ES2223642T3 - Analogos de la vitamina d. - Google Patents
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Abstract
Compuestos caracterizados por responder a la fórmula general (I) siguiente: **(fórmula)** donde: - R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical CH3 o un radical -(CH2)r-OR4; - R2 representa un radical -(CH2)S-OR5, teniendo r, s, R4 y R5 los significados que se dan a continuación; - X-Y representa una unión seleccionada entre las uniones de las fórmulas (a) a (d) siguientes, pudiendo ser leídas de izquierda a derecha o a la inversa: **(Fórmula)** teniendo R6 y W los significados que se dan a continuación; - Ar1 representa un anillo de las fórmulas (e) a (i) siguientes: **(Fórmula)** teniendo R7, R8 y R9 los significados que se dan a continuación; - Ar2 representa un anillo de las fórmulas (j) a (n) siguientes: **(Fórmula)**
Description
Análogos de la vitamina D.
La invención se relaciona, como productos
industriales novedosos y útiles, con compuestos triaromáticos
análogos de la vitamina D. Se relaciona igualmente con su
procedimiento de preparación y su utilización en composiciones
farmacéuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria o
también en composiciones cosméticas.
Los compuestos según la invención tienen una
marcada actividad en los campos de la proliferación y la diferencia
celular y hallan aplicaciones más concretamente en el tratamiento
tópico y sistémico de las afecciones dermatológicas (u otras)
ligadas a un trastorno de la queratinización, de las afecciones con
componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y de la
hiperproliferación de los tejidos de origen ectodérmico (piel,
epitelio...), ya sea benigna o maligna. Estos compuestos pueden
además ser utilizados para luchar contra el envejecimiento de la
piel, ya sea fotoinducido o cronológico, y para tratar los problemas
de cicatrización.
También se pueden utilizar los compuestos según
la invención en composiciones cosméticas para la higiene corporal y
capilar.
La vitamina D es una vitamina esencial para la
prevención y el tratamiento de los defectos de mineralización del
cartílago (raquitismo) y del hueso (osteomalacia), e incluso de
ciertas formas de osteoporosis en el sujeto de edad. Pero se admite
ahora que las funciones se extienden mucho más allá de la regulación
del metabolismo óseo y de la homeostasia cálcica. Entre éstas, se
pueden citar sus acciones sobre la proliferación y sobre la
diferenciación celular y el control de las defensas inmunitarias. Su
descubrimiento ha abierto la vía a nuevas aproximaciones
terapéuticas en dermatología y cancerología, así como en el campo de
las enfermedades autoinmunes y en el de los trasplantes de órganos o
de tejidos.
Una aportación terapéutica eficaz se ha topado
desde hace mucho tiempo con la toxicidad de esta vitamina
(hipercalcemia, a veces mortal). Actualmente, se sintetizan análogos
estructurales de la vitamina D, algunos de los cuales no conservan
más que las propiedades de diferenciación y no tienen acción sobre
el metabolismo cálcico.
EP 0.879.814 describe compuestos triaromáticos
que tienen una actividad marcada en los campos de la diferenciación
y de la proliferación celular.
Uno de los fines de la presente invención es
proponer nuevos compuestos análogos estructurales de la vitamina D
que muestran una actividad selectiva sobre la proliferación y sobre
la diferenciación celular sin presentar carácter
hipercalcemiante.
Otro fin de la presente invención es proponer
nuevos compuestos análogos de la vitamina D que sean más fácilmente
sintetizables y, por lo tanto, más económicos con respecto a lo que
se conocía anteriormente.
Así, la presente invención se relaciona con
compuestos que pueden ser representados por la fórmula general (I)
siguiente:
donde:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical CH_{3} o un radical -(CH_{2})_{r}-OR_{4};
- -
- R_{2} representa un radical -(CH_{2})_{5}-OR_{5}, teniendo r, s, R_{4} y R_{5} los significados que se dan a continuación;
- -
- X-Y representa una unión seleccionada entre las uniones de las fórmulas (a) a (d) siguientes, pudiendo ser leídas de izquierda a derecha o a la inversa:
- teniendo R_{6} y W los significados que se dan a continuación;
- -
- Ar_{1} representa un anillo de las fórmulas (e) a (i) siguientes:
- teniendo R_{7}, R_{8} y R_{9} los significados que se dan a continuación;
- -
- Ar_{2} representa un anillo de las fórmulas (j) a (n) siguientes:
- teniendo R_{10}, R_{11} y R_{12} los significados que se dan a continuación;
- -
- R_{3} representa un radical de fórmula:
- teniendo t, R_{13}, R_{14} y R_{15} los significados que se dan a continuación;
- -
- siendo r y s idénticos o diferentes e iguales a 1 ó 2;
- -
- R_{4} y R_{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical benzoílo, un radical trimetilsililo, un radical terc-butildimetil-sililo o un radical tetrahidropiranilo;
- -
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior;
- -
- W representa un átomo de oxígeno o de azufre, un radical CH_{2} o un radical NH, que puede estar substituido por un radical alquilo inferior;
- -
- R_{7} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior;
- -
- R_{8}, R_{9}, R_{11} y R_{12}, idénticos o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un átomo de halógeno, un radical -OR_{16}, un radical poliéter, un radical CF_{3}, un radical NO_{2} o un radical amino, que puede estar substituido por uno o dos radicales alquilo inferior;
- teniendo R_{16} los significados que se dan a continuación;
- -
- siendo t 0 ó 1;
- -
- R_{13} y R_{14}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un radical cicloalquilo, un radical CF_{3} o un radical C_{2}F_{5};
- -
- R_{15} representa un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical trimetilsililo, un radical terc-butildimetilsililo o un radical tetrahidropiranilo, y
- -
- R_{16} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior.
La invención contempla igualmente los isómeros
ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I), así como
sus sales en el caso en el que X-Y representan una
unión de fórmula (a) y W representa un radical -NH- eventualmente
substituido por un radical alquilo inferior.
Cuando los compuestos según la invención se
presentan en forma de sales, se trata de sales farmacéutica o
cosméticamente aceptables obtenidas por adición de un ácido mineral
u orgánico, en particular ácido clorhídrico, sulfúrico, acético,
fumárico, hemisuccínico, maleico o mandélico.
Según la presente invención, se entiende por
radical alquilo inferior un radical lineal o ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, y preferiblemente los radicales metilo, etilo,
isopropilo, terc-butilo y hexilo.
Por radical cicloalquilo, se entiende un radical
alcano cíclico de 3 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, el
radical cicloalquilo es seleccionado entre un radical ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
Por átomo de halógeno, se entiende
preferiblemente un átomo de flúor, de cloro o de bromo.
Por radical poliéter, se entiende un radical de 2
a 5 átomos de carbono interrumpido por al menos dos átomos de
oxígeno, tales como los radicales metoximetoxi, metoxietoxi y
metoxietoximetoxi.
Entre los compuestos de fórmula (I) que entran
dentro del alcance de la presente invención, se pueden citar
especialmente los siguientes:
{5-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{2-hidroximetil-5-[4'-(1-hidroxi-1-metiletil)bifenil-3-iloximetil]fenil}metanol,
{5-(4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{2-hidroximetil-5-[4'-(1-hidroxi-1-metiletil)-2'-metilbifenil-3-iloximetil]fenil}metanol,
(5-{2-[3'(1-etil-1-hidroxipropil)bifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
{2-hidroximetil-5-[3'(1-hidroxi-1-metiletil)bifenil-3-il-oximetil]fenil}metanol,
{5-[4'-(2-etil-2-hidroxibutil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[3'-(2-eti1-2-hidroxibutil)bifenil-3-i1oximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
1-[3'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)bifenil-3-il]-2-metilpropan-2-ol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-3-ilsul-fanilmetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-(4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2,2'-dimetilbifenil-3-il-oximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{2-hidroximetil-4-[4'-(1-hidroxi-1-propilbutil)-2,2'-di-metilbifenil-3-iloximetil]fenil}metanol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2,2',6'-trimetilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
(4-{3-[5-(1-eti1-1-hidroxipropil)piridin-2-il]fenoximetil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6,2-dimetilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-(4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6,2',6'-trimetilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropi1)-2',6'-dimetilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
1-{4-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]tiofen-2-il}-propan-1-ol,
(4-{3-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)tiofen-2-il]fenoximetil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-3-ilmetoxi]-2-hidroximetilfenil}metanol,
1-[3'-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)-2-metilbifenil-4-il]propan-1-ol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-3'-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-4-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-[2'-terc-butil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
1-[3'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metilbifenil-4-il]-2,2-dimetilpropan-1-ol,
1-[3'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metilbifenil-4-il]-2-metilpropan-1-ol,
{2-hidroximetil-4-[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)bifenil-3-iloximetil]fenil}metanol,
[5-(2-{5-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-(4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[5-(2-{5-[2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropil)fenil]tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-[2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropi1)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[5-(2-{5-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]-4-metiltiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]-4-metil-tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[2-hidroximetil-5-(2-{5-(metil(trifluorohidroxitrifluoro-metiletil)fenil]tiofen-2-il}etil)fenil]metanol,
(2-hidroximetil-5-{5-[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}fenil)metanol,
[5-(2-{5-[etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil-tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-(etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tio-fen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[2-hidroximetil-5-(2-
{metil[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-il}etil)fenil]metanol,
(2-hidroximetil-5-{metil[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}fenil)metanol,
[5-{(2-(5-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-3-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-3-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[5-(2-{5-[2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropil)fenil]tiofen-3-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-[2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropil)fenil]tiofen-3-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[2-hidroximetil-5-(2-{5-(metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-3-il}etil)fenil]metanol,
(2-hidroximetil-5-{5-[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-3-ilmetoxi}fenil)metanol,
(5-(2-{5-(etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]-tiofen-3-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-[etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tio-fen-3-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[5-(2-{4-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{4-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[5-(2-{4-(2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropil)fenil]tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{4-[2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropil)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
(5-(2-{4-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]-5-metiltiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{4-(4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]-5-metil-tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[2-hidroximetil-5-(2-{4-[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-il}etil)fenil]metanol,
(2-hidroximetil-5-{4-[metil-(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}fenil)metanol,
(5-(2-{4-[etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]-tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{4-[etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-i1metoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[2-hidroximetil-5-(2-
{metil[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-il}etil)fenil]metanol,
(2-hidroximetil-5-{metil[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}fenil)metanol,
{5-[2'-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-isopropil-6-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[2'-terc-buti1-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[etilmetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{2-hidroximetil-5-[2'-isopropil-6-metil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bifenil-3-iloximetil]-
fenil}metanol,
fenil}metanol,
{5-[dimetiletilmetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)-bifenil-3-iloximetil)-2-hidroximetilfenil}metanol,
(5-[6-etil-4'-(l-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6-metoxi-2'-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-(6-terc-butil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-(etilmetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{2-hidroximetil-5-[6-metoxi-2'-metil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bifenil-3-iloximetil]fenil}
metanol,
metanol,
{5-[dimetiletilmetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)-bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
(5-{2-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6,2'-dimetilbifenil-3-il]etil}2-hidroximetilfenil)metanol,
(5-{2-(dimetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)bifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
(5-{[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6,2'-dimetilbifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
(5-{[dimetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)bifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[5-({[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6,2'-dimetilbifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol
y
[5-({[dimetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)bifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol.
Según la presente invención, los compuestos de
fórmula (I) más particularmente preferidos son aquéllos para los
cuales se respeta una al menos, y preferiblemente todas, las
condiciones siguientes:
- -
- R_{1} representa el radical CH_{3} o CH_{2}OH,
- -
- R_{2} representa el radical CH_{2}OH,
- -
- X-Y representa una unión de fórmula (a) o (c) y
- -
- R_{3} representa el radical C(R_{13})(R_{14})OH.
La presente invención tiene también por objeto
los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula
(I).
Las figuras 1 a 5 representan esquemas de
reacción que pueden ser empleados para la preparación de los
compuestos según la invención.
Así, los compuestos de la fórmula I(a)
pueden ser obtenidos (Figura 1) por reacción de un compuesto
halogenado, preferiblemente bromado, (1) con un derivado (3)
fenólico (Y=OH), tiofenólico (Y=SH) o de anilina
(Y=NH-COO-terc-butilo)
en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}, en un solvente,
tal como acetona o metiletilcetona.
Los compuestos de la fórmula I(a) pueden
ser también obtenidos (Figura 1) por reacción de un compuesto
halogenado, preferiblemente bromado, (1) con la sal de sodio o de
potasio de un derivado (3) fenólico (Y=OH), tiofenólico (Y=SH) o de
anilina
(Y=NH-COO-terc-butilo)
en un solvente, tal como dimetilformamida (DMF).
Los compuestos de la fórmula I(b) pueden
ser obtenidos (Figura 1) por reacción de un derivado benzoico (2)
con un derivado fenólico (3) (Y=OH), tiofenólico (Y=SH) o de anilina
(Y=NH_{2}) en presencia de carbonildiimidazol o de
diciclohexilcarbodiimida y en un solvente tal como diclorometano o
tetrahidrofurano (THF).
Los compuestos de la fórmula I(b) pueden
ser también obtenidos (Figura 1) por reacción de un cloruro de
benzoílo (obtenido por reacción de un derivado benzoico (2) con
cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo) con un derivado (3)
fenólico (Y=OH), tiofenólico (Y=SH) o de anilina (Y=NH_{2}) en
presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente, tal
como diclorometano o tetrahidrofurano (THF).
Los compuestos (1), (2) y (3) pueden ser
obtenidos según los esquemas de reacción presentados en las Figuras
2, 3 y 4. Los métodos de preparación de los compuestos (1) y (2)
presentan la ventaja de limitar el número de etapas de
preparación.
En la Figura 2, (a) representa una reacción con
BH_{3} en dioxano, (b) representa una reacción con
CH_{3}OCH_{2}Cl en presencia de hidruro de sodio en
dimetilformamida como solvente, (c) representa una reacción con
n-butil-litio en presencia de
CO_{2} en tetrahidrofurano, (d) representa una reacción con
n-butil-litio en tetrahidrofurano,
seguida de una reacción con dimetilformamida, (e) representa una
reacción de reducción con borohidruro de sodio en
metanol-tetrahidrofurano como solvente y (f)
representa una reacción con tetrabromuro de carbono en presencia de
trifenilfosfina en diclorometano como solvente.
En la Figura 3, (a) representa una reacción con
BH_{3} en dioxano, (b) representa una reacción con metanol en
presencia de ácido sulfúrico, (c) representa una reacción con
t-C_{4}H_{9}(CH_{3})_{2}SiCl
en presencia de imidazol en dimetilformamida como solvente, (d)
representa una reacción con LiAlH_{4} en éter, (e) representa una
reacción con cloruro de benzoílo en presencia de trietilamina en
tetrahidrofurano, (f) representa una reacción con
(C_{4}H_{9})_{4}NF en tetrahidrofurano y (g) representa
una reacción con tetrabromuro de carbono en presencia de
trifenilfosfina en diclorometano como solvente.
