ES2222270T3 - Inhibidores de triptasa. - Google Patents
Inhibidores de triptasa.Info
- Publication number
- ES2222270T3 ES2222270T3 ES00990777T ES00990777T ES2222270T3 ES 2222270 T3 ES2222270 T3 ES 2222270T3 ES 00990777 T ES00990777 T ES 00990777T ES 00990777 T ES00990777 T ES 00990777T ES 2222270 T3 ES2222270 T3 ES 2222270T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- acid
- salts
- tryptase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula I en la que M es un bloque constructor central de la fórmula a continuación U1 [ CC ]n U2 n es 1 ó 2, U1 y U2son idénticos, y son metileno [-CH2-], A1 es -O-B1-A3- o -O-C(O)-NH-, A2 es -O-B2-A4- o -O-C(O)-NH-, en las que A3 es -O-C(O)-NH- y A4 es -O-C(O)-NH-, B1 y B2son idénticos, y son etileno, K1 es -B3-Z1-B5-X1, K2 es -B4-Z2-B6-X2, B3 y B4son idénticos, y son metileno, B5 y B6son idénticos, y son metileno, X1 y X2son idénticos, y son amino, Z1 y Z2 son idénticos o diferentes, y son 1, 3-fenileno o 1, 4-fenileno, y las sales de estos compuestos.
Description
Inhibidores de triptasa.
La invención se refiere a nuevos inhibidores de
triptasa que se usan en la industria farmacéutica para preparar
medicamentos.
Las solicitudes internacionales WO95/32945,
WO96/09297, WO98/04537, WO99/12918, WO99/24395, WO99/
24403 y WO99/40073, describen compuestos bivalentes de bajo peso molecular para uso como inhibidores de triptasa.
24403 y WO99/40073, describen compuestos bivalentes de bajo peso molecular para uso como inhibidores de triptasa.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la
fórmula I, que se describen con más detalle a continuación, tienen
propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
La invención proporciona compuestos de la fórmula
I
en la
que
- M
- es un bloque constructor central de la fórmula a continuación
- \quad
- -U1\abrecg C \equiv C \cierracg{n} U2-
- n
- es 1 ó 2,
- U1 y U2
- son idénticos, y son metileno [-CH_{2}-],
- A1
- es -O-B1-A3- o -O-C(O)-NH-,
- A2
- es -O-B2-A4- o -O-C(O)-NH-,
- A3
- es -O-C(O)-NH- y
- A4
- es -O-C(O)-NH-,
- B1 y B2
- son idénticos, y son etileno,
- K1
- es -B3-Z1-B5-X1,
- K2
- es -B4-Z2-B6-X2,
- B3 y B4
- son idénticos, y son metileno,
- B5 y B6
- son idénticos, y son metileno,
- X1 y X2
- son idénticos, y son amino,
- Z1 y Z2
- son idénticos, y son 1,3-fenileno o 1,4-fenileno,
y las sales de estos
compuestos.
Se da preferencia a aquellos compuestos de la
fórmula I cuyo peso molecular está por debajo de 600 g/mol.
Se da preferencia particular a aquellos
compuestos de la fórmula I cuyo peso molecular está por debajo de
500 g/mol.
Las sales adecuadas para compuestos de la fórmula
I son todas sales de adición de ácidos. Se puede hacer mención
particular de las sales farmacéuticamente aceptables de ácidos
inorgánicos y orgánicos usados habitualmente en farmacia. Las
adecuadas son sales de adición de ácidos, solubles en agua e
insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico,
ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
en las que las sales se emplean en la preparación de sales
-dependiendo si está implicado un ácido mono- o polibásico, y
dependiendo de qué sal se desee- en una relación equimolar
cuantitativa o en una diferente a ésta.
Las sales farmacológicamente inaceptables que se
pueden obtener inicialmente como productos del procedimiento, por
ejemplo en la preparación de los compuestos según la invención a
escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente
aceptables mediante procedimientos conocidos por la persona experta
en la técnica.
