 213-225, 1989). Como se ha mencionado antes, Poulin y col., (Breast Cancer Res. Treatm. 12:213-225, 1989) han encontrado que el crecimiento de células de carcinoma de pecho humano ZR-75-1 es inhibido por andrógenos, siendo el efecto inhibidor de los andrógenos aditivo con el de un antiestrógeno. El efecto inhibidor de los andrógenos en el crecimiento de células de carcinoma de pecho humano ZR-75-1 también se ha observado en ratones sin sistema inmune (Dauvois and Labrie, Cancer Res. 51:3131-3135, 1991).

Se ha sugerido que la DHEA tiene efectos beneficiosos en la obesidad, diabetes, ateroesclerosis, cáncer de pecho, piel y colon químicamente inducido (prevención), enfermedades autoinmunes, fatiga, pérdida de masa muscular, enfermedades del tejido conjuntivo, envejecimiento y longevidad (Orentreich y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 59: 551-555, 1984; Regelson, Ann. N.Y. Acad. Sci. 521: 260-273, 1988; Gordon y col., Adv. Enzyme Regul. 26: 355-383, 1987; Schwartz, Adv. Cancer Res. 51: 391-423, 1988; Barrett-Connor y col., New Engl. J. Med. 315:1519-1524,
1986).

En ratas Sprague-Dawley viejas, Schwartz (en Kent, Geriatrics 37: 157-160. 1982) ha observado que el peso corporal era reducido de 600 a 550 g por la DHEA sin afectar a la ingestión de alimento. Schwartz (Cancer 39:1129-1132, 1979) observó que ratones C3H a los que se daba DHEA (450 mg/kg, 3 veces a la semana) ganaban significativamente menos peso y crecían más viejos que los animales testigo, tenían menos grasa corporal y eran más activos. La reducción de peso corporal se logró sin pérdida de apetito o restricción de alimento. Además, la DHEA podía prevenir la ganancia de peso en animales reproducidos para hacerse obsesos en la edad adulta (en Kent, Geriatrics 37: 157-160. 1982).

Se ha mostrado que la DHEA en la dieta es un potente agente antihiperglicémico y antidiabético en ratones con síndrome de intolerancia a la glucosa-obesidad heredados (Coleman y col., Diabetes 33:26-32, 1984).

La DHEA reducía la incidencia de ateroesclerosis en conejos alimentados con colesterol (Gordon y col., J. Clin. Invest. 82: 712-720,1988; Arad y col., Arteriosclerosis 9: 159-166, 1989). Además, se ha descrito que altas concentraciones en el suero de DHEA-S protegen frente a la muerte por enfermedades cardiovasculares en hombres (Barrett-Connor y col., N. Engl. J. Med. 315: 1519-1524, 1986). Por lo tanto, se ha encontrado que los niveles de DHEA y DHEA-S en la circulación se correlacionan inversamente con la mortalidad por enfermedad cardiovascular (Barret-Connor y col., N. Engl. J. Med. 315: 1519-1524, 1986) y disminuye en paralelo con la menor competencia inmunitaria (Thoman and Weigle, Adv. Immunol. 46: 221-222, 1989). Un estudio en el hombre ha mostrado una correlación inversa entre el nivel en el suero fetal de DHEA-S y niveles bajos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (Parker y col., Science 208: 512, 1980).

Un ensayo controlado por placebo en el hombre normal, investigó el efecto de la administración oral diaria de 1,6 g de DHEA durante 28 días. Los niveles de DHEA en el suero aumentaron 2,5 a 3,5 veces en el grupo tratado con DHEA, mientras que el colesterol total y colesterol LDL en el suero disminuyeron 7,1 y 7,5% respectivamente (Nestler y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57-61, 1988). Se encontró una disminución de la grasa corporal en 4 de los 5 hombres tratados con DHEA, con una disminución media de 31% del porcentaje de grasa corporal sin cambio del peso total, sugiriendo por lo tanto un correspondiente aumento de la masa muscular.

Drucker y col. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 35, 48, 1972), Buster y col. (Am. J. Obstet. Gynecol. 166, 1163, 1992) y Welle y col. (J. Clin. Endocrinol. Metab., 71,1259, 1990) también han administrado DHEA por vía oral al ser huma-
no.

Se encontró que se mejoraba al obesidad en ratones mutantes A^{VY} (Yen y col., Lipids 12: 409-413, 1977) en la rata Zucker (Cleary and Zisk, Fed. Proc. 42: 536, 1983). Los ratones C3H tratados con DHEA tienen un aspecto más joven que los testigos (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129-1132, 1979).

Las concentraciones de DHEA en el cerebro son 6,5 veces mayores que las correspondientes concentraciones en el plasma (Lacroix y col., J. Steroid Biochem. 28: 317-325, 1987). La DHEA y DHEA-S mejoran la memoria en ratones viejos (Flood and Roberts, Brain Res. 448: 178-181, 1988). Se ha encontrado que las concentraciones de DHEA-S en el suero en pacientes con la enfermedad de Alzheimer son 48% menores como media que en testigos de edad correspondiente (Sunderland y col., Lancet ii: 570, 1989). Como se ha mencionado antes, se ha mostrado que la DHEA administrada de forma crónica en la dieta aumenta la longevidad retrasando el desarrollo de algunas enfermedades en cepas de animales particulares.

La patente de EE.UU. nº 4.496.556 describe el uso de la DHEA o sus derivados para tratar la sequedad de la piel por administración tópica. Sólo se describió acción local en las glándulas sebáceas y no se observó acción sistémica.

La patente de EE.UU. nº 4.542.129 describe una composición tópica para tratar la piel seca en un paciente, que comprende combinar la DHEA y/o derivados, un agente queratolítico y un vehículo dermatológicamente aceptable no tóxico.

La patente de Gran Bretaña nº 1246639 describe la preparación de ésteres de deshidroepiandrosterona para usar como agentes en el tratamiento de taquicardias y cefaleas post y premenopáusicas.

Un problema de cara al uso de la DHEA en seres humanos es que se requieren altas dosis aparentemente debido a que una gran proporción del compuesto se degrada en el hígado ante de llegar a la corriente sanguínea después de administración oral.

Se sabe que la eficacia del suministro de algunos fármacos se puede mejorar mediante el uso de ciertos derivados farmacológicamente inactivos que por reacciones in vivo enzimáticas o espontáneas, son transformados en los fármacos activos (véase en general, H. Bundgaard, "Design and application of prodrugs". En A textbook of Drug Design and Development. Edited by P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard. Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991, pp. 113-191). Por ejemplo, Druzgala y col, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38, 149-154, 1991, describen profármacos de glucocorticoides. Bodor y col., en la solicitud de patente de EE.UU. nº 4.213.978 y en la publicación de solicitud de patente Alemana nº DE 2948733, describen el uso de derivados de tiazolidona de la progesterona como fármacos tópicos. Friend DR en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol. 7 (2), pp. 149-186, 1990, describen la absorción percutánea de derivados profármacos de estrógenos y progestinas. También se puede encontrar información sobre la absorción percutánea de fármacos en Skin Permeability (H. Schaefer, A. Zesch and G. Stuttgen, eds), Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1982, pp. 896.

