ES2222189T3

ES2222189T3 - Macrolidos sustituidos en 6-o con una actividad antibacteriana.

Info

Publication number: ES2222189T3
Application number: ES00913805T
Authority: ES
Inventors: Yat Sun Or; Richard F. Clark; Zhenkun Ma; Michael J. Rupp
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-03-15
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2005-02-01
Anticipated expiration: 2020-03-08
Also published as: TR200102522T2; NO20014380L; BG105865A; CA2367431A1; DE60010442D1; PT1161438E; PL350650A1; CA2367431C; NZ513206A; BR0008731A; NO20014380D0; SK13162001A3; AU3517700A; CN1343215A; ATE266036T1; WO2000055168A1; IL144542A0; CO5271742A1; JP2002539217A; DK1161438T3

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo formado por un compuesto de **fórmula** o una sal, solvato, éster o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, donde o bien: (a) Y y Z tomados juntos definen un grupo X, y X se selecciona del grupo formado por (1) =O, (2) =N-OH, (3) =N-O-R1 donde R1 se selecciona del grupo formado por (a) alquilo C1-C12 no sustituido, (b) alquilo C1-C12 sustituido con arilo, (c) alquilo C1-C12 sustituido con arilo sustituido, (d) alquilo C1-C12 sustituido con heteroarilo, (e) alquilo C1-C12 sustituido con heteroarilo sustituido, (f) cicloalquilo C3-C12, y (g) -Si-(R2)(R3)(R4) donde R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1- C12 y arilo; o cualquier par de sustituyentes, que consta de AB, AD, AE, BD, BE o DE, se toma junto con el átomo o átomos a los que están anclados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente una heterofunción seleccionada del grupo formado por -O-, -NH-, -N(alquilo C1-C6-)-, -N(arilalquilo C1-C6-)-, -N(arilalquilo C1-C6 sustituido-)-, -N(heteroarilalquilo C1-C6-)-, -N(heteroarilaquilo C1-C6 sustituido-)-, -S- o -S(O)n-, donde n es 1 o 2, -C(O)-NH, -C(O)-NR12-, donde R12 se selecciona del grupo formado hidrógeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, -NH-C(O)-, y -NR12-C(O)-.

Description

Macrólidos sustituidos en 6-0 con una actividad antibacteriana.

Campo técnico

Esta invención se refiere a compuestos macrólidos novedosos que tienen actividad antibacteriana, a las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a los métodos de tratamiento de infecciones bacterianas utilizando dichos compuestos, y a los métodos para elaborar estos compuestos novedosos.

Antecedentes de la invención

Las eritromicinas A a D están representadas por la siguiente fórmula:

1

y son agentes antibacterianos bien conocidos y potentes. Estos compuestos son ampliamente utilizados para tratar y prevenir las infecciones bacterianas. Sin embargo, como con otros agentes antibacterianos, se han identificado cepas bacterianas que tienen resistencia o una susceptibilidad insuficiente a la eritromicina. La eritromicina A sólo tiene una débil actividad frente a las bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, existe una continua necesidad de identificar nuevos compuestos macrólidos que posean una actividad antimicrobiana mejorada, que tengan menos potencial para desarrollar resistencia, que posean la actividad Gram-negativa deseada, y/o que posean una selectividad inesperada frente a los microorganismos diana. Por consiguiente, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de eritromicina en un intento de obtener análogos que tengan perfiles de actividad antibiótica modificados o
mejorados.

En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.444.051 se describen derivados de 6-O-sustituido-3-oxoeritromicina A en los que los sustituyentes se seleccionan entre alquilo, -CONH_{2}, -CONHC(O)alquilo y -CONHSO_{2}alquilo. En WO 97/10251, publicada el 20 de Marzo de 1.997, se describen derivados de 6-O-metil 3-descladinosa eritromicina. En la Solicitud de Patente Europea 596802, publicada el 11 de Mayo de 1.994, se describen derivados de 6-O-metil-3-oxoeritromicina A bicíclicos. En WO 92/09614, publicada el 11 de Junio de 1.992, se describen derivados de 6-O-metileritromicina A tricíclicos. En WO 98/09978 y en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.866.549 se describen cetólidos 6-O-sustituidos que tienen actividad antibacteriana.

La presente invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo formado por un compuesto de fórmula I

2

un compuesto de fórmula II

3

y un compuesto de fórmula III

4

o una sal, solvato, éster o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, donde o bien:

(a) Y y Z tomados juntos definen un grupo X, y X se selecciona del grupo formado por

(1): =O,

(2): =N-OH,

(3): =N-O-R^{1} donde R^{1} se selecciona del grupo formado por

(a): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(e): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

(f): cicloalquilo C_{3}-C_{12}, y

(g): -Si-(R^{2})(R^{3})(R^{4}) donde R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{12} y arilo;

y

(4): =N-O-C(R^{5})(R^{6})-O-R^{1} donde R^{1} se define como antes y R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por

(a): hidrógeno,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(e): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

y

(f): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al cual

están anclados forman un anillo cicloalquílico C_{3}-C_{12};

o

(b) uno de Y y Z es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo formado por

(1): hidrógeno,

(2): hidroxi,

(3): hidroxi protegido,

y

(4): NR^{7}R^{8} donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{7} y R^{8} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, puede contener opcionalmente una heterofunción seleccionada del grupo formado por -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6}-)-, -N(arilo)-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6}-)-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido-)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}-)-, -N(heteroarilaquilo C_{1}-C_{6} sustituido-)-, y -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 ó 2;

R^{a} es hidrógeno o hidroxi;

R^{b} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

L es metileno o carbonilo, siempre que cuando L sea metileno, T sea -O-;

T se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-, y -N(W-R^{d})-, donde W está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y -NH-, y R^{d} se selecciona del grupo formado por

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por

(a): arilo,

(b): arilo sustituido,

(c): heteroarilo,

(d): heteroarilo sustituido,

(e): hidroxi,

(f): alcoxi C_{1}-C_{6},

(g): NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8} se definen como antes,

y

(h): -CH_{2}-M-R^{9},

donde M se selecciona del grupo formado por:

(i): -C(O)-NH-,

(ii): -NH-C(O)-,

(iii): -NH-,

(iv): -N=,

(v): -N(CH_{3})-,

(vi): -NH-C(O)-O-

(vii): -NH-C(O)-NH-

(viii): -O-C(O)-NH-

(ix): -O-C(O)-O-

(x): -O-,

(xi): -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2,

(xii): -C(O)-O-,

(xiii): -O-C(O)-,

y

(xiv): -C(O)-;

y

donde R^{9} se selecciona del grupo formado por:

(i): alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente

sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(aa): arilo,

(bb): arilo sustituido,

(cc): heteroarilo, y

(dd): heteroarilo sustituido;

(ii): arilo,

(iii): arilo sustituido,

(iv): heteroarilo,

(v): heteroarilo sustituido,

y

(vi): heterocicloalquilo;

(3): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(4): arilo,

(5): arilo sustituido,

(6): heteroarilo,

y

(7): heteroarilo sustituido;

x' es alquinilo C_{3};

Y' es tienilo;

Z' es piridilo;

y A, B, D y E se seleccionan independientemente del grupo formado por:

(a): hidrógeno;

(b): alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por:

(i): arilo;

(ii): arilo sustituido;

(iii): heteroarilo;

(iv): heteroarilo sustituido;

(v): heterocicloalquilo;

(vi): hidroxi;

(vii): alcoxi C_{1}-C_{6};

(viii): halógeno que consta de Br, Cl, F o I;

y

(ix): NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8} se definen como antes;

(c): cicloalquilo C_{3}-C_{7};

(d): arilo;

(e): arilo sustituido;

(f): heteroarilo;

(g): heteroarilo sustituido;

