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ES2216907T3 - Procedimiento para la produccion de micro- y nano-particulas morfologicamente uniformes mediante un micromezclador. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de micro- y nano-particulas morfologicamente uniformes mediante un micromezclador.

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ES2216907T3
ES2216907T3 ES00943639T ES00943639T ES2216907T3 ES 2216907 T3 ES2216907 T3 ES 2216907T3 ES 00943639 T ES00943639 T ES 00943639T ES 00943639 T ES00943639 T ES 00943639T ES 2216907 T3 ES2216907 T3 ES 2216907T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
poly
copolymers
particles
micromixer
pla
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00943639T
Other languages
English (en)
Inventor
Gesine Hildebrand
Johannes Tack
Stephan Harnisch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2216907T3 publication Critical patent/ES2216907T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Procedimiento continuo para la producción de micro- o nano-partículas a base de sustancias biodegradables, sintéticas y/o naturales, caracterizado porque la producción se efectúa mediante un micromezclador que contiene una cámara de mezcladura con microcanales que se enlazan unos en otros, en el que se llevan periódicamente a solapamiento láminas líquidas de los materiales líquidos que se han de mezclas.

Description

Procedimiento para la producción de micro- y nano-partículas morfológicamente uniformes mediante un micromezclador.
El invento se refiere a un nuevo procedimiento continuo para la producción de micro- y nano-partículas morfológicamente uniformes mediante micromezcladores, a la encapsulación de sustancias activas con este procedimiento, así como a las partículas producidas de acuerdo con este procedimiento.
Constituyen el fundamento de la solicitud las siguientes definiciones de conceptos:
Nanopartículas: Partículas con un tamaño corpuscular (= de partículas) de 1 nm-1.000 nm (nanómetros).
Micropartículas: Partículas con un tamaño corpuscular de 1 \mum-1.000 \mum (micrómetros).
Partículas: Concepto más amplio para micro- y nano-partículas, independientemente de la distribución de la sustancia que forma partículas en una partícula.
Nanocápsulas: Nanopartículas con una estructura de núcleo y cáscara, caracterizadas porque la sustancia que forma partículas se presenta como pared de cápsula que forma una envoltura.
Microcápsulas: Micropartículas con una estructura de núcleo y cáscara, caracterizadas porque la sustancia que forma partículas se presenta como pared de cápsula que forma una envoltura.
Cápsulas: Concepto más amplio para micro- y nano-cápsulas
Sustancia que forma partículas: Material que forma una paredes o material para embebimiento de partículas, o una sustancia activa pura.
Coacervación: Transferencia de un polímero disuelto a una fase rica en polímero que todavía contiene un disolvente, mediante desolvatación. La coacervación sencilla se puede producir por precipitación salina, modificación de la temperatura, modificación del valor del pH o adición de un disolvente. En el caso de una coacervación compleja, la desolvatación se desencadena mediante iones o polímeros cargados con el signo opuesto. El material coacervado, como sustancia que forma partículas, se deposita sobre el material que se ha de encapsular.
Microencapsulación: Encapsulación de una sustancia activa en una partícula.
Substracción de disolventes: Eliminación de disolventes orgánicos mediante evaporación y/o extracción.
Fase interna: I, fase dispersa, dispersada.
Fase externa: A, medio de dispersión.
Sustancias naturales: Sustancias de origen natural, así como sustancias idénticas a las naturales y análogas a las naturales.
Micromezcladores: Mezcladores que tienen una cámara de mezcladura con microcanales que se enlazan unos en otros, en el que por lo menos dos medios fluidos se ponen en contacto junto a por lo menos una superficie límite (interfase) en forma de láminas líquidas con un tamaño menor que 1.000 \mum, de tal manera que se forman láminas líquidas, que constan de una manera alternada de los medios empleados, y que al subir en el canal de salida se convierten en una fase coherente y en una fase no coherente.
Mezcladores estáticos: Mezcladores que se pueden hacer funcionar en un régimen continuo sin estructuras internas empotradas móviles.
Los procedimientos conocidos para la producción de micro- o nano-partículas se pueden clasificar de la siguiente manera:
1. Procedimiento de separación entre fases - coacervación
\bullet
sencilla
\bullet
compleja
2. Procedimientos mecánicos - físicos
\bullet
Procedimientos de proyección o atomización
\bullet
Procedimientos centrífugos
\bullet
Procedimientos de emulsión en caliente
3. Procedimientos de polimerización
\bullet
Polimerización en emulsión (polimerización dentro de una fase dispersa)
\bullet
Polimerización en interfase (polimerización junto a la interfase entre una fase dispersa y un medio de dispersión)
4. Procedimientos que pasan por dispersiones de polímeros
\bullet
Desnaturalización en caliente
\bullet
Desolvatación
\bullet
Evaporación de disolventes (solvent evaporation)
\bullet
Reticulación transversal
Todos los procedimientos se hacen funcionar en un régimen discontinuo y son apropiados para la microencapsulación de sustancias activas en una matriz polimérica, o respectivamente una matriz copolimérica, sintética biodegradable y/o en sustancias naturales.
Polímeros sintéticos conocidos a partir de la bibliografía destinados a esta finalidad, son los de poliamidas, polianhídridos, poliésteres, poliortoésteres, poliacetatos, polilactonas, poliortocarbonatos, etc. Sobre todo, han encontrado aplicación hasta ahora los polímeros de polilactidas y polilactida-co-glicolidas.
Como sustancias naturales para la microencapsulación se adecuan por ejemplo grasas y proteínas tales como gelatinas y albúminas, así como polisacáridos y sus derivados, tales como p.ej. almidones y celulosas y sus derivados, alginatos y quitosana.
Así, p.ej. a partir de los documentos de patentes de los EE.UU. US 4.675.189 (de Syntex Inc.), US 4.835.139 (de Debiopharm S.A.) y de patente europea EP 302.582 B1 (de Southern Research Inst.) se conocen composiciones farmacéuticas de péptidos y proteínas solubles en agua, que se habían preparado sobre la base de la coacervación.
Las desventajas de este procedimiento consisten, junto a la utilización de agentes que plantean problemas desde el punto de vista toxicológico, tales como diclorometano, heptano y un aceite de silicona, también en que las diferentes etapas de procedimiento, que se han de realizar, solamente admiten un funcionamiento discontinuo.
Un procedimiento descrito en el documento de solicitud de patente europea EP-A 315.875 (de Hoechst AG) para la producción de micropartículas biodegradables de péptidos y proteínas solubles en agua, se basa en el procedimiento de desecación por atomización, en el que una solución acuosa de un péptido o una proteína se emulsiona en una solución orgánica de un polímero y esta emulsión se seca por atomización. También este procedimiento se puede llevar a cabo solamente en un régimen discontinuo.
Las micropartículas producidas de acuerdo con el "procedimiento de evaporación de disolventes" se describen en dos solicitudes de patentes canadienses CA 2.100.925 (de Rhone-Merieux) y CA 2.099.941 (de Tanabe Seiyaku Co.).
En el documento de patente alemana DE 19545257 (de Schering AG) se describe un procedimiento discontinuo, que mediante un método de "Induced Phase Transition" [Transición inducida de fases] produce microcápsulas morfológicamente uniformes, que no se aglomeran.