Actualmente, la terapia de estrógenos con baja dosis es el planteamiento estándar usado en mujeres perimenopáusicas y menopáusicas para aliviar los síntomas vasomotores, atrofia urogenital, osteoporosis y otros síntomas y signos asociados con la menopausia (para una revisión, véase Edman, C.D., Estrogen Replacement Therapy In: The menopause, Springer-Verlag, New York, (edited by H.J. Buchsbaum), pp. 77-84, 1983). Se puede encontrar información detallada sobre la menopuasia y su terapia en otros capítulos de este libro. Obviamente, dichos planteamientos limitados a la terapia de sustitución de estrógenos, asociados o no a progestinas, no reproducen el equilibrio entre estrógenos y andrógenos que se produce naturalmente por la transformación de la DHEA en sus metabolitos activos en diferentes tejidos diana.

Algunos ésteres de la DHEA en la posición 3 ya se han descrito en la bibliografía (Riva y col., J. Org. Chem. 54: 3161-4, 1989; Parish and Chistrakom, Synth. Commun. 15: 393-9, 1985; patente Rom nº RO 66924B; Jarosz and Zamojski, Tetrahedron 38:1453-6, 1982; Heublin y col., Z. Chem. 22: 178, 1982; solicitud de patente Alemana nº DE 2534911; Khaidem y col., Indian J. Chem. Sect B, 27B: 850-1, 1988; Pettit y col., J. Org. Chem. 52 3573-8, 1987; Hanson and Reese, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1: 647-649, 1985);

La solicitud de patente Europea nº 84-105741; Heublein y col., Acta Polym., 35: 673-7, 1984; Seevers y col., J. Med. Chem., 25:1500-3, 19B2; Yamashita and Kurosawa, Agric. Biol. Chem., 39: 2243-4,1975; solicitud de patente Japones JP 50005372; Pohlmann y col., Mol. Cryst. Liquid Cryst. 13: 243-54,1971.

Los alcanosulfonatos de DHEA se describen como inhibidores de la actividad de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa en J. Pharm. Sci. 73: 1643-5, 1984.

En la solicitud de patente Británica nº GB 1246639 y solicitud de patente de Sudáfrica nº ZA 6806112 se describen ésteres de DHEA para el tratamiento respectivamente de taquicardia y cefaleas post y premenopáusicas y quejas en el climaterio.

Leszczynski y col., en Biochem. Biophys. Acta, 1014: 90-7, 1989; ídem: 1083: 18-28, 1991, han descrito la esterificación de la DHEA en el plasma sanguíneo, y Katz y col., en la línea celular MCF-7 en J. Steroid Biochem., 26:687-92,1987.

Weisz y Agocs en Arch. Pharm. (Weinheim, Ger), 319:952-3,1986, describen el carbonato de etilo de la DHEA.

Challis y Heap en J. Chromatogr. 50: 228-238,1970 y Pinelly y Nair en J. Chromatogr. 43: 223-228, 1969, describen algunos halógeno-ésteres de DHEA.

Aunque se ha sugerido que la DHEA está implicada en diferentes funciones biológicas, como se ha discutido antes, su uso farmacéutico como un agente terapéutico o profiláctico ha sido relativamente limitado. Su papel para prevenir, reducir o incluso invertir el avance de ciertas enfermedades hasta ahora no se ha entendido completamente, La presente invención, ahora describe una serie de nuevos usos farmacéuticos de la DHEA y DHEA-S (o compuestos que se pueden convertir en cualquiera de ellos in vivo).

Resumen de la invención

La presente invención proporciona el uso de al menos un precursor de esteroides sexuales seleccionado del grupo que consiste en deshidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de deshidroepiandrosterona, y compuestos que se pueden convertir in vivo en cualquiera de los anteriores, en la preparación de un medicamento para usar en un procedimiento para prevenir o tratar la atrofia vaginal, hipogonadismo, atrofia de la piel, incontinencia urinaria, cáncer de ovario, o cáncer uterino, comprendiendo dicho procedimiento administrar a un paciente el precursor de esteroides sexuales con una dosificación para proporcionar niveles de DHEA en el suero en el paciente entre 4 y 10 microgramos por litro, o en el caso de prevención de cáncer de ovario o uterino, entre 7 y 13 microgramos por litro.

Todas las indicaciones discutidas en esta invención cuando responden a precursores de esteroides sexuales (DHEA y DHEA-S y compuestos que se convierten en cualquiera de ellos in vivo), en algunos casos, pueden responder además a la administración de estrógeno y/o progestina combinados con el precursor (con la excepción del tratamiento en el hombre donde un estrógeno estaría desaprobado). Por lo tanto, los kits y composiciones farmacéuticas deben proporcionar la combinación de los agentes anteriores adecuados para la indicación particular para la que se van a usar, y la terapia de combinación elegida.

Entre los ejemplos de compuestos que se pueden usar en la invención se incluyen los de las fórmulas expuestas a continuación con las definiciones de sustituyentes expuestas a continuación:

\vskip1.000000\baselineskip

1

en el que X se selecciona del grupo que consiste en H, R---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---, RCO_{2}CHR^{a}- y R^{b}SO_{2}-.

Seleccionándose R del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo lineal o ramificado, alquenilo lineal o ramificado, alquinilo lineal o ramificado, arilo, furilo o alcoxi lineal o ramificado, alqueniloxi lineal o ramificado, alquiniloxi lineal o ramificado, ariloxi, furiloxi, y análogos con halógeno de los anteriores.

siendo R^{a} hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y

seleccionándose R^{b} del grupo que consiste en hidroxilo (o sus sales), metilo, fenilo y p-toluilo;

en el que Y es un resto divalente, sustituido o no sustituido de fórmula

2

(siendo Z un átomo de oxígeno o azufre), y en el que Y y el átomo de carbono al que está unido forman juntos un anillo de 5 miembros saturado cerrado.

3

en el que R^{c} se selecciona del grupo que consiste en alquilo lineal o ramificado C_{3}-C_{20}, alquenilo lineal o ramificado C_{3}-C_{20}, alquinilo lineal o ramificado C_{3}-C_{20}, arilo y análogos de los anteriores sustituidos con halógeno.

4

seleccionándose R^{d} del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo lineal o ramificado, alquenilo lineal o ramificado, alquinilo lineal o ramificado, arilo, furilo, alcoxi lineal o ramificado, alqueniloxi lineal o ramificado, alquiniloxi lineal o ramificado, ariloxi, furiloxi, y análogos con halógeno de los anteriores.

en el que R_{a} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

5

en el que R^{3} es hidroxi o sulfato.

en el que R^{e} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, arilo, alquilo lineal o ramificado, alquenilo lineal o ramificado y alquinilo lineal o ramificado.

en el que Z es oxígeno o azufre.

Para todas las indicaciones para las que se recomienda la DHEA en esta invención de acuerdo con la presente invención, hay que entender que se puede usar cualquier precursor de esteroides sexuales seleccionado del grupo que consiste en DHEA, DHEA-S y compuestos que se convierten en cualquiera de ellos in vivo (por ejemplo, formas de profármaco de DHEA o DHEA-S). Esto dará como resultado el aumento de los niveles de DHEA en el suero. Debido a que el DHEA-S es un precursor natural de la DHEA, se puede usar el DHEA-S (así como profármacos de DHEA o DHEA-S) en lugar de DHEA para las diferentes indicaciones discutidas en esta invención para usar DHEA. El resultado de administrar estos profármacos o de administrar DHEA-S es aumentar convenientemente los niveles de DHEA.

Descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra la histología de los ovarios de ratas testigo intactas (Fig. 1A) y de ratas intactas tratadas con DHEA con una dosis de 30 mg dos veces al día en una solución de etanol al 50% - propilenglicol al 50%, aplicada en una zona de 2 cm^{2} de la piel dorsal (Fig. 1B). La Figura 1B muestra una notable disminución del número de folículos (F) terciarios y secundarios y la ausencia de cuerpos lúteos (CL); células intersticiales (IC). Aumento x 250. Obsérvese la atrofia de la glándula intersticial en la rata tratada (Fig. 5C) en comparación con la intacta (Fig. 1D) con aumento x 500.

La Figura 2 ilustra el efecto en la atrofia vaginal de uno, tres o seis meses de tratamiento con DHEA administrada con una dosis de 30 mg dos veces al día en una solución de etanol al 50% - propilenglicol al 50%, aplicada en una zona de 2 cm^{2} de la piel dorsal en rata ovariectomizada. Se muestra el epitelio vaginal atrófico después de 1 (Fig. 2A), 3 (Fig. 2B) y 6 meses después de castración (Fig. 2C). Se muestra la inversión de la atrofia vaginal en ratas tratadas con DHEA en las Figuras 2D, 3E y 2F, que ilustran el epitelio vaginal después de tratamiento con DHEA durante 1, 3 y 6 meses respectivamente. Aumento x 200. Por lo tanto, el examen histopatológico mostró proliferación y murificación del epitelio vaginal e inversión de la atrofia vaginal en ratas tratadas con DHEA.

La Figura 3 muestra la histología de la piel de ratas macho después de 3 y 6 meses de tratamiento con DHEA dado por aplicación tópica en una zona de 2 x 2 cm en la piel dorsal. Ligera a moderada hipertrofia e hiperplasia de las glándulas sebáceas en la piel dorsal (b) y (c); así como ventral (e) y (f) de ratas intactas tratadas durante 3 meses (b) y (e) y 6 meses (c) y (f) comparado con testigos intactos (a) y (d). Dilatación de conductos (D).

La Figura 4 muestra la histología de la piel de ratas macho después de 3 y 6 meses de tratamiento con DHEA dado por aplicación tópica en una zona de 2 x 2 cm en al piel dorsal. Ligera a moderada hiperplasia de las glándulas sebáceas en la piel dorsal (b) y (c); así como ventral (e) y (f) de ratas castradas tratadas durante 3 meses (b) y (e) y 6 meses (c) y (f). Compárese con testigos castrados (a) y (d). Obsérvese la dilatación de conductos (D) y aumento del número de acinos (A) por folículo piloso. Aumento x 100.

Figura 5. Efecto del tratamiento con DHEA en la dermis de la piel dorsal (zona de aplicación tópica de DHEA) en ratas macho castradas después de 3 (c) y 6 meses (d) y (f). Se usaron ratas castradas sin tratar como testigos (a), (b) y (e). Aumento del grosor y celularidad de la dermis en ratas tratadas (c), (d) y (f). a, b, c, d: aumento x 100; e, f: aumento x 500.

Las Figuras 3-5 anteriores ilustran que la aplicación tópica de la DHEA en la piel dorsal conduce a un aumento del grosor y celularidad de la dermis, un efecto que debería prevenir o tratar la atrofia de la piel (un estado marcado, entre otros, por la pérdida de colágeno del tejido conjuntivo). Los efectos de la DHEA también son visibles en el tamaño de las glándulas sebáceas que se cree que son estimuladas por los compuestos andrógenos producidos por la DHEA como precursor.

Como puede verse en las Figuras 3 y 4, la aplicación tópica de DHEA (30 mg en etanol al 50%/propilenglicol al 50%) durante 3 ó 6 meses en una zona de 2 x 2 cm de la piel dorsal, conduce a una ligera a moderada hipertrofia e hiperplasia de las glándulas sebáceas tanto en las zonas de la piel dorsal como ventral, indicando así un efecto generalizado de este tratamiento en la piel. Este efecto se ve tanto en los animales intactos como castrados donde la notable atrofia después de castración es prevenida completamente por el tratamiento con DHEA. Dicha disminución del tamaño de las glándulas sebáceas después de castración, se puede comparar con la atrofia que se produce durante el envejecimiento.

Como se ilustra en la Figura 5, el efecto de la DHEA va acompañado de un aumento notable del grosor y celularidad de la dermis tanto en animales intactos como castrados. Puesto que el colágeno es un componente importante de la dermis de la piel, los presentes datos indican que se podría lograr la corrección de la atrofia de la piel, al menos en parte, por la mayor formación de tejido colagenoso.

La invención se explica mejor en la siguiente descripción no limitante de realizaciones preferidas.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Para seleccionar los pacientes que se pueden beneficiar de los tratamientos descritos en esta invención, los niveles de DHEA y sus metabolitos en el suero se pueden medir como describen Belanger y col., en "Steroid Formation, Degradation and Action in Peripheral; Normal and Neoplastic Tissues" (H. Bradlow, L. Castagnetta, S. d'Aquino, L. Gogliotti, eds) Ann. N.Y. Acad. Sci. 586:93-100, 1990; Haning y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 72: 1088, 1991. Véase también Labrie y col., Endocrinology 123, 1412-1417, 1988. Los niveles de IGF-1 en el suero se pueden medir como describen (Furlanetto y col., J. Clin. Invest. 60: 648, 1977). De acuerdo con la invención, una vez que se ha determinado la deficiencia de DHEA, la DHEA o sus análogos se administran preferiblemente con una dosificación suficiente para producir y mantener la concentración de DHEA en el suero entre 4 y 10 microgramos por litro, especialmente entre 4 y 7 microgramos por litro. Son convenientes concentraciones más altas en algunas indicaciones como se discute a continuación.