Los derivados (3) pueden ser obtenidos según el
esquema de reacción indicado en la Figura 4. Por una reacción de
tipo Suzuki entre un derivado borónico (4) y un derivado yodoarilo
(5) en presencia de un catalizador tal como el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, se obtiene el
derivado éster (6), que se transforma en el derivado (3) por
reacción con un haluro de alquilmagnesio o de cicloalquilmagnesio o
un alquil-litio.
Los compuestos de fórmula I(c) pueden ser
obtenidos (Figura 5) por una reacción de tipo
Horner-Emmons entre el derivado fosfonato (8)
(obtenido a partir del bromuro de bencilo correspondiente por una
reacción de tipo Arbuzov) y el benzaldehído (7).
Los compuestos de fórmula I(d) pueden ser
obtenidos a partir de los compuestos I(c) por hidrogenación
del doble enlace en presencia de paladio sobre carbón.
Los compuestos de la fórmula I(e) pueden
ser también obtenidos (Figura 6) por una reacción de tipo
Sonogashira entre un derivado acetilénico (9) (obtenido por una
reacción del benzaldehído (7) de tipo Corey-Fuchs) y
un derivado triflato (X=OSO_{2}CF_{3}) o yodado (X=I) (10) en
presencia de un catalizador de metales de transición, tal como
Pd(Cl)_{2}(PPh_{3})_{2} y de CuI
en un solvente tal como trietilamina.
Los compuestos de la fórmula general (I)
presentan propiedades biológicas análogas a las de la vitamina D,
especialmente las propiedades de transactivación de los elementos de
respuesta a la vitamina D ("VDRE"), tal como una actividad
agonista o antagonista frente a receptores de la vitamina D o de sus
derivados. Por vitamina D o sus derivados, se entienden, por
ejemplo, los derivados de la vitamina D_{2} o D_{3} y, en
particular, la 1,25-dihidroxivitamina D_{3}
(calcitriol).
Esta actividad agonista frente a receptores de la
vitamina D o de sus derivados puede ser puesta en evidencia "in
vitro" por métodos reconocidos en el campo del estudio de la
transcripción génica (Hansen y col., The Society for Investigative
Dermatology, Vol. I, Nº 1, Abril de 1996).
A modo de ejemplo, se puede estudiar la actividad
agonista VDR en la línea celular HeLa por cotransfección de un
vector de expresión del receptor VDR humano y del plásmido
informador p240Hase-CAT, que contiene la región
-1399 a +76 del promotor de la 24 hidroxilasa de rata, clonada
secuencia arriba de la fase codificante del gen de la
cloranfenicol-acetil-transferasa
(CAT). A las 18 horas de la cotransfección, se añade el producto de
ensayo al medio. Después de 18 horas de tratamiento, se efectúa la
dosificación de la actividad CAT de los lisados celulares por una
prueba ELISA. Los resultados son expresados en porcentaje del efecto
normalmente observado con 10^{-7} M de calcitriol.
La actividad agonista puede ser también
caracterizada en este sistema de cotransfección por determinación de
la dosis necesaria para alcanzar el 50% de la actividad máxima del
producto (AC_{50}).
También se pueden medir las propiedades
biológicas análogas a la vitamina D por la capacidad del producto
para inhibir la proliferación de los queratinocitos humanos normales
(KHN en cultivo). Se añade el producto a KHN cultivados en
condiciones que favorecen el estado proliferativo. Se deja el
producto en contacto con las células durante cinco días. Se mide el
número de células proliferativas por incorporación de
bromodesoxiuridina (BRdU) al ADN.
Se puede evaluar así mismo la actividad agonista
de los receptores de la vitamina D de los compuestos de la invención
"in vivo" por inducción de la
24-hidroxilasa en ratones SKH (Voorhees y col.,
1997, 108: 513-518).
La presente invención tiene también por objeto
como medicamento los compuestos de fórmula (I) tales como los antes
descritos.
Los compuestos según la invención son
particularmente convenientes en los ámbitos de tratamiento
siguientes:
1) para tratar las afecciones dermatológicas
ligadas a un trastorno de la queratinización que afecta a la
diferenciación y a la proliferación, especialmente para tratar los
acnés vulgares, los de comedones, los polimorfos, las rosáceas, los
acnés noduloquísticos, los conglobata, los acnés seniles y los acnés
secundarios, tales como el acné solar, el medicamentoso o el
profesional;
2) para tratar otros tipos de alteraciones de la
queratinización, especialmente las ictiosis, los estados
ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermias
palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes o el
liquen cutáneo o mucoso (bucal);
3) para tratar otras afecciones dermatológicas
con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin
alteraciones de la proliferación celular, y especialmente todas las
formas de psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el
reumatismo psoriásico, o también la atopia cutánea, tal como el
eczema, o la atopia respiratoria, o también la hipertrofia
gingival;
4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas
o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean o no de origen
vírico, tales como las verrugas vulgares, las verrugas planas y la
epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas,
el linfoma T y las proliferaciones que pueden estar inducidas por
los ultravioletas, especialmente en el caso de los epitelioma baso-
y espinocelulares, así como cualquier lesión precancerosa cutánea,
tal como los queratoacantomas;
5) para tratar otros trastornos dermatológicos,
tales como las dermatosis inmunes, como el lupus eritematoso, las
enfermedades inmunes bullosas y las enfermedades del colágeno, tales
como la esclerodermia;
6) en el tratamiento de afecciones dermatológicas
o generales con componente inmunológico;
7) para luchar contra las alteraciones de la
función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea
simple;
8) en el tratamiento de trastornos cutáneos
debidos a una exposición a las radiaciones UV, así como para reparar
o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o
cronológico, o para reducir las pigmentaciones y las queratosis
actínicas, o cualquier patología asociada al envejecimiento
cronológico o actínico;
9) para prevenir o tratar las alteraciones de la
cicatrización o para prevenir o reparar las equimosis;
10) en el tratamiento de afecciones
inflamatorias, tales como la artritis;
11) en el tratamiento de cualquier afección de
origen vírico a nivel cutáneo o general, tal como el síndrome de
Kaposis;
12) para tratar ciertas alteraciones
oftalmológicas, especialmente las corneopatías;
13) en el tratamiento o la prevención de los
estados cancerosos o precancerosos de cánceres que presentan o
pueden ser inducidos por receptores de vitamina D, tales como,
aunque sin limitación, el cáncer de mama, la leucemia, los síndromes
mielodisplásicos y los linfomas, los carcinomas de las células del
epitelio malpighiano y los cánceres gastrointestinales, los
melanomas y el osteosarcoma;
14) en la prevención o el tratamiento de la
alopecia de diferentes orígenes, especialmente la alopecia debida a
la quimioterapia o a las radiaciones;
15) en el tratamiento de afecciones inmunitarias,
tales como las enfermedades autoinmunes, como la diabetes mellitus
de tipo 1, la esclerosis en placas, el lupus y las afecciones de
tipo lupus, el asma o la glomerulonefritis, disfunciones selectivas
del sistema inmunitario tales como el SIDA o la prevención del
rechazo inmune, como los rechazos de injertos de riñón, corazón,
médula ósea, hígado, islotes pancreáticos, páncreas o piel, o en la
prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped;
16) en el tratamiento de afecciones endocrinas,
considerando que los análogos de la vitamina D pueden modular la
secreción hormonal, tal como el aumento de la secreción de insulina
o la supresión selectiva de la secreción de la hormona paratiroidea,
por ejemplo en la insuficiencia renal crónica y el
hiperparatiroidismo secundario;
17) en el tratamiento de afecciones
caracterizadas por una gestión anormal del calcio intracelular y en
el tratamiento o la prevención de las patologías en las cuales está
implicado el metabolismo del calcio, tales como la isquemia muscular
(infarto de miocardio);
18) en el tratamiento y/o la prevención de
carencias de vitamina D y de otras afecciones de la homeostasis de
los minerales en el plasma y los huesos, tales como el reumatismo,
la osteomalacia, la osteoporosis, especialmente en el caso de las
mujeres menopáusicas, la osteodistrofia renal y las alteraciones de
la función paratiroidea, y
19) en el tratamiento de afecciones del sistema
cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la hipertensión,
así como la diabetes no insulino-dependiente.
En los campos terapéuticos antes mencionados, los
compuestos según la invención pueden ser ventajosamente empleados en
combinación con retinoides, con corticosteroides o estrógenos, en
asociación con antioxidantes, con \alpha-hidroxi-
o \alpha-cetoácidos o sus derivados, con
bloqueantes de los canales del potasio, o también en asociación con
otros medicamentos conocidos por interferir con el sistema
inmunitario (por ejemplo, la ciclosporina, el FK 506, los
glucocorticoides, los anticuerpos monoclonales, las citokinas o los
factores de crecimiento...).
Por retinoides, se entienden ligandos de los
receptores RAR o RXR, ya sean naturales o sintéticos.
Por antirradicales libres se entienden, por
ejemplo, el \alpha-tocoferol, la superóxido
dismutasa, el ubiquinol o ciertos quelantes de metales.
Por \alpha-hidroxi- o
\alpha-cetoácidos o sus derivados, se entiende,
por ejemplo, los ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico,
mandélico, tartárico, glicérico y ascórbico y los derivados de ácido
salicílico, así como sus sales, amidas o ésteres.
Por bloqueantes de los canales del potasio, se
entienden, por ejemplo, el minoxidil (3-óxido de
2,4-diamino-6-piperidinopirimidina)
y sus derivado.
La presente invención tiene también por objeto
una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
fórmula (I) según se ha definido anteriormente.
La presente invención tiene, pues, por objeto una
composición farmacéutica de este tipo destinada, especialmente, al
tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente.
La administración de los compuestos según la
invención puede ser efectuada por vía enteral, parenteral, tópica u
ocular.
Por vía enteral, las composiciones farmacéuticas
pueden presentarse en forma de comprimidos, cápsulas, grageas,
jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones,
microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que
permiten una liberación controlada. Por vía parenteral, las
composiciones pueden presentarse en forma de soluciones o
suspensiones para perfusión o para inyección. Los compuestos según
la invención son generalmente administrados a una dosis diaria de
aproximadamente 0,001 \mug/kg a 1.000 \mug/kg, y preferiblemente
de aproximadamente 0,01 \mug/kg a 100 \mug/kg, de peso corporal
en 1 a 3 tomas.
Por vía tópica, las composiciones farmacéuticas a
base de compuestos según la invención están destinadas al
tratamiento de la piel y de las mucosas y se presentan en forma de
ungüento, de cremas, de leches, de pomadas, de polvos, de tampones
impregnados, de soluciones, de geles, de sprays, de lociones o de
suspensiones. Pueden también presentarse en forma de microesferas o
nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches
poliméricos y de hidrogeles, que permiten una liberación controlada.
Estas composiciones por vía tópica pueden presentarse en forma
anhidra, por ejemplo en forma acuosa según la indicación
clínica.
Por vía ocular, se trata principalmente de
colirios.
Estas composiciones para vía tópica u ocular
contienen al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se ha
definido anteriormente a una concentración preferiblemente
comprendida entre el 0,0001 y el 5%, y preferiblemente entre el
0,001 y el 1%, con respecto al peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
hallan también aplicación en el ámbito cosmético, en particular en
la higiene corporal y capilar y especialmente para el tratamiento de
las pieles con tendencia acneica, para el rebrote del cabello y
contra la caída del mismo, para luchar contra el aspecto graso de la
piel o del cabello, en la protección contra los efectos nefastos del
sol o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas, para
prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o
cronológico.
En el ámbito cosmético, los compuestos según la
invención pueden ser ventajosamente empleados en combinación con
retinoides o con corticosteroides, en asociación con
anti-radicales libres o con
\alpha-hidroxi- o
\alpha-cetoácidos o sus derivados, o también con
bloqueantes de canales iónicos, siendo los diferentes productos
tomados en asociación con los compuestos de la presente invención
tales como los definidos anteriormente.
La presente invención contempla igualmente una
composición cosmética que contiene, en un soporte cosméticamente
aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha
definido anteriormente. Esta composición cosmética puede presentarse
especialmente en forma de crema, de leche, de loción, de gel, de
microesferas o de nanoesferas o de vesículas lipídicas o
poliméricas, de jabón o de champú.
La concentración de compuesto de fórmula (I) en
las composiciones cosméticas puede estar comprendida entre el 0,001
y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
Las composiciones farmacéuticas y cosméticas
según la invención pueden además contener aditivos inertes o incluso
farmacodinámica o cosméticamente activos o combinaciones de estos
aditivos y, especialmente: agentes humectantes; agentes
despigmentantes, tales como la hidroquinona, el ácido azelaico, el
ácido cafeico o el ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes,
como el glicerol, el PEG 400, la tiamorfolinona y sus derivados o la
urea; agentes antiseborreicos o antiacneicos, tales como la
S-carboximetilcisteína, la
S-bencilcisteamina, sus sales y sus derivados o el
peróxido de benzoílo; antibióticos, como la eritromicina y sus
ésteres, la neomicina, la clindamicina y sus ésteres y las
tetraciclinas; agentes antifúngicos, tales como el ketoconazol o las
4,5-polimetilen-3-isotiazolinonas;
agentes que favorecen el rebrote del cabello, como el minoxidil
(3-óxido de
2,4-diamino-6-piperidinopirimidina)
y sus derivados, el diazóxido (1,1-dióxido de
7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotia-diazina)
y la fenitoína
(5,4-difenilimidazolidina-2,4-diona);
agentes antiinflamatorios no esteroideos; carotenoides y
especialmente \beta-caroteno; agentes
antipsoriásicos, tales como antralina y sus derivados, y finalmente
los ácidos
eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y
eicosa-5,8,11-trinoico, sus ésteres
y las amidas.
Las composiciones según la invención pueden
también contener agentes para mejorar el sabor, agentes conservantes
tales como ésteres del ácido parahidroxibenzoico, agentes
estabilizantes, agentes reguladores de la humedad, agentes
reguladores del pH, agentes modificadores de la presión osmótica,
agentes emulsores, filtros UV-A y
UV-B y antioxidantes tales como
\alpha-tocoferol, butilhidroxianisol o
butilhidroxitolueno.
Se darán ahora, a modo de ilustración y sin
ningún carácter limitativo, varios ejemplos de obtención de
compuestos activos de fórmula (I) según la invención, así como
diversas formulaciones concretas a base de tales compuestos y un
ejemplo de ensayo de evaluación de la actividad biológica de los
compuestos de fórmula (I) según la invención.