Usualmente, en los métodos antes mencionados, la sustancia activa se disuelve, se suspende, o se emulsiona directamente o como una solución acuosa, en una solución orgánica de un polímero. Después de la adición de esta dispersión de un polímero y una sustancia activa a una segunda fase acuosa con una sustancia interfacialmente activa (tensioactiva) se evapora el disolvente del polímero.
Este método es muy variable y se producen normalmente emulsiones del tipo de O/W, pero también del tipo de W/O o emulsiones complejas del tipo de W/O/W [W = agua, O = aceite] (Müller/Hildebrand: "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen" [Tecnología farmacéutica: formas medicamentosas modernas] Wiss. Verlagsgesellschaft [Sociedad Editorial Científica] 2ª edición, páginas 243-258, 1998).
Una desventaja esencial de estos procedimientos es, también en este caso, el hecho de que se trata de procedimientos discontinuos. A la escala de laboratorio, la producción se efectúa p.ej. en un vaso de boca ancha (vaso de precipitados), en el caso de la producción industrial se conserva el modo de producción, puesto que solamente se aumenta el tamaño del recipiente para las preparaciones.
Los parámetros de producción, tales como p.ej. el período de tiempo de dispersamiento, no se pueden transferir directamente desde la escala de laboratorio a la escala técnica. Estas diferencias conducen a dificultades al extrapolar a mayor escala (del inglés scaling-up).
Como consecuencia de un gran volumen de mezcladura resultan con mezcladores de gran tamaño, durante la operación de dispersamiento en el medio, zonas entremezcladas en grado muy diverso. El dispersamiento es heterogéneo y resultan productos irregulares (no uniformes).
En el documento EP 0.167.825 se describe el dispersamiento, p.ej. con mezcladores que funcionan con un alto número de revoluciones, tales como sistemas de rotor y estator. Resulta desventajoso el hecho de que aparecen en el medio disperso unas densidades de potencia distribuidas de manera no uniforme y las partículas se vuelven con ello no uniformes.
El documento de patente de los EE.UU. US 5.188.837 describe por ejemplo el dispersamiento mediante irradiación sonora, por medio de barras de ultrasonidos. Los productos, sin embargo, están frecuentemente contaminados con un metal (p.ej. con el titanio de la barra de ultrasonidos). Adicionalmente, la densidad de potencia es heterogénea tanto en torno al agitador como también en torno a la cabeza de la barra de ultrasonidos, lo cual conduce a una polidispersidad de las partículas (Weyhers, H, memoria de tesis, Universidad Libre de Berlín, 1995).
Una posibilidad adicional consiste en el dispersamiento mediante homogeneización a alta presión. Ciertamente, por regla general se pueden producir partículas uniformes, pero la erosión que aparece bajo altas presiones en la rendija de cavitación contamina al producto con iones metálicos. Adicionalmente, se pueden descomponer las sustancias activas sensibles frente a las puntas de temperatura que aparecen en los homogeneizadores a alta presión. La alta carga de cizalladura a causa de la alta presión (100 - 2.000 bares) puede tener como consecuencia la descomposición de las macromoléculas (p.ej. de albúmina).
Un mejoramiento de la técnica de W/O/W se reivindica en el documento de solicitud de patente internacional WO 97/19676, en el que durante el proceso de dispersamiento se induce un proceso adicional de inversión de fases. Una emulsión del tipo W/O se produce por agitación, realizándose que la fase W contiene la sustancia activa. Al añadir ulteriormente la fase de agua exenta de sustancia activa se efectúa una inversión de fases para dar el sistema W/O/W, que es tratado ulteriormente de una manera convencional mediando agitación. Puesto que siguen estando implicados todavía dos procesos de dispersamiento, se conservan los problemas antes descritos. A esto se añade, sin embargo, el hecho de que el proceso de inversión de fases tiene que ser todavía controlado de manera adicional.
Además, se describen procedimientos, en los que la matriz de partículas en forma líquida es repartida directamente en una fase externa no miscible. Ejemplos de ellos son la producción de nanopartículas sólidas de lípidos mediante sistemas de rotor y estator, mediante irradiación con ultrasonidos o mediante homogeneización (documento EP 0605497; Siekmann y colaboradores, Pharm. Pharmacol. Lett. 1 (1992) 123-126).
Además, se describen formas medicamentosas, en las que la sustancia que forma partículas es una sustancia activa pura. La producción de partículas a base de sustancias activas puras puede efectuarse también mediante homogeneización a alta presión (documento DE 4440337). En términos generales, son válidas las desventajas antes descritas. Una posibilidad adicional de producción consiste en la molienda de las partículas (p.ej. mediante molinos de perlas tal como en el caso de los nanocristales (NanoCrystals)). El producto, sin embargo, está gravado por la abrasión de las bolas de molienda (Buchmann y colaboradores, 42º Congreso del APV, 124, Maguncia, Alemania, 1996).
Un método de producción para "microcápsulas" con una distribución muy estrecha de tamaños de partículas mediante membranas porosas de vidrio ha sido descrito por Muramatsu y colaboradores (J. Microencapsulation 1994, 11(2), páginas 171-178). En el caso de este procedimiento, la fase dispersa es empujada a través de los poros de una membrana de vidrio dentro de un medio de dispersión circulante.
Este procedimiento se distingue por el hecho de que se pueden producir sistemas coloidales casi monodispersos, pero el contenido de fase dispersa en la suspensión es como máximo de 1% (m/m = masa/masa) y hasta ahora se ha descrito solamente la producción de micropartículas. En particular, no es posible una producción de microcápsulas en régimen continuo.
Un enfoque para la producción continua de micropartículas consiste en la utilización de una celda de flujo pasante del tipo de rotor y estator, usual en el comercio, tal como p.ej. la de Janke und Kunkel (Ika Labortechnik, Staufen, Alemania) o la de Silverson (Silverson Machined Limited, Chesham, Reino Unido). Esta última es descrita p.ej. en la solicitud de patente PCT WO 98/35654. Se conservan los problemas antes discutidos de los sistemas de rotor y estator. Especialmente para la producción aséptica resultan problemas adicionalmente en lo que se refiere a la ausencia de gérmenes, puesto que las hermetizaciones que son necesarias en los casos de estos rotores, son susceptibles a la infestación con gérmenes.
Un enfoque adicional para la producción en régimen continuo de "microesferas" se describe en los documentos DE 19908171 y EP 0.963.787, en los que una fase dispersa es comprimida a través de "microcanales" de tamaño no mencionado dentro de una fase continua. En este procedimiento resulta desventajoso el pequeño volumen de caudal de paso que, de acuerdo con Kawakatsu y colaboradores (J. Chem. Eng. Jpn, 32(2), páginas 241-44 (1999)) está situado habitualmente en 14 \mul/min de fase dispersa (I), y por consiguiente no es apropiado para una aplicación eficiente en un proceso de producción.