En algunas realizaciones preferidas, la concentración en el suero es entre 5 y 7, o entre 6 y 7 microgramos por litro. Sin embargo, para los propósitos de prevención del cáncer de ovario o uterino, se prefieren concentraciones de hasta 13 microgramos por litro (por ejemplo, entre 7 y 13). Se pueden aumentar las dosificaciones preferidas discutidas en esta invención según sea adecuado para lograr estas concentraciones más altas en el suero, por ejemplo, en un factor de aproximadamente 30% con variaciones para la respuesta individual del paciente controlada por el médico que le atiende. Cuando se administra DHEA por la técnicas percutánea o transmucosa preferidas, se ha encontrado que la DHEA es absorbida muy eficazmente en la sangre para elevar los niveles en el suero. Por ejemplo, cuando se aplica una crema Glaxal, que contiene base Glaxal como vehículo (disponible en Glaxal Canada Limited) y DHEA al 10% en peso de la composición total, dos veces al día a una superficie de 100 centímetros cuadrados de la zona abdominal en una cantidad que proporciona 100 miligramos de ingrediente activo (por ejemplo, DHEA), un paciente típico es probable que responda con un aumento de la concentración de DHEA en el suero de aproximadamente 0,7 microgramos por litro por 50 kg de peso corporal. La dosificación suministrada se puede aumentar o disminuir de formas conocidas alterando el sitio en el que se aplica la loción o pomada, alterando el tamaño del área superficial a la que se suministra, alterando la concentración del ingrediente activo, o alterando el vehículo. Por ejemplo, el aumento del área superficial normalmente aumentará la dosificación del ingrediente activo suministrado si la concentración del ingrediente activo permanece constante. De la misma forma, la dosificación suministrada aumenta con el aumento de concentración del ingrediente activo en la base suministrada, y disminuye con la menor concentración. La dosificación suministrada en la corriente sanguínea también varía de una forma conocida con respecto a la región del cuerpo a la que se aplica el sistema de penetración transdérmico de la piel. Cambiar el vehículo también puede alterar la dosificación suministrada de formas conocidas. Preferiblemente, la concentración de DHEA en el suero se mide antes de empezar el tratamiento, y se selecciona una dosificación para aumentar rápidamente la concentración de DHEA en el suero al intervalo objetivo preferido entre 4 y 10 microgramos por litro o 7 a 13 microgramos por litro para las indicaciones de mayor dosificación antes discutidas. Posteriormente, se controla al paciente tanto por la sintomatología como por la concentración de DHEA para verificar que se han obtenido el objetivo de concentración en el suero y el alivio sintomático. Después la DHEA se mantiene con una concentración constante en la circulación. Para una paciente postmenopáusica típica, por ejemplo, esta dosificación es equivalente a la aplicación de 400 mg de precursor activo, como parte de una composición al 10 por ciento en Glaxal, en una zona de 400 centímetros cuadrados del abdomen 2 veces al día, por 50 kg de peso corporal. Si se elige la administración oral, se deben administrar 800 mg dos veces al día, por 50 kg de peso corporal.

De acuerdo con la invención, la DHEA, DHEA-S y/o los compuestos que se convierten en cualquiera de ellos in vivo, son útiles en el tratamiento y/o prevención de la atrofia vaginal, atrofia de la piel, hipogonadismo, incontinencia urinaria, cáncer de ovario o cáncer uterino.

La atrofia vaginal con frecuencia es indicio de dispaurenia e infecciones vaginales. La atrofia vaginal e hipogonadismo están caracterizadas de forma conocida. Para las enfermedades antes indicadas, véase por ejemplo, Korenman, Stanley G, "Sexual Dysfunctions" en Williams Textbook of Endocrinology (Jean D. Wilson and Daniel W. Foster, Eds.), WB Saunders Co. Philadelphia, pp. 1033-1048,1992.

La pérdida de colágeno o tejidos conjuntivos en la piel con frecuencia acompaña al envejecimiento, especialmente en personas por encima de 50 años de edad. Se puede poner de manifiesto por las arrugas de la piel y/o baja elasticidad.

La presente invención puede ayudar a prevenir el cáncer de ovario o endometrio.

El intervalo normal de peso corporal es conocidos por los expertos en la técnica, mientras que el colesterol y las lipoproteínas se miden rutinariamente por técnicas patrón (Nestler y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57-61, 1988, para antecedentes).

El estado de la piel se puede evaluar por inspección visual, palpando, y con más precisión, mediante biopsia por punción y examen histológico patrón.

Los autores de la invención recientemente han descubierto que la DHEA se transforma con preferencia en andrógenos respecto a estrógenos. Por lo tanto, este fenómeno se puede usar con el fin de reducir convenientemente la proliferación de células de pecho. De hecho, los andrógenos ejercen efectos inhibidores en la proliferación de células de pecho mediante dos mecanismos, concretamente un efecto inhibidor directo en las células de pecho, y un efecto inhibidor en la secreción de gonadotropina a nivel del hipotálamo-pituitaria, dando así como resultado la disminución de la actividad del ovario (por ejemplo, menos secreción de estrógenos y por lo tanto menos crecimiento de células de pecho inducido por estrógenos.

Además de su efecto beneficioso en las células de pecho, la disminución inducida por DHEA en la secreción de gonadotropina reduce la actividad del ovario (Fig. 1) y por lo tanto debe ayudar a prevenir el cáncer de ovario así como el cáncer uterino. Por lo tanto, la mayor secreción de gonadotropina que precede a la menopausia será mejorada por la administración de DHEA. Por lo tanto, de acuerdo con la invención, la DHEA puede ser útil profilácticamente frente al desarrollo del cáncer de ovario o uterino en paciente con alto riesgo de estos cánceres cuando la contracepción no es el objetivo principal.

En realizaciones preferidas, la DHEA es útil cuando se administra con una dosificación suficiente para mantener sustancialmente la concentración normal en el suero para adultos jóvenes, aproximadamente 4-10 microgramos por litro, o en algunas realizaciones 4-7 microgramos por litro, por ejemplo, 5 y 7 o entre 6 y 7 microgramos por litro. Estos son niveles convenientes para las indicaciones sensibles a la DHEA discutidas en esta invención, excepto para la prevención del cáncer de ovario y uterino, en los que en algunas realizaciones preferidas la dosificación preferida se podría aumentar hasta 13 microgramos por litro como se discute en relación con esas indicaciones particulares con el fin de inhibir más la secreción de LH por la glándula pituitaria anterior.

El precursor de esteroides sexuales usado en la invención se puede administrar con o sin vehículo o diluyente adicional por la vía de administración oral, pero requiere un vehículo o diluyente adicional cuando se administra por la vía percutánea o transmucosa preferida. En una composición farmacéutica para administración oral, la DHEA u otro precursor está preferiblemente presente en una concentración entre 5 y 98% en peso respecto al peso total de la composición, más preferiblemente entre 50 y 98 por ciento, especialmente entre 80 y 98 por ciento. Si están presentes estrógenos tales como el estradiol, su concentración preferiblemente es de 0,04 a 0,4 por ciento en peso. Un solo precursor tal como la DHEA puede ser el único ingrediente activo, o alternativamente se puede usar una pluralidad de precursores y/o sus análogos (por ejemplo, una combinación de DHEA y DHEA-S, o una combinación de dos o más compuestos que se convierten in vivo en DHEA o DHEA-S, o una combinación de DHEA y uno o más de sus análogos que se convierten en DHEA in vivo, etc. Cuando se usa una combinación, la dosificación total de la suma de todos los precursores debe ser igual al intervalo de dosificación citado antes para la DHEA usada sola, con el ajuste adecuado para los diferentes pesos moleculares de los análogos de DHEA tales como ésteres de DHEA y su tasa de conversión en DHEA. Por lo tanto, si se usa un éster de DHEA en lugar de DHEA, la dosificación se debe aumentar en un múltiplo equivalente a la relación del peso molecular del éster de DHEA al peso molecular de DHEA. El nivel en la sangre de DHEA es el criterio final de dosificación adecuada que tiene en cuenta la variación individual en absorción y metabolismo.