La persona experta en la técnica sabe que los
compuestos según la invención, y también sus sales, pueden contener
cantidades variables de disolventes, por ejemplo cuando se aíslan en
forma cristalina. Por lo tanto, la invención también abarca todos
los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de
la fórmula I, y también todos los solvatos y en particular todos los
hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
1,4-bis-(3-aminometilbencilaminocarbonil-1,2-dioxietil)-2-butino,
1,6-bis-(4-aminometilbencilaminocarbonil)-1-oxi)-2,4-hexadiino
y
1,4-bis-(3-aminometilbencilaminocarbonil)-1-oxi)-2-butino,
y las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de la fórmula I se construyen a
partir de un gran número de bloques constructores (M, A1, A2, A3,
A4, B1, B2, B3, B4, B5, B6, X1, X2, Z1 y Z2). En principio, se
pueden sintetizar partiendo de cualquiera de estos bloques
constructores. Si los compuestos de la fórmula I se construyen de
forma muy simétrica, es favorable comenzar la síntesis con el bloque
constructor central M, mientras que en el caso de compuestos
predominantemente asimétricos de la fórmula I puede ser ventajosa
una síntesis que comienza con uno de los grupos extremos K1 o
K2.
Los materiales de partida adecuados para
sintetizar los compuestos de la fórmula I según la invención son,
por ejemplo,
2-butin-1,4-diol o
2,4-hexadiin-1,6-diol.
Aquí, los bloques constructores se unen usando
siempre el mismo patrón, conocido per se por la persona
experta en la técnica.
La persona experta en la técnica sabe que los
compuestos de la fórmula I se pueden sintetizar mediante el bloque
constructor, o construyendo inicialmente fragmentos relativamente
grandes que constan de varios bloques constructores individuales,
que entonces se pueden unir para dar la molécula completa.
Debido a los significados que pueden adoptar los
bloques constructores individuales de los compuestos de la fórmula
I, existen puentes de éter [-O-] o de carbamato
[-NH-C(O)-O-,
-O-C(O)-NH-] en los
compuestos de la fórmula I.
La persona experta en la técnica sabe per
se cómo preparar tales puentes. Los métodos y materiales de
partida adecuados para su preparación se describen, por ejemplo, en
March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and
Structure, Tercera Edición, 1985, John Wiley & sons.
Los puentes de tipo éter se pueden preparar, por
ejemplo, mediante el método de Williamson.
Los puentes de tipo carbamato se pueden preparar,
por ejemplo, haciendo reaccionar cloroformiatos con aminas. Por su
parte, los cloroformiatos se pueden sintetizar a partir de alcoholes
y fosgeno. Una variante adicional para construir puentes de tipo
carbamato es la adición de alcoholes a isocianatos.
La preparación de los compuestos de la fórmula I
se puede mostrar de manera ejemplar usando los esquemas de reacción
a continuación. El esquema de reacción 1 muestra la preparación del
compuesto 1 ejemplar. El esquema de reacción 2 muestra la
preparación del compuesto 2 ejemplar. El esquema de reacción 3
muestra la preparación del compuesto 3 ejemplar. Otros compuestos de
la fórmula I se pueden preparar de forma análoga, o usando los
métodos anteriormente mencionados conocidos per se por la
persona experta en la técnica.
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de reacción
3
Además, la persona experta en la técnica sabe que
si hay un número de centros reactivos en un material de partida o
intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más
centros reactivos mediante grupos protectores a fin de permitir que
la reacción transcurra específicamente en el centro de reacción
deseado. En T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons, 1991, por ejemplo, se encuentra una
descripción detallada del uso de un gran número de grupos
protectores sobradamente conocidos.