La dificultad de la realización de un apropiado procedimiento a gran escala técnica para la producción de nanopartículas, se demuestra también por el hecho de que hasta ahora, a pesar de más de 30 años de investigación intensa, no existe en el mercado la forma medicamentosa de nanopartículas. Junto a los problemas técnicos (realización de un proceso continuo, costos del proceso) se agrega a ello además la capacidad de cualificación de las instalaciones, que con frecuencia falta.
Resumiendo, se establecen las siguientes desventajas del estado de la técnica:
1.
tecnología discontinua de producción
2.
diferencias en las condiciones de producción a las escalas de laboratorio y técnica, y con ello dificultades al extrapolar a mayor escala
3.
condiciones heterogéneas de mezcladura en una tanda de gran tamaño
4.
productos no uniformes
5.
capacidad del proceso para controlarse
6.
gravamen de los productos por el proceso de producción (contaminación)
7.
descomposición de las sustancias activas
8.
costos del proceso
9.
capacidad de cualificación y validación del proceso y respectivamente de la instalación.
Es misión del invento obtener un procedimiento continuo para la producción de micro- y nano-partículas morfológicamente uniformes, que no se aglomeren, sin utilización de disolventes orgánicos o mediando utilización de disolventes toxicológicamente inocuos, que sea apropiado para la microencapsulación de sustancias activas y que admita una transformación sin problemas desde una escala de laboratorio a una escala de producción ("extrapolación a mayor escala"). Además, las condiciones de producción no deberían tener como consecuencia ninguna contaminación de los productos ni ninguna descomposición de las sustancias activas.
La resolución del problema planteado por la misión del invento se efectúa sorprendentemente mediante un procedimiento continuo para la producción de micro- o nano-partículas a base de sustancias biodegradables, sintéticas y/o naturales, caracterizado porque la producción se efectúa mediante un micromezclador, que contiene una cámara de mezcladura con microcanales que se enlazan unos en otros, en la que se llevan periódicamente a solapamiento láminas líquidas de los materiales líquidos que se han de mezclar. Apropiados micromezcladores se representan en las Figuras 1 a 4. Los micromezcladores utilizados conforme al invento se basan en tal caso en un principio multilaminar sencillo, pero de facetas múltiples. Los líquidos se comprimen a través de una capa de láminas, encontrándose el espesor de capa del líquido saliente en el intervalo de los micrómetros.
El elemento primordial (central) de tal micromezclador es una cámara de mezcladura con disposición de microcanales que se enlazan unos en otros.
Ejemplos de los micromezcladores utilizados conforme al invento son:
\bullet
Micromezcladores, del Institut für Mikrotechnik Mainz GmbH [Instituto de Microtécnica], Maguncia, Alemania, (Figura 1: cámara de mezcladura con conjunto de mezcladores (arriba) con una entrada para las fases externa e interna, sección de detalle aumentada del conjunto de mezcladores (abajo))
\bullet
Micromezcladores, de Siemens, Alemania (Figura 2)
\bullet
Mezcladores de microtubos, de Mesa Research Institute, Holanda (Figura 3: aportación coaxial de las fases interna y externa)
\bullet
Micromezcladores, del Forschungszentrum Karlsruhe (Centro de Investigaciones de Karlsruhe), Alemania (Figura 4).
Las paredes de los microcanales pueden estar conformadas de manera diversa. Por ejemplo las paredes pueden ser rectilíneas, con forma de zig-zag o con forma ondulada (Figura 5: Ejemplos de diferentes formas de canales en micromezcladores).
La cámara de mezcladura se puede producir por ejemplo mediante una combinación de litografía, conformación galvánica y desmoldeo (LIGA), (de Lithografie, Galvanoformung und Abformung). La anchura de los microcanales es variable y está situada entre 1-1.000 \mum, de modo preferido entre 2 y 500 \mum, y de modo especialmente preferido entre 5 y 100 \mum.
Los líquidos que se han de mezclar son aportados al sistema de canales múltiples sin presión o, en el caso de unas presiones de líquido hasta de aproximadamente 30 bares, a través de taladros de entrada. Esto se puede efectuar p.ej. en un flujo en contracorriente, en un flujo en isocorriente o también de modo coaxial. En tal caso se llega al solapamiento periódico de las láminas líquidas. El producto de mezcladura no es retirado en tal caso por toda la superficie de la cámara de mezcladura, sino que es retirado vertical o paralelamente a la dirección del flujo a través de un canal de salida, que impone la penetración total dentro de una zona definida de contacto.
Con estos micromezcladores se pueden producir de manera sorprendente micropartículas en un régimen continuo. Adicionalmente, las partículas obtenidas con el procedimiento se distinguen de manera sorprendente por un tamaño uniforme de partículas.
En el presente invento, mediante el empleo de micromezcladores el espacio de mezcladura se reduce desde una escala de varios cientos (100) de litros (p.ej. el mezclador Beco-Mix) hasta un volumen de como máximo unos pocos cm^{3}, por regla general por debajo de 1 cm^{3}, con una superficie de base que por regla general es menor que 3 cm^{2}. Resulta una baja densidad de potencia y se reduce al mínimo la contaminación de los productos.
En el caso de las usuales presiones de líquidos de 1-2 bares se pueden conseguir unos volúmenes de caudal de paso de 1-1,5 l (litros) por hora. Sin embargo, se pueden emplear también unas presiones hasta de aproximadamente 30 bares para el bombeo de los líquidos a través de los microcanales del mezclador, y en el caso de disponer de una construcción apropiada de los mezcladores se pueden emplear también presiones más altas. Por consiguiente, los volúmenes de caudal de paso se pueden aumentar de una manera correspondiente, esto quiere decir que por hora se pueden generar con un mezclador muchísimo más que 10 l del producto.
Mediante variación de la anchura de los microcanales y de la anchura de los canales de salida, se puede adaptar la unidad mezcladora a muchos diferentes parámetros de producción tales como caudal, presión y a propiedades del líquido tales como viscosidad. Por consiguiente, el tamaño y la distribución de partículas de las micropartículas producidas se pueden influenciar y controlar dentro de amplios límites.
Es una ventaja del invento el hecho de que una extrapolación a mayor escala se puede efectuar sin modificación de las condiciones de producción, es decir que la calidad de los productos permanece inalterada.
Mediante un empleo en paralelo de micromezcladores, la corriente volumétrica y por consiguiente el caudal de paso se pueden aumentar de un modo sencillo. Alternativamente, se pueden utilizar también varios conjuntos previamente producidos de mezcladores (que constan p.ej. de 10 mezcladores individuales).
Una extrapolación a mayor escala desde la escala de laboratorio a una escala de producción se puede conseguir por consiguiente de una manera sencilla mediante el aumento del número de micromezcladores (en inglés numbering-up).
La aportación de las fases se efectúa en cada caso a partir de un recipiente de reserva, común para todos los mezcladores.
Los diámetros de las conducciones de aportación se regulan de tal manera que en cada mezclador reinan idénticas relaciones entre las presiones y las velocidades de circulación (los caudales). Incluso en el caso de una baja presión de 1-2 bares resultan en un conjunto de mezcladores aproximadamente 5 l de producto por hora, es decir que ya en el caso de la combinación de solamente 10 conjuntos resulta un caudal de paso de 50 l de la dispersión de partículas por hora.