Preferiblemente, el médico, especialmente al principio del tratamiento, controlará la respuesta global del paciente individual y los niveles en el suero tanto de estrógeno como de DHEA (en comparación con las concentraciones en el suero preferidas discutidas antes), y controlará la respuesta global del paciente al tratamiento, ajustando las dosificaciones según sea necesario, cuando el metabolismo o reacción al tratamiento de un paciente dado es atípica. Un planteamiento sería empezar tratando con DHEA o su(s) análogos(s) sólo y añadir el estrógeno sólo si los niveles de estrógeno en la sangre permanecen demasiado bajos. Muchos pacientes se pueden tratar sólo con los precursores de la invención sin estrógeno adicional.

El tratamiento es adecuado para la continuación indefinida. Excepto para las indicaciones de dosificación mayor antes discutidas, se espera que el tratamiento con DHEA simplemente mantenga los niveles de DHEA dentro de un intervalo similar al que se encuentra naturalmente en mujeres antes de la menopausia (concentración en el suero entre 4 y 10 microgramos por litro), o naturalmente en un hombre adulto joven (concentración en el suero entre 4 y 10 microgramos por litro). De acuerdo con esto, los efectos secundarios indeseables del tratamiento sostenido con DHEA se espera que sean mínimos o que no existan. Evitar los efectos secundarios del uso sostenido de estrógenos se puede lograr de formas ya conocidas en la técnica, por ejemplo, por administración intermitente (o en algunas realizaciones continua) de una progestina (por ejemplo, acetato de medroxi-progesterona) con una dosis oral diaria de 2 a
10 mg.

Con el fin de facilitar la terapia de combinación para cualquier indicación discutida en esta invención, la invención contempla usos en composiciones farmacéuticas que incluyen tanto el estrógeno como el segundo compuesto activo (el precursor) en una sola composición para la administración simultánea. La composición puede ser adecuada para administrar de cualquier forma tradicional incluyendo, pero sin limitar, la administración oral, inyección subcutánea o inyección intramuscular. En otras realizaciones, la invención es útil en un kit, en el que el kit incluye el estrógeno y el segundo compuesto (precursor(es)) en envases separados. Además de otros modos de administración, el segundo compuesto así como el estrógeno también se pueden administrar por vía transdérmica como se discute a continuación con más detalle. Por lo tanto, el kit puede incluir materiales adecuados para la administración transdérmica, por ejemplo, pomadas, lociones, geles, cremas, parches de liberación sostenida y similares. Se aplica la misma estrategia a la progestina. Como se ha indicado antes, los estrógenos están desaprobados en las terapias de combinación en esta invención que implican pacientes hombres.

Los solicitantes de la invención han descubierto que la DHEA es útil en el tratamiento y/o prevención de la atrofia vaginal, atrofia de la piel, cáncer uterino, cáncer vaginal, incontinencia urinaria e hipogonadismo, y mejora el equilibrio total de esteroides sexuales en la circulación, incluyendo estrógenos y andrógenos. Se cree que la técnica anterior no ha sugerido previamente que estos estados responden al tratamiento con DHEA. Se cree que la DHEA, DHEA-S o un compuesto que se convierte in vivo en cualquiera de ellos, puede ser útil en el tratamiento de cada uno de esos trastornos.

Los procedimientos de la técnica anterior para la administración sistémica de DHEA han incluido la administración oral y por inyección. Debido a que los tratamientos con DHEA con frecuencia son de duración prolongada e indefinida, es muy inconveniente el suministro repetido por inyección. Sin embargo, la administración oral, se ha demostrado que es relativamente ineficaz porque la DHEA administrada por vía oral va primero al hígado donde se evita que un gran porcentaje de ella entre en la circulación general por degradación local.

Recientemente se ha observado que la DHEA es absorbida muy eficazmente por vía sistémica tanto en hombres como mujeres después de la aplicación en la piel o mucosa (por ejemplo, mucosa bucal, vaginal o rectal). Se ha descubierto que se pueden administrar dosis terapéuticamente eficaces de DHEA por la vía percutánea o transmucosa, evitando así el primer paso del esteroide por el hígado como resultado de la administración oral, y evitando además la incomodidad e inconveniencia de administrar DHEA por inyección.

De acuerdo con esto, la presente invención puede usar sistemas de suministro para administrar la DHEA, DHEA-S y compuestos análogos que se convierten in vivo en cualquier de ellos, a través de la piel o mucosa. Se cree que estos sistemas son más eficaces que la administración oral porque se evita el hígado. Estos sistemas también son significativamente menos dolorosos y más convenientes que las inyecciones.

Cuando se formula la DHEA, DHEA-S o compuestos análogos que se convierten en DHEA o DHEA-S in vivo para la penetración transdérmica, se puede usar cualquiera de una serie de sistemas de penetración transdérmicos reconocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar la DHEA como parte de una pomada, loción, gel o crema para friccionar sobre la piel de un paciente. El ingrediente activo preferiblemente está presente de 7% a 20% en peso respecto al peso total de la composición farmacéutica, más preferiblemente entre 8 y 12%. Alternativamente, el ingrediente activo se puede poner en un parche transdérmico que tiene estructuras conocidas en la técnica, por ejemplo, estructuras tales como las expuestas en la patente E.P. nº 0279982.

Cuando se formula como una pomada, loción, gel o crema o similar, el compuesto activo se mezcla con un vehículo adecuado que es compatible con la piel o mucosa humana y que potencia la penetración transdérmica del compuesto a través de la piel o mucosa. Se conocen vehículos adecuados en la técnica e incluyen, pero no se limitan, la base Klucel HF y Glaxal. Algunos están disponibles en el comercio, por ejemplo, la base Glaxal está disponible en Glaxal Canada Limited Company. Se pueden encontrar otros vehículos adecuados en S.T.P. Pharma 3(2), 115-124, 1987, Koller and Buri. El vehículo preferiblemente es uno en el que el(los) ingrediente(s) activo(s) es(son) soluble(s) a temperatura ambiente con la concentración de ingrediente activo que se usa. El vehículo debe tener suficiente viscosidad para mantener el precursor en una zona localizada de la piel o la mucosa a la que se ha aplicado la composición, sin correrse o evaporase durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la penetración sustancial del precursor a través de la zona de piel o mucosa localizada, y a la corriente sanguínea donde producirá un aumento medible y deseado de la concentración de DHEA en el suero. El vehículo típicamente es una mezcla de varios componentes, por ejemplo disolventes farmacéuticamente aceptables y un agente espesante. Una mezcla de disolventes orgánicos e inorgánicos puede ayudar a la solubilidad hidrófila y lipófila, por ejemplo, agua y un alcohol tal como
etanol.

Convenientemente, el vehículo es uno que, si se formula como DHEA al 10% y vehículo al 90% (en peso), y se aplica dos veces al día en una cantidad que proporcione 100 mg de DHEA en la zona abdominal, elevará la concentración de DHEA en el suero en un paciente típico en al menos 0,35 microgramos por litro por 50 kg de peso corporal. Como se ha mencionado antes, una base Glaxal, cuando se usa como vehículo en estas condiciones, proporciona un aumento de la concentración de DHEA en el suero de aproximadamente 0,7 \mug por litro por 50 kg de peso
corporal.