Se disuelve anhídrido
1,2,4-bencenotricarboxílico (50 g, 260 mmol) en 800
ml de dioxano anhidro. A temperatura ambiente, se añade
BH_{3}\cdotTHF (260 mmol, 1 eq.) gota a gota por medio de un
cuentagotas a lo largo de un período de 1 h 30 min. aproximadamente.
Se mantiene la agitación durante 12 horas y se vierte luego el medio
de reacción en una mezcla que contiene 600 ml de una solución
saturada de cloruro de amonio y 2 L de diclorometano. Después de
decantar, se seca la fase orgánica y se evaporan los solventes a
presión reducida. Se disuelve luego el residuo obtenido en 1 L de
metanol y se calienta a reflujo después de añadir 5 ml de ácido
sulfúrico. Después de 18 h a reflujo, se enfría el medio de reacción
a temperatura ambiente y se vierte directamente en una mezcla de
agua/éter etílico (1 L/2 L). Después de la decantación, se extrae de
nuevo la fase acuosa con dos fracciones de éter etílico (700 ml
aproximadamente) y se reúnen luego las fases orgánicas, se secan y
se concentran a presión reducida. Se obtiene una mezcla de
triéster-diéster/alcohol con un rendimiento del 80%
que contiene un 65% del producto deseado.
Se disuelve la mezcla obtenida anteriormente, que
contiene aproximadamente 135 mmol del producto deseado, en 400 ml de
DMF anhidra. Se añade entonces cloruro de
terc-butildimetilsilano (22,5 g, 150 mmol) en una sola
porción. Se añade luego en tres porciones (ligera exotermia) un
total de 13,5 g (195 mmol) de imidazol. Se agita el medio de
reacción durante 36 horas y se concentra a presión reducida. Se
disuelve entonces el residuo en 500 ml de éter etílico y se filtra
luego para eliminar el clorhidrato de imidazol formado. Se lava la
sal con dos fracciones de 150 ml de éter etílico y se reúnen las
fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se
purifica entones el residuo obtenido por cromatografía en columna de
sílice. El primer producto recogido (eluyente AcOEt 10 - heptano 90)
es el 4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)ftalato de
dimetilo deseado. Rendimiento del 87%; rendimiento global a partir
del ácido inicial: 45%.
Se disuelve el diéster obtenido anteriormente (75
g, 220 mmol) en 1 L de éter etílico y se enfría a 0ºC bajo presión
positiva de nitrógeno. Se añaden con cuidado 4 fracciones de 5 g de
LiAlH_{4} (527 mmol) y se calienta luego la mezcla a 50ºC. Después
de 1 h y 30 min. de agitación, se enfría de nuevo el medio de
reacción a 0ºC y se trata entonces sucesivamente con 20 ml de agua,
20 ml de NaOH al 15% y después 60 ml de agua. Se agita el medio de
reacción durante 30 minutos, hasta que se observa la desaparición
completa de las sales grises de aluminio y su precipitación en copos
blancos. Se filtra entonces el medio y, después de lavar las sales
con tres fracciones de acetato de etilo (200 ml), se juntan las
fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. El
producto obtenido representa un rendimiento del 97%.
Se disuelve el diol bruto obtenido anteriormente
(60 g, 212 mmol) en 600 ml de THF anhidro y se enfría a 0ºC. Se
añaden entonces 74 ml (530 mmol) de trietilamina, seguido de 52 ml
(448 mmol) de cloruro de benzoílo. Se añade luego DMAP (500 mg) en
una sola porción y se agita la mezcla durante 30 minutos a 0ºC y
luego durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtra entonces el
medio de reacción para eliminar las sales de
trietil-amonio precipitadas, se lavan las sales con
dos fracciones de 200 ml de acetato de etilo y se concentra después
la mezcla de las fases orgánicas a presión reducida. Se recoge el
residuo obtenido en diclorometano y se lava la fase orgánica con
una solución saturada de cloruro de amonio y luego con agua.
Después de secar sobre sulfato de magnesio y de concentrar a
presión reducida, se obtiene un residuo amarillo obscuro, que será
utilizado tal cual para la etapa siguiente.
Se disuelve el residuo obtenido anteriormente en
600 ml de acetato de etilo y se añaden 220 ml de una solución de
fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) en una sola fracción.
Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se
vierte el medio de reacción en 1 L de una solución saturada de
cloruro de amonio. Después de la separación, se extrae de nuevo la
fase acuosa con 500 ml de acetato de etilo, se juntan las fases
orgánicas, se secan y se evaporan. Se purifica entonces el producto
por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo 30/heptano
70). Se obtiene un sólido blanco (pf: 91-93ºC).
Se disuelve el alcohol anterior (65 g, 172 mmol)
en 350 ml de diclorometano y se añade CBr_{4} (67,7 g, 202 mmol).
Se enfría el medio a 0ºC y se añade luego una solución de
trifenilfosfina (53 g, 202 mmol) en 250 ml de diclorometano gota a
gota. Se calienta entonces el medio de reacción a temperatura
ambiente y se agita luego durante 2 horas. Se trata entonces el
medio con 500 ml de agua y se extrae con diclorometano. Después de
secar y de concentrar las fases orgánicas, se purifica el producto
por cromatografía (eluyente CH_{2}Cl_{2}/EtOAc), para obtener
un sólido blanco (pf: 83ºC) con un rendimiento del 93%.
Se disuelven 10 g (57,8 mmol) de
3-bromofenol en 150 ml de DMF anhidra. Se añaden
entonces 2,55 g (63,6 mmol) de hidruro de sodio al 60% y se agita el
medio de reacción durante 1 hora. Se añade luego 4,83 ml (63,6
mmol) de cloruro de metoximetilo gota a gota y se agita la mezcla
de reacción durante 1 h. Después de tratar con una solución
saturada de cloruro de amonio, de extraer con éter etílico y de
evaporar los solventes de la fase orgánica, se disuelve el residuo
en 200 ml de THF anhidro. Se enfría la mezcla a -78ºC y se añaden
luego 25,4 ml (63,6 mmol) de una solución 2,5 M de
butil-litio. Después de agitar durante 1 hora a
-78ºC, se añaden 15 ml (65 mmol) de borato de triisopropilo gota a
gota. Se agita el medio de reacción durante 1 hora y se lleva
después a la temperatura ambiente, antes de tratarlo con una
solución de ácido clorhídrico 1N. Se extrae entonces el medio con
acetato de etilo y se juntan después las fases orgánicas, se secan
y se concentran luego a presión reducida. Después de triturar en
heptano y de concentrar, se obtiene un sólido marrón (pf = 45ºC; m =
5,8 g; R 67%).
Se disuelven 2 g de ácido
3-metoximetoxifenilborónico (13,3 mmol) y 1,86 ml
(11 mmol) de 4-yodobenzoato de etilo en 20 ml de
DME. Se añaden entonces 13,3 ml de una solución de carbonato de
potasio 2M (26,6 mmol) y se desgasifica el medio de reacción
mediante un flujo de argón durante 10 minutos. Se añaden entonces
640 mg de Pd(PPh_{3})_{4} y se calienta la mezcla
a 90ºC durante 14 horas. Después de tratar con una solución
saturada de cloruro de amonio, de extraer con acetato de etilo y de
secar luego y evaporar los solventes de la fase orgánica, se
disuelve el residuo en 25 ml de metanol anhidro y se añaden después
0,5 ml de ácido sulfúrico. Se lleva el medio de reacción a reflujo
durante 15 h, se enfría después y se trata finalmente por adición
de agua. Tras extraer con acetato de etilo, se decanta la fase
orgánica, se seca y se concentra luego a presión reducida. Después
de purificar por cromatografía en columna de sílice, se obtiene un
aceite incoloro (m = 2 g; R = 75%).
Se disuelven 1 g (4,1 mmol)de
3'-hidroxibis-fenil-4-carboxilato
de etilo, 1,98 g (4,5 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 600
mg de carbonato de potasio en 40 ml de 2-butanona.
Se lleva la mezcla a reflujo (80ºC) y se agita después durante 4 h.
Después de enfriar, se filtra el medio de reacción y se concentra
luego a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía
en columna de sílice, para obtener un sólido blanco (pf:
71-72ºC (m = 2,18 g; R = 88%).
Se disuelven 700 mg (1,16 mmol) de
3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]bifenil-4-carboxilato
de etilo en 30 ml de THF anhidro y se enfría luego la mezcla a 0ºC.
Se añaden entonces 3,1 ml (9,3 mmol) de una solución de bromuro de
etilmagnesio (3 M) y se lleva después el medio de reacción a la
temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Después de tratar con
una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer luego con
acetato de etilo, se juntan las fases orgánicas, se secan y se
concentran a presión reducida. Después de purificar por
cromatografía en columna de sílice, se obtiene un aceite incoloro
(m = 385 mg; R = 82%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,78 (6H, t,
J=7,3Hz), 1,77-1,93 (4H, m), 3,28 (2H, s
amplio), 4,68 (2H, s), 4,69 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,95 (1H, dd),
7,19-7,42 (8H, m), 7,52 (1H, s), 7,55 (1H, s).
^{13}C (DEPT): 8,3 (2CH_{3}), 35,3 (CH_{2}), 64,2 (CH_{2}),
64,4 (CH_{2}), 70,0 (CH_{2}), 77,8 (C^{IV}), 113,7 (CH), 114,1
(CH), 120,3 (CH), 126,4 (2CH), 127,1 (2CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH),
130,2 (CH), 130,4 (CH), 137,7 (C^{IV}), 139,1 (C^{IV}), 139,6
(C^{IV}), 140,2 (C^{IV}), 142,9 (C^{IV}), 145,5 (C^{IV}),
159,4 (C^{IV}).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
tratamiento de
3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]bifenil-4-carboxilato
de etilo (700 mg, 1,16 mmol) con una solución de bromuro de
metilmagnesio (3 M) (3,1 ml, 9,3 mmol), se obtiene un sólido blanco
(pf: 88-90º) tras purificación por cromatografía en
columna de sílice (m = 405 mg; R = 93%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,60 (6H, s), 2,4 (1H,
s amplio), 3,95 (2H, s amplio), 4,70 (2H, s), 4,71 (2H, s), 5,09
(2H, s), 6,92 (1H, dd, J_{1}=2,5Hz, J_{2}= 7,2Hz),
7,17-7,19 (2H, m), 7,30-7,38 (3H,
m), 7,43 (1H, s), 7,54 (4H, s). ^{13}C (DEPT): 32,1 (2CH_{3}),
64,1 (CH_{2}), 64,3 (CH_{2}), 70,0 (CH_{2}), 72,7 (C^{IV}),
113,8 (CH), 114,1 (CH), 120,3 (CH), 125,3 (2CH), 127,3 (2CH), 127,7
(CH), 129,1 (CH), 130,2 (CH), 130,3 (CH), 137,5 (C^{IV}), 139,6
(C^{IV}), 139,9 (C^{IV}), 140,5 (C^{IV}), 142,8 (C^{IV}),
149,0 (C^{IV}), 159,4 (C^{IV}).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 2 g (13,3 mmol) de ácido
3-metoximetoxifenilborónico con 1,9 g (8,9 mmol) de
ácido
3-metil-4-bromobenzoico,
se obtienen 1,6 g (74%) del producto esperado.
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 1,6 g (6,6 mmol) de
3'-hidroxi-2-metilbifenil-4-carboxilato
de etilo con 3,47 g (7,9 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo, se
obtienen 3,7 g (94%) de
3'-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)benciloxi]-2-metilbifenil-4-carboxilato
de metilo.
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
tratamiento de
3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]-2-metil-bifenil-4-carboxilato
de metilo (800 mg, 1,33 mmol) con una solución de bromuro de
etilmagnesio (3 M) (3,6 ml, 10 mmol), se obtiene un aceite incoloro
tras purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 475
mg; R = 85%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,81 (6H, t,
J=7,5Hz), 1,74 (1H, s), 1,81-1,94 (4H, m),
2,26 (3H, s), 3,14 (2H, s amplio), 4,72 (4H, s amplio), 5,07 (2H,
s), 6,91-6,95 (3H, m), 7,18 (2H, s), 7,26 (1H, s),
7,29-7,42 (4H, m). ^{13}C (DEPT): 8,3 (2CH_{3}),
14,5 (CH_{3}), 35,2 (CH_{2}), 64,3 (CH_{2}), 64,6 (CH_{2}),
69,9 (CH_{2}), 77,7 (C^{IV}), 113,6 (CH), 116,2 (CH), 122,6
(CH), 123,3 (CH), 127,8 (CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH), 129,5 (CH),
129,7 (CH), 130,4 (CH), 135,1 (C^{IV}), 137,8 (C^{IV}), 139,5
(C^{IV}), 139,9 (C^{IV}), 140,1 (C^{IV}), 143,8 (C^{IV}),
145,3 (C^{IV}), 158,7 (C^{IV}).
De forma análoga al ejemplo 3(c), por
tratamiento de
3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]-2-metil-bifenil-4-carboxilato
de metilo (800 mg, 1,33 mmol) con una solución de bromuro de
metilmagnesio (3 M) (3,6 ml, 10 mmol), se obtiene un sólido blanco
(pf: 45ºC) tras purificación por cromatografía en columna de sílice
(m = 430 mg; R = 83%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,61 (6H, s), 1,82 (1H,
s), 2,26 (3H, s), 2,95 (s, 1H), 2,96 (s, 1H), 4,74 (4H, s amplio),
5,07 (2H, s), 6,91-6,96 (3H, m),
7,18-7,42 (7H, m). ^{13}C (DEPT): 21,0 (CH_{3}),
32,2 (2CH_{3}), 64,4 (CH_{2}), 64,6 (CH_{2}), 69,9 (CH_{2}),
72,8 (C^{IV}), 113,7 (CH), 116,2 (CH), 122,2 (CH), 122,6 (CH),
126,8 (CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH), 129,5 (CH), 130,0 (CH), 130,4
(CH), 135,5 (C^{IV}), 137,8 (C^{IV}), 139,5 (C^{IV}), 140,1
(C^{IV}), 140,5 (C^{IV}), 143,6 (C^{IV}), 148,5 (C^{IV}),
158,7 (C^{IV}).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 2 g (13,3 mmol) de ácido
3-metoximetoxifenilborónico con 1,83 ml (11 mmol) de
3-yodobenzoato de etilo, se obtienen 1,9 g (72%) del
éster etílico esperado.
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 1 g (4,1 mmol) de
3'-hidroxibifenil-3-carboxilato
de etilo con 1,98 g (4,5 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo, se
obtienen 2,1 g (85%) de
3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]bifenil-3-carboxilato
de etilo.