El invento es apropiado de manera sobresaliente para la producción aséptica de partículas. Se pueden emplear micromezcladores hechos de metal (p.ej. acero, plata) que se pueden tratar en autoclaves e incluso esterilizar con calor. Las fases aportadas se pueden filtrar en condiciones estériles sin problemas. Incluso en el caso de lípidos fundidos, es posible sin problemas una filtración en condiciones estériles bajo presión. Durante la producción aséptica, las bombas transportadoras se conectan delante de los filtros estériles. La producción en el mezclador se efectúa entonces en condiciones asépticas en un flujo laminar de aire (del inglés Laminar Air Flow). Especialmente, es recomendable en este caso el empleo de micromezcladores de plata, puesto que adicionalmente se manifiesta como importante todavía el efecto oligodinámico (List: Arzneiformenlehre (Teoría de las formas medicamentosas), Wiss. Verlagsgesellschaft, 3ª edición, página 445, 1982).
La mayor parte de los procedimientos, que en el momento actual se realizan en régimen discontinuo, se pueden convertir también con un micromezclador al funcionamiento en régimen continuo.
La formación de micropartículas puede aparecer en este caso directamente en la zona de contacto o de un modo cronológicamente retardado. La suspensión de micro- o respectivamente nano-partículas se saca a través de la salida y eventualmente se puede tratar ulteriormente.
La encapsulación de una sustancia activa se puede efectuar de una manera sencilla, dependiendo de la solubilidad de ésta.
La sustancia activa se disuelve, suspende o emulsiona de manera sencilla, directamente o en forma disuelta en un medio apropiado, en la fase líquida que forma las partículas.
Si es necesario emulsionar la sustancia activa o una solución de la sustancia activa, esto se puede realizar convenientemente en un mezclador, preferiblemente un micromezclador, conectado delante y a través de un taladro de entrada adicional.
Si no se puede evitar la producción de una solución orgánica de la sustancia que forma partículas, puede ser necesario tratar posteriormente la dispersión de micropartículas que se ha obtenido.
En el caso más sencillo, el disolvente restante se puede eliminar mediante una filtración en flujo cruzado (en inglés cross-flow) o de un evaporador de capa fina (p.ej. de Sambay) en un régimen continuo de funcionamiento.
La evaporación en capa fina y la filtración en flujo cruzado se adecuan además para la eliminación de la sustancia activa no encapsulada y/o del (o los) agente(s) tensioactivo(s).
A través de los taladros de entrada se aportan al micromezclador la fase líquida que forma partículas y el medio de dispersión.
La fase líquida que forma partículas puede ser:
1.
la solución acuosa de una sustancia que forma partículas (p.ej. una solución de gelatina, una solución de una sustancia activa)
2.
una solución orgánica de una sustancia que forma partículas (p.ej. PLGA en acetato de etilo, una solución de sustancia activa, una suspensión de sustancia activa)
3.
una sustancia fundida que forma partículas (p.ej. una grasa, una sustancia activa, un polímero)
A la fase líquida que forma partículas se le pueden añadir eventualmente agentes tensioactivos, agentes elevadores de la viscosidad, disolventes o estabilizadores.
El medio de dispersión puede ser:
1.
agua o una solución acuosa
2.
un líquido hidrófilo (p.ej. glicerol)
3.
una solución orgánica
4.
un líquido aceitoso (p.ej. triglicéridos de longitud intermedia de cadena, aceite de ricino, aceite de cacahuete)
5.
mezclas de una o múltiples fases a base de los medios 1 hasta 4.
Al medio de dispersión se le pueden añadir las sustancias que desencadenan la coacervación o que disminuyen la solubilidad, agentes tensioactivos, agentes elevadores de la viscosidad y/o disolventes.
La formación de micropartículas o nanopartículas se efectúa, dependiendo de cuál sea la fase líquida que forma partículas, por solidificación, solidificación mediante substracción del disolvente y/o coacervación.
A continuación, se describen con mayor detalle las diferentes variables de procedimiento posibles:
Variante de procedimiento I
La sustancia que forma partículas (p.ej. un polímero sintético, una sustancia natural, una sustancia activa) se disuelve en una fase orgánica y ésta se dispersa luego, como fase interna (I) con una fase externa (A) no miscible con ella, mediante micromezcladores. Para la estabilización de la dispersión obtenida se pueden haber añadido a las fases agentes tensioactivos, agentes elevadores de la viscosidad, disolventes u otros estabilizadores. La eliminación del disolvente se efectúa mediante evaporación continua a través de un evaporador de capa fina (p.ej. de Sambay) o mediante filtración en flujo cruzado. Para la solidificación de las partículas se puede prescindir de una eliminación por separado del disolvente, cuando este disolvente posee una solubilidad en agua suficientemente alta. Las partículas se pueden separar en este caso mediante métodos convencionales de separación, tales como filtración, sedimentación o centrifugación.
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Variante de procedimiento II
La sustancia que forma partículas (p.ej. un polímero sintético, una sustancia natural, una sustancia activa) se disuelve en una fase orgánica y luego se dispersa como fase interna (I) con una fase externa (A) miscible con ella, mediante micromezcladores. El disolvente de la fase interna se difunde en el disolvente de la fase externa y la sustancia que forma partículas conforma partículas. Para la estabilización de la dispersión obtenida, se pueden haber añadido a las fases agentes tensioactivos, agentes elevadores de la viscosidad, otros disolventes y/u otros estabilizadores distintos.
La eliminación del disolvente se efectúa mediante evaporación continua a través de un evaporador de capa fina (p.ej. de Sambay) o mediante una filtración en flujo cruzado. Las partículas se pueden separar también mediante métodos convencionales de separación, tales como los de filtración, sedimentación o centrifugación.
Variante de procedimiento III
Alternativamente a la formación de partículas mediante substracción del disolvente, las partículas se pueden producir también por coacervación. En tal caso, la sustancia que forma partículas está disuelta en el medio de dispersión, que también puede contener estabilizadores. En el micromezclador se dispersa entonces con el medio de dispersión una fase interna, total o parcialmente insoluble en el medio para dispersión, que puede contener sustancias activas. La coacervación se puede desencadenar mediante medidas físicas tales como la modificación de la temperatura o del valor del pH, así como mediante la adición de sales (p.ej. sulfato de sodio) o de un alcohol, separándose en la fase dispersa la sustancia disuelta que forma partículas (por coacervación sencilla).
Una sustancia que desencadena la coacervación puede ser disuelta en el medio de dispersión o en una carga preliminar, en la que se inicia el dispersamiento.
Variante de procedimiento IV
Sin embargo, también se puede producir partículas sin ningún disolvente, cuando la sustancia que forma partículas se puede transferir al estado de agregación líquido mediante calentamiento (p.ej. lípidos, ceras, polímeros o sustancias activas que están en estado sólido a la temperatura ambiente). En este caso se procede dispersando en el micromezclador una sustancia fundida que forma partículas, dentro de un medio de dispersión apropiado, a una temperatura elevada. En el medio de dispersión pueden estar disueltos eventualmente todavía agentes tensioactivos.