El vehículo también puede incluir diferentes aditivos usados normalmente en pomadas y lociones y conocidos en la técnica cosmética y médica. Por ejemplo, pueden estar presentes fragancias, antioxidantes, perfumes, agentes gelificantes, agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa, tensioactivos, estabilizantes, emolientes, agentes colorantes, y otros agentes similares. Cuando se usa para tratar enfermedades sistémicas, el sitio de aplicación en la piel se debe cambiar con el fin de evitar un exceso local de concentración de esteroides y la posible sobreestimulación de la piel y glándulas sebáceas por los metabolitos andrógenos de la DHEA.

El precursor también se puede administrar, en algunos casos, por vía oral, y se puede formular con excipientes farmacéuticos convencionales, por ejemplo, lactosa secada por pulverización y estearato magnésico, en comprimidos o cápsulas para administración oral en concentraciones que proporcionan dosificación fácil en un intervalo de 0,25 a 2,5 gramos por día por 50 kg de peso corporal.

La sustancia activa se puede agregar a comprimidos o núcleos de grageas, mezclándola con sustancias vehículo sólidas y pulverulentos, tales como citrato sódico, carbonato cálcico o fosfato dicálcico, y aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, gelatina o derivados de celulosa, posiblemente añadiendo también lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico, "Carbowax" o polietilenglicol. Por supuesto, se pueden añadir sustancias que mejoren el sabor en el caso de formas de administración oral.

Como formas adicionales, se pueden usar cápsulas rellenas, por ejemplo de gelatina dura, así como cápsulas de gelatina blanda cerradas que comprenden un suavizante o plastificante, por ejemplo glicerina. Las cápsulas rellenas contienen la sustancia activa preferiblemente en forma de granulado, por ejemplo, mezclada con cargas, tales como lactosa, sacarosa, manitol, almidones, tales como almidón de patata o amilopectina, derivados de celulosa o ácidos silícicos altamente dispersados. En las cápsulas de gelatina blanda, la sustancia activa preferiblemente está disuelta o suspendida en líquidos adecuados, tales como aceites vegetales o polietilenglicoles líquidos.

La concentración de ingrediente activo en la pomada, crema, gel o loción típicamente es de aproximadamente 7 a 20 por ciento, preferiblemente entre 8 y 12 por ciento y preferiblemente 10 por ciento (en peso respecto al peso total de la loción, crema, gel o pomada). Dentro de los intervalos preferidos, las concentraciones más altas permiten que se alcance una dosificación adecuada aplicando la loción, pomada, gel o crema a un área superficial menor de la piel de lo que sería posible con concentraciones menores, y permite más libertad para elegir las partes del cuerpo a las que se aplica la pomada o loción. Por ejemplo, se sabe en la técnica que un compuesto que es capaz de penetración transdérmica normalmente penetra más fácilmente en algunos puntos del cuerpo que en otros. Por ejemplo, la penetración es muy eficaz en el antebrazo y considerablemente menos eficaz en las palmas.

La loción, pomada, gel o crema se debe friccionar bien sobre la piel, de modo que no haya exceso visible evidente, y la piel no se debe lavar en esta región hasta que se haya producido la mayor parte de la penetración transdérmica, preferiblemente al menos 15 minutos, y más preferiblemente, al menos 30 minutos.

Se puede usar un parche transdérmico para suministrar el precursor de acuerdo con técnicas conocidas. Típicamente se aplica para un periodo mucho más largo, por ejemplo 1 a 4 días, pero típicamente el ingrediente activo está en contacto con un área superficial menor, permitiendo un suministro lento y constante del ingrediente activo.

Son adecuados una serie de sistemas de suministro de fármaco transdérmicos que se ha desarrollado y se usan, para el suministro del ingrediente activo de la presente invención. La tasa de liberación típicamente está controlada por una matriz de difusión, o por el paso del ingrediente activo a través de una membrana controladora.

Los aspectos mecánicos de los dispositivos transdérmicos son conocidos en la técnica, y se explican, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. 5.162.037, 5.154.922, 5.135.480, 4.666.441, 4.624.665, 3.742.951, 3.797.444, 4.568.343, 5.064.654, 5.071.644, 5.071.657, cuyas descripciones se incorporan en esta invención como antecedentes. Se proporcionan antecedentes adicionales en la patente Europea 0279982 y solicitud de patente Británica 2185187.

El dispositivo puede ser cualquiera de los tipos generales conocidos en la técnica incluyendo matriz adhesiva y dispositivos de suministro transdérmico de tipo depósito. El dispositivo puede incluir matrices que contiene fármaco que incorporan fibras que absorben el ingrediente activo y/o vehículo. En un dispositivo de tipo depósito, el depósito puede estar definido por una membrana polímera impermeable al vehículo y al ingrediente activo.

En un dispositivo transdérmico, el propio dispositivo mantiene el ingrediente activo en contacto con la superficie de la piel localizada deseada. En dicho dispositivo, la viscosidad del vehículo para el ingrediente activo es menos importante que en una crema o gel. Un sistema de disolvente para un dispositivo transdérmico puede incluir, por ejemplo, ácido oleico, lactato de alcohol lineal y dipropilenglicol, u otros sistemas de disolvente conocidos en la técnica. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en el vehículo.

Para la unión a la piel, se puede montar un parche transdérmico en una cinta adhesiva quirúrgica que tiene un agujero perforado en el medio. El adhesivo preferiblemente está cubierto por un forro que se quita para protegerlo antes de usarlo. El material típico adecuado para que se quite incluye polietileno y papel revestido con polietileno, y preferiblemente revestido con silicona para que se quite fácilmente. Para aplicar el dispositivo, el forro que se quita simplemente se desprende y el adhesivo se une a la piel del paciente. En la patente de Estados Unidos 5.135.480, cuya descripción se incorpora como antecedente, Bannon y col, describen un dispositivo alternativo que no tiene un medio adhesivo para asegurar el dispositivo a la piel.

Salvo para las indicaciones de mayor dosificación indicadas antes, la concentración objetivo de DHEA en el suero es comparable independientemente de si el precursor de esteroides sexuales se va a usar (por si mismo o combinado con estrógeno y/o progestina) para el tratamiento del deterioro de la piel, atrofia vaginal, incontinencia urinaria, cáncer uterino, cáncer de ovario o hipogonadismo, de acuerdo con la invención.

Hay que señalar que la dosificación de DHEA, DHEA-S o cualquier análogo discutido en esta invención, se puede correlacionar con una concentración objetivo de DHEA en el suero, porque todos se convierten in vivo, directamente o indirectamente, en DHEA.

La DHEA usada para la aplicación percutánea o transmucosa puede estar en forma del alcohol libre o de uno o más de sus derivados, por ejemplo, valerato, benzoato, acetato, enantato, y derivados de ésteres grasos. El suministro de DHEA o de sus análogos a través de la piel es una forma aceptable, confortable y no invasiva de administrar dicho compuesto. También evita la irritación gastrointestinal y degradación del compuesto y problemas toxicológicos debido al primer paso a través del hígado antes de alcanzar la circulación general.

Un procedimiento para prevenir o inhibir el crecimiento de células de carcinoma de pecho o endometrio, es la activación del receptor de andrógenos con un compuesto eficaz que tenga una afinidad por el sitio del receptor, de modo que se una al receptor de andrógeno con bajas concentraciones y que no active significativamente otras clases de receptores de esteroides asociados a potenciales efectos secundarios.