(h): heterocicloalquilo; e

(i): un grupo seleccionado entre la opción (b) anterior sustituido adicionalmente con -M-R^{9}, donde M y R^{9} se definen como antes, con la condición de que al menos dos de A, B, D y E sean hidrógeno;

o cualquier par de sustituyentes, que consta de AB, AD, AE, BD, BE o DE, se toma junto con el átomo o átomos a los que están anclados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente una heterofunción seleccionada del grupo formado por -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6}-)-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6}-)-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido-)-, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}-)-, -N(heteroarilaquilo C_{1}-C_{6} sustituido-)-, -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 ó 2, -C(O)-NH, -C(O)-NR^{12}-, donde R^{12} se selecciona del grupo formado hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, -NH-C(O)-, y -NR^{12}-C(O)-.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas I, II o III como se ha definido antes combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, II, o III,

donde dicho procedimiento comprende:

acoplar un compuesto seleccionado del grupo formado por un compuesto de fórmula I^{a}

5

o un compuesto de fórmula II^{a}

6

y un compuesto de fórmula III^{a}

7

donde

R^{b} es un grupo protector de hidroxi, e

Y, Z, X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, n, R^{a}, L, T, R^{d}, W, M, R^{9}, X', Y', Z', A, B, D, E, R^{12} se definen como antes;

con un compuesto seleccionado del grupo formado por X^{1}-Y'-Z' y X^{1}-Y'-X^{2}, donde X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por bromuro, yoduro, sulfonato, trialquilestannano, ácido borónico, y borato, e Y' y Z' se definen como antes;

en presencia de un catalizador de paladio, con la condición de que cuando se emplea X^{1}-y'-X^{2}, se realiza una reacción de acoplamiento posterior con X^{3}-Z', donde X^{3} se selecciona del grupo formado por bromuro, yoduro, sulfonato, trialquilestannano, ácido borónico, y borato, y Z' se define como antes;

(b) opcionalmente desprotegiendo;

y

(c) aislando opcionalmente el compuesto deseado.

La invención se refiere adicionalmente al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, II o III como se ha definido antes para tratar infecciones bacterianas en un huésped mamífero que necesite semejante tratamiento.

Descripción detallada de la invención

Según se utiliza en toda la memoria y en las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados especificados.

Los términos "alquilo C_{1}-C_{3}", "alquilo C_{1}-C_{6}", y "alquilo C_{1}-C_{12}" según se utilizan aquí hacen referencia a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, saturados derivados de un radical hidrocarbonado que contiene entre uno y tres, uno y seis, y uno y doce átomos de carbono, respectivamente, mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Entre los ejemplos de los radicales alquilo C_{1}-C_{3} se incluyen metilo, etilo, propilo, e isopropilo, entre los ejemplos de los radicales alquilo C_{1}-C_{6} se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, neopentilo, y n-hexilo. Entre los ejemplos de los radicales alquilo C_{1}-C_{12} se incluyen todos los ejemplos anteriores, así como n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, y n-dodecilo.

El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido previamente, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos de alcoxi C_{1}-C_{6} se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.

El término "alquenilo C_{3}-C_{12}" indica un grupo monovalente o divalente derivado de un radical hidrocarbonado que contiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Entre los grupos alquenilo se incluyen propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, y similares.

El término "alquinilo C_{3}-C_{12}" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo monovalente o divalente derivado de un hidrocarburo que contiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Entre los grupos alquinilo representativos se incluyen 2-propinilo (propargilo), 1-propinilo, y similares.

El término "alquileno" indica un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo, metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno, y similares.

El término "alquil(C_{1}-C_{3})amino" según se utiliza aquí hace referencia a uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{3}, como se ha definido antes, anclado al radical molecular de origen por medio de un átomo de nitrógeno. Entre los ejemplos del alquil (C_{1}-C_{3})amino se incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, y propilamino.

El término "oxo" indica un grupo en el que dos átomos de hidrógeno de un único átomo de carbono de un grupo alquilo como se ha definido antes son remplazados por un único átomo de oxígeno (por ejemplo, un grupo carbonilo).

El término "disolvente aprótico" según se utiliza aquí hace referencia a un disolvente que es relativamente inerte a la actividad del protón, por ejemplo, no actuando como donador de protones. Entre los ejemplos se incluyen hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos de heteroarilo, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éter tales como éter dietílico, éter bis-metoximetílico. Tales compuestos son bien conocidos por los expertos en la técnica, y será obvio para los expertos en la técnica que los disolventes individuales o las mezclas de los mismos pueden ser preferidos para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar estudios adicionales de los disolventes apróticos en los libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed., editado por John A. Riddick y col., Vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1.986.

El término "arilo" según se utiliza aquí hace referencia a un sistema carbocíclico mono- o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos incluyendo fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, y similares. Los grupos arilo (incluyendo grupos arilo bicíclicos) pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, entre los grupos arilo sustituidos se incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.

El término "cicloalquilo C_{3}-C_{12}" indica un grupo monovalente derivado de un compuesto anular carbocíclico saturado monocíclico o bicíclico mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2,2,1]heptilo, y biciclo[2,2,2]-octilo.

Los términos "halo" y "halógeno" utilizados aquí hacen referencia a un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alquilamino" hace referencia a un grupo que tiene la estructura -NHR', donde R' es alquilo, como se ha definido antes. Entre los ejemplos de alquilamino se incluyen metilamino, etilamino, iso-propilamino, y similares.

El término "dialquilamino" hace referencia a un grupo que tiene la estructura -NR'R'' donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre alquilo, como se ha definido antes. Adicionalmente, R' y R'' tomados juntos pueden ser opcionalmente -(CH_{2})_{k}- donde k es un entero de 2 a 6. Entre los ejemplos de dialquilamino se incluyen dimetilamino, dietilaminocarbonilo, metiletilamino, piperidino, y similares.

El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo, como se ha definido antes, que tiene uno, dos, o tres átomos de halógeno anclados a él y se ejemplifica mediante grupos tales como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo, y similares.

El término "alcoxicarbonilo" representa un grupo éster, por ejemplo, un grupo alcoxi, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares.

El término "tioalcoxi" hace referencia a un grupo alquilo como se ha definido previamente anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre.

El término "carboxaldehído" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo de fórmula -CHO.

El término "carboxi" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo de fórmula -CO_{2}H.

El término "carboxamida" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo de fórmula -CONHR'R'' donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo, o R' y R'' tomados juntos pueden ser opcionalmente -(CH_{2})_{k}-, donde k es un entero de 2 a 6.

El término "heteroarilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos en el anillo de los cuales un átomo del anillo se selecciona entre S, O y N; uno, dos, o tres átomos del anillo pueden ser adicionalmente heteroátomos seleccionados independientemente entre S, O y N; y los átomos del anillo restantes son carbono, estando unido el radical al resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos del anillo, tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y similares.

El término "heterocicloalquilo" según se utiliza aquí, hace referencia a un sistema anular de 3 a 10 miembros parcialmente insaturado o totalmente saturado no aromático, que incluye anillos individuales de 3 a 8 átomos de carbono de tamaño y sistemas anulares bi- o tri-cíclicos que pueden incluir anillos de arilo o heteroarilo de seis miembros aromáticos fusionados a un anillo no aromático. Entre estos anillos de heterocicloalquilo se incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los cuales los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternarizado.

Entre los heterociclos representativos se incluyen pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo.

Entre los anillos de heterocicloalquilo específicos se incluyen 3-metilpiperidina, 4-(difenilmetil)-piperazina, 4-(2-(bis(2-propenil)amino)etil)piperazina, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazina, 4-(2-clorofenil)-piperazina, 4-(3,4-dimetoxifenil)piperazina, 4-(4-nitrofenil)piperazina, 4-(4-trifluorometilfenil)-piperazina, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, 4-hidroxi-pirrolidina, 4-metilpiperazina, 4-fenilpiperazina, 4-piperidinilpiperazina, 4-((2-furanil)carbonil)piperazina, 4-((1,3-dioxolan-5-il)metil)piperazina, 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolina, 1,4-diazacicloheptano, 2,3-dihidroindolilo, 3,3-dimetilpiperidina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, azaciclooctano, decahidroquinolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, triazol, y similares.