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
tratamiento de
3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]bifenil-3-carboxilato
de etilo (400 mg, 0,66 mmol) con una solución de bromuro de
etilmagnesio (3 M) (1,8 ml, 5,3 mmol), se obtiene un aceite incoloro
tras purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 217
mg; R = 81%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,77 (6H, t,
J=7,2Hz), 1,25 (1H, s amplio), 1,79-1,88 (4H,
m), 3,37 (2H, s amplio), 4,68 (2H, s), 4,70 (2H, s), 5,11 (2H, s),
6,94 (1H, dd, J_{1}=1,3Hz, J_{2}=8,3Hz), 7,18 (2H,
s), 7,21-7,42 (8H, m), 7,53 (1H, d, J=1,1Hz).
^{13}C (DEPT): 8,3 (2CH_{3}), 35,2 (CH_{2}), 64,2 (CH_{2}),
64,5 (CH_{2}), 70,1 (CH_{2}), 78,0 (C^{IV}), 114,1 (CH), 114,4
(CH), 120,4 (CH), 124,8 (CH), 125,1 (CH), 125,5 (CH), 127,8 (CH),
128,8 (CH), 129,0 (CH), 130,2 (CH), 130,4 (CH), 137,8 (C^{IV}),
139,6 (C^{IV}), 140,2 (C^{IV}), 141,0 (C^{IV}), 143,4
(C^{IV}), 146,7 (C^{IV}), 159,3 (C^{IV}).
De forma análoga al ejemplo 5(c), por
tratamiento de
3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]bifenil-3-carboxilato
de etilo (380 mg, 0,63 mmol) con una solución de bromuro de
metilmagnesio 3,0 M (1,7 ml, 5 mmol), se obtiene un sólido blanco
(pf: 103-104ºC) tras purificación con cromatografía
en columna de sílice (m = 224 mg; R = 94%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}+DMSO): 1,60 (6H, s), 2,96
(1H, s amplio), 4,29 (1H, t), 4,39 (1H, t), 4,71 (4H, t,
J=5,7Hz), 5,12 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J_{1}=2,3Hz,
J_{2}=8,1Hz), 7,18 (2H, m), 7,29-7,47 (8H,
m), 7,69 (1H, s). ^{13}C (DEPT): 32,2 (2CH_{3}), 63,9
(CH_{2}), 64,1 (CH_{2}), 70,1 (CH_{2}), 72,7 (C^{IV}), 114,2
(CH), 114,2 (CH), 120,3 (CH), 123,8 (CH), 124,1 (CH), 125,6 (CH),
127,5 (CH), 128,9 (CH), 129,0 (CH), 130,2 (CH); 130,3 (CH), 137,4
(C^{IV}), 140,0 (C^{IV}), 140,7 (C^{IV}), 141,1 (C^{IV}),
143,3 (C^{IV}), 150,4 (C^{IV}), 159,3 (C^{IV}).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 543 mg (3,6 mmol) de ácido
3-metoximetoxifenil-borónico con 700
mg (2,4 mmol) de 4-yodofenilacetato de etilo, se
obtienen 630 mg (68%) del éster etílico esperado.
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 360 mg (1,4 mmol) de
(3'-hidroxibifenil-4-il)acetato
de etilo con 676 mg (1,5 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo, se
obtienen 810 mg (94%) de
{3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]bifenil-4-il}acetato
de etilo.
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
tratamiento de
{3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]bifenil-4-il}acetato
de etilo (400 mg, 0,66 mmol) con una solución de bromuro de
etilmagnesio 3,0 M (1,8 ml, 5,3 mmol), se obtiene un aceite incoloro
tras purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 236
mg; R = 85%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,94 (6H, t,
J=7,5Hz), 1,27 (1H, s amplio), 1,48 (4H, c, J=7,5Hz),
2,77 (2H, s), 3,17 (2H, s amplio), 4,71 (4H, s), 5,09 (2H, s),
6,91-6,95 (1H, m), 7,17-7,20 (2H,
m), 7,26-7,42 (6H, m), 7,49 (1H, s), 7,52 (1H, m).
^{13}C (DEPT): 8,4 (2CH_{3}), 30,9 (CH_{2}), 44,8 (CH_{2}),
64,3 (CH_{2}), 64,5 (CH_{2}), 70,0 (CH_{2}), 75,1 (C^{IV}),
113,8 (CH), 114,1 (CH), 120,3 (CH), 127,3 (2CH), 127,9 (CH), 129,2
(CH), 130,2 (CH), 130,4 (CH), 131,4 (2CH), 137,3 (C^{IV}), 137,7
(C^{IV}), 139,3 (C^{IV}), 139,6 (C^{IV}), 140,2 (C^{IV}),
142,9 (C^{IV}), 159,4 (C^{IV}).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 2 g (13,3 mmol) de ácido
3-metoximetoxifenilborónico con 2 g (9,3 mmol) de
ácido 3-bromofenilacético, se obtienen 1,6 g (72%)
de éster metílico.
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 1 g (4,1 mmol) de
(3'-hidroxibifenil-3-il)acetato
de metilo con 2 g (4,5 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo, se
obtienen 2,2 g (91%) de
{3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]bifenil-3-il}acetato
de metilo.
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
tratamiento de
{3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]bifenil-3-il}acetato
de metilo (700 mg, 1,16 mmol) con una solución de bromuro de
etilmagnesio 3,0 M (3,1 ml, 9,3 mmol), se obtiene un aceite incoloro
después de purificar por cromatografía en columna de sílice (m = 419
mg; R = 86%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,92 (6H, t,
J=7,5Hz), 1,47 (4H, d, J=7,5Hz), 2,78 (2H, s), 3,44
(1H, s amplio), 3,54 (1H, s amplio), 4,66 (2H, s), 4,67 (2H, s),
5,10 (2H, s), 6,94-6,96 (1H, m),
7,14-7,25 (3H, m), 7,29-7,43 (7H,
m). ^{13}C (DEPT): 8,4 (2CH_{3}), 30,8 (CH_{2}), 45,3
(CH_{2}), 64,2 (CH_{2}), 64,4 (CH_{2}), 70,1 (CH_{2}), 75,2
(C^{IV}), 114,1 (CH), 114,3 (CH), 120,4 (CH), 125,6 (CH), 127,7
(CH), 128,9 (CH), 129,0 (CH), 129,7 (CH), 130,2 (CH), 130,2 (CH);
130,4 (CH), 137,8 (C^{IV}), 138,3 (C^{IV}), 139,6 (C^{IV}),
140,3 (C^{IV}), 141,2 (C^{IV}), 143,0 (C^{IV}),
159,3(C^{IV}).
De forma análoga al ejemplo 8(c), por
tratamiento de
{3'-[3,4-bis(benzoiloximetil)benciloxi]bifenil-3-il}acetato
de metilo (700 mg, 1,13 mmol) con una solución de bromuro de
etilmagnesio (3 M) (3,1 ml, 9,3 mmol), se obtiene un aceite incoloro
tras purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 419
mg; R = 92%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,24 (6H, s), 1,65 (1H,
s amplio), 2,80 (2H, s), 3,38 (1H, s amplio), 3,50 (1H, s amplio),
4,68 (2H, s), 4,69 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,94-6,96
(1H, m), 7,13-7,19 (3H, m),
7,30-7,44 (7H, m). ^{13}C (DEPT): 29,6
(2CH_{3}), 50,1 (CH_{2}), 64,2 (CH_{2}), 64,4 (CH_{2}), 70,1
(CH_{2}), 71,3 (C^{IV}), 114,2 (CH), 114,4 (CH), 120,4 (CH),
125,7 (CH), 127,7 (CH), 128,9 (CH), 129,0 (CH), 129,6 (CH), 130,0
(CH), 130,2 (CH), 130,4 (CH), 137,8 (C^{IV}), 138,6 (C^{IV}),
139,6 (C^{IV}), 140,3 (C^{IV}), 141,2 (C^{IV}), 142,9
(C^{IV}), 159,3 (C^{IV}).
Se disuelven 5 g (26 mmol) de
3-bromotiofenol y 9,2 g (32 mmol) de
4-bromometilftalato de dimetilo en 150 ml de
2-butanona. Se añaden 4 g (29 mmol) de carbonato de
potasio y se lleva la mezcla a reflujo y se agita durante 2 h. Se
filtra entonces el medio de reacción, se concentra a presión
reducida y se purifica el residuo por cromatografía en columna de
sílice. Se obtiene un aceite amarillo (10 g) con un rendimiento del
100%.
Se disuelve
4-(3-bromofenilsulfanilmetil)ftalato de
dimetilo (10 g, 26 mmol) en 120 ml de THF anhidro. Se añaden
entonces 2,2 g de borohidruro de litio (100 mmol) lentamente y se
calienta luego el medio de reacción a reflujo durante 12 h. Después
de enfriar y de tratar con una solución saturada de cloruro de
amonio, se extrae el medio de reacción con acetato de etilo. Se
juntan las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de
sílice y se obtiene un aceite incoloro (7,8 g; R = 89%).
Se disuelven 6,2 g (18 mmol) de
[5-(3-bromofenilsulfanilmetil)-2-hidroximetilfenil]metanol
en 120 ml de tolueno anhidro. Se desgasifica la mezcla con un flujo
de argón durante 10 minutos y se añaden luego 18 ml (36 mmol) de
hexabutilestaño y 416 mg (0,36 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4}. Se agita entonces el medio de
reacción a 120ºC durante 48 horas, se enfría, se trata con una
solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de
etilo. Se juntan las fases orgánicas, se secan y se concentran
después a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía
en columna de sílice (eluyente: heptano puro), para obtener un
aceite amarillo (m = 3,35 g; R = 34%).
Se disuelven 1,67 g (3 mmol) de
[2-hidroxime-til-5-(3-tributilestannilfenilsulfanilmetil)fenil]metanol
en 30 ml de tolueno y 5 ml de DME. Se añaden 970 mg (4,5 mmol) de
ácido
4-bromo-3-metilbenzoico
y se desgasifica la mezcla con un flujo de argón durante 10 minutos.
Se añade entonces Pd(PPh_{3})_{4} (175 mg, 0,15
mmol) y se lleva el medio de reacción a reflujo y se agita durante
24 h. Se trata entonces el medio de reacción con una solución de
cloruro de amonio y se extrae después con acetato de etilo. Se
juntan las fases orgánicas, se secan y se concentran después a
presión reducida. Se disuelve entonces el residuo en 50 ml de
metanol, se añade 1 ml de ácido sulfúrico y se agita luego la mezcla
a reflujo durante 18 h. Después de enfriar y de tratar con agua, se
extrae la mezcla con acetato de etilo. Se juntan las fases
orgánicas, se secan y se concentran después a presión reducida. Se
purifica entones el residuo por cromatografía en columna de sílice.
Se obtiene un aceite incoloro (m = 180 mg; R = 15%).
Se disuelven 130 mg (0,3 mmol) de
3'-(3,4-bishidroximetilbencilsulfanil)-2-metilbifenil-4-carboxilato
de metilo en 10 ml de THF anhidro y se añaden luego 0,7 ml (2 mmol)
de una solución de bromuro de etilmagnesio (3 M). Se agita el medio
de reacción durante 1 h y se trata después con una solución de
cloruro de amonio. Después de extraer con acetato de etilo, se
juntan las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de
sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m = 105 mg; R = 81%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,46 (6H, t, J=6,8Hz),
1,40-1,60 (4H, m), 1,97 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,39
(2H, s), 4,40 (2H, s), 4,85 (1H, t), 4,90 (1H, t),
6,85-7,23 (10H, m). ^{13}C (DEPT): 6,3
(2CH_{3}), 18,7 (CH_{3}), 32,8 (2CH_{2}), 34,7 (CH_{2}),
58,4 (CH_{2}), 58,4 (CH_{2}), 73,7 (C^{IV}), 121,6 (CH), 124,6
(CH), 124,8 (CH), 125,0 (CH), 125,1 (CH), 125,4 (CH), 125,9 (CH),
126,2 (CH), 126,6 (CH), 126,9 (CH), 131,8 (C^{IV}), 133,7
(C^{IV}), 134,6 (C^{IV}), 136,1 (C^{IV}), 136,4 (C^{IV}),
137,8 (C^{IV}), 140,3 (C^{IV}), 144,4 (C^{IV}).
Se disuelven 20 g (107 mmol) de
3-bromo-2-metilfenilamina
en 150 ml de ácido sulfúrico acuoso 1,0 M y se enfría la mezcla a
0ºC. Se añade lentamente una solución de 8,9 g (129 mmol) de nitrito
de sodio en 20 ml de agua. Se agita el medio durante 15 minutos a
0ºC y se añaden luego 50 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se
calienta entonces el medio de reacción a 100ºC durante 1 hora, se
enfría después y se diluye en agua. Tras extraer con éter etílico,
se recristaliza el residuo obtenido en una mezcla de
heptano-diclorometano. Se obtiene un sólido amarillo
(pf = 89ºC; m = 12,3 g; R = 61%).
Se disuelven 13,9 g (74 mmol) de
3-bromo-2-metilfenol
en 120 ml de dimetilformamida y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden
entonces 3,6 g (90 mmol) de hidruro de sodio al 60% en pequeñas
porciones y se agita el medio durante 1 hora. Se añaden entonces 6,8
ml (90 mmol) de cloruro de metoximetilo lentamente y se lleva el
medio a la temperatura ambiente y se agita después durante 1 hora.
Después del tratamiento habitual, se purifica el residuo por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano 80 - acetato de
etilo 20). Se obtiene el producto deseado en forma de aceite
incoloro (m = 16,2 g; R = 95%).
Se disuelven 16,2 g (70 mmol) de
1-bromo-3-metoximetoxi-2-metilbenceno
en 200 ml de THF anhidro y se enfría la mezcla a -78ºC. Se añaden
lentamente 33,7 ml (84 mmol) de butil-litio 2,5 M y
se mantiene luego la mezcla a -78ºC durante 1 hora. Se añaden
entonces 19,4 ml (84 mmol) de borato de triisopropilo gota a gota a
lo largo de un período de 15 minutos. Se agita el medio durante 30
minutos a la misma temperatura y se vierte después en 300 ml de
ácido clorhídrico 1 N. Después del tratamiento habitual, se lava el
residuo sólido blanquecino obtenido con heptano y se seca luego a
presión reducida. Se obtiene un sólido blanco en copos (m = 11,8 g;
R = 86%).