Variante de procedimiento V
Para la producción de cápsulas, p.ej. un contenido líquido de cápsulas (un aceite o un lípido líquido) se puede dispersar en el micromezclador en una fase externa, que contiene disuelta la sustancia que forma partículas (p.ej. de gelatina en agua). La dispersión preparada se conduce directamente a una solución de precipitación (p.ej. una solución al 5% de NaCl). La sustancia que forma partículas (p.ej. una gelatina) precipita y, dentro del marco del proceso de separación de fases, se extiende sobre el contenido de las cápsulas mediando formación de la pared de las cápsulas.
Variante de procedimiento VI
Para la producción de cápsulas de acuerdo con el principio de W_{1}/O/W_{2} se conectan consecutivamente dos micromezcladores o un mezclador estático y un micromezclador. En el primero de los mezcladores, la fase W_{1} se dispersa en el disolvente orgánico, que contiene en forma disuelta la sustancia que forma partículas (fase O), p.ej. PLA en acetato de etilo. En el mezclador conectado posteriormente la emulsión del tipo W_{1}/O se dispersa luego en la fase acuosa (W_{2}). Resulta un sistema de W_{1}/O/W_{2} que puede ser secado igual que en la Variante I. A las fases se les pueden haber añadido eventualmente sales, agentes tensioactivos o disolventes.
Variante de procedimiento VII
Una formación de micropartículas puede efectuarse también mediante reticulación de sustancias disueltas que forman partículas (predominantemente polímeros naturales). La reticulación para formar compuestos insolubles puede llevarse a cabo mediante reacciones químicas apropiadas (reticulación de proteínas con aldehídos) o también mediante iones cargados con signo opuesto (p.ej. mediante Ca^{2+} en el caso de alginatos). En este caso se procede por ejemplo mediante el recurso de que, en el micromezclador, una fase, en la que se han disuelto la sustancia que forma partículas así como el reactivo de reticulación desactivado, por ejemplo, mediante una formación de complejos, se dispersa con una segunda fase que contiene el estabilizador (p.ej. un agente tensioactivo). El activador para el reactivo de reticulación puede estar contenido tanto en el medio de dispersión como también en una carga preliminar, en la que se capta y recoge la dispersión preparada. El activador puede ser por ejemplo una sustancia que produce la liberación a partir del complejo de un reactivo de reticulación convertido en complejo.
La relación en volumen de la fases I:A (de la fase interna (I) a la fase externa (A)) es de 1:1 hasta 1:20, de modo preferente 1:2 a 1:10.
En el caso de una producción de partículas pasando por dobles emulsiones del tipo W_{1}/O/W_{2}, la relación en volumen de fases W_{1}:O:W_{2} es de 1:1:1 a 1:10:100, preferiblemente de 1:2:4 a 1:8:50.
Como sustancia que forma partículas se pueden emplear sustancias sintéticas y/o naturales biodegradables. Las partículas pueden constar también de una sustancia activa pura. La sustancia que forma partículas puede haber sido producida previamente o puede haberse formado durante la preparación, p.ej. por polimerización.
Como polímeros sintéticos biodegradables son preferidos los poliésteres de ácidos hidroxi-carboxílicos, que se pueden emplear en el procedimiento conforme al invento:
Poliglicolidas (PGA) y copolímeros de glicolidas tales como copolímeros de glicolidas y lactidas (PGA/PLA = 
\hbox{PLGA)}
o copolímeros de glicolidas y carbonato de trimetileno (PGA/TMC); L-polilactidas (PLA) y copolímeros estéreos de polilactidas tales como poli-L-lactida (PLLA), copolímeros de poli-DL-lactidas y copolímeros de L-lactidas y DL-lactidas; copolímeros de PLA tales como copolímeros de lactidas y tetrametil-glicolidas, un copolímero de una lactida y \delta-valerolactona y un copolímero de una lactida y \varepsilon-caprolactona; un poli(\beta-hidroxi-butirato) (PHBA), copolímeros de PHBA y \beta-hidroxivalerato (PHBA/HVA), un poli(\beta-hidroxipropionato) (PHPA), una poli-(p-dioxanona) (PDS), una poli-(\delta-valerolactona), polisacáridos, ácido hialurónico y dextranos hidrofugados o amilopectina hidrofugada y una poli-(\varepsilon-caprolactona).
Como copolímeros de bloques de poliésteres y ácidos hidroxi-carboxílicos y un polietilenglicol lineal o en estrella (PEG) pueden encontrar utilización en el procedimiento conforme al invento los seguidamente mencionados:
Copolímeros de bloques AB a base de PLA o PLGA y PEG, copolímeros tribloques ABA a base de PLA, PEG y PLA o PLGA, copolímeros de bloques S(3)de PEG y PLA o PLGA y copolímeros de bloques S(4)de PEG y PLA o PLGA.
Se prefieren de acuerdo con el invento los polímeros de PLGA con una relación de lactida a glicolida de 50:50, 75:25, 85:15 o mezclas situadas entremedias. Los pesos moleculares medios utilizados están situados entre 1.000 y 300.000 Dalton. Pueden presentarse también mezclas de diferentes pesos moleculares. Se prefieren unos pesos moleculares medios situados entre 10.000 y 250.000 Dalton.
Ejemplos de estos polímeros preferidos son Resomer® RG-505, en particular Resomer® RG-752, Resomer® RG-756 o Resomer® RG-858.
Junto a ello pueden encontrar utilización también poliamidas (p.ej. una poli-(\varepsilon-caprolactama)), polianhídridos (p.ej. poli-(ácidos carboxifenoxialquilcarboxílicos)), poli(ortoésteres), poliacetatos, poli(ortocarbonatos), polifosfazenos, entre otros polímeros apropiados.
Sustancias naturales preferidas conforme al invento son grasas (lípidos y lipoides), mono-, di- y tri-glicéridos naturales y artificiales, ceras naturales y artificiales, hidrocarburos, alcoholes grasos y sus ésteres y éteres, péptidos-lípidos, proteínas y azúcares, así como sus derivados y mezclas tales como p.ej.:
tri-laurato, -miristato, -palmitato, -estearato, -behenato de glicerol, tri-oletato de glicerol, monopalmitato-estearato de glicerol, palmitato de cetilo, grasa de coco, ésteres con alcohol estearílico, glicol, butanodiol y glicerol de los siguientes ácidos grasos:
los ácidos fórmico, acético, propiónico, butírico, valeriánico, caproico, enántico, caprílico, pelagónico, cáprico, undecanoico, láurico, tridecanoico, mirístico, pentadecanoico, palmítico, margarínico, esteárico, nonadecanoico, aráquico, behénico, lignocérico, cerotínico, melísico, isobutírico, isovaleriánico, tuberculoesteárico, acrílico, crotónico, palmitoleico, oleico, erúcico, sórbico, linoleico, linolénico, eleoesteárico, araquidónico, clupanodónico y/o docosahexaenoico;
parafina dura, alcohol oleílico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, cera blanqueada, gelatina, albúmina de suero humano, albúmina de suero bovino, alginato de sodio, quitosana, celulosa, metil-celulosa, etil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, pectina, xantano y un almidón o sus mezclas.