El término "heteroarilaquilo" utilizado aquí, hace referencia a un grupo heteroarilo como se ha definido antes anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno donde el grupo alquileno tiene de uno a cuatro átomos de carbono.

El "grupo protector de hidroxi", utilizado aquí, hace referencia a un grupo fácilmente eliminable que es conocido en la técnica por proteger un grupo hidroxilo de una reacción no deseable durante los procedimientos sintéticos y por ser selectivamente eliminable. El uso de un grupo protector de hidroxi es bien conocido en la técnica para proteger grupos frente a reacciones no deseables durante un procedimiento sintético y se conocen muchos de tales grupos protectores, véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York (1.991). Entre los ejemplos de los grupos protectores de hidroxi se incluyen metiltiometilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, éteres tales como metoximetilo, y ésteres incluyendo acetilbenzoílo, y similares.

El término "grupo protector de cetona", utilizado aquí, hace referencia a un grupo fácilmente eliminable que es conocido en la técnica por proteger un grupo cetona de reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos y por ser selectivamente eliminable. El uso de los grupos protectores de cetona es bien conocido en la técnica de los grupos protectores frente a reacciones no deseables durante un procedimiento sintético y se conocen muchos de tales grupos protectores. Ver, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York (1.991). Entre los ejemplos de los grupos protectores de cetona se incluyen cetales, oximas, oximas O-sustituidas por ejemplo O-benciloxima, O-feniltiometiloxima, 1-isopropoxiciclohexiloxima, y similares.

El término "hidroxi protegido" hace referencia a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se ha definido antes, incluyendo, por ejemplo, los grupos benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo.

El término "arilo sustituido" utilizado aquí hace referencia a un grupo arilo como se ha definido aquí sustituido con un reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno por Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamido. Además, un sustituyente cualquiera puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo. Entre los grupos arilo sustituidos también se incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.

El término "heteroarilo sustituido" utilizado aquí hace referencia a un grupo heteroarilo como se ha definido aquí sustituido con un reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno por Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamido. Además, un sustituyente cualquiera puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo.

El término "heterocicloalquilo sustituido" utilizado aquí, hace referencia a un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido antes, sustituido con un reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno por Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamido. Además, un sustituyente cualquiera puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo.

Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Excepto cuando se observe de otro modo, la presente invención contempla los diversos estereoisómeros y las mezclas de los mismos. Por consiguiente, siempre que se represente un enlace mediante una línea ondulada, se pretende que esté presente una mezcla de estereoisómeros o un isómero individual de orientación asignada o no asignada.

Para la práctica de la presente invención se prefieren aquellos compuestos de fórmulas I, II, y III en los que X', Y', y Z' se combinan para formar un grupo R, y R se selecciona del grupo formado por

-(CH_{2})-C\equivC-(5-(2-piridil)-2-tienilo),

-(CH_{2})-C\equivC-(5-(3-piridil)-2-tienilo), y

-(CH_{2})-C\equivC-(5-(4-piridil)-2-tienilo).

-C(H)=CH-(2-(5-bromo-(1,3-tiazol-2-il)-5-(1,3-tiazolilo)),

-C(H)=CH-(2-(2-tienil)-5-tiazolilo),

-C(H)=CH-(2-(2-pirazinil)-5-(1,3-tiazolilo)),

-C(H)=CH-(2-(5-pirimidinil)-5-(1,3-tiazolilo)),

-C(H)=CH-(2-(5-(1,3-tiazol-5-il)-5-(1,3-tiazolilo)),

-C(H)=CH-(5-(2-pirimidinil)-2-tienilo),

-C(H)=CH-(5-(2-pirazinil)-2-tienilo),

-C(H)=CH-(5-(2-(1,3-tiazolil)-2-tienilo),

-C(H)=CH-(5-(4-pirimidinil)-2-tienilo),

-C(H)=CH-(4-(3-piridil)-2-(1,3-tiazolilo),

-C(H)=CH-(4-(2-tienil)-2-(1,3-tiazolilo),

-C(H)=CH-(5-(3-piridil)-2-tienilo),

-C(H)=CH-(5-(2-pirazinil)-2-tienilo),

-C(H)=CH-(5-(5-pirimidinil)-2-tienilo),

-C(H)=CH-(5-(3,4-diclorofenil)-2-tienilo),

-C(H)=CH-(5-(3-fluorofenil)-2-tienilo),

-C(H)=CH-(5-(5-(1,3-tiazolil))-2-tienilo),

-C(H)=CH-(2,2'-bistienilo),

-C(H)=CH-(5-(2-piridil)-2-tienilo),

-C(H)=CH-(5-(3-tienil)-2-tienilo), y

-C(H)=CH-(5-(2-furanil)-2-tienilo).

Según se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin la toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y que corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, y col. describen las sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1.977). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de las sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos utilizados en la técnica tales como el intercambio iónico. Entre otras sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Entre las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas se incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Adicionalmente, entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, cuando sea apropiado, los cationes amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato.

Según se utiliza aquí, el término "éster farmacéuticamente aceptable" hace referencia a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluye aquellos que se rompen fácilmente en el organismo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo. Entre los grupos éster adecuados se incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, concretamente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos y alcanodióicos, en los que el radical alquilo o alquenilo no tiene ventajosamente más de 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de los ésteres concretos se incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.

El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" utilizado aquí hace referencia a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del criterio médico lógico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con una toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares indebidas proporcionadas con una razón beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, cuando se a posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" hace referencia a los compuestos que son rápidamente transformados in vivo para rendir el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión completa en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, de T. Higuchi y V. Stella Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1.987 de Edward B. Roche, ed.

Se sometieron a análisis in vitro los compuestos representativos de la presente invención en cuanto a su actividad antibacteriana como sigue: Se prepararon doce placas Petri que contenían diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo mezclado con 10 ml de agar de Infusión de Cerebro Corazón esterilizada (BHI) (Difco 0418-01-5). Cada placa fue inoculada con diluciones 1:100 (o 1:10 para las cepas de crecimiento lento, tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 microorganismos diferentes, utilizando un bloque replicador Steers. Las placas inoculadas fueron incubadas a 35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además, se preparó una placa de control, utilizando agar BHI que no contenía compuesto de ensayo y se incubaron al principio y al final de cada ensayo.

Asimismo se preparó una placa adicional que contenía un compuesto que tenía patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos que estaban siendo sometidos a ensayo y que pertenecían a la misma clase de antibiótico que el compuesto de ensayo y se incubó como control adicional, así como para proporcionar una comparabilidad ensayo-a-ensayo. Se utilizó eritromicina A para este fin.

Tras la incubación, cada placa fue inspeccionada visualmente. La concentración inhibidora mínima (CIM) fue definida como la concentración más baja de fármaco que no producía crecimiento, un ligero halo, o colonias aisladas dispersas sobre la mancha del inóculo en comparación con el control de crecimiento. Los resultados de este análisis, mostrados más abajo en la Tabla 1, demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.

TABLA 1 CIM de los compuestos seleccionados

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TABLA 1, continuación

9

TABLA 1, continuación

10

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptable. Según se utiliza aquí, el término "portador farmacéuticamente aceptable" representa una carga, diluyente, material encapsulante o coadyuvante de formulación de cualquier tipo sólido, semi-sólido o líquido inerte, no tóxico. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tamponadas con fosfato, otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también pueden estar presentes en la composición agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes, según el criterio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como en polvos, pomadas, o gotas), bucalmente, o en forma de una pulverización oral o nasal.