Se disuelven 1,03 g (5,2 mmol) de ácido
3-metoximetoxi-2-metilbeneno-1-borónico,
1 g (4,4 mmol) de
4-bromo-3-metilbenzoato
de metilo y 4,4 ml de una solución 2,0 M de carbonato de potasio en
20 ml de éter dimetílico de etilenglicol. Se desgasifica la mezcla
con ayuda de un flujo de nitrógeno durante 10 minutos, se añaden
luego 250 mg (0,22 mmol) de tetrakistrifenilfosfina paladio y se
agita el medio durante 24 horas a 80ºC. Después de enfriar y del
tratamiento habitual, se disuelve el residuo obtenido en 30 ml de
metanol y se añaden 0,5 ml de ácido sulfúrico; se agita el medio a
temperatura ambiente durante 6 horas y se vierte después en una
mezcla de éter etílico-agua. Después de extraer con
éter, se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: heptano 9 - acetato de etilo 1). Se obtiene el producto
deseado en forma de aceite espeso e incoloro (m = 890 mg; R =
79%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 515 mg (2 mmol) de
3'-hidroxi-2,2'-dimetilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 880 mg (2 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 300
mg (2,2 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto
deseado en forma de aceite incoloro (m = 1,22 g; R = 99%).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 1,22 g (1,98 mmol) de
3'-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)benciloxi]-2,2'-dimetilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 5,3 ml (16 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco (pf =
81-82ºC; m = 360 mg; R = 42%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,82 (t,
J=7,4Hz, 6H), 1,70-1,87 (m, 4H), 1,96 (s,
3H), 2,10 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,77
(d, J=7,0Hz, 1H), 6,88 (d, J=6,9Hz, 1H), 7,05 (d,
J=7,9Hz, 1H), 7,17 (t, J=7,7Hz, 2H), 7,26 (s, 1H),
7,37-7,46 (m, 3H).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 100 mg (0,25 mmol) de
3'-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)benciloxi]-2,2'-dimetilbifenil-4-carboxilato
de metilo (descrito en el ejemplo 11(e)) con 0,5 ml (1 mmol)
de bromuro de etilmagnesio 2,0 M, se obtiene el producto deseado en
forma de polvo blanco (pf = 118-120ºC; m = 64 mg; R
= 56%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,9 (t, J=7,2Hz,
6H), 1,16-1,36 (m, 4H), 1,73-1,85
(m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,77 (s, 2H),
5,11 (s, 2H), 6,77 (d, J=6,9Hz, 1H), 6,89 (d, J=6,9Hz,
1H), 7,04 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,7Hz, 2H),
7,26 (s, 1H), 7,37-7,46 (m, 3H).
De forma análoga al ejemplo 11(d), por
reacción de 3,3 g (16,7 mmol) de ácido
3-metoximetoxi-2-metilbenceno-1-borónico
(descrito en el ejemplo 11(c)) con 3 g (13,9 mmol) de
4-yodobenzoato de etilo, 16,7 ml de una solución 2,0
M de carbonato de potasio y 800 mg (0,69 mmol) de
tetrakistrifenilfosfina paladio y desprotección después en metanol,
se obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 3,07
g; R = 77%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 1 g (4,1 mmol) de
3'-hidroxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 2 g (4,5 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 650
mg (4,7 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto
deseado en forma de aceite incoloro (m = 2,4 g; R = 97%).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 2,4 g (4 mmol) de
3'-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)benciloxi]-2'-metilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 10,7 ml (32 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco (pf =
117-118ºC; m = 1,1 mg; R = 60%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,76 (t, J=7,5Hz, 6H),
1,70-1,90 (m, 4H), 2,13 (s, 3H),
4,56-4,61 (m, 5H), 5,17 (m, 4H), 6,8 (m, 1H), 7,1
(m, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H),
7,40-7,60 (m, 4H).
De forma análoga al ejemplo 11(d), por
reacción de 1,5 g (7,6 mmol) de ácido
3-metoximetoxi-2-metilbenceno-1-borónico
(descrito en el ejemplo 11(c)) con 2 g (6,4 mmol) de
3,5-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoato
de metilo, 7,7 ml de una solución 2,0 M de carbonato de potasio y
370 mg (0,32 mmol) de tetrakistri-fenilfosfina
paladio y desprotección después en metanol, se obtiene el producto
deseado en forma de sólido blanco (pf = 149ºC; m = 1,34 g; R =
67%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 980 mg (3,6 mmol) de
3'-hidroxi-2,6,2'-trimetil-bifenil-4-carboxilato
de metilo con 1,75 g (4,5 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 570
mg (4,1 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto
deseado en forma de cristales blancos (pf =
131-132ºC; m = 2,16 g; R = 95%).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 2,1 g (3,3 mmol) de
3'-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)benciloxi]-2,6,2'-trimetilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 8,9 ml (27 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco (pf =
105-107ºC; m = 1,1 mg; R = 73%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,82 (t,
J=7,5Hz, 6H), 1,81-1,85 (m, 4H), 1,87 (s,
3H), 1,95 (s, 6H), 2,25 (s amplio, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,76 (s, 2H),
5,11 (s, 2H), 6,68 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,5Hz,
1H), 7,1 (s, 2H), 7,15-7,22 (m, 1H),
7,36-7,43 (m, 2H), 7,46 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 1 g (6,7 mmol) de ácido
3-metoximetoxifenilborónico (descrito en el ejemplo
1(g)) y 1,5 g de (5,6 mmol) de
6-yodonicotinato de etilo con 5,6 ml de carbonato de
potasio 2,0 M y 320 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio y
desprotección después en etanol, se obtiene el producto deseado en
forma de sólido blanco (m = 354 mg; R = 26%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 277 mg (1,1 mmol) de
6-(3-hidroxifenil)nicotinato de etilo con 500
mg (1,1 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 166
mg (1,2 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto
deseado en forma de cristales blancos (pf =
118-120ºC; m = 500 mg; R = 73%).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 410 mg (0,68 mmol) de
6-{3-[3,4-bis(1-fenil-metanoiloximetil)benciloxi]fenil}nicotinato
de etilo con 1,8 ml (5,4 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de pasta incolora (m = 143 mg;
R = 51%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,81 (t,
J=7,5Hz, 6H), 1,65 (s amplio, 1H), 1,73 (s amplio, 1H),
1,85-1,97 (m, 4H), 2,90 (s amplio, 3H), 4,74 (s,
2H), 4,76 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,01 (d, J=7,6Hz, 1H),
7,34-7,45 (m, 4H), 7,55 (d, J=7,7Hz, 1H),
7,67-7,77 (m, 2H), 7,78-7,81 (m,
1H), 8,67 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 11(a), por
reacción de 20 g (107 mmol) de
3-bromo-4-metilfenilamina
con 8,9 g (129 mmol) de nitrito de sodio, se obtiene un aceite
marrón sin purificación (m = 20 g; R = 100%).
De forma análoga al ejemplo 11(b), por
reacción de 20 g (107 mmol) de
3-bromo-4-metilfenol
con 5,6 g (139 mmol) de hidruro de sodio al 60% y 8,9 ml (139 mmol)
de cloruro de metoximetilo, se obtiene el producto deseado en forma
de aceite anaranjado (m = 12,3 g; R = 50%).
De forma análoga al ejemplo 11(c), por
reacción de 12,3 g (53 mmol) de
2-bromo-4-metoxometoxi-1-metilbenceno
con 28 ml (69 mmol) de butil-litio 2,5 M y 18,4 ml
(80 mmol) de borato de triisopropilo, se obtiene un aceite marrón (m
= 10,4 g; R = 99%).
De forma análoga al ejemplo 11(d), por
reacción de 3,7 g (18,8 mmol) de ácido
4-metoximetoxi-1-metilbenceno-2-borónico
con 3,9 g (17 mmol) de
4-bromo-3-metilbenzoato
de metilo, 17 ml de una solución 2,0 M de carbonato de potasio y 1
mg (0,85 mmol) de tetrakistrifenilfosfina paladio y desprotección
después en metanol, se obtiene el producto deseado en forma de
aceite espeso e incoloro (m = 2,87 mg; R = 51%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 2,24 g (8,7 mmol) de
5'-hidroxi-2,2'-dimetilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 4,20 mg (9,6 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 1,26
g (9 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto deseado
en forma de aceite incoloro (m = 5,34 g; R = 99%).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 5,3 g (8,6 mmol) de
5'-[3,4-bis(1-fenilmetanoil-oximetil)benciloxi]-2,2'-dimetilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 23 ml (69 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco (m = 1,68 g; R
= 45%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,52 (t, J=7,4Hz, 6H),
1,51-1,58 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 4,31
(s, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,89-4,92 (m,
2H), 6,53 (s, 1H), 6,70-6,74 (dd,
J_{1}=2,6Hz, J_{2}=6,7Hz, 1H), 6,80 (d,
J=7,8Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,1 (s, 2H),
7,20 (d, 7,3Hz, 1H), 7,28 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 11(d), por
reacción de 3,7 g (18,8 mmol) de ácido
4-metoximetoxi-1-metilbenceno-2-borónico
(descrito en el ejemplo 16(c)) con 5,3 g (17 mmol) de
3,5-dimetil-4-trifluorometanosul-foniloxibenzoato
de metilo, 17 ml de una solución 2,0 M de carbonato de potasio y 1 g
(0,82 mmol) de tetrakistri-fenilfosfina paladio y
desprotección después en metanol, se obtiene el producto deseado en
forma de aceite amarillo (m = 3,0 g; R = 65%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 1,53 g (5,6 mmol) de
5'-hidroxi-2,6,2'-trimetil-bifenil-4-carboxilato
de metilo con 2,73 g (6,2 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 980
mg (5,8 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto
deseado en forma de aceite amarillo (m = 3,5 g; R = 98%).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 3,5 g (5,8 mmol) de
5'-[3,4-bis(1-fenilmetanoil-oximetil)benciloxi]-2,6,2'-trimetilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 15,3 ml (46 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco (pf = 128ºC; m
= 1,45 g; R = 56%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,72 (t, J=7,3Hz, 6H),
1,71-1,75 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,92 (s, 6H), 4,31
(s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,55-4,58 (m, 4H), 5,08 (s,
2H), 5,11-5,13 (m, 1H), 6,67 (s, 1H),
6,91-6,95 (dd, J_{1}=2,6Hz,
J_{2}=6,7Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,25 (d, 7,5Hz, 1H), 7,32
(d, J=7,5Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,49 (s,
1H).
De forma análoga al ejemplo 11(d), por
reacción de 3,7 g (18,8 mmol) de ácido
4-metoximetoxi-1-metilbenceno-2-borónico
(descrito en el ejemplo 16(c)) con 4,7 g (17 mmol) de
4-yodobenzoato de etilo, 17 ml de una solución 2,0 M
de carbonato de potasio y 1 g (0,8 mmol) de tetrakistrifenilfosfina
paladio y desprotección después en etanol, se obtiene el producto
deseado en forma de aceite incoloro (m = 3,07 g; R = 71%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 3,07 g (12 mmol) de
5'-hidroxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato
de etilo con 6,7 g (15 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 2 mg
(14 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto deseado en
forma de aceite incoloro (m = 5,7 g; R = 77%).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 3,8 g (6,2 mmol) de
5'-[3,4-bis(1-fenilmetanoil-oximetil)benciloxi]-2'-metilbifenil-4-carboxilato
de etilo con 16,7 ml (50 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco (m = 1,26 mg; R
= 48%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,69 (t, J=7,2Hz, 6H),
1,74-1,77 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,54
(s, 1H), 4,56 (s, 1H), 5,05-5,10 (m, 2H), 5,11 (s,
2H), 6,85-6,92 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,5Hz,
1H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,37-7,48
(m, 4H).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 4,48 g (24 mmol) de ácido
3-metoximetoxifenilborónico (descrito en el ejemplo
1(g)) con 7 g (22,4 mmol) de
3,5-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoato
de metilo, 24 ml de carbonato de potasio 2 M y 1,29 g (1,1 mmol) de
tetrakistrifenilfosfina paladio y desprotección después en metanol,
se obtiene el producto esperado.
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 4,49 g (17,5 mmol) de
3'-hidroxi-2,6-dimetilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 8,46 g (19 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 2,54
g (18 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto deseado
en forma de aceite amarillo (m = 7,4 g; R = 69%).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 5,4 g (8,8 mmol) de
3'-[3,4-bis(1-fenilmetanoil-oximetil)benciloxi]-2,6-diemtilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 23,3 ml (70 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco (pf = 133ºC; m
= 2,4 g; R = 65%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,70 (t, J=7,3Hz, 6H),
1,67-1,75 (m, 4H), 1,98 (s, 6H), 4,48 (s, 1H), 4,54
(s, 1H), 4,56 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,14-5,17 (m,
2H), 6,69-6,77 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,2Hz,
1H), 7,1 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,49 (s,
1H).
Se disuelven 10 g (52 mmol) de
4-bromotiofeno-2-carbaldehído
en 200 ml de éter etílico y 20 ml de THF. Se añaden 26,6 ml (78
mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M lentamente. Después de 2
horas a temperatura ambiente, se vierte el medio de reacción en una
solución saturada de cloruro de amonio. Tras la extracción, se
obtiene un aceite amarillo (m = 11,5 g; R = 99%).
Se disuelven 11,5 g (52 mmol) de
1-(4-bromotiofen-2-il)propan-1-ol
en 300 ml de diclorometano. Se añaden 60 g (690 mmol) de dióxido de
manganeso y se agita el medio de reacción durante 14 horas y se
filtra después. Se obtiene el producto deseado en forma de aceite
anaranjado (m = 11,4 g; R = 99%).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 4,6 g (25 mmol) de ácido
3-metoximetoxifenilborónico (descrito en el ejemplo
1(g)) y 5 g (22,8 mmol) de
1-(4-bromotiofen-2-il)propan-1-ona
con 22,8 ml de carbonato de potasio 2,0 M y 1,32 g de
tetrakistrifenilfosfina paladio y desprotección después en metanol,
se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco (pf =
112ºC; m = 3,87 g; R = 73%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 3,8 g (16,3 mmol) de
1-[4-(3-hidroxifenil)tiofen-2-il]propan-1-ona
con 16,9 g (18 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 2,36
g (17 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto deseado
en forma de cristales blancos (pf = 117ºC; m = 9,1 g; R = 95%).
Se disuelven 4,3 g (7,3 mmol) de
1-{4-[3-(3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)benciloxi)fenil]tiofen-2-il}propan-1-ona
en 10 ml de THF y se añaden gota a gota a una suspensión de 1,1 g
(29 mmol) de hidruro doble de litio y aluminio y se agita la mezcla
durante 2 horas. Después de tratar el medio de reacción con 1,1 ml
de agua, 1,1 ml de sosa al 15% y 3,3 ml de agua, se filtra el medio.