El aislamiento y purificación de las sustancias
según la invención se lleva a cabo de manera conocida per se,
por ejemplo separando el disolvente mediante destilación a presión
reducida y recristalizando el residuo resultante en un disolvente
adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación
habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna en un
material soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto
libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como
acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como
éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado,
tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de
bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol), que contiene el
ácido o base deseados, o al que entonces se añaden el ácido o base
deseados. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando,
precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o
evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir,
mediante alcalinización o mediante acidificación, en los compuestos
libres, que a su vez se pueden convertir en sales. De esta manera,
las sales farmacológicamente inaceptables se pueden convertir en
sales farmacológicamente aceptables.
Los ejemplos a continuación sirven para ilustrar
la invención con más detalle, sin restringirla. Igualmente, otros
compuestos de la fórmula I, cuya preparación no se describe
explícitamente, se pueden preparar de manera análoga o de manera
familiar per se para la persona experta en la técnica, usando
técnicas de procedimiento habituales.
En los ejemplos a continuación, la abreviatura RT
representa temperatura ambiente, calc. representa calculado, y MS
representa espectrometría de masas. Los compuestos mencionados a
título de ejemplo, y sus sales, son el objeto preferido de la
invención.
Se mezcló una disolución del compuesto divalente
en cuestión (A1-A3; 1,0 mmoles), protegido con Boc,
en dioxano (4 ml), con una disolución saturada de HCl en dioxano (4
ml, 18,0 mmoles), y se agitó a RT durante 4 h. El precipitado
resultante se separó mediante filtración en una atmósfera de
N_{2}, y se lavó primero con dioxano (2 x 5 ml) y después con éter
dietílico (3 x 5 ml). El secado a presión reducida da los compuestos
del título (productos finales 1-3) como sólidos
incoloros.
MS: calc.: C_{26}H_{34}N_{4}O_{6}
(498,8), encontrado: [MH^{+}] 499,1
MS: calc.: C_{24}H_{26}N_{4}O_{4}
(434,5), encontrado: [MH^{+}] 435,4
MS: calc.: C_{22}H_{26}N_{4}O_{4}
(410,7), encontrado: [MH^{+}] 411,1
Se añadió N,N-carbonildiimidazol
(486 mg, 3,0 mmoles) a una disolución del
bis-diol-alquino respectivo (1,0
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} absoluto (5 ml), y la mezcla se agitó a
RT durante 0,5 h. La disolución de la reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y se extrajo con una disolución acuosa
semisaturada de NaCl (10 ml). La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se separó por filtración y se concentró a presión
reducida. El residuo resultante se recogió en CH_{2}Cl_{2}
absoluto (5 ml), se añadió el aminocompuesto en cuestión (2,2
mmoles,
1-aminometil-3-N-terc-butoxicarbonilaminometil-benceno
o
1-aminometil-4-N-terc-butoxicarbonilaminometil-benceno),
protegido con Boc, y la mezcla se agitó a RT toda la noche. La
disolución de la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y
se extrajo con una disolución acuosa semisaturada de NaCl (10 ml).
La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se separó por filtración
y se concentró a presión reducida. La purificación posterior se
llevó a cabo mediante recristalización usando metanol/éter
dietílico. Los compuestos del título (A1-A3) se
obtienen como sólidos incoloros.
MS: calc.: C_{36}H_{50}N_{4}O_{10}
(698,8), encontrado: [MH^{+}] 691,1; [MNa^{+}] 721,1
MS: calc.: C_{34}H_{42}N_{4}O_{8}
(634,7), encontrado: [MH^{+}] 635,4; [MNa^{+}] 657,4
MS: calc.: C_{32}H_{42}N_{4}O_{8}
(610,7), encontrado: [MH^{+}] 611,0; [MNa^{+}] 633,0
Como inhibidores de triptasa, los compuestos
según la invención tienen propiedades farmacológicas útiles que los
hacen comercialmente utilizables. La triptasa humana es una serina
proteasa que es la proteína principal en mastocitos humanos. La
triptasa comprende ocho enzimas estrechamente relacionadas
(\alpha1, \alpha2, \beta1a, \beta1b, \beta2, \beta3,
mMCP-7 tipo 1, mMCP-7 tipo 2; 85 a
99% de identidad de secuencia) (véase Miller et al., J.