Disolventes o mezclas de disolventes, que se pueden emplear conforme al invento, son etanol, isopropanol, metanol, acetatos de alquilo tales como el acetato de metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, formiatos de alquilo tales como el formiato de metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, triacetina, citrato de trietilo y/o lactatos de alquilo
C_{1}-C_{4}, p.ej. el lactato de metilo o etilo, cetonas, p.ej. acetona, etil-metil-cetona.
De modo preferente, se emplean acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo y formiato de propilo.
En el sentido del invento se emplean como sustancias activas superficialmente (= tensioactivas): poloxámeros (copolímeros de bloques de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno)), poloxaminas (copolímeros de bloques de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) de etilendiamina), polietilenglicol alquil-éteres, ésteres con ácidos grasos de sorbitán (Span®), ésteres con ácidos grasos de sorbitán etoxilados (polisorbatos, Tween®), ésteres con ácidos grasos de sacarosa, gelatinas, una poli(vinil-pirrolidona), un poliglicósido de alcohol graso, CHAPS, CHAPSO, decil-\beta-D-glico-piranósido, decil-\beta-D-malto-piranósido, dodecil-\beta-D-malto-piranósido, oleato de sodio, un polietilenglicol, un poli(alcohol vinílico), éteres de ácidos grasos poli(oxietilados) (Brij®), alquilfenol-poli(oxi)etilenos (p.ej. Triton X-100®), fosfolípidos tales como p.ej. lecitinas o derivados de lecitinas, colesterol y derivados de colesterol, colatos o sus mezclas.
De modo preferido, encuentran aplicación los fosfolípidos, un poli(alcohol vinílico), éteres de ácidos grasos poli(oxietilados) (Brij®), poloxámeros (copolímeros de bloques de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno)), poloxaminas (copolímeros de bloques de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) de la etilendiamina), ésteres con ácidos grasos de sorbitán etoxilados (polisorbatos, Tween®), colato de sodio y ésteres de ácidos grasos de sacarosa o sus mezclas.
Además, es posible la utilización de sustancias elevadoras de la viscosidad para la estabilización de las fases interna y externa. Se pueden emplear por ejemplo éteres y ésteres de celulosa, tales como metil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa o hidroxipropil-celulosa, derivados polivinílicos tales como poli(alcohol vinílico), poli(vinil-pirrolidona) o poli(acetato de vinilo), un poli(ácido acrílico) (p.ej. un Carbopol) y sus derivados, así como xantanos o pectinas y sus mezclas.
Son objeto del invento también micro- y nano-partículas morfológicamente uniformes, que se producen de acuerdo con el mencionado procedimiento. Las distribuciones de tamaños de partículas son muy estrechas.
A continuación se explica el invento con ayuda de Ejemplos de realización, sin limitarlo a ellos.
Ejemplo 1 Producción de micropartículas de PLA
Variante de procedimiento I
2,0 g de Resomer RG 858 se disuelven en 38,0 g de acetato de etilo (fase interna = I). 2,0 g de Poloxamer 188 (Synperonic F68) se disuelven en 198,0 g de agua destilada (fase externa = A). Las soluciones se bombean mediante bombas para HPLC (cromatografía de líquido de alto rendimiento) (Gynkotec) a través de un micromezclador (Institut für Mikrotechnik, Mainz (IMM), Alemania). La anchura de los microcanales es de 40 \mum. La relación en volumen de las fases I:A es de 1:8. La determinación de los tamaños de partículas mediante difractometría de láser (LS 130, Coulter Electronics, EE.UU.) de las partículas recientemente dispersadas, arroja un diámetro - volumen medio D_{50} de 3,0 \mum, un 98% de las partículas están situadas entre 0,5 \mum y 11,1 \mum. El diámetro medio D_{50} de la distribución media es de 606 nm.
La compleción de la eliminación del disolvente se puede mostrar por el hecho de que ni siquiera una desecación posterior ya no conduce a una disminución del tamaño de las partículas. Los tamaños de las partículas después del dispersamiento con el mezclador y después de la desecación posterior son prácticamente idénticos (Figura 6).
Ejemplo 2 Producción de partículas a partir de grasa dura (Witepsol H5)
Variante de procedimiento IV
40,0 g de grasa dura (Witepsol H5) se funden a 70ºC (fase interna = I). 2,0 g de Poloxamer 188 (Synperonic F68) se disuelven en 198,0 g de agua destilada (fase externa = A). La fase externa se calienta también a 70ºC. Las soluciones se bombean mediante bombas para HPLC (Gynkotec) a través de un micromezclador (IMM). La anchura de los microcanales es de 40 \mum. La relación en volumen de las fases I:A es de 1:7. La determinación de los tamaños de partículas mediante difractometría de láser arroja un diámetro - volumen medio D_{50} de 2,4 \mum, un 98% de las partículas están situadas entre 0,6 \mum y 6,9 \mum.
Ejemplo 3 Cápsulas de gelatina
Variante de procedimiento III
1,0 g de una gelatina se disuelven a 70ºC en 39,0 g de agua destilada (fase externa = A). 10 ml de aceite de gérmenes de maíz se calientan a 70ºC (fase interna = I). Las soluciones se bombean mediante bombas para HPLC a través de un micromezclador (IMM). La anchura de los microcanales es de 40 \mum. La relación en volumen de las fases I:A es de 1:7. La determinación de los tamaños de partículas mediante difractometría de láser arroja un 
\hbox{diámetro -}
volumen medio D_{50} de 2,3 \mum, un 98% de las partículas están situadas entre 0,4 \mum y 9,1 \mum. 
\newpage
Ejemplo 4 Partículas de alginato, uniformidad de las partículas
Variante de procedimiento VII
0,5 g de alginato de sodio y 0,25 g de CaCl_{2}x2H_{2}O se disuelven en 50 ml de una solución acuosa 0,1 M de EDTA, y se completan con agua destilada hasta 160 ml (fase interna). 1,0 g de Span 80 se disuelve en 175,0 g de acetato de propilo (fase externa = A). Como carga preliminar sirvió una solución de anhídrido de ácido acético en acetato de propilo. Las soluciones se bombean mediante bombas para HPLC (Gynkotec) a través de un micromezclador (Institut für Mikrotechnik, Mainz, Alemania) dentro de la carga preliminar. La anchura de los microcanales es de 40 \mum. La relación en volumen de las fases I:A es de 1:3. El tamaño uniforme de las micropartículas obtenidas se muestra por la imagen de microscopio en la Figura 7.
Ejemplo 5 Uniformidad del producto después de la producción con un micromezclador
Las micropartículas de PLA se producen de acuerdo con el Ejemplo 1. Como comparación, la producción se efectúa con un agitador Ultra-Turrax con alto número de revoluciones (Janke und Kunkel, modelo RW20 DZM) mediando utilización de la herramienta agitadora S 25 N-10G a 24.000 revoluciones por minuto durante 5 minutos. La Figura 8 muestra las distribuciones de tamaños de partículas que se obtienen por ambos métodos. Las partículas producidas conforme al invento son inequívocamente superiores, en lo que se refiere a la uniformidad, a las partículas que se producen mediante el Ultra-Turrax.