Tras la purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
heptano 3 - acetato de etilo 7), se obtiene el producto deseado en
forma de aceite incoloro (m = 773 mg; R = 28%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,91 (t, J=7,4Hz, 6H),
1,68-1,77 (m, 2H), 4,53-4,58 (m,
4H), 4,69-4,73 (m, 1H), 5,08-5,14
(m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,58 (d, J=5,4Hz, 2H),
6,90-6,91 (m, 1H), 7,24-7,43 (m,
6H), 7,52 (s, 1H), 7,73 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 4,3 g (7,3 mmol) de
1-{4-[3-(3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)benciloxi)fenil]tiofen-2-il}propan-1-ona
(descrita en el ejemplo 20(d)) con 17 ml (51 mmol) de bromuro
de etilmagnesio 3,0 M, se obtiene el producto deseado en forma de
sólido blanco (pf = 47ºC; m = 1,54 g; R = 51%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,74 (t, J=7,4Hz, 6H),
1,68-1,78 (m, 4H), 4,54-4,58 (m,
4H), 4,62 (s, 1H), 5,08-5,13 (m, 1H), 5,16 (s, 2H),
6,92-6,96 (dd, J_{1}=2,6Hz,
J_{2}=6,2Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,5Hz, 2H),
7,27-7,30 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (s, 1H).
Se disuelven 25 g (116 mmol) de ácido
4-bromo-3-metilbenzoico
en 250 ml de diclorometano y se enfría luego la mezcla a 0ºC. Se
añaden lentamente 10,1 ml (116 mmol) de cloruro de oxalilo, seguido
de unas gotas de dimetilformamida y de 16 ml (116 mmol) de
trietilamina. Después de 30 minutos, se añaden 12,5 g (128 mmol) de
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina, seguidos de
35,5 ml (255 mmol) de trietilamina. Se agita el medio durante 14
horas, se trata después con una solución de cloruro de amonio y se
extrae con diclorometano. Se recoge entonces el residuo bruto en
éter etílico y se lava con una solución de sosa 1 N, se seca después
y se concentra. Se disuelve la amida intermediaria obtenida en 300
ml de THF anhidro y se enfría a -78ºC. Se añaden lentamente 40 ml
(120 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M y se lleva el medio de
reacción a 0ºC y se agita luego durante 18 horas. Después del
tratamiento habitual y de la cromatografía en gel de sílice (heptano
9 - acetato de etilo 1), se obtiene el producto deseado en forma de
aceite espeso incoloro (m = 17 g; R = 64%).
Se disuelven 16 g (70 mmol) de
1-(4-bromo-3-metilfenil)propan-1-ona
en 200 ml de tolueno. Se añaden 20 ml (350 mmol) de etilenglicol y
670 mg (3,5 mmol) de ácido paratoluensulfónico. Se equipa el montaje
con un aparato de destilación de tipo Dean-Stark y
se calienta el medio de reacción a 130ºC durante 16 horas. Se enfría
el medio, se vierte después en una solución de bicarbonato de sodio
y se extrae con éter etílico. El producto bruto obtenido está en
forma de aceite incoloro (m = 18,6 g; R = 98%).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 6,6 g (44 mmol) de ácido
3-formilbencenoborónico y 10 g (37 mmol) de
2-(4-bromo-3-metilfenil)-2-etil[1,3]dioxolano
con 45 ml de carbonato de potasio 2,0 M y 2,14 g de
tetrakistrifenilfosfina paladio, se obtiene el producto deseado en
forma de aceite espeso (m = 9,1 g; R = 84%).
De forma análoga al ejemplo 20(e), por
reacción de 4,5 g (15,2 mmol) de
4'-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)-2'-metilbifenil-3-carbaldehído
con 760 mg (20 mmol) de hidruro doble de litio y aluminio, se
obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 4,4 g;
R = 97%).
Se disuelven 4,4 g (14 mmol) de
[4'-(2-etil-[1,3]dioxolan-2-il)-2'-metilbifenil-3-il]metanol
en 120 ml de diclorometano y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden
2,93 ml (16,8 mmol) de diisopropiletilamina, seguido de adición
lenta de 1,14 ml (14,7 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Después
de 30 minutos de agitación, se vierte el medio de reacción en una
solución de cloruro de amonio. Después del tratamiento habitual, se
disuelve el residuo obtenido en 150 ml de
2-butanona. Se añaden sucesivamente a esta solución:
4,2 g (28 mmol) de yoduro de sodio, 2,13 g (15,4 mmol) de carbonato
de potasio y 3,23 g (15,4 mmol) de 4-hidroxiftalato
de dimetilo. Se calienta el medio de reacción a 85ºC durante 18
horas, se filtra después y se concentra. Se purifica el residuo
obtenido por cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano 8 -
acetato de etilo 2). Se obtiene el producto deseado en forma de
aceite incoloro (m = 6,89 g; R = 100%).
Se disuelven 6,8 g (14 mmol) de
4-[4'-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo en 200 ml de metanol y 50 ml de agua. Se añaden 0,5 ml
de ácido sulfúrico y se agita el medio de reacción a temperatura
ambiente durante 10 horas. Después del tratamiento habitual, se
obtiene el producto deseado sin purificación en forma de aceite
incoloro (m = 6,05 g; R = 97%).
Se disuelven 5 g (11,2 mmol) de
4-(2'-metil-4'-propionilbifenil-3-ilmetoxi)ftalato
de dimetilo en 15 ml de diclorometano y se enfría la mezcla a 0ºC.
Se añaden 1,42 ml (11,2 mmol) de cloruro de trimetilsilano, seguido
de 13,4 ml (13,4 mmol) de dietilzinc 1,0 M. Se agita el medio
durante 6 horas y se trata luego con 10 ml de metanol. Se añaden 20
ml de una solución 1 N de ácido clorhídrico y se continúa con la
agitación durante 1 hora. Tras extracción en diclorometano y
purificación en columna de gel de sílice (eluyente: heptano 6 -
acetato de etilo 4), se obtiene el producto deseado en forma de
aceite incoloro (m = 3,25 g; R = 61%).
De forma análoga al ejemplo 20(e), por
reacción de 1,5 g (3,15 mmol) de
4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-3-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo con 480 mg (12,6 mmol) de hidruro doble de litio y
aluminio, se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco
(pf = 87ºC; m = 1,03 g; R = 78%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,75 (t, J=7,5Hz, 6H),
1,75-1,79 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 4,47 (d,
J=5,2Hz, 2H), 4,56 (d, J=5,2Hz, 2H), 4,58 (s, 1H),
4,97 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 6,90-6,91
(m, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H),
7,26-7,35 (m, 4H), 7,46 (m, 3H).
De forma análoga al ejemplo 20(e), por
reacción de 900 mg (2 mmol) de
4-(2'-metil-4'-propionilbifenil-3-ilmetoxi)ftalato
de dimetilo (descrito en el ejemplo 22(f)) con 300 mg (8
mmol) de hidruro doble de litio y aluminio, se obtiene el producto
deseado en forma de sólido blanco (pf = 78ºC; m = 737 mg; R =
94%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,90 (t, J=7,5Hz, 3H),
1,64-1,68 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 4,46
(s, 1H), 4,47 (d, J=5,2Hz, 2H), 4,56 (d, J=5,3Hz, 2H),
4,98 (m, 1H), 5,12-5,16 (m, 1H), 5,19 (s, 1H),
6,90-6,91 (m, 1H), 7,12 (m, 1H),
7,19-7,29 (m, 5H), 7,43-7,49 (m,
3H).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 5,35 g (29 mmol) de ácido
3-metoximetoxifenilborónico (descrito en el ejemplo
1(g)) y 5,7 g (26,7 mmol) de ácido
4-bromo-2-metilbenzoico
con 26,7 ml de carbonato de potasio 2,0 M y 1,54 g de
tetrakistrifenilfosfina paladio y desprotección después en metanol,
se obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 3,22
g; R = 50%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 1,5 g (6,2 mmol) de
3'-hidroxi-3-metilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 3 g (6,88 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 900
mg (6,4 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto
deseado en forma de aceite amarillo (m = 3,69 g; R = 99%).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 4,6 g (7,6 mmol) de
3'-[3,4-bis(1-fenilmetanoil-oximetil)benciloxi]-3-metilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 30,6 ml (61 mmol) de cloruro de etilmagnesio 2,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco (pf = 76ºC; m
= 1,32 g; R = 42%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,69 (t, J=7,3Hz, 6H),
1,68-1,76 (m, 2H), 1,79-2,01 (m,
2H), 2,50 (s, 3H), 4,89 (s, 1H), 4,53-4,57 (m, 4H),
5,07-5,70 (m, 4H), 6,97 (d, J=5Hz, 1H),
7,21-7,43 (m, 7H), 7,51-7,53 (m,
2H).
De forma análoga al ejemplo 1(g), por
reacción de 10 g (57,8 mmol) de 4-bromofenol con
2,55 g (63,6 mmol) de hidruro de sodio al 60% y 4,83 ml (63,6 mmol)
de cloruro de metoximetilo, y luego con 25,4 ml (63,6 mmol) de una
solución 2,5 M de butil-litio y 15 ml (65 mmol) de
borato de triisopropilo, se obtiene un sólido marrón (pf = 65ºC; m =
6,2 g; R = 73%).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 1,61 g (8,7 mmol) de ácido
4-metoximetoxifenilborónico y 1,8 g (9,7 mmol) de
ácido
4-bromo-3-metilbenzoico
con 26,7 ml de carbonato de potasio 2,0 M y 1,54 g de
tetrakistrifenilfosfina paladio y luego desprotección -
esterificación en metanol, se obtiene el producto deseado en forma
de aceite incoloro (m = 2,06 g; R = 98%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 2,0 g (8,7 mmol) de
4'-hidroxi-2-metilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 4,3 g (9,8 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 1,29
g (9,3 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto deseado
en forma de aceite amarillo (m = 4,88 g; R = 91%).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 4,9 g (8 mmol) de
4'-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)benciloxi]-2-metilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 35 ml (70 mmol) de cloruro de etilmagnesio 2,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco (pf = 97ºC; m
= 426 mg; R = 13%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,76 (t, J=7,34Hz,
6H), 1,75-1,84 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 4,56 (s, 1H),
4,60-4,64 (m, 4H), 5,14-5,24 (m,
4H), 7,10-7,18 (m, 3H), 7,25-7,50
(m, 7H), 7,53 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 6,8 g (37 mmol) de ácido
3-metoximetoxifenilborónico (descrito en el ejemplo
1(g)) con 11 g (31 mmol) de
3-terc-butil-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoato
de etilo, 37 ml de carbonato de potasio 2 M y 1,8 g de
tetrakistrifenilfosfina paladio y desprotección después en metanol,
se obtiene el producto deseado en forma de cristales rosas (pf =
118-120ºC; m = 5,3 g; R = 57%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 5,3 g (17,7 mmol) de
3'-hidroxi-2-terc-butilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 8,46 g (19 mmol) de bromuro de
3,4-bis(benzoiloximetil)bencilo y 2,54
g (18 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el producto deseado
en forma de aceite amarillo (m = 11 g; R = 94%).
De forma análoga al ejemplo 1(j), por
reacción de 3 g (4,6 mmol) de
3'-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)benciloxi]-2-terc-butilbifenil-4-carboxilato
de metilo con 12 ml (36 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco (pf = 133ºC; m
= 1,7 g; R = 80%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,83 (t,
J=7,4Hz, 6H), 1,18 (s, 9H), 1,82-1,90 (m,
4H), 2,05 (s amplio, 3H), 4,74 (s, 4H); 5,07 (s, 2H),
6,88-6,97 (m, 4H), 7,12-7,24 (m,
2H), 7,37 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,52 (d, J=1,7Hz, 1H).
De forma análoga al ejemplo 1(h), por
reacción de 15,3 g (84 mmol) de ácido
3-metoximetoxifenil-borónico
(descrito en el ejemplo 1(g)) y 25 g (84 mmol) de
2-bromo-5-yodotolueno
con 84 ml de carbonato de potasio 2,0 M y 4,8 g de
tetrakistrifenilfosfina paladio y desprotección después en metanol,
se obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 11,8
g; R = 50%).
Se disuelven 36 g (176 mmol) de
4-hidroximetilftalato de dimetilo en 300 ml de
diclorometano y se añaden 70 g (211 mmol)) de tetrabromometano. Se
añade entonces una solución de 55,3 g (211 mmol) de trifenilfosfina
en 200 ml de diclorometano lentamente y se agita la mezcla de
reacción durante 3 h a temperatura ambiente. Después de tratar con
agua y de extraer en diclorometano, se purifica el residuo por
cromatografía en columna de sílice (eluyente: diclorometano). Se
obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 25 g; R
= 50%).
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
reacción de 11,8 g (44,8 mmol) de
4'-bromo-2'-metilbifenil-3-ol
con 14,2 g (49 mmol) de 4-bromometilftalato de
dimetilo y 6,5 g (47 mmol) de carbonato de potasio, se obtiene el
producto deseado en forma de aceite amarillo (m = 16,4 g; R =
78%).
Se disuelven 16,4 g (35 mmol) de
4-(4'-bromo-2'-metilbifenil-3-iloximetil)ftalato
de dimetilo en 200 ml de THF anhidro y se añaden 1,5 g (70 mmol) de
borohidruro de litio. Se calienta el medio de reacción a reflujo
durante 3 h, se enfría luego y se vierte en hielo y se diluye
después con una solución saturada de cloruro de amonio. Después de
la extracción, se obtiene el producto deseado en forma de aceite
incoloro (m = 13,3 g; R = 100%).
Se disuelven 13,3 g (34,8 mmol) de
[4-(4'-bromo-2'-metilbifenil-3-iloximetil)-2-hidroximetilfenil]-metanol
en 100 ml de DMF. Se añaden 11,5 g (76 mmol) de
terc-butildimetilclorosilano y luego 6,6 g (97 mmol) de
imidazol. Se agita el medio durante 10 h, se diluye luego en 400 ml
de éter etílico y se filtra. Se trata entonces el filtrado con una
solución saturada de cloruro de amonio y se lava con agua. Tras la
cromatografía en columna de gel de sílice, se obtiene el producto
deseado en forma de aceite incoloro (m = 20,4 g; R = 91%).
Se disuelven 2 g (3 mmol) de
3'-[3,4-bis-(terc-butildimetilsilaniloximetil)benciloxi]-4-bromo-2-metilbifenilo
en 30 ml de THF anhidro y se enfría la mezcla a -78ºC. Se añaden
lentamente 1,4 ml (3,5 mmol) de butil-litio 2,5 M y
se mantiene la mezcla a -78ºC durante 1 hora. Se añaden 400 \mul
(3,7 mmol) de 2,2-dimetilpropionaldehído gota a gota
y se lleva el medio lentamente a temperatura ambiente y se trata
luego siguiendo el tratamiento habitual. Se obtiene el producto
deseado en forma de aceite incoloro (m = 2 g; R = 100%).