Clin. Invest. 84 (1989) 1188-1195; Miller et
al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864-870;
Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87 (1990)
3811-3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem.
274 (1999) 3355-3362). Sin embargo, sólo las
\beta-triptasas (Schwartz et al., J. Clin.
Invest. 96 (1995) 2702-2710; Sakai et al., J.
Clin. Invest. 97 (1996) 988-995) se activan
intracelularmente y se almacenan en forma catalíticamente activa en
gránulos secretores. Comparada con otras serina proteasas conocidas,
tales como, por ejemplo, tripsina o quimotripsina, la triptasa tiene
algunas propiedades especiales (Schwartz et al., Methods
Enzymol. 244, (1994), 88-100; G. H. Caughey, "Mast
cell proteases in immunology and biology", Marcel Dekker Inc.,
New York, 1995). La triptasa procedente de tejido humano tiene una
estructura tetrámera enlazada no covalentemente que se ha de
estabilizar mediante heparina u otros proteoglicanos para que sea
proteolíticamente activa. Junto con otros mediadores inflamatorios,
tales como, por ejemplo, la histamina y proteoglicanos, la triptasa
se libera cuando se activan los mastocitos humanos. Debido a esto,
se piensa que la triptasa desempeña un papel en un gran número de
trastornos, en particular en trastornos alérgicos e inflamatorios,
primeramente debido a la importancia de los mastocitos en tales
trastornos, y en segundo lugar puesto que se observó un aumento de
la concentración de triptasa en un gran número de trastornos de este
tipo. De este modo, la triptasa está asociada, entre otras, con las
siguientes enfermedades: trastornos agudos y crónicos (en particular
inflamatorios e inducidos por alérgenos) de las vías respiratorias
de diverso origen (por ejemplo, bronquitis, bronquitis alérgica,
asma bronquial, COPD); trastornos pulmonares intersticiales;
trastornos a base de reacciones alérgicas de las vías respiratorias
superiores (faringe, nariz) y de las regiones adyacentes (por
ejemplo, senos paranasales, conjuntivas), tales como, por ejemplo,
conjuntivitis alérgica y rinitis alérgica; trastornos del tipo
artrítico (por ejemplo, artritis reumatoide); trastornos
autoinmunitarios, tales como esclerosis múltiple; y además
periodontitis, anafilaxia, cistitis intersticial, dermatitis,
psoriasis, esclerodermia/esclerosis sistémica, trastornos
inflamatorios intestinales (enfermedad de Crohn, enfermedad
inflamatoria del intestino), y otros. En particular, la triptasa
parece que está conectada directamente con la patogénesis del asma
(Caughey, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 16 (1997),
621-628; R. Tanaka, "The role of triptasa in
allergic inflammation" en: Protease Inhibitors, IBC Library
Series, 1979, Capítulo 3.3.1-3.3.23).
Las inhibiciones según la invención se
caracterizan por una baja toxicidad, una buena absorción entérica
(elevada biodisponibilidad), un gran abanico terapéutico y la
ausencia de efectos secundarios significativos.
Un objeto adicional de la invención se refiere a
compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades
mencionadas.
La invención se refiere igualmente al uso de los
compuestos según la invención para preparar medicamentos que se
emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades
mencionadas.
Un objeto adicional de la invención son los
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades
mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos según la
invención.
Los medicamentos se preparan mediante
procedimientos que son conocidos per se y son familiares para
la persona experta en la técnica. Como medicamentos, los compuestos
según la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o
preferiblemente en combinación con excipientes farmacéuticos
adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos
revestidos, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensión,
geles o disoluciones, estando el contenido de compuesto activo
ventajosamente entre 0,1 y 95%.
La persona experta en la técnica está
familiarizada, en base a su conocimiento experto, con los
excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas
deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de geles, bases
para ungüentos y otros vehículos para el compuesto activo, es
posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes,
emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la
permeación.