Ejemplo 6 Reproducibilidad del método de producción
La receta del Ejemplo 1 se prepara 6 veces y el tamaño corpuscular (de partículas) se analiza mediante difractometría de láser. La Figura 9 muestra una superposición de transparencias (en inglés Overlay) de la totalidad de las 6 curvas. La Tabla 1 indica los diámetros más importantes.
TABLA 1
8
Ejemplo 7 Micropartículas de testosterona
Variante de procedimiento II
0,2 g de testosterona se disuelven en 9,8 g de acetona (fase interna = I). 1,4 g de Synperonic®F68 se disuelven en 68,6 g de agua destilada (fase externa = A). Las soluciones se bombean mediante bombas para HPLC a través de un micromezclador (IMM). La anchura de los microcanales es de 40 \mum. La relación en volumen de las fases I:A es de 1:7. La determinación del tamaños de partículas mediante difractometría de láser proporciona un diámetro - volumen medio D_{50} de 1,5 \mum, un 98% de las micropartículas están situadas entre 0,1 \mum y 2,7 \mum.
Ejemplo 8 Producción de micropartículas de PLGA que contienen azul de metileno
Variante de procedimiento VI
2,0 g de Resomer RG 858 y 0,4 g de Span 80 se disuelven en 38,0 g de acetato de etilo (fase O). 0,025 g de azul de metileno se disuelven en 9,875 g de agua destilada (fase W_{1}). Las soluciones se bombean mediante bombas para HPLC (Gynkotec) mediante un micromezclador (Institut für Mikrotechnik, Mainz, Alemania). La anchura de los microcanales es de 25 \mum. La relación en volumen de las fases W_{1}:O es de 1:4.
La resultante emulsión W/O se conduce a través de un segundo micromezclador con una anchura de microcanales de 40 \mum. Como segunda fase se le añade a esto una solución acuosa al 4% de Poloxamer 188 (Synperonic F68) (fase W_{2}). La relación en volumen de las fases W_{1}:O:W_{2} es = 1:4:15.
Las cápsulas resultantes muestran un diámetro - volumen medio D_{50} = 1,06 \mum, un 98% de las microcápsulas están situadas entre 0,13 \mum y 5,14 \mum.
Ejemplo 9 Producción de micropartículas de PLA que contienen etinil-estradiol
Variante de procedimiento I
Se producen micropartículas de una manera análoga a la del Ejemplo 1. Adicionalmente se disuelven en la fase orgánica 0,2 g de etinil-estradiol.
Ejemplo 10 Producción de micropartículas de PLA que contienen estradiol
Variante de procedimiento I
Se producen micropartículas de una manera análoga a la del Ejemplo 1. Adicionalmente se disuelven en la fase orgánica 0,2 g de estradiol.
Ejemplo 11 Producción de micropartículas de PLA que contienen testoterona
Variante de procedimiento I
Se producen micropartículas de una manera análoga a la del Ejemplo 1. Adicionalmente se disuelven en la fase orgánica 0,2 g de testosterona.
Ejemplo 12 Producción de micropartículas de PLA que contienen gestoden
Variante de procedimiento I
Se producen micropartículas de una manera análoga a la del Ejemplo 1. Adicionalmente se disuelven en la fase orgánica 0,2 g de gestoden.
Ejemplo 13 Producción de micropartículas de PLA que contienen levonorgestrel
Variante de procedimiento I
Se producen micropartículas de una manera análoga a la del Ejemplo 1. Adicionalmente se disuelven en la fase orgánica 0,2 g de levonorgestrel.
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Ejemplo 14 Producción de micropartículas de PLA que contienen albúmina de suero humano estabilizadas con Poloxamer® F68
Variante de procedimiento VI
5,0 g de Resomer RG 752 se disuelven en 95,0 g de acetato de etilo (fase O). 0,200 g de albúmina de suero humano (HSA) se disuelven en 19,8 g de agua destilada (fase W_{1}). Las soluciones se bombean mediante bombas para HPLC (Gynkotec) a través de un micromezclador (Institut für Mikrotechnik, Mainz, Alemania). La anchura de los microcanales es de 40 \mum. La relación en volumen de las fases W_{1}:O es de 1:6.
La resultante emulsión del tipo W_{1}/O se conduce dentro de un segundo micromezclador con una anchura de microcanales de 40 \mum. Como segunda fase se añade a esto una solución acuosa al 4% de Poloxamer 188 (Synperonic F68) (fase W_{2}). La relación en volumen de las fases W_{1}:O:W_{2} es de 1:6:21.
Las resultantes cápsulas muestran un diámetro - volumen medio D_{50} = 1,06 \mum, un 90% de las microcápsulas son menores que 1,80 \mum.
El grado de carga de las microcápsulas fue de 6,7% de la carga de 3,23% (m/m) que se puede conseguir teóricamente, es decir, que se consiguió un grado de carga absoluto de 0,22% (m/m).
Ejemplo 15 Producción de microcápsulas de PLGA que contienen albúmina de suero humano, estabilizadas con colato de sodio
Variante de procedimiento VI
Se producen microcápsulas de una manera análoga a la del Ejemplo 14, utilizándose en la fase acuosa externa (W_{2}), para la estabilización, en lugar del Poloxamer F68, ahora 0,5% (m/m) de colato de sodio. El diámetro - volumen medio D_{50} es de 2,18 \mum, y el D_{90} es de 4,15 \mum.
Ejemplo 16 Producción de microcápsulas de PLGA que contienen albúmina de suero humano, estabilizadas con Poloxamer®, adición de etanol
Variante de procedimiento VI
Se producen microcápsulas de una manera análoga a la del Ejemplo 14, conteniendo la fase acuosa externa, junto a 4% (m/m) de Poloxamer®, además una proporción de 37,5% (m/m) de etanol. El diámetro - volumen medio D_{50} es de 1,15 \mum, el D_{90} es de 3,13 \mum.

Claims (27)

1. Procedimiento continuo para la producción de micro- o nano-partículas a base de sustancias biodegradables, sintéticas y/o naturales, caracterizado porque la producción se efectúa mediante un micromezclador que contiene una cámara de mezcladura con microcanales que se enlazan unos en otros, en el que se llevan periódicamente a solapamiento láminas líquidas de los materiales líquidos que se han de mezclas.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque los materiales líquidos que se han de mezclar son una fase líquida que forma partículas y un medio de dispersión.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque la fase líquida que forma partículas es una solución acuosa u orgánica de una sustancia que forma partículas, o una sustancia fundida que forma partículas, a la que eventualmente se añaden agentes tensioactivos, agentes elevadores de la viscosidad u otros estabilizadores.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el medio de dispersión es agua, una solución acuosa, un líquido hidrófilo, una solución orgánica o un líquido aceitoso, al que eventualmente se le añaden una sustancia que disminuye la solubilidad y/o que desencadena la coacervación, agentes tensioactivos y/o agentes elevadores de la viscosidad.
5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el medio de dispersión es una mezcla de una o múltiples fases a base de por lo menos dos medios de dispersión.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los microcanales tienen una anchura de microcanales de 1 a 1.000 \mum.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las paredes de los microcanales están estructuradas en forma ondulada, paralelamente o en forma de zig-zag.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cámara de mezcladura es una cámara de mezcladura LIGA.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la fase líquida que forma partículas y el medio de dispersión se aportan al micromezclador en flujo en contracorriente, en flujo en isocorriente o coaxialmente.