Entre las formas de dosificación líquida para la administración oral se incluyen las emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua y otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden ser formuladas según la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado suave incluyendo mono- y di-glicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácido grasos tales como ácido oleico en la preparación de los inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende después de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la razón de fármaco con respecto a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a la temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Entre las formas de dosificación sólidas para la administración oral se incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, se mezcla el compuesto activo con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o propagadores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponadores.

También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.

Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición que libere el ingrediente o los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.

Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se ha observado antes. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparados con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, revestimientos para el control de la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, v.g., lubricantes para formar tabletas y otros coadyuvantes para formar tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Estas pueden contener opcionalmente agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición que libere el ingrediente o los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Entre las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención se incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón que se pueda requerir. También se contempla que están dentro del alcance de esta invención las formulaciones oftálmicas, las gotas oculares.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes adecuados tales como clorofluorohidrocarbonos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una liberación controlada de un compuesto en el organismo. Tales formas de dosificación se pueden elaborar disolviendo o dispensando el compuesto en un medio apropiado. También se pueden utilizar intensificadores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada o bien proporcionando una membrana controladora de la velocidad o bien mediante dispersión del compuesto en una matriz polimérica o gel.

Las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente tal como un humano o mamífero inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en cantidades tales y durante el tiempo que sea necesario para lograr el resultado deseado. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se quiere significar una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el físico que atienda dentro del alcance del criterio médico lógico. El nivel de dosificación terapéuticamente específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo la alteración que esté siendo tratada y la gravedad de la alteración; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano u otro mamífero en una única dosis o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o más normalmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para completar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento según la presente invención comprenden la administración a un paciente que lo necesite de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2.000 mg del compuesto o los compuestos de esta invención por día en una única dosis o en dosis divididas.

Entre las abreviaturas utilizadas en los Esquemas y en los Ejemplos se incluyen las siguientes: Ac para acetato; dba para dibencilidenacetona; THF para tetrahidrofurano; DME para dimetoxietano; DMF para N,N-dimetilformamida; TFA para ácido trifluoroacético; DMSO para dimetilsulfóxido; y TMS para trimetilsililo. Las sustancias de partida, los reactivos y los disolventes fueron adquiridos de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI).

Los compuestos y procedimientos de la presente invención se comprenderán mejor en relación con los siguientes Esquemas sintéticos, que ilustran los métodos por los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los compuestos de fórmulas I, II, y III pueden ser preparados mediante una variedad de rutas sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran más abajo en los Esquemas 1-7. Los grupos R, R^{b}, L, y T, se definen como antes a menos que se indique de otro modo. Será fácilmente evidente para un experto normal en la técnica que se pueden sintetizar otros compuestos dentro de las fórmulas I, II, y III mediante sustitución de los reaccionantes y agentes apropiados en las síntesis mostradas más abajo. También será evidente para un experto en la técnica que las etapas de protección y desprotección selectivas, así como el orden de las propias etapas, se puede llevar a cabo en un orden variable, dependiendo de la naturaleza de los grupos R, R^{P}, L, y T, con el fin de completar con éxito las síntesis de los compuestos de fórmulas I, II, y III.

La conversión de eritromicina A en 1 se describe en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.990.602; 4.331.803, 4.680.368, y 4.670.549 y en la Solicitud de Patente Europea EP 260.938.

Brevemente, el carbonilo del C 9 de la eritromicina A puede ser protegido en forma de oxima. Los grupos protectores preferidos en el carbonilo del C 9 son =N-O-R^{x} o =N-O-C(R^{y})(R^{z})(-O-R^{x}), donde R^{x} es (a) alquilo C_{1}-C_{12}, (b) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, (c) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, (d) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo, (e) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido, (f) cicloalquilo C_{3}-C_{12}, o (g) -Si-(R^{d})(R^{e})(R^{f}), donde R^{d}, R^{d} y R^{f} son alquilo C_{1}-C_{12} o -Si(arilo)_{3}, y donde R^{y} y R^{z} son independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo C_{1}-C_{12}, (c) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, o (d) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido arilo sustituido, o R^{y} y R^{x} tomados junto con el átomo de carbono al cual están anclados forman un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{12}. Un grupo protector de carbonilo preferido es O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima.

Los grupos 2'- y 4''-hidroxi de la eritromicina A con el C 9 protegido pueden ser tratados con un precursor de un grupo protector de hidroxi en un disolvente aprótico. Entre los grupos precursores del protector de hidroxi se incluyen, anhídrido acético, anhídrido benzóico, cloroformiato de bencilo, hexametildisilazano, o un haluro de trialquilsililo. Entre los disolventes apróticos se incluyen diclorometano, cloroformo, THF, N-metilpirrolidinona, DMSO, dietilsulfóxido, DMF, N,N-dimetilacetamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, mezclas de los mismos, y mezclas de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, o acetona. Los disolventes apróticos no afectan adversamente a la reacción y son preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona, o mezclas de los mismos. La protección de los grupos 2'- y 4''-hidroxi de la eritromicina A con el C 9 protegido se puede completar sucesivamente o simultáneamente. Entre los grupos protectores preferidos se incluyen acetilo, benzoílo, y trimetilsililo. Un grupo protector especialmente preferido es trimetilsililo. Se proporciona una discusión completa de los grupos protectores y los disolventes en los que son más eficaces en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Son, Inc. 1.991 de Greene y
Wuts.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

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Como se muestra en el Esquema 1, la conversión del alcohol 1 en el éter 2 se puede completar con un agente alquilante en presencia de una base. Entre los agentes alquilantes se incluyen los cloruros, bromuros, yoduros o los sulfonatos de alquilo. Los ejemplos específicos de otros agentes alquilantes son bromuro de alilo, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, \alpha-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1-bromo-2-peneno, 3-bromo-1-propenilfenilsulfona, 3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino, 3-bromo-2-octino, 1-bromo-2-butino, cloruro de 2-picolilo, cloruro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo, 4-bromometilquinolina, bromoacetonitrilo, epiclorhidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1-bromo-2-butanona, bromoclorometano, bromometilfenil-sulfona, y 1,3-dibromo-1-propeno. Los ejemplos de los sulfonatos de alquilo son tosilato de alilo, trifluorometanosulfonato de 3-fenilpropilo, y metanosulfonato de n-butilo. Los ejemplos de los disolventes utilizados son los disolventes apróticos tales como (DMSO), dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida de ácido hexametilfosfórico, mezclas de los mismos o mezclas de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, o acetona. Los ejemplos de las bases que se pueden utilizar son hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y alcóxidos de metales alcalinos tales como isopropóxido de potasio, t-butóxido de potasio, e iso-butóxido de potasio. Un método especialmente preferido de preparación de 2 fue el tratamiento del alcohol 1 con bromuro de propargilo en una mezcla de DMSO/THF con hidróxido de potasio como base. La conversión de 2 en 3 se puede completar como describe Greene. Las condiciones preferidas para la desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo (ácido acético en acetonitrilo y agua) pueden dar como resultado la eliminación concomitante del grupo 1-isopropoxiciclohexilo proporcionando una oxima no alquilada (=N-OH) en el C 9. Si no, la conversión puede ser completada después en una etapa separada. La desoximación de 3 para proporcionar el intermedio 4 puede ser completada como describe Greene. Los ejemplos de los agentes de desoximación son el ácido nitroso (formado in situ mediante reacción de nitrito de sodio con ácidos tales como HCl, H_{2}SO_{4}, y TFA) y compuestos de óxido de azufre inorgánico tales como hidrogenosulfito de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ditionato de sodio, tiosulfato de potasio, y metabisulfito de potasio en un disolvente prótico. Los ejemplos de los disolventes próticos son agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol, o mezclas de los mismos. La reacción de desoximación también se puede completar con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético y TFA. La cantidad de ácido utilizado es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes por equivalente de 3. En una realización preferida, la desoximación se lleva a cabo utilizando nitrito de sodio y un ácido inorgánico tal como HCl en etanol y agua para proporcionar la eritromicina 6-O-sustituida deseada Intermedia 4, donde R es propargilo.