Para el tratamiento de trastornos del aparato
respiratorio, los compuestos según la invención también se
administran preferentemente mediante inhalación. Para este fin, se
administran directamente como un polvo (preferiblemente en forma
micronizada) o mediante nebulización de disoluciones o suspensiones
que los contienen. Con respecto a las preparaciones y formas de
administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles en
la Patente Europea 163.965.
Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos
según la invención se usan en particular en forma de aquellos
medicamentos que son adecuados para la administración tópica. Para
la preparación de los medicamentos, los compuestos según la
invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con
excipientes farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente
para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones
farmacéuticas adecuadas que se pueden mencionar son, por ejemplo,
polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites,
ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o
disoluciones.
Los medicamentos según la invención se preparan
mediante procedimientos conocidos per se. La dosis de los
compuestos activos, en el caso de terapia sistémica (p.o. o i.v.),
está entre 0,1 y 10 mg por kilogramo por día.
Los efectos patofisiológicos documentados de la
triptasa de mastocitos están provocados directamente por la
actividad enzimática de la proteasa. En consecuencia, los efectos se
ven reducidos o bloqueados por inhibidores que inhiban la actividad
enzimática de la triptasa. Una medida adecuada para la afinidad de
un inhibidor reversible para la proteasa diana es la constante de
disociación en el equilibrio K_{i} del complejo
enzima-inhibidor. Este valor K_{i} se puede
determinar vía el efecto del inhibidor sobre la ruptura inducida por
triptasa de un sustrato cromogénico de
péptido-p-nitroanilida o un sustrato
fluorogénico de péptido-aminometilcumarina.
Las constantes de disociación para los complejos
de triptasa-inhibidor se determinan en condiciones
de equilibrio según las propuestas generales de Bieth (Bieth JG,
Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease
inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp.
16:183-195, 1980) y los métodos de Sommerhoff et
al. (Sommerhoff CP et al., A Kazal-type
inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical
leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis,
Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375:
685-694, 1994).
La triptasa humana se aísla del tejido pulmonar,
o se prepara de forma recombinante; la actividad específica de la
proteasa, determinada mediante titulación, habitualmente es mayor
que 85% del valor teórico. En presencia de heparina
(0,1-50 \mug/ml) para estabilizar la proteasa, se
incuban cantidades constantes de la triptasa con cantidades
crecientes de los inhibidores. Después de que se ha alcanzado un
equilibrio entre las parejas de reacción, se determina la actividad
enzimática que queda después de la adición del sustrato de
péptido-p-nitroanilida,
tos-Gly-Pro-arg-pNA,
y se monitoriza la ruptura de este último a 405 nm durante 3
minutos. Como alternativa, la actividad enzimática que queda también
se puede determinar usando sustratos fluorogénicos. Las constantes
de disociación aparentes K_{iap} (es decir, en presencia de
sustrato) se determinan subsiguientemente adaptando las proporciones
de enzima a la ecuación general para inhibidores reversibles
(Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of
enzyme-catalyzed reactions by
tight-binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta
185, 269-286, 1969) usando regresión no lineal:
V_{i}/V_{0}
= 1 - {E_{t}+I_{t}+K_{iap}-
[(E_{t}+I_{t}+K_{iap})^{2}-4E_{t}I_{t}]^{^{1}/_{2}}}/2E_{t}
V_{i} y V_{0} son las cantidades en presencia
y ausencia, respectivamente, del inhibidor, y E_{t} e I_{t} son
las concentraciones de triptasa y de inhibidor, respectivamente.