10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la fase líquida que forma partículas y el medio de dispersión se aportan al micromezclador sin presión o con unas presiones de líquido de hasta aproximadamente 30 bares.
11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el producto mezclado se obtiene perpendicular o paralelamente a la dirección del flujo.
12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el procedimiento se utiliza para la encapsulación de sustancias activas.
13. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el procedimiento se utiliza para la producción de partículas de sustancias activas.
14. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la sustancia activa que se ha de encapsular es disuelta, suspendida o emulsionada directamente, o en estado disuelto en un medio apropiado, en la fase líquida que forma partículas.
15. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el emulsionamiento de una sustancia activa o de una solución de sustancia activa en la fase líquida que forma partículas se efectúa mediante un mezclador, preferiblemente un micromezclador, conectado delante.
16. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la (o las) sustancia(s) activa(s) o la solución de sustancia(s) activa(s) se aporta al micromezclador a través de un taladro de entrada adicional, y el mezclamiento se efectúa en el micromezclador.
17. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque como disolventes se utilizan etanol, isopropanol, metanol, acetatos de alquilo tales como el acetato de metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, formiatos de alquilo, tales como el formiato de metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, triacetina, citrato de trietilo y/o lactatos de alquilo C_{1}-C_{4}, p.ej. el lactato de metilo o etilo, cetonas, p.ej. acetona, etil-metil-cetona.
18. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque como disolventes se utilizan acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo y formiato de propilo.
19. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque como polímeros sintéticos biodegradables previamente producidos se emplean poliésteres de ácidos hidroxi-carboxílicos:
poliglicolidas (PGA) y copolímeros de glicolidas tales como copolímeros de glicolidas y lactidas (PGA/PLA = PLGA) o copolímeros de glicolidas y carbonato de trimetileno (PGA/TMC); L-polilactidas (PLA) y copolímeros estéreos de polilactidas tales como poli-L-lactida (PLLA), copolímeros de poli-DL-lactidas y copolímeros de L-lactidas y DL-lactidas; copolímeros de PLA tales como copolímeros de lactidas y tetrametil-glicolidas, un copolímero de una lactida y \delta-valerolactona y un copolímero de una lactida y \varepsilon-caprolactona; un poli(\beta-hidroxi-butirato) (PHBA), copolímeros de PHBA y \beta-hidroxivalerato (PHBA/HVA), un poli(\beta-hidroxipropionato) (PHPA), una poli-(p-dioxanona) (PDS), una poli-(\delta-valerolactona), polisacáridos, ácido hialurónico y dextranos hidrofugados o amilopectina hidrofugada y una poli-(\varepsilon-caprolactona).
20. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque como polímeros sintéticos biodegradables se emplean copolímeros de bloques de poliésteres de ácidos hidroxicarboxílicos y un polietilenglicol (PEG) lineal o en estrella:
copolímeros de bloques AB a base de PLA o PLGA y PEG, copolímeros tribloques ABA a base de PLA, PEG y PLA o PLGA, copolímeros de bloques S(3)de PEG y PLA o PLGA y copolímeros de bloques S(4)de PEG y PLA o PLGA.
21. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque como polímeros sintéticos biodegradables se emplean copolímeros de glicolidas y lactidas tales como Resomer® RG-505, Resomer® RG-756 o Resomer® RG-858 con una relación de lactida a glicolida de 50:50, 75:25, 85:15 o mezclas situadas entremedias con un peso molecular medio comprendido entre 10.000 y 250.000.
22. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque como sustancias naturales se utilizan grasas (lípidos y lipoides), mono-, di- y tri-glicéridos naturales y artificiales, ceras naturales y artificiales, hidrocarburos, alcoholes grasos y sus ésteres y éteres, lípidos-péptidos , proteínas y azúcares, así como sus derivados y/o sus mezclas.
23. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque como sustancias naturales se utilizan:
tri-laurato, -miristato, -palmitato, -estearato, -behenato de glicerol, tri-oletato de glicerol, monopalmitato-estearato de glicerol, palmitato de cetilo, grasa de coco, ésteres con alcohol estearílico, glicol, butanodiol y glicerol de los siguientes ácidos grasos:
los ácidos fórmico, acético, propiónico, butírico, valeriánico, caproico, enántico, caprílico, pelagónico, cáprico, undecanoico, láurico, tridecanoico, mirístico, pentadecanoico, palmítico, margarínico, esteárico, nonadecanoico, aráquico, behénico, lignocérico, cerotínico, melísico, isobutírico, isovaleriánico, tuberculoesteárico, acrílico, crotónico, palmitoleico, oleico, erúcico, sórbico, linoleico, linolénico, eleoesteárico, araquidónico, clupanodónico y/o docosahexaenoico;
parafina dura, alcohol oleílico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, cera blanqueada, gelatina, albúmina de suero humano, albúmina de suero bovino, alginato de sodio, quitosana, celulosa, metil-celulosa, etil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, pectina, xantano y un almidón o sus mezclas.
24. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque como sustancias activas superficialmente (tensioactivas) se emplean:
poloxámeros (copolímeros de bloques de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno)), poloxaminas (copolímeros de bloques de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) de etilendiamina), polietilenglicol alquil-éteres, ésteres con ácidos grasos de sorbitán (Span®), ésteres con ácidos grasos de sorbitán etoxilados (polisorbatos, Tween®), ésteres con ácidos grasos de sacarosa, gelatinas, una poli(vinil-pirrolidona), un poliglicósido de alcohol graso, CHAPS, CHAPSO, decil-\beta-D-glico-piranósido, decil-\beta-D-malto-piranósido, dodecil-\beta-D-malto-piranósido, oleato de sodio, un polietilenglicol, un poli(alcohol vinílico), éteres de ácidos grasos poli(oxietilados) (Brij®), alquilfenol-poli(oxi)etilenos (p.ej. Triton X-100®), fosfolípidos tales como p.ej. lecitinas o derivados de lecitinas, colesterol y derivados de colesterol, colatos o sus mezclas.
25. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque como sustancias activas superficialmente (tensioactivas) se emplean:
fosfolípidos, un poli(alcohol vinílico), éteres de ácidos grasos poli(oxietilados) (Brij®), poloxámeros (copolímeros de bloques de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno)), poloxaminas (copolímeros de bloques de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) de la etilendiamina), ésteres con ácidos grasos de sorbitán etoxilados (polisorbatos, Tween®), colato de sodio y ésteres de ácidos grasos de sacarosa o sus mezclas.
26. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque la eliminación del disolvente o de la mezcla de disolventes así como eventualmente la eliminación de la sustancia activa sin encapsular y/o del (o de los) agente(s) tensioactivo(s) se efectúa por una filtración en flujo cruzado o con un evaporador de capa fina.
27. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque una extrapolación a mayor escala desde la escala de laboratorio a una escala de producción se efectúa mediante la conexión en paralelo de varios micromezcladores y/o mediante el empleo de conjuntos de mezcladores (aumento del número).
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