Esquema 2

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12

Como se muestra en el Esquema 2, la conversión de 4 en el Intermedio 5 se puede completar mediante procedimientos de protección del grupo 2'- y 4''-hidroxi descritos previamente. La conversión de 5 en 6 se puede completar con un exceso de hidruro o bis(trimetilsilil)-amiduro de metal alcalino en presencia de carbonildiimidazol en un disolvente aprótico durante aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas a temperaturas de aproximadamente -30ºC a aproximadamente la temperatura ambiente para proporcionar 6. El metal alcalino puede ser sodio, potasio o litio y el disolvente aprótico puede ser uno de los definidos antes. La reacción puede requerir enfriar o calentar entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 70ºC, dependiendo de las condiciones utilizadas, y preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción requiere de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 10 días, y preferiblemente de aproximadamente 10 horas a 2 días para completarse. Las porciones de esta secuencia de reacción siguen el procedimiento descrito por Baker y col., J. Org. Chem., 1.988, 53, 2340 cuya descripción se incorpora como referencia. La conversión de 6 en el carbamato cíclico 7, un precursor de los compuestos de fórmula I, se completó mediante el tratamiento de 6 con amoníaco líquido a la temperatura ambiente durante 20 horas.

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Esquema 3

13

Como se muestra en el Esquema 3, 7 puede ser convertido en 8 mediante hidrólisis del primero con ácido acuoso suave o mediante hidrólisis enzimática para eliminar el radical cladinosa del grupo 3-hidroxi. Entre los ácidos representativos se incluyen ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, o TFA. Entre los disolventes adecuados para la reacción se incluyen metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetona, y las mezclas de los mismos. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24 horas. La temperatura de reacción preferida es de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 60ºC, dependiendo del método elegido. Alternativamente, se puede tratar 5 con ácido para eliminar el grupo cladinosa protegido del grupo 3-hidroxi como se ha descrito para la conversión de 7 en 8 y tratar con una base y carbonildiimidazol después amoníaco como se describe para la conversión de 5 en 6 y la conversión de 6 en 7, respectivamente, para proporcionar 8. La conversión de 8 en 9 puede ser completada mediante oxidación del grupo 3-hidroxi en un grupo oxo utilizando la reacción de Corey-Kim con N-clorosuccinimida-sulfuro de dimetilo o con un procedimiento de oxidación de Swern modificado utilizando un complejo carbodiimida-DMSO. En un método preferido, se añade 8 a un complejo preformado de N-clorosuccinimida-sulfuro de dimetilo en un disolvente clorado tal como diclorometano o cloroformo de aproximadamente -10 a aproximadamente 25ºC. Después de agitar durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 horas, se añade una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina para producir 9, un precursor de los compuestos de fórmula I.

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Esquema 4

14

Como se muestra en el Esquema 4, 4 (del Esquema 2) puede ser alternativamente (a) tratado con ácido para eliminar el grupo cladinosa del grupo 3-hidroxi (como se describe para la conversión de 7 en 8) para proporcionar 11a, (b) protegido (como se describe para la conversión de 4 en 5), para proporcionar 11b, (c) oxidado (como se describe para la conversión de 8 en 9) para proporcionar 12, y (d) tratado con hidruro de sodio y carbonildiimidazol (como se describe para la conversión de 5 en 6) para proporcionar 13.

\newpage

Esquema 5

15

Como se muestra en el Esquema 5, 15, un precursor de los compuestos de fórmula II fue preparado mediante tratamiento de 13 con etilendiamina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo acuoso, DMF, o DMF acuosa para proporcionar 14 que se cicla adicionalmente mediante condensación intramolecular con el carbonilo C 9 próximo para formar 15. Las condiciones preferidas para la formación de 15 a partir de 14 son ácido acético diluido o ácido clorhídrico en un disolvente orgánico adecuado tal como etanol o iso-propanol.

Esquema 6

16

Como se muestra en el Esquema 6, 16, un precursor de los compuestos de fórmula III fue preparado mediante tratamiento del Intermedio 13 con hidrazina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, DMSO, DMF, o mezclas de los mismos a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC. En una realización preferida, se trató 13 con hidrazina en DMF a una temperatura de aproximadamente 58ºC.

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Esquema 7

ruta general 1:

17

ruta general 2:

18

Los intermedios 9, 15, y 16 pueden ser convertidos en los compuestos de fórmulas I, II, y III, respectivamente, mediante numerosas rutas generales. Dos rutas generales preferidas se muestran en el Esquema 7. En la ruta general 1, el grupo propargilo 6-O de 9, 15 ó 16 se hace reaccionar con los grupos precursores R tales como X^{1}-Ar^{1}-Ar^{2}, donde Ar^{1} es tienilo, Ar^{2} es piridilo, y X^{1} es no cualquiera de los numerosos precursores de enlaces covalentes tales como un haluro (preferiblemente bromuro y yoduro) o un sulfonato, para formar los compuestos de fórmulas I, II, y III. En la ruta general 2, el grupo propargilo 6-O se hace reaccionar con un grupo R precursor arilo o heteroarilo bifuncionalizado, X^{1}-Ar^{1}-X^{2}, para proporcionar el precursor de acoplamiento prefuncionalizado 18, donde X^{2} es un haluro de sulfonato, que es acoplado con posterioridad a un grupo precursor R X^{3}-Ar^{2}, donde X^{3} es un precursor de enlace covalente tal como haluro (preferiblemente bromuro y yoduro), sulfonato, trialquilestannano, ácido borónico, o éster borato, para proporcionar los compuestos de fórmulas I, II, y III. Las reacciones de acoplamiento se realizan en presencia de catalizadores PdII o Pd(0) con promotores tales como fosfinas (preferiblemente trifenilfosfina), arsinas (preferiblemente trifenilarsina), aminas (preferiblemente piridina y trietilamina), y bases inorgánicas (preferiblemente carbonato de potasio o fluoruro de cesio) en disolventes polares, apróticos tales como DMF, DMSO, DME, acetonitrilo, THF, o mezclas de los mismos, a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, dependiendo del método de acoplamiento elegido y de la naturaleza de X^{1}, X^{2}, y X^{3}. Un completo examen de los procedimientos de acoplamiento, reactivos, y disolventes para los acoplamientos catalizados por metales de transición se proporciona en Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Nueva York (1.989) de Larock.

Ejemplos

Los compuestos y procedimientos de la presente invención se comprenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, que se pretende que ilustren y no limiten el alcance de la invención definido en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1 Compuesto de fórmula I: R^{b} es H, L es -C(O)-, T es -NH-, R es -(CH_{2})-C\equivC-(5-(2-piridil)-2-tienil)

Etapa 1a

Compuesto 2 del esquema 1

Se trató una solución agitada del compuesto 1 del Esquema 1 (100 g, 0,0969 moles) en THF recién destilado (500 ml) y DMSO anhidro (200 ml) a 0ºC, con bromuro de propargilo (80% en peso en tolueno, 27 ml, 0,24 moles) seguido de adición gota a gota a lo largo de 25 minutos de una solución/suspensión de KOH en polvo (13,6 g, 0,24 moles) en DMSO (300 ml), se agitó vigorosamente a 0ºC durante 1 hora, se trató sucesivamente con KOH en polvo (10,9 g, 0,19 moles) y bromuro de propargilo (80% en peso en tolueno, 0,19 moles), y se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. La secuencia de adición de KOH (10,9 g) y solución de bromuro de propargilo (21 ml) seguida de 1,5 horas de agitación a 0ºC se repitió tres veces hasta que se juzgó que la reacción se había completado mediante TLC (diclorometano:metanol:hidróxido de amonio 98:1:1). La mezcla de reacción fría se diluyó con acetato de etilo (1,5 litros) y agua (1 litro), se agitó a 0ºC durante 5 minutos, y se agitó en un embudo separador. La capa orgánica resultante se separó, se lavó sucesivamente con agua (1 litro) y salmuera (2 x 500 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 108 g de una espuma de color pardo oscuro que se utilizó en la etapa 1b sin purificación adicional.