Puesto que la DHEA es una fuente natural de andrógenos (Labrie, Mol. Cell Endocrinol. 78: C113-C116, 1991), y la secreción de este compuesto disminuye notablemente durante el envejecimiento, su reposición debe tener efectos secundarios mínimos no deseados.

Por lo tanto, el suministro percutáneo o transmucosa de DHEA proporciona un nuevo procedimiento para la prevención y terapia de enfermedades sensibles a la activación del receptor de andrógenos, por ejemplo, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, incontinencia urinaria, e hipogonadismo.

La invención también es útil para muchas enfermedades en las que la activación del receptor de estrógenos tendrá efectos beneficiosos, especialmente en la atrofia vaginal.

Ejemplos de algunos derivados preferidos

Los derivados de DHEA o DHEA-S que se espera que se conviertan in vivo en DHEA o DHEA-S, se pueden preparar por los siguientes planteamientos:

- Esterificación de la función en 3\beta en un éster que puede ser escindido por esterasa (la escisión no genera sustancias tóxicas) y transformación del grupo 17-ceto en oxazolidina o tiazolidinas que son inestables en el cuerpo y regeneran un precursor natural.

- formación en la posición 3\beta de un éter \alpha-aciloxialquilo que puede ser escindido por esterasa en un hemiacetal inestable. La descomposición de este hemiacetal regenera el precursor natural.

- Sin modificar la función en 3\beta, transformación del grupo 17-ceto en oxazolidina o tiazolidinas que son inestables en el cuerpo y regeneran DHEA o DHEA-S.

Los compuestos descritos a continuación se espera que se conviertan in vivo en deshidroepiandrosterona (DHEA) o sulfato de deshidroepiandrosterona DHEA-S.

6

en el que R^{3} es hidroxi o sulfato.

en el que R^{e} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, arilo, alquilo lineal o ramificado, alquenilo lineal o ramificado y alquinilo lineal o ramificado.

en el que Z es oxígeno o azufre.

Algunos derivados de DHEA que son más lipófilos que la propia DHEA se pueden almacenar en la grasa de la piel y suministrar ventajosamente DHEA lentamente con el tiempo.

En algunos compuestos preferidos de la invención, la función en la posición 3 es un éster de ácido sulfúrico (o sus sales), ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido butírico, ácido decanoico, ácido enántico, ácido furoico, ácido heptanoico, ácido isocáproico, ácido undecanoico, ácido undecilénico, ácido palmítico, ácido fenilpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido valérico, ácido carbónico (preferiblemente carbonato de etilo o carbonato de bencilo).

En algunos compuestos preferidos, la DHEA (o DHEA-S) está modificada por un sustituyente en 17 de la siguiente fórmula

7

o

8

en las que R''' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, alquilo lineal o ramificado y alquenilo lineal o ramificado.

A continuación se listan algunos derivados de 3\beta-éster de la DHEA preferidos:

9

A continuación se listan otros derivados de DHEA preferidos:

10

También se pueden usar los correspondientes análogos de DHEA-S sustituidos en 17.

Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 3\beta-formiloxi-5-androsten-17-ona

Siguiendo el procedimiento descrito por Ringold (H.J. Ringold, y col., J. Am. Chem. Soc. 78, 816, 1956), se calienta deshidroepiandrosterona (2,88 g, 10 mmoles) disuelta en ácido fórmico al 85% (100 ml) a 60ºC durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se vierte en agua helada y después de 16 h, los cristales se filtran y secan a vacío.

Ejemplo 2 3\beta-acetoxi-5-androsten-17-ona

Se disuelve deshidroepiandrosterona (2,88 g, 10 mmoles) en una mezcla (100 ml) de anhídrido acético y piridina (1:1 vol/vol) y se deja a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se vierte cuidadosamente en agua helada y después de 16 h los cristales se filtran y secan a vacío.

Ejemplo 3 Undecanoato de 3\beta-deshidroepiandrosterona

Una solución de cloruro de undcanoilo (10,2 g, 50 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió a una mezcla de 5-androsten-3\beta-ol-17-ona (11,53 g, 40 mmoles), Et_{3}N (14 ml, 100 mmoles) y dimetilaminopiridina (0,6 g, 5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a 5ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La capa de CH_{2}Cl_{2} se lavó sucesivamente con agua, HCl 2 N (dos veces), K_{2}CO_{3} al 5% (dos veces), salmuera, y se secó. La separación del disolvente dio el producto bruto que se recristalizó en una mezcla de n-hexano:benceno para dar el producto puro (13,66 g; 75%). P.f. 84-85ºC; RMN ^{1}H (CDCI_{3}); \delta 0,83-0,86 (m, 6H, C_{18}-CH_{3} y CH_{3}); 1,03 (s, 3H, C_{19}-CH_{3}); 4,58-4,61 (m, 1H, C_{3}-H); 5,37 (d, 1H, vinilo, J=4,89 Hz). RMN ^{13}C (CDCI_{3}) \delta: 220,90, 179,25, 139,99, 121,78, 73,38, 51,69, 50,14, 47,49, 38,12, 36,94, 36,72, 35,81, 34,68, 31,87, 31,47, 31,42, 30,76, 29,53, 29,44, 29,27, 29,23, 29,09, 27,73, 25,03, 22,66 21,86, 20,31, 19,33, 14,09, 13,53.

Ejemplo 4 3\beta-aciloxi-5-androsten-17-ona

Los ésteres anteriores en la posición 3\beta de la deshidroepiandrosterona se prepararon como sigue:

Se disuelve deshidroepiandrosterona (10 mmoles) en piridina (50 ml) y se añade a una solución de cloruro de acilo (preparado a partir del correspondiente ácido y cloruro de oxalilo) en el mismo disolvente (50 ml). Después se añade dimetilaminopiridina (10%) y la mezcla se deja a temperatura ambiente durante 16 h. Después la mezcla se vierte cuidadosamente en agua helada y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con HCl diluido, agua, solución saturada de bicarbonato sódico y agua, se seca y se evapora a sequedad para dar el éster.

Ejemplo 5 3\beta-benciloxicarboniloxi-5-androsten-17-ona

A una solución agitada de deshidroepiandrosterona (2,88 g, 10 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) se añade gota a gota cloroformiato de bencilo, en un periodo de 30 min siguiendo el procedimiento conocido (F. Reber and T. Reichstein, Helv. Chim. Acta, 28, 1164, 1945). Después de agitar 3 h, la mezcla se lava con agua y se evapora a sequedad. Después, el residuo se disuelve en acetona y se precipita en agua helada. Después de 16 h, los cristales se filtran y secan a vacío.

Ejemplo 6 3\beta-etoxicarboniloxi-5-androsten-17-ona

El mismo procedimiento descrito en el ejemplo 5, excepto que se usa cloroformiato de etilo en lugar de cloroformiato de bencilo.