En la Tabla A, a continuación, se muestran las
constantes de disociación aparentes determinadas para los compuestos
según la invención, en la que los números de los compuestos
corresponden a los números de los compuestos en los ejemplos.
| Inhibición de triptasa humana | |
| Compuesto | K_{iap} (\muM) |
| 1 | 0,006 |
| 2 | 0,45 |
| 3 | 0,1 |
Claims (6)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
que
- M
- es un bloque constructor central de la fórmula a continuación
- \quad
- -U1\abrecg C \equiv C \cierracg{n}U2-
- n
- es 1 ó 2,
- U1 y U2
- son idénticos, y son metileno [-CH_{2}-],
- A1
- es -O-B1-A3- o -O-C(O)-NH-,
- A2
- es -O-B2-A4- o -O-C(O)-NH-, en las que
- A3
- es -O-C(O)-NH- y
- A4
- es -O-C(O)-NH-,
- B1 y B2
- son idénticos, y son etileno,
- K1
- es -B3-Z1-B5-X1,
- K2
- es -B4-Z2-B6-X2,
- B3 y B4
- son idénticos, y son metileno,
- B5 y B6
- son idénticos, y son metileno,
- X1 y X2
- son idénticos, y son amino,
- Z1 y Z2
- son idénticos o diferentes, y son 1,3-fenileno o 1,4-fenileno,
y las sales de estos
compuestos.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, con la denominación química
1,4-bis-(3-aminometilbencilaminocarbonil-1,2-dioxietil)-2-butino,
1,6-bis-(4-aminometilbencilaminocarbonil)-1-oxi)-2,4-hexadiino
y
1,4-bis-(3-aminometilbencilaminocarbonil)-1-oxi)-2-butino,
y las sales de estos
compuestos.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, con un peso molecular por debajo de 600 g/mol.
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, para el tratamiento de enfermedades.
5. Un medicamento que comprende uno o más
compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, junto con
auxiliares y/o excipientes farmacéuticos habituales.
6. Uso de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, para la producción de medicamentos para el
tratamiento de trastornos de las vías respiratorias.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99125382 | 1999-12-20 | ||
| EP99125382 | 1999-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2222270T3 true ES2222270T3 (es) | 2005-02-01 |
Family
ID=8239660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00990777T Expired - Lifetime ES2222270T3 (es) | 1999-12-20 | 2000-12-16 | Inhibidores de triptasa. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6815557B2 (es) |
| EP (1) | EP1244614B1 (es) |
| JP (1) | JP2003518087A (es) |
| AT (1) | ATE268322T1 (es) |
| AU (1) | AU783371B2 (es) |
| CA (1) | CA2392127A1 (es) |
| DE (1) | DE60011300T2 (es) |
| DK (1) | DK1244614T3 (es) |
| ES (1) | ES2222270T3 (es) |
| PT (1) | PT1244614E (es) |
| SI (1) | SI1244614T1 (es) |
| TR (1) | TR200402164T4 (es) |
| WO (1) | WO2001046128A2 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2225758T3 (es) | 2001-01-31 | 2005-03-16 | Altana Pharma Ag | Derivdos de diazocina y su uso como agentes inhibidores de la triptasa. |
| EP1363874B1 (en) | 2001-02-21 | 2007-06-06 | ALTANA Pharma AG | Tryptase inhibitors |
| ES2278913T3 (es) | 2001-02-21 | 2007-08-16 | Altana Pharma Ag | Agentes inhibidores de triptasas. |
| AU2002254941B2 (en) * | 2001-03-15 | 2007-05-17 | Altana Pharma Ag | Tryptase-inhibitors |
| WO2002074732A2 (en) * | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Altana Pharma Ag | Tryptase-inhibitors |
| US6962941B2 (en) | 2001-06-19 | 2005-11-08 | Altana Pharma Ag | Tryptase inhibitors |
| GB0507577D0 (en) * | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3999946A (en) * | 1976-02-23 | 1976-12-28 | Allied Chemical Corporation | Time-temperature history indicators |
| US4228126A (en) * | 1977-11-25 | 1980-10-14 | Allied Chemical Corporation | Diacetylene time-temperature indicators |