MS (FAB) m/z 1071 (M+H)^{+}.

Etapa 1b

Compuesto 3 del esquema 1

Una suspensión del producto de la etapa 1a (108 g) en acetonitrilo (300 ml) se trató sucesivamente con agua (150 ml) y ácido acético glacial (200 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas, y se concentró a 40ºC para proporcionar una espuma de color pardo. La espuma se disolvió en acetato de etilo (750 ml), se lavó sucesivamente con carbonato de sodio acuoso al 5% (2 x 250 ml) y salmuera (2 x 250 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar 74 g de la oxima bruta en forma de una espuma de color pardo que se utilizó en la etapa 1c sin purificación adicional.

Etapa 1c

Compuesto 4 del esquema 1

Una solución del producto de la etapa 1b (74 g) en etanol (50 ml) se trató sucesivamente con agua (550 ml) y nitrito de sodio (33 g, 0,48 moles), se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se trató con HCl 4M (125 ml, 0,48 moles) a lo largo de 15 minutos, se calentó a 70ºC durante dos horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (1,3 litros), se lavó sucesivamente con carbonato de sodio acuoso al 5% (2 x 350 ml) y salmuera (2 x 300 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con diclorometano:metanol:hidróxido de amonio 98:1:1 proporcionó 45 g de una espuma de color amarillo. La cristalización de la espuma en acetonitrilo caliente proporcionó 27 g del producto deseado en forma de cristales de color blanquecino.

MS (APCI) m/z 772 (M+H)^{+}.

Etapa 1d

Compuesto 5 del esquema 2

Una solución del producto de la etapa 1c (18,9 g, 24,5 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (100 ml) se trató sucesivamente con 4-(dimetilamino)piridina (105 mg, 0,86 mmoles) y trietilamina (7,16 ml, 51 mmoles), se enfrió a 15-20ºC en un baño de agua fría, se trató con anhídrido acético (5,5 ml, 58 mmoles) a lo largo de 5 minutos, se agitó a la temperatura ambiente durante 4,5 horas, se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó sucesivamente con carbonato de sodio acuoso al 5% (2 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar 21 g del producto deseado en forma de una espuma de color blanco sin purificación adicional en la etapa 1e.

Etapa 1e

Compuesto 6 del esquema 2

Una solución del producto de la etapa 1d (92,38 g, 0,108 moles) en THF (350 ml) y DMF (175 ml) a la temperatura ambiente se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (61,26 g, 0,378 moles), se enfrió a 0ºC, se trató con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 5,4 g, 0,135 moles) a lo largo de 1 hora, se agitó durante 30 minutos más a 0ºC y a la temperatura ambiente durante 3 horas, se volvió a enfriar a 0ºC, se diluyó con acetato de etilo (800 ml), se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (200 ml), agua (2 x 500 ml) y salmuera (2 x 300 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar 104 g del producto deseado en forma de una espuma de color amarillo oscuro que se utilizó sin purificación adicional en la etapa 1f.

MS (ESI) m/z 932 (M+H)^{+}.

Etapa 1f

Compuesto 7 del esquema 2

Una solución del producto de la etapa 1e (52 g, 55,8 mmoles) en acetonitrilo (500 ml) a -78ºC se trató con amoníaco líquido (500-600 ml) en un recipiente de reacción sellado, se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas, se concentró primero por evaporación del amoníaco a la temperatura ambiente y a presión atmosférica, y se concentró finalmente para eliminar el acetonitrilo. El producto bruto (52 g) se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un gradiente de acetona/hexanos 3:7 a acetona/hexanos 1:1 para proporcionar 32 g del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.

Etapa 1g

Compuesto 8 del esquema 3

Una suspensión del producto de la etapa 1f (63,92 g, 72,55 mmoles) en etanol/agua 1:1 (600 ml) a 0ºC se trató con HCl 4N (393 ml, 1860 mmoles) a lo largo de 20 minutos, se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas, se volvió a enfriar a 0ºC, se diluyó con agua (200 ml), se ajustó a pH 9-10 con solución de hidróxido de sodio 4N, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar 62,1 g de una espuma de color amarillo. La cristalización de la espuma en acetato de etilo/hexanos 1,5:1 (115 ml) proporcionó 34 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.

MS (ESI) m/z 681 (M+H)^{+}.

Etapa 1h

Compuesto 9 del esquema 3

Una solución de N-clorosuccinimida (10,86 g, 81,66 mmoles) en diclorometano anhidro (450 ml) a -10ºC se trató con sulfito de metilo (6,98 ml, 95,27 mmoles) a lo largo de 10 minutos, se agitó durante 10 minutos más, se trató con una solución del producto de la etapa 1g (37,02 g, 54,55 mmoles) en diclorometano anhidro (450 ml) a lo largo de 35 minutos, se agitó 25 minutos más a -10ºC, se trató con trietilamina (7,57 ml, 54,44 mmoles) a lo largo de 10 minutos, se agitó a -10ºC durante 50 minutos más, se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetona/hexanos 3:7 a 1:1 proporcionó 31,9 g del producto deseado en forma de una espuma de color amarillo pálido.

MS (ESI) m/z 679 (M+H)^{+}.

Etapa 1i

Opción 1: Compuesto de fórmula I: R^{b} es CH_{3}C(O)-, L es -C(O)-, T es -NH-, R es -(CH_{2})-C\equivC- (5 yodo-2-tienilo)

Una suspensión del producto de la etapa 1h (5,02 g, 7,40 mmoles), 2,5-diyodotiofeno (5,47 g, 16,29 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,103 g, 0,148 mmoles), y yoduro de cobre I (0,014 g, 0,074 mmoles) en trietilamina (18 ml) y acetonitrilo (6 ml) se calentó a 60ºC durante 3 horas, se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetona-hexanos 40:60 a 1:1 proporcionó 4,54 g (69,4%) del producto deseado en forma de una espuma de color amarillo.

MS (APCI) m/z 887 (M+H)^{+}.

Etapa 1i

Opción 2: Compuesto de fórmula I: R^{b} es CH_{3}C(O)-, L es -C(O)-, T es -NH-, R es -(CH_{2})-C\equivC- (5-bromo-2-tienilo)

El producto del Ejemplo 1h (10,8 g) fue tratado como se describe en la etapa 1i, opción 1, (sustituyendo 2,5-dibromotiofeno por 2,5-diyodotiofeno) para proporcionar 8,81 g del producto deseado.

MS (APCI)m/z 841 (M+H)^{+}.

Etapa 1j

Compuesto de fórmula I: R^{b} es CH_{3}C(O)-, L es -C(O)-, T es -NH-, R es -(CH_{2})-C\equivC- (5-(2-piridil)-2-tienilo)

Una solución del producto de la etapa 1i, opción 2 (300 mg, 0,34 mmoles), 2-tri-n-butilestannilpiridina (312 mg, 0,85 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(o) (38 mg, 0,034 mmoles) y bromuro de cobre I (2,4 mg, 0,017 mmoles) en 1,4-dioxano desgasificado (2,5 ml) se calentó a 90ºC durante 21 horas y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetona-hexanos 35:65 a 1:1 proporcionó 170 mg de una espuma de color amarillo.

Etapa 1k

Compuesto de fórmula I: R^{b} es H, L es -C(O)-, T es -NH-, R es -(CH_{2})-C\equivC-(5-(2-piridil)-2-tienilo)

Una solución del producto de la etapa 1j se disolvió en metanol (10 ml), se agitó durante 6 horas a la temperatura ambiente, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con diclorometano:metanol:hidróxido de amonio 98:1:1 proporcionó 136 mg del producto deseado en forma de una espuma de color amarillo.