Ejemplo 7 3\beta-hidroxi-5-androsten-17-espiro-2'-(1',3'-tiazolidina-4'-(carboxilato de etilo))

Siguiendo el procedimiento descrito por Djerassi (C. Djerassi, N., Crossley and M. A. Kielczewski, J. Org. Chem. 27, 1112, 1962), se disuelve deshidroepiandrosterona (2,88 g, 10 mmoles) en etanol anhidro, se añade acetato sódico, seguido de hidrocloruro del éster etílico de la L-cisteína (18 g, 100 mmoles), y la mezcla se calienta toda la noche en atmósfera de argón. Después, la mezcla de reacción se evapora a vacío. Se añade cloruro de metileno para precipitar el exceso de hidrocloruro del éster etílico de la L-cisteína. Después, la solución se filtra y el filtrado se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y evapora a vacío. El residuo se tritura con etanol para dar cristales.

Ejemplo 8 3\beta-hidroxi-5-androsten-17-espiro-2'-(1',3'-tiazolidina-4'-(carboxilato de bencilo))

El mismo procedimiento descrito en el ejemplo 7, excepto que se usa el hidrocloruro del éster bencílico de la L-cisteína en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la L-cisteína.

Ejemplo 9 3\beta-hidroxi-5-androsten-17-espiro-2'-(1',3'-tiazolidina-4'-(carboxilato de alquilo))

El mismo procedimiento descrito en el ejemplo 7, excepto que se usan diferentes hidrocloruros de ésteres de alquilo de la L-cisteína (por ejemplo el hidrocloruro del éster de hexilo de la L-cisteína) en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la L-cisteína.

Ejemplo 10 3\beta-hidroxi-5-androsten-17-espiro-2'-(1',3'-oxazolidina-4'-(carboxilato de etilo))

Se usa el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 7, excepto que el derivado de oxazolidina se prepara usando el hidrocloruro del éster etílico de la serina en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la L-cisteína.

Ejemplo 11 3\beta-hidroxi-5-androsten-17-espiro-2'-(1',3'-oxazolidina-4'-(carboxilato de bencilo))

El mismo procedimiento descrito en el ejemplo 10, excepto que se usa el hidrocloruro del éster bencílico de la serina en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la serina.

Ejemplo 12 3\beta-hidroxi-5-androsten-17-espiro-2'-(1',3'-oxazolidina-4'-(carboxilato de alquilo))

El mismo procedimiento descrito en el ejemplo 10, excepto que se usan diferentes hidrocloruros de ésteres de alquilo de la serina (por ejemplo, hidrocloruro del éster de hexilo de la serina) en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la serina.

Ejemplo 13 acetato de 3\beta-hidroximetoxi-5-androsten-17-ona

A una solución de deshidroepiandrosterona (2,88 g, 10 mmoles) en THF (100 ml) se añade hidruro sódico (11 mmoles, 60% en aceite) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Cuando todo el hidruro sódico ha reaccionado, se añade acetato de clorometilo (preparado a partir del cloruro de acetilo y formaldehído (o derivado) usando ZnCl_{2} como catalizador), y la mezcla se calienta durante unas horas. Después de enfriar, la mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lava con agua, se seca, se filtra y evapora a sequedad para dar el compuesto deseado.

Ejemplos de composiciones farmacéuticas

La formulación de DHEA (o sus análogos) se puede aplicar a la piel u otros tejidos epiteliales durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la penetración suficiente del compuesto por acción sistémica o tópica, según convenga. La composición se puede aplicar en forma de un gel, una crema, una pomada, una loción o similar, o puede implicar el uso de un sistema de suministro como se describe en las patentes de EE.UU. nº 3.742.951, 3.797.494 o 4.568.343. También se pueden usar dispositivos como se describen en las patentes de EE.UU. nº 5.064.654, 5.071.644 ó 5.071.657 para facilitar la absorción de esteroide.

Todas las composiciones farmacéuticas pueden contener conservantes adecuados conocidos en la técnica.

Los siguientes ejemplos no limitantes describen la preparación de una crema, loción, gel o pomada típicas, respectivamente. Además de esos vehículos, un experto en la técnica puede elegir otros vehículos con el fin de adaptar las necesidades dermatológicas específicas.

Ejemplo 14

Una loción típica contiene (en peso/peso) DHEA al 10%, propilenglicol al 15% y etanol al 70% y agua al 5%.

Ejemplo 15

Un gel típico contiene (en peso/peso) DHEA al 10%, propilenglicol al 5%, Carbomer 940 al 0,2% (disponible como Carbopol 940^{R} de B.F. Goodrich), agua al 40%, trietanolamina al 0,2%, PPG-12-Buteh-16 al 2% (disponible como Ucon^{R} fluid 50 de Union Carbide), hidroxipropilo al 1% y etanol al 41,6% (etanol al 95%-agua al 5%).

Ejemplo 16

Una pomada típica contiene (en peso/peso) DHEA al 10%, propilenglicol al 13%, vaselina al 74%, monoestearato de glicerilo al 2,9% y polilparaben al 0,1%.

Ejemplo 17

Una crema típica contiene (en peso/peso) DHEA al 10%, propilparaben al 0,2%, aceite de lanolina al 5%, aceite de sésamo al 7,5%, alcohol cetílico al 5%, monoestearato de glicerilo al 2%, trietanolamina al 1%, propilenglicol al 5%, Carbomer 940^{R} al 0,1% y agua al 64,2%.

En cada uno de los Ejemplos 14-17 anteriores, se puede añadir una progestina y/o un estrógeno. Por ejemplo, se puede añadir 17\beta-estradiol de 0,005 a 0,02% y/o acetato de medroxiprogesterona de 0,1 a 2,0%, con las correspondientes reducciones de agua o etanol o vaselina. La permeabilidad de la DHEA se puede potenciar por diferentes técnicas con el fin de reducir la dosis usada. Se pueden encontrar procedimientos y composiciones para potenciar la permeabilidad de un compuesto activo, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. 5.051.260, 4.006.218, 3.551.554, 3.472.931, 4.568.343, 3.989.816 y 4.405.616.

Claims (10)

1. El uso de al menos un precursor de esteroides sexuales seleccionado del grupo constituido por deshidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de deshidroepiandrosterona, y compuestos que se convierten en cualquiera de los anteriores in vivo, en la preparación de un medicamento para usar en un procedimiento para prevenir o tratar la atrofia vaginal, hipogonadismo, atrofia de la piel, incontinencia urinaria, cáncer de ovario, o cáncer uterino, comprendiendo dicho procedimiento administrar a un paciente un precursor de esteroides sexuales con una dosificación para proporcionar niveles de DHEA en el suero en el paciente entre 4 y 10 microgramos por litro, o en el caso de la prevención de cáncer de ovario o uterino, entre 7 y 13 microgramos por litro.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento proporciona niveles de DHEA en el suero entre 4 y 7 microgramos por litro.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento es para prevenir o tratar la atrofia vaginal.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento es para prevenir o tratar el hipogonadismo.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento es para prevenir o tratar la atrofia de la piel.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento es para prevenir o tratar la incontinencia urinaria.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento es para prevenir o tratar el cáncer de ovario.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento es para prevenir o tratar el cáncer uterino.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el precursor de esteroides sexuales es la deshidroepiandrosterona.

10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el precursor de esteroides sexuales es el sulfato de deshidroepiandrosterona.