| JPH10501238A (ja) | 1994-06-01 | 1998-02-03 | アリス ファーマシューティカル コーポレイション | 肥満細胞媒介症状を治療するための組成物及び方法 |
| MX9702125A (es) | 1994-09-23 | 1998-04-30 | Arris Pharm Corp | Composiciones y metodos para tratar condiciones inflamatorias mediadas por mastocitos. |
| AU733621B2 (en) | 1996-07-30 | 2001-05-17 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions for treating diseases associated with tryptase activity |
| WO1999012918A1 (fr) | 1997-09-05 | 1999-03-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Inhibiteur de la tryptase |
| US6221914B1 (en) * | 1997-11-10 | 2001-04-24 | Array Biopharma Inc. | Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity |
| EP1030844A1 (en) | 1997-11-10 | 2000-08-30 | Array Biopharma Inc. | Compounds which inhibit tryptase activity |
| JP2002502850A (ja) | 1998-02-06 | 2002-01-29 | マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ | トリプターゼ阻害物質 |
| US6613769B1 (en) * | 1998-02-06 | 2003-09-02 | Max-Planck-Gesellschaft zur Föderung der Wissenschaften. e.V. | Tryptase inhibitors |
| WO2000014097A2 (de) | 1998-09-04 | 2000-03-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue pyranosen |
| DK1208089T3 (da) | 1999-08-10 | 2005-02-14 | Altana Pharma Ag | Diazocin-dion-derivater og anvendelsen deraf som tryptase-inhibitorer |
| AU778965B2 (en) | 1999-09-14 | 2004-12-23 | Altana Pharma Ag | Tryptase inhibitors |
-
2000
- 2000-12-16 ES ES00990777T patent/ES2222270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-16 PT PT00990777T patent/PT1244614E/pt unknown
- 2000-12-16 AT AT00990777T patent/ATE268322T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-16 AU AU30131/01A patent/AU783371B2/en not_active Ceased
- 2000-12-16 CA CA002392127A patent/CA2392127A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-16 JP JP2001547039A patent/JP2003518087A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-16 WO PCT/EP2000/012840 patent/WO2001046128A2/en active IP Right Grant
- 2000-12-16 EP EP00990777A patent/EP1244614B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-16 TR TR2004/02164T patent/TR200402164T4/xx unknown
- 2000-12-16 SI SI200030463T patent/SI1244614T1/xx unknown
- 2000-12-16 DE DE60011300T patent/DE60011300T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-16 US US10/149,517 patent/US6815557B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-16 DK DK00990777T patent/DK1244614T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1244614E (pt) | 2004-10-29 |
| AU783371B2 (en) | 2005-10-20 |
| EP1244614A2 (en) | 2002-10-02 |
| DK1244614T3 (da) | 2004-09-27 |
| WO2001046128A3 (en) | 2001-11-22 |
| US6815557B2 (en) | 2004-11-09 |
| ATE268322T1 (de) | 2004-06-15 |
| CA2392127A1 (en) | 2001-06-28 |
| TR200402164T4 (tr) | 2004-10-21 |
| DE60011300D1 (de) | 2004-07-08 |
| US20030073720A1 (en) | 2003-04-17 |
| JP2003518087A (ja) | 2003-06-03 |
| AU3013101A (en) | 2001-07-03 |
| WO2001046128A2 (en) | 2001-06-28 |
| SI1244614T1 (en) | 2004-10-31 |
| DE60011300T2 (de) | 2005-08-04 |
| EP1244614B1 (en) | 2004-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77770A (hu) | Készítmény és eljárás hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok kezelésére | |
| ES2222270T3 (es) | Inhibidores de triptasa. | |
| ES2222259T3 (es) | Inhibidores de triptasa. | |
| ES2230155T3 (es) | Derivados de diazocin-diona y su uso como inhibidores de triptasa. | |
| ES2278928T3 (es) | Inhibidores de triptasa. | |
| ES2278913T3 (es) | Agentes inhibidores de triptasas. | |
| ES2287268T3 (es) | Inhibidores de triptasa. | |
| AU2002253035A1 (en) | Tryptase inhibitors | |
| AU2002253026A1 (en) | Tryptase inhibitors |