MS (APCI) m/z 796 (M+H)^{+}.

RMN C^{13} (100 MHz, CDCl_{3}) 216,6, 205,1, 169,3, 157,7, 152,1, 149,5, 145,8, 136,5, 133,4, 124,5, 124,3, 122,0, 118,9, 103,1, 90,6, 83,5, 79,4, 79,4, 77,3, 77,3, 70,2, 69,5, 65,8, 58,2, 51,7, 51,0, 46,6, 44,7, 40,2, 38,7, 37,3, 28,3, 22,5, 21,1, 19,7, 18,0, 14,7, 14,5, 13,6, 13,6, 10,5;

MS de Alta Resolución (FAB) calculado (M+H)^{+} para C_{42}H_{58}N_{3}O_{10}S: 796,3843. Encontrado: 796,3826.

Ejemplo 2 Compuesto de fórmula I: R^{b} es H, L es -C(O)-, T es -NH-, R es -(CH_{2})-C\equivC-(5-(3-piridil)-2-tienilo)

El producto de la etapa 1i, opción 2 (250 mg), se trató como se describe en las etapas 1j y 1k (sustituyendo 3-tri-n-butilestannilpiridina por 2-tri-n-butilestannilpiridina) para proporcionar 61 mg del producto deseado.

Ejemplo 3 Compuesto de fórmula I: R^{b} es H, L es -C(O)-, T es -NH-, R es -(CH_{2})-C\equivC-(5-(4-piridil)-2-tienilo)

El producto de la etapa 1i, opción 2 (350 mg), se trató como se describe en las etapas 1j y 1k (sustituyendo 4-tri-n-butilestannilpiridina por 2-tri-n-butilestannilpiridina) para proporcionar 105 mg del producto deseado.

MS de Alta Resolución (FAB) calculado (M+H)^{+} para C_{42}H_{58}N_{3}O_{10}S: 796,3843. Encontrado: 796,3833.

Ejemplo 4 Compuesto de fórmula II: R^{b} es H, R es -(CH_{2})-C\equivC-(5-(2-piridil)-2-tienilo)

Etapa 4a

Compuesto 11a del esquema 4

Una suspensión del compuesto 4 del esquema 4 (56 g) en etanol (180 ml) y agua (540 ml) se trató lentamente con HCl 1M (130 ml) a lo largo de 20 minutos, se agitó durante 7 horas, se enfrió a 0ºC, se trató con NaOH 1M (130 ml), y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se redisolvió en éter dietílico (300 ml) y se extrajo en HCl 1M (300 ml). El extracto se volvió alcalino (pH 10) con NaOH 1M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar 38 g del producto deseado que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 4b

Compuesto 11b del esquema 4

El producto de la etapa 4a (37 g) se disolvió en diclorometano (230 ml) y se trató con trietilamina (16,8 ml) seguido de la adición gota a gota de anhídrido acético (11,2 ml) a lo largo de 10 minutos a la temperatura ambiente, se agitó durante 10 horas, se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso al 5% y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar 40 g del producto deseado que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 4c

Compuesto 12 del esquema 4

El producto de la etapa 4b (35,73 g) se trató como se describe en la etapa 1h para proporcionar 40,2 g del producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 98:1:1 a diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 94:5:1 para proporcionar 20,5 g del producto deseado.

\newpage

Etapa 4d

Compuesto 13 del esquema 4

Una solución del producto de la etapa 4c (13,57 g, 0,02 moles) en THF (250 ml) a 0ºC se trató primero con 1,1'-carbonildiimidazol (16,8 g, 0,103 moles), después en porciones con hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 831 mg) a lo largo de 20 minutos, se agitó a la temperatura ambiente durante 6 días, se volvió a enfriar a 0ºC, se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (150 ml), agua (2 x 150 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un gradiente de acetona/hexanos 3:7 a acetona/hexanos 4:6 para proporcionar 5,75 g del producto deseado.

Etapa 4e

Compuesto 14 del esquema 5

Una suspensión del producto de la etapa 4d (1,5 g, 0,002 moles) en acetonitrilo (15 ml) y agua (1 ml) se trató con etilendiamina (1,4 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró. El residuo se trató con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con diclorometano:metanol:hidróxido de amonio 97,5:2:0 para proporcionar 0,904 g del producto deseado.

Etapa 4f

Compuesto 15 del esquema 5

Una solución del producto de la etapa 4e (0,9 g, 1,25 mmoles) en etanol (25 ml) a la temperatura ambiente se trató con ácido acético (285 \mul), se templó a 78ºC durante 18 horas, se trató con acetato de etilo (150 ml), se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (75 ml), y salmuera (2 x 75 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano 8:92 para proporcionar 0,572 g del producto deseado.

Etapa 4g

Compuesto de fórmula I: R^{b} es H, L es -C(O)-, T es -NH-, R es -(CH_{2})-C\equivC-(5-(2-benzotiofenil)-2-tienilo)

El producto de la etapa 4f (380 mg) se trató como se describe en el procedimiento de referencia dado más abajo (remplazando 2-bromo-5-(4-pirimidinil)tiofeno por 2-(5-bromo-2-tienil)piridina) y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un gradiente de metanol/diclorometano 5:95 a metanol/-diclorometano 7:93 para proporcionar 210 mg del producto deseado.

MS de Alta Resolución (FAB) calculado (M+H)^{+} para C_{44}H_{61}N_{4}O_{9}S: 821,4154. Encontrado: 821,4161.

Procedimiento de referencia para preparar:

Compuesto de fórmula I: R^{b} es CH_{3}C(O)-, L es -C(O)-, T es -NH-, R es -(CH_{2})-C\equivC-(5-(5-pirimidinil)-2-tienilo)

Una solución de Pd_{2}(dba)_{3} (96 mg, 0,105 mmoles) y trifenilarsina (128 mg, 0,42 mmoles) en acetonitrilo desgasificado (6 ml) se agitó durante 30 minutos, se trató sucesivamente con el producto de la etapa 1h (1,04 g, 1,4 moles), 2-bromo-5-(4-pirimidinil)tiofeno (0,607 g, 2,5 mmoles) y yoduro de cobre I (2,7 mg, 0,014 mmoles), se agitó a 80ºC durante 2 horas, se enfrió, se trató con acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml), se filtró a través de conchas marinas pulverizadas (Celite®). El agua se eliminó, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró.

Ejemplo 5 Compuesto de fórmula I: R^{b} es H, L es -C(O)-, T es -N(W-R^{d})-, W es -NH-, R^{d} es H, R es -(CH_{2})-C\equivC-(5-(2-piridil)-2-tienilo)

Etapa 5a

Compuesto 16 del esquema 6

Una solución del producto de la etapa 4d (3 g, 4 mmoles) en DMF (22 ml) se trató sucesivamente con 1-hexeno (12 ml) ehidrazina (1,29 ml), se calentó a 58ºC durante 6 horas, se trató con NH_{4}Cl acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso al 5%, agua, y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo (2,2 g) se disolvió en metanol (50 ml), se agitó durante 20 horas, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos/hidróxido de amonio 6:3,5:0,5 a acetato de etilo/hexanos/hidróxido de amonio 98,5:2:0,5 para proporcionar 1,6 g del producto deseado.

Etapa 5b

Compuesto de fórmula I: R^{b} es H, L es -C(O)-, T es -N(W-R^{d})-, W es -NH-, R^{d} es H, R es -(CH_{2})-C\equivC-(5-(2-piridil)-2-tienilo)

Una solución del producto de la etapa 5a (350 mg) se trató como se describe en la etapa 4g para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con metanol/-diclorometano/hidró-
xido de amonio 2:97,5:0,5 para proporcionar 229 mg del producto deseado.