Se disuelven 2 g (3 mmol) de
1-{3'-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)benciloxi]-2-metilbifenil-4-il}-2,2-dimetilpropan-1-ol
en 20 ml de THF y se añaden 7,7 ml (7,7 mmol) de fluoruro de
tetrabutilamonio 1 M gota a gota. Después de 1 hora de agitación a
temperatura ambiente y luego del tratamiento habitual, se purifica
el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice. Se obtiene
el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 1,15 g; R =
90%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,97 (s, 9H), 2,09 (s
amplio, 2H), 2,25 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,76 (s, 2H),
5,09 (s, 2H), 6,91-6,96 (m, 3H),
7,17-7,19 (m, 3H), 7,28-7,44 (m,
4H).
De forma análoga al ejemplo 27(f), por
reacción de 2 g (3,1 mmol) de
3'-[3,4-bis(terc-butildimetil-silaniloximetil)benciloxi]-4-bromo-2-metilbifenilo
con 1,4 ml (3,5 mmol) de butil-litio 2,5 M y 400
\mul (37 mmol) de 2-metilpropionaldehído, se
obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 1,1 g;
R = 56%).
De forma análoga al ejemplo 27(g), por
reacción de 1,1 g (1,7 mmol) de
1-{3'-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloxi-
metil)benciloxi]-2-metilbifenil-4-il}-2-metilpropan-1-ol con 3,8 ml (3,8 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M, se obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 460 mg; R = 65%).
metil)benciloxi]-2-metilbifenil-4-il}-2-metilpropan-1-ol con 3,8 ml (3,8 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M, se obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 460 mg; R = 65%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,85 (d,
J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,99 (m, 1H),
2,25 (s, 3H), 4,35 (d, J=6,9Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,74 (s,
2H), 5,08 (s, 2H), 6,92-6,95 (m, 3H),
7,14-7,20 (m, 3H), 7,28-7,43 (m,
4H).
De forma análoga al ejemplo 27(f), por
reacción de 4 g (6,2 mmol) de
3'-[3,4-bis(terc-butildimetil-silaniloximetil)benciloxi]-4-bromo-2-metilbifenilo
con 2,7 ml (6,8 mmol) de butil-litio 2,5 M y un
exceso de hexafluoroacetona, se obtiene el producto deseado en forma
de aceite incoloro (m = 2,35 g; R = 52%).
De forma análoga al ejemplo 27(g), por
reacción de 2,3 g (3,2 mmol) de
2-{3'-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloxi-
metil)benciloxi]-2-metilbifenil-4-il}-1,1,1-3,3,3-hexafluoropropan-2-ol con 7 ml (7 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M, se obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 1,2 g; R = 75%).
metil)benciloxi]-2-metilbifenil-4-il}-1,1,1-3,3,3-hexafluoropropan-2-ol con 7 ml (7 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M, se obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 1,2 g; R = 75%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H), 2,37 (s
amplio, 2H), 4,74 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 6,91-6,99
(m, 3H), 7,26-7,43 (m, 5H),
7,53-7,59 (m, 3H).
(a) Se prepara la composición siguiente en forma
de comprimido de 0,2 g.
\newpage
| Compuesto del ejemplo 1 | 0,005 g |
| Almidón pregelatinizado | 0,065 g |
| Celulosa microcristalina | 0,075 g |
| Lactosa | 0,050 g |
| Estearato de magnesio | 0,005 g |
Para el tratamiento de la ictiosis, se
administran a un individuo adulto de 1 a 3 comprimidos al día
durante 1 a 12 meses según la gravedad del caso tratado.
(b) Se prepara una suspensión bebible, destinada
a ser acondicionada en ampollas de 5 ml.
| Compuesto del ejemplo 2 | 0,050 mg |
| Glicerina | 0,500 g |
| Sorbitol al 70% | 0,500 g |
| Sacarinato de sodio | 0,010 g |
| Parahidroxibenzoato de metilo | 0,040 g |
| Aroma c.s. | |
| Agua purificada c.s.p. | 5 ml |
Para el tratamiento del acné, se administra a un
individuo adulto una ampolla al día durante 1 a 12 meses según la
gravedad del caso tratado.
(c) Se prepara la formulación siguiente destinada
a ser acondicionada en cápsulas.
| Compuesto del ejemplo 4 | 0,0001 mg |
| Almidón de maíz | 0,060 g |
| Lactosa c.s.p. | 0,300 g |
Las cápsulas utilizadas están constituidas por
gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de la psoriasis, se administra
a un individuo adulto 1 cápsula al día durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la formulación siguiente destinada
a ser acondicionada en cápsulas:
| Compuesto del ejemplo 5 | 0,02 mg |
| Ciclosporina | 0,050 g |
| Almidón de maíz | 0,060 g |
| Lactosa c.s.p. | 0,300 g |
Las cápsulas utilizadas están constituidas por
gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de la psoriasis, se administra
a un individuo adulto 1 cápsula al día durante 1 a 12 meses.
(a) Se prepara la crema de
agua-en-aceite no iónica
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 9 | 0,100 g |
| Mezcla de alcoholes de lanolina emulsivos, de ceras y de aceites refinados, vendida | |
| por la Sociedad BDF bajo la denominación "Eucérine anhydre" | 39,900 g |
| Parahidroxibenzoato de metilo | 0,075 g |
| Parahidroxibenzoato de propilo | 0,075 g |
| Agua desmineralizada estéril c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica esta crema a una piel psoriásica de 1 a
2 veces al día durante 1 a 12 meses.
\newpage
(b) Se prepara un gel utilizando la formulación
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 28 | 0,001 g |
| Eritromicina base | 4,000 g |
| Butilhidroxitolueno | 0,050 g |
| Hidroxipropilcelulosa vendida por la Sociedad Hercules bajo la denominación | |
| "KLUCEL HF" | 2,000 g |
| Etanol (de 95º) c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica este gel a una piel afectada de
dermatosis o a una piel acneica de 1 a 3 veces al día durante 6 a 12
semanas según la gravedad del caso tratado.
(c) Se prepara una loción antiseborreica
procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes:
| Compuesto del ejemplo 12 | 0,030 g |
| Propilenglicol | 5,000 g |
| Butilhidroxitolueno | 0,100 g |
| Etanol (de 95º) c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica esta loción dos veces al día sobre un
cuero cabelludo seborreico y se constata una mejoría significativa
en un plazo comprendido entre 2 y 6 semanas.
(d) Se prepara una composición cosmética contra
los efectos nefastos del sol procediendo a la mezcla de los
ingredientes siguientes:
| Compuesto del ejemplo 7 | 1,000 g |
| Bencilidenalcanfor | 4,000 g |
| Triglicéridos de ácidos grasos | 31,000 g |
| Monoestearato de glicerol | 6,000 g |
| Ácido esteárico | 2,000 g |
| Alcohol cetílico | 1,200 g |
| Lanolina | 4,000 g |
| Conservantes | 0,300 g |
| Propilenglicol | 2,000 g |
| Trietanolamina | 0,500 g |
| Perfume | 0,400 g |
| Agua desmineralizada c.s.p. | 100,000 g |
Esta composición es aplicada cotidianamente y
permite luchar contra el envejecimiento fotoinducido.
(e) Se prepara la crema de
aceite-en-agua no iónica
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 23 | 0,500 g |
| Ácido retinoico | 0,020 g |
| Alcohol cetílico | 4,000 g |
| Monoestearato de glicerol | 2,500 g |
| Estearato de PEG 50 | 2,500 g |
| Manteca de karité | 9,200 g |
| Propilenglicol | 2,000 g |
| Parahidroxibenzoato de metilo | 0,075 g |
| Parahidroxibenzoato de propilo | 0,075 g |
| Agua desmineralizada estéril c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica esta crema a una piel psoriásica de 1 a
2 veces al día durante 30 días para el tratamiento de ataque e
indefinidamente para mantenimiento.
\newpage
(f) Se prepara un gel tópico procediendo a la
mezcla de los ingredientes siguientes:
| Compuesto del ejemplo 19 | 0,050 g |
| Etanol | 43,000 g |
| \alpha-Tocoferol | 0,050 g |
| Polímero carboxivinílico vendido bajo la denominación "Carbopol 941" por la | |
| Sociedad "Goodrich" | 0,500 g |
| Trietanolamina en solución acuosa al 20% en peso | 3,800 g |
| Agua | 9,300 g |
| Propilenglicol c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica este gel en el tratamiento del acné de
1 a 3 veces al día durante 6 a 12 semanas según la gravedad del caso
tratado.
(g) Se prepara una loción capilar anticaída y
para el rebrote del cabello procediendo a la mezcla de los
ingredientes siguientes:
| Compuesto del ejemplo 13 | 0,05 g |
| Compuesto vendido bajo la denominación "Minoxidil" | 1,00 g |
| Propilenglicol | 20,00 g |
| Etanol | 34,92 g |
| Polietilenglicol (masa molecular = 400) | 40,00 g |
| Butilhidroxianisol | 0,01 g |
| Butilhidroxitolueno | 0,02 g |
| Agua c.s.p. | 100,00 g |
Se aplica esta loción de 1 a 2 veces al día
durante 3 meses sobre un cuero cabelludo que ha sufrido una caída
del cabello e indefinidamente para el tratamiento de
mantenimiento.
(h) Se prepara una crema antiacneica procediendo
a la mezcla de los ingredientes siguientes:
| Compuesto del ejemplo 5 | 0,050 g |
| Ácido retinoico | 0,010 g |
| Mezcla de estearatos de glicerol y de polietilenglicol (75 moles) vendida bajo | |
| la denominación "Gelot 64" por la Sociedad "GATTEFOSSE" | 15,000 g |
| Aceite de hueso polioxietilenado con 6 moles de óxido de etileno vendido bajo | |
| la denominación "Labrafil M2130 CS" por la Sociedad "GATTEFOSSE" | 8,000 g |
| Perhidroescualeno | 10,000 g |
| Conservantes | c.s. |
| Polietilenglicol (masa molecular = 400) | 8,000 g |
| Sal disódica del ácido etilendiamina-tetraacético | 0,050 g |
| Agua purificada c.s.p. | 100,000 g |
Esta crema es aplicada a una piel afectada de
dermatosis o a una piel acneica de 1 a 3 veces al día durante 6 a 12
semanas.
(i) Se prepara una crema de
aceite-en-agua utilizando la
formulación siguiente:
| Compuesto del ejemplo 14 | 0,020 g |
| 17-Valerato de betametasona | 0,050 g |
| S-carboximetilcisteína | 3,000 g |
| Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) vendido bajo la denominación | |
| "Myrj 52" por la Sociedad "ATLAS" | 4,000 g |
| Monolaurato de sorbitán polioxietilenado con 20 moles de óxido de etileno vendido | |
| bajo la denominación "Tween 20" por la Sociedad "ATLAS" | 1,800 g |
| Mezcla de mono- y diestearato de glicerol vendida bajo la denominación "Géléol" | |
| por la Sociedad "GATTEFOSSE" | 4,200 g |
| Propilenglicol | 10,000 g |
| Butilhidroxianisol | 0,010 g |
(Continuación)
| Butilhidroxitolueno | 0,020 g |
| Alcohol cetoestearílico | 6,200 g |
| Conservantes | c.s. |
| Perhidroescualeno | 18,000 g |
| Mezcla de triglicéridos caprílico-cáprico vendida bajo la denominación | |
| "Miglyol 812" por la Sociedad "DYNAMIT NOBEL" | 4,000 g |
| Trietanolamina (99% en peso) | 2,500 g |
| Agua c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica esta crema 2 veces al día a una piel
afectada de dermatosis inflamatoria durante 30 días.
(j) Se prepara la crema de tipo
aceite-en-agua siguiente:
| Ácido láctico | 5,000 g |
| Compuesto del ejemplo 8 | 0,020 g |
| Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) vendido bajo la | |
| denominación "Myrj 52" por la Sociedad "ATLAS" | 4,000 g |
| Monolaurato de sorbitán polioxietilenado con 20 moles de óxido de etileno vendido | |
| bajo la denominación "Tween 20" por la Sociedad "ATLAS" | 1,800 g |
| Mezcla de mono- y diestearato de glicerol vendida bajo la denominación "Géléol" | |
| por la Sociedad "GATTEFOSSE" | 4,200 g |
| Propilenglicol | 10,000 g |
| Butilhidroxianisol | 0,010 g |
| Butilhidroxitolueno | 0,020 g |
| Alcohol cetoestearílico | 6,200 g |
| Conservantes | c.s. |
| Perhidroescualeno | 18,000 g |
| Mezcla de triglicéridos caprílico-cáprico vendida bajo la denominación | |
| "Miglyol 812" por la Sociedad "DYNAMIT NOBEL" | 4,000 g |
| Agua c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica esta crema 1 vez al día y ayuda a
luchar contra el envejecimiento, ya sea fotoinducido o
cronológico.
(k) Se prepara el ungüento anhidro siguiente:
| Compuesto del ejemplo 25 | 5,000 g |
| Aceite de vaselina | 50,00 g |
| Butilhidrotolueno | 0,050 g |
| Vaselina blanco | c.s. 100 g |
Se aplica este ungüento 2 veces al día a una piel
afectada de dermatosis escamosa durante 30 días.
(a) Se prepara la composición siguiente:
| Compuesto del ejemplo 16 | 0,002 g |
| Oleato de etilo | c.s. 10 g |
En el tratamiento del melanoma maligno, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara la composición siguiente:
| Compuesto del ejemplo | 10 0,050 g |
| Aceite de oliva | c.s. 2 g |
En el tratamiento del carcinoma basocelular, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(c) Se prepara la composición siguiente:
| Compuesto del ejemplo 6 | 0,1 mg |
| Aceite de sésamo | c.s. 2 g |
En el tratamiento del carcinoma espinocelular, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la composición siguiente:
| Compuesto del ejemplo 2 | 0,001 mg |
| Benzoato de metilo | c.s. 10 g |
En el tratamiento del carcinoma de colon, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(a) Se prepara la emulsión lipídica inyectable
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 7 | 0,001 mg |
| Aceite de soja | 10,000 g |
| Fosfolípido de huevo | 1,200 g |
| Glicerina | 2,500 g |
| Agua para inyectable c.s.p | 100,000 g |
En el tratamiento de la psoriasis, se inyecta la
composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces
por semana durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara la emulsión lipídica inyectable
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 3 | 0,010 g |
| Aceite de algodón | 10,000 g |
| Lecitina de soja | 0,750 g |
| Sorbitol | 5,000 g |
| DL, \alpha-Tocoferol | 0,100 g |
| Agua para inyectable c.s.p | 100,000 g |
En el tratamiento de la ictiosis, se inyecta la
composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces
por semana durante 1 a 12 meses.