MS de Alta Resolución (FAB) calculado (M+H)^{+} para C_{42}H_{59}N_{4}O_{10}S: 811,3946. Encontrado: 811,3945.

Claims

1. Un compuesto seleccionado del grupo formado por un compuesto de fórmula I

19

un compuesto de fórmula II

20

y un compuesto de fórmula III

21

(1): =O,

(2): =N-OH,

(3): =N-O-R^{1} donde R^{1} se selecciona del grupo formado por

(a): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(e): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

(f): cicloalquilo C_{3}-C_{12}, y

y

(a): hidrógeno,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(e): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

y

(f): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al cual están anclados forman un anillo cicloalquílico C_{3}-C_{12};

o

(b) uno de Y y Z es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo formado por

(1): hidrógeno,

(2): hidroxi,

(3): hidroxi protegido,

y

R^{a} es hidrógeno o hidroxi;

R^{b} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

L es metileno o carbonilo, siempre que cuando L sea metileno, T sea -O-;

(1) hidrógeno,

(a): arilo,

(b): arilo sustituido,

(c): heteroarilo,

(d): heteroarilo sustituido,

(e): hidroxi,

(f): alcoxi C_{1}-C_{6},

(g): NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8} se definen como antes,

y

(h): -CH_{2}-M-R^{9},

donde M se selecciona del grupo formado por:

(i): -C(O)-NH-,

(ii): -NH-C(O)-,

(iii): -NH-,

(iv): -N=,

(v): -N(CH_{3})-,

(vi): -NH-C(O)-O-

(vii): -NH-C(O)-NH-

(viii): -O-C(O)-NH-

(ix): -O-C(O)-O-

(x): -O-,

(xi): -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2,

(xii): -C(O)-O-,

(xiii): -O-C(O)-,

y

(xiv): -C(O)-;

y

donde R^{9} se selecciona del grupo formado por:

(i): alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente

sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(aa): arilo,

(bb): arilo sustituido,

(cc): heteroarilo, y

(dd): heteroarilo sustituido;

(ii): arilo,

(iii): arilo sustituido,

(iv): heteroarilo,

(v): heteroarilo sustituido,

y

(vi): heterocicloalquilo;

(3) cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(4) arilo,

(5) arilo sustituido,

(6) heteroarilo,

y

(7) heteroarilo sustituido;

x' es alquinilo C_{3};

Y' es tienilo;

Z' es piridilo;

y A, B, D y E se seleccionan independientemente del grupo formado por:

(a): hidrógeno;

(i): arilo;

(ii): arilo sustituido;

(iii): heteroarilo;

(iv): heteroarilo sustituido;

(v): heterocicloalquilo;

(vi): hidroxi;

(vii): alcoxi C_{1}-C_{6};

(viii): halógeno que consta de Br, Cl, F o I;

y

(ix): NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8} se definen como

antes;

(c): cicloalquilo C_{3}-C_{7};

(d): arilo;

(e): arilo sustituido;

(f): heteroarilo;

(g): heteroarilo sustituido;

(h): heterocicloalquilo; e

2. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde L es carbonilo.

3. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde T es -NH-.

4. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde R^{b} es un grupo protector de hidroxi.

5. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde R^{b} es hidrógeno.

6. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde -X', Y', y Z' se combinan para formar un grupo R, y R se selecciona del grupo formado por

-(CH_{2})-C\equivC-(5-(2-piridil)-2-tienilo),

-(CH_{2})-C\equivC-(5-(3-piridil)-2-tienilo), y

-(CH_{2})-C\equivC-(5-(4-piridil)-2-tienilo).

7. Un compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula I, donde R^{b} es H, L es -C(O)-, T es -NH-, R es -(CH_{2})-C\equivC-(5-(2-piridil)-2-tienilo).

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Reivindicación 1 combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Reivindicación 7 combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana en un mamífero que necesite semejante tratamiento.

11. El uso de un compuesto de la Reivindicación 7 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana en un mamífero que necesite semejante tratamiento.

12. Un compuesto de la Reivindicación 1 para su uso como agente terapéutico.

13. Un procedimiento para preparar un compuesto seleccionado del grupo formado por un compuesto de fórmula I

22

un compuesto de fórmula II

23

y un compuesto de fórmula III

24

(1): =O,

(2): =N-OH,

(3): =N-O-R^{1} donde R^{1} se selecciona del grupo formado por

(a): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(e): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

(f): cicloalquilo C_{3}-C_{12}, y

y

(a): hidrógeno,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(e): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

y

(f): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

o

(b) uno de Y y Z es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo formado por

(1): hidrógeno,

(2): hidroxi,

(3): hidroxi protegido,

y

R^{a} es hidrógeno o hidroxi;

R^{b} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

L es metileno o carbonilo, siempre que cuando L sea metileno, T sea -O-;

(1) hidrógeno,

(a): arilo,

(b): arilo sustituido,

(c): heteroarilo,

(d): heteroarilo sustituido,

(e): hidroxi,

(f): alcoxi C_{1}-C_{6},

(g): NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8} se definen como antes,

y

(h): -CH_{2}-M-R^{9},

donde M se selecciona del grupo formado por:

(i): -C(O)-NH-,

(ii): -NH-C(O)-,

(iii): -NH-,

(iv): -N=,

(v): -N(CH_{3})-,

(vi): -NH-C(O)-O-

(vii): -NH-C(O)-NH-

(viii): -O-C(O)-NH-

(ix): -O-C(O)-O-

(x): -O-,

(xi): -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2,

(xii): -C(O)-O-,

(xiii): -O-C(O)-,

y

(xiv): -C(O)-;

y

donde R^{9} se selecciona del grupo formado por:

(i): alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(aa): arilo,

(bb): arilo sustituido,

(cc): heteroarilo, y

(dd): heteroarilo sustituido;

(ii): arilo,

(iii): arilo sustituido,

(iv): heteroarilo,

(v): heteroarilo sustituido,

y

(vi): heterocicloalquilo;

(3) cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(4) arilo,

(5) arilo sustituido,

(6) heteroarilo,

y

(7) heteroarilo sustituido;

x' es alquinilo C_{3};

Y' es tienilo;

Z' es piridilo;

y A, B, D y E se seleccionan independientemente del grupo formado por:

(a): hidrógeno;

(i): arilo;

(ii): arilo sustituido;

(iii): heteroarilo;

(iv): heteroarilo sustituido;

(v): heterocicloalquilo;

(vi): hidroxi;

(vii): alcoxi C_{1}-C_{6};

(viii): halógeno que consta de Br, Cl, F o I;

y

(ix): NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8} se definen como antes;

(c): cicloalquilo C_{3}-C_{7};

(d): arilo;

(e): arilo sustituido;

(f): heteroarilo;

(g): heteroarilo sustituido;

(h): heterocicloalquilo; e

o cualquier par de sustituyentes, que consta de AB, AD, AE, BD, BE o DE, se toma junto con el átomo o átomos a los que están anclados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente una heterofunción seleccionada del grupo formado por -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6}-)-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6}-)-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido-)-, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}-)-, -N(heteroarilaquilo C_{1}-C_{6} sustituido-)-, -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 ó 2, -C(O)-NH, -C(O)-NR^{12}-, donde R^{12} se selecciona del grupo formado hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, -NH-C(O)-, y -NR^{12}-C(O)-;

donde dicho procedimiento comprende:

acoplar un compuesto seleccionado del grupo formado por un compuesto de fórmula Iª

25

o un compuesto de fórmula IIª

26

y un compuesto de fórmula IIIª

27

donde

R^{b} es un grupo protector de hidroxi, e

Y, Z, X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, n, L, T, R^{d}, W, M, R^{9}, X', Y', Z', A, B, D, E, R^{12} se definen como antes;

(b) opcionalmente desprotegiendo;

y

(c) aislando opcionalmente el compuesto deseado.