(c) Se prepara la emulsión lipídica inyectable
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 21 | 0,001 g |
| Aceite de soja | 15,000 g |
| Monoglicéridos acetilados | 10,000 g |
| Pluronic F-108 | 1,000 g |
| Glicerol | 2,500 g |
| Agua para inyectable c.s.p. | 100,000 g |
En el tratamiento de la leucemia, se inyecta la
composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces
por semana durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la composición micelar mixta
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 29 | 0,001 g |
| Lecitina | 16,930 g |
| Ácido glicocólico | 8,850 g |
| Agua para inyectable c.s.p. | 100,000 g |
En el tratamiento del melanoma maligno, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(e) Se prepara la composición de ciclodextrina
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 11 | 0,1 mg |
| \beta-Ciclodextrina | 0,100 g |
| Agua para inyectable c.s.p. | 10,000 g |
En el tratamiento del rechazo de injerto, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(f) Se prepara la composición de ciclodextrina
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 4 | 0,010 g |
| 2-Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina | 0,100 g |
| Agua para inyectable c.s.p. | 10,000 g |
En el tratamiento del cáncer de riñón, se inyecta
la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7
veces por semana durante 1 a 12 meses.
Se estudió la actividad agonista VDR en la línea
celular HeLa por cotransfección de un vector de expresión del
receptor VDR humano y del plásmido informador
p240Hase-CAT, que contiene la región -1399 a +76 del
promotor de la 24-hidroxilasa de rata clonada
secuencia arriba de la fase codificante del gen de la
cloranfenicol-acetil-transferasa
(CAT). A las 18 horas de la cotransfección, se añadió el producto de
ensayo al medio. Después de 18 horas de tratamiento, se efectuó la
dosificación de la actividad CAT de los lisados celulares mediante
una prueba ELISA. Los resultados son expresados en porcentaje del
efecto normalmente observado con 10^{-7} M de calcitriol.
Se caracterizó la actividad agonista en este
sistema de cotransfección por la determinación de la dosis necesaria
para alcanzar el 50% de la actividad máxima del producto
(AC_{50}).
| Compuesto estudiado | AC_{50} (nM) |
| Ejemplo 3 | 470 |
| Ejemplo 10 | 2.045 |
| Ejemplo 11 | 291 |
| Ejemplo 16 | 46 |
| Ejemplo 17 | 194 |
| Ejemplo 18 | 133 |
| Ejemplo 22 | 451 |
Claims (15)
1. Compuestos caracterizados por responder
a la fórmula general (I) siguiente:
donde:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical CH_{3} o un radical -(CH_{2})_{r}-OR_{4};
- -
- R_{2} representa un radical -(CH_{2})_{S}-OR_{5},
- teniendo r, s, R_{4} y R_{5} los significados que se dan a continuación;
- -
- X-Y representa una unión seleccionada entre las uniones de las fórmulas (a) a (d) siguientes, pudiendo ser leídas de izquierda a derecha o a la inversa:
- teniendo R_{6} y W los significados que se dan a continuación;
- -
- Ar_{1} representa un anillo de las fórmulas (e) a (i) siguientes:
- teniendo R_{7}, R_{8} y R_{9}los significados que se dan a continuación;
- -
- Ar_{2} representa un anillo de las fórmulas (j) a (n) siguientes:
- teniendo R_{10}, R_{11} y R_{12} los significados que se dan a continuación;
- - R_{3} representa un radical de fórmula:
- teniendo t, R_{13}, R_{14} y R_{15} los significados que se dan a continuación;
- -
- siendo r y s idénticos o diferentes e iguales a 1 ó 2;
- -
- R_{4} y R_{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical benzoílo, un radical trimetilsililo, un radical terc-butildimetil-sililo o un radical tetrahidropiranilo;
- -
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6};
- -
- W representa un átomo de oxígeno o de azufre, un radical CH_{2} o un radical NH, que puede estar substituido por un radical alquilo C_{1}-C_{6};
- -
- R_{7} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6};
- -
- R_{8}, R_{9}, R_{11} y R_{12}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un radical -OR_{16}, un radical poliéter C_{2}-C_{5}, un radical CF_{3}, un radical NO_{2} o un radical amino, que puede estar substituido por uno o dos radicales alquilo C_{1}-C_{6};
- teniendo R_{16} los significados que se dan a continuación;
- -
- siendo t 0 ó 1;
- -
- R_{13} y R_{14}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6}, un radical cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un radical CF_{3} o un radical C_{2}F_{5};
- -
- R_{15} representa un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical trimetilsililo, un radical terc-butildimetilsililo o un radical tetrahidropiranilo, y
- -
- R_{16} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por presentarse en forma de sales de un ácido
mineral u orgánico, en particular de ácido clorhídrico, sulfúrico,
acético, fumárico, hemisuccínico, maleico o mandélico.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizados por seleccionar los radicales alquilo entre
radicales metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y
hexilo.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizados por el hecho de que el radical
cicloalquilo corresponde a un radicalciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizados por el hecho de que el átomo de
halógeno corresponde a un átomo de flúor, de cloro o de bromo.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizados por el hecho de que el radical
poliéter corresponde a un radical metoximetoxi, metoxietoxi o
metoxietoximetoxi.
7. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por ser seleccionados, solos o en mezclas,
entre el grupo constituido por:
{5-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{2-hidroximetil-5-[4'-(1-hidroxi-1-metiletil)bifenil-3-iloximetil]fenil}metanol,
{5-(4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{2-hidroximetil-5-[4'-(1-hidroxi-1-metiletil)-2'-metilbi-fenil-3-iloximetil]fenil}metanol,
(5-{2-[3'(1-etil-1-hidroxipropil)bifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
{2-hidroximetil-5-[3'(1-hidroxi-1-metiletil)bifenil-3-il-oximetil]fenil}metanol,
{5-[4'-(2-etil-2-hidroxibutil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[3'-(2-eti1-2-hidroxibutil)bifenil-3-i1oximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
1-[3'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)bifenil-3-il]-2-metilpropan-2-ol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-3-ilsul-fanilmetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-(4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2,2'-dimetilbifenil-3-il-oximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{2-hidroximetil-4-[4'-(1-hidroxi-1-propilbutil)-2,2'-di-metilbifenil-3-iloximetil]fenil}metanol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-(4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2,2',6'-trimetilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
(4-{3-[5-(1-eti1-1-hidroxipropil)piridin-2-il]fenoximetil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6,2'-dimetilbifenil-3-il-oximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-(4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6,2',6'-trimetilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-6-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropi1)-2',6'-dimetil-bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
1-{4-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]tiofen-2-il}-propan-1-ol,
(4-{3-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)tiofen-2-il]fenoximetil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-3-ilmetoxi]-2-hidroximetilfenil}metanol,
1-[3'-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)-2-metilbifenil-4-il]propan-1-ol,
{4-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-3'-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-4-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{4-[2'-terc-butil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
1-[3'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metilbifenil-4-il]-2,2-dimetilpropan-1-ol,
1-[3'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metilbifenil-4-il]-2-metilpropan-1-ol,
{2-hidroximetil-4-[metil(trifluorohidroxitrifluorometil-etil)bifenil-3-iloximetil]fenil}metanol,
[5-(2-{5-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-(4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[5-(2-{5-[2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropil)fenil]tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-[2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropi1)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
(5-(2-{5-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]-4-metiltiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]-4-metil-tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[2-hidroximetil-5-(2-{5-(metil(trifluorohidroxitrifluoro-metiletil)fenil]tiofen-2-il}etil)fenil]metanol,
(2-hidroximetil-5-{5-[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}fenil)metanol,
[5-(2-{5-[etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil-tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-(etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tio-fen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[2-hidroximetil-5-(2-{metil[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-il}etil)fenil]metanol,
(2-hidroximetil-5-{metil[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}fenil)metanol,
[5-(2-(5-(4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-3-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-3-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[5-(2-{5-[2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropil)fenil]tiofen-3-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-[2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropil)fenil]tiofen-3-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[2-hidroximetil-5-(2-{5-(metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-3-il}etil)fenil]metanol,
(2-hidroximetil-5-{5-[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-3-ilmetoxi}fenil)metanol,
(5-(2-{5-(etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]-tiofen-3-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{5-[etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-3-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[5-(2-{4-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-(4-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[5-(2-{4-(2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropil)fenil]tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{4-[2-etil-4-(1-etil-1-hidroxipropil)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
(5-(2-{4-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]-5-metiltiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{4-(4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2-metilfenil]-5-metil-tiofen-2-ilmetoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
(2-hidroximetil-5-(2-{4-[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-il}etil)fenil]metanol,
(2-hidroximetil-5-{4-[metil-(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}fenil)metanol,
(5-(2-{4-[etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]-tiofen-2-il}etil)-2-hidroximetilfenil]metanol,
(5-{4-[etil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-i1metoxi}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[2-hidroximetil-5-(2-{metil[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-il}etil)fenil]metanol,
(2-hidroximetil-5-{metil[metil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)fenil]tiofen-2-ilmetoxi}fenil)metanol,
{5-[2'-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-isopropil-6-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[2'-terc-buti1-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[etilmetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)bifenil-3-il-oximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{2-hidroximetil-5-[2'-isopropil-6-metil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bifenil-3-iloximetil]-
fenil}metanol,
fenil}metanol,
{5-[dimetiletilmetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)-bifenil-3-iloximetil)-2-hidroximetilfenil}metanol,
(5-[6-etil-4'-(l-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6-metoxi-2'-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-(6-terc-butil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-metilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{5-(etilmetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
{2-hidroximetil-5-[6-metoxi-2'-metil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bifenil-3-iloximetil]fenil}
metanol,
metanol,
{5-[dimetiletilmetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)-bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol,
(5-{2-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6,2'-dimetilbifenil-3-il]etil}2-hidroximetilfenil)metanol,
(5-{2-(dimetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)bifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
(5-{[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6,2'-dimetilbifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
(5-{[dimetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)bifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol,
[5-({[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6,2'-dimetilbifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol
y
[5-({[dimetil(trifluorohidroxitrifluorometiletil)bifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol.
8. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por presentar al menos una, y preferiblemente
todas, de las características siguientes:
- -
- R_{1} representa el radical CH_{3} o CH_{2}OH,
- -
- R_{2} representa el radical CH_{2}OH,
- -
- X-Y representa una unión de fórmula (a) o (c) y
- -
- R_{3} representa el radical C(R_{13})(R_{14})OH.
9. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de
un medicamento.
10. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de:
- las afecciones dermatológicas ligadas a un
trastorno de la queratinización que afecta a la diferenciación y a
la proliferación, especialmente para tratar los acnés vulgares, los
de comedones, los polimorfos, las rosáceas, los acnés
noduloquísticos, los conglobata, los acnés seniles y los acnés
secundarios, tales como el acné solar, el medicamentoso o el
profesional;
- otros tipos de alteraciones de la
queratinización, especialmente las ictiosis, los estados
ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermias
palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes o el
liquen cutáneo o mucoso (bucal);
- otras afecciones dermatológicas con un
componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin alteraciones de la
proliferación celular, y especialmente todas las formas de
psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el reumatismo
psoriásico, o también la atopia cutánea, tal como el eczema, o la
atopia respiratoria, o también la hipertrofia gingival;
- proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean
benignas o malignas, ya sean o no de origen vírico, tales como las
verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia
verruciforme, las papilomatosis orales o floridas, el linfoma T y
las proliferaciones que pueden estar inducidas por los
ultravioletas, especialmente en el caso de los epitelioma baso- y
espinocelulares, así como cualquier lesión precancerosa cutánea, tal
como los queratoacantomas;
- otros trastornos dermatológicos, tales como las
dermatosis inmunes, como el lupus eritematoso, las enfermedades
inmunes bullosas y las enfermedades del colágeno, tales como la
esclerodermia;
- afecciones dermatológicas o generales con
componente inmunológico;
- alteraciones de la función sebácea, tales como
la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;
- trastornos cutáneos debidos a una exposición a
las radiaciones UV, así como para reparar o luchar contra el
envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para
reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o cualquier
patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico;
- alteraciones de la cicatrización o para
prevenir o reparar las equimosis;
- afecciones inflamatorias, tales como la
artritis y afecciones de origen vírico a nivel cutáneo o general,
tal como el síndrome de Kaposis;
- alteraciones oftalmológicas, especialmente las
corneopatías;
- estados cancerosos o precancerosos de cánceres
que presentan o pueden ser inducidos por receptores de vitamina D,
tales como, aunque sin limitación, el cáncer de mama, la leucemia,
los síndromes mielodisplásicos y los linfomas, los carcinomas de las
células del epitelio malpighiano y los cánceres gastrointestinales,
los melanomas y el osteosarcoma;
- la alopecia de diferentes orígenes,
especialmente la alopecia debida a la quimioterapia o a las
radiaciones;
- afecciones inmunitarias, tales como las
enfermedades autoinmunes, como la diabetes mellitus de tipo 1, la
esclerosis en placas, el lupus y las afecciones de tipo lupus, el
asma o la glomerulonefritis, disfunciones selectivas del sistema
inmunitario tales como el SIDA o la prevención del rechazo
inmune;
- afecciones endocrinas;
- afecciones caracterizadas por una
gestión anormal del calcio intracelular y patologías en las cuales
está implicado el metabolismo del calcio, tales como la isquemia
muscular;
- carencias de vitamina D y otras afecciones de
la homeostasis de los minerales en el plasma y los huesos, tales
como el reumatismo, la osteomalacia, la osteoporosis, especialmente
en el caso de las mujeres menopáusicas, la osteodistrofia renal o
las alteraciones de la función paratiroidea, y
- afecciones del sistema cardiovascular, tales
como la arteriosclerosis o la hipertensión, así como la diabetes no
insulino-dependiente.
11. Composición farmacéutica,
caracterizada por contener, en un soporte farmacéuticamente
aceptable, al menos uno de los compuestos definidos en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada por estar comprendida la concentración de
compues-
to(s) según una de las reivindicaciones 1 a 8 entre el 0,0001% y el 5% en peso con respecto al peso total de la composición.
to(s) según una de las reivindicaciones 1 a 8 entre el 0,0001% y el 5% en peso con respecto al peso total de la composición.
13. Composición cosmética, caracterizada
por contener, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos uno
de los compuestos definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8.
14. Composición según la reivindicación 13,
caracterizada por estar comprendida la concentración de
compues-
to(s) entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
to(s) entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
15. Utilización de una composición cosmética tal
como se ha definido en una de las reivindicaciones 13 ó 14 para la
higiene corporal o capilar.
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