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ES2214711T3 - Derivados de bencilamina y derivados de feniletilamina, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents

Derivados de bencilamina y derivados de feniletilamina, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.

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Publication number
ES2214711T3
ES2214711T3 ES98925500T ES98925500T ES2214711T3 ES 2214711 T3 ES2214711 T3 ES 2214711T3 ES 98925500 T ES98925500 T ES 98925500T ES 98925500 T ES98925500 T ES 98925500T ES 2214711 T3 ES2214711 T3 ES 2214711T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compounds
general formula
acids
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES98925500T
Other languages
English (en)
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Hans Michael Jennewein
Christopher John Montague Meade
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2214711T3 publication Critical patent/ES2214711T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

La invención se refiere a nuevos derivados de fenilamina, sus procedimientos de preparación y su utilización como medicamentos. Las fenilaminas descritas responden a la fórmula general (I).

Description

Derivados de bencilamina y derivados de feniletilamina, procedimiento para su preparación y su utilización como medicamentos.
El presente invento concierne a nuevos derivados de bencilamina así como a derivados de feniletilamina, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización como medicamentos.
La solicitud de patente alemana DE-A-4424713 propone compuestos con efecto antagonista del receptor de LTB_{4} que en lugar de un grupo -CHR_{3}R_{4} presentan un grupo amidina. Para el especialista no había ningún motivo de reemplazar un grupo benzamidina por un grupo -CHR_{3}R_{4}.
Los derivados de bencilamina y feniletilamina conformes al invento corresponden a la fórmula general I
1
en la que pueden significar
X O, NH, N(CH_{3}), CH_{2};
Y O, NH, N(CH_{3}), CH_{2};
R_{1} H, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3};
R_{2} H, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3};
R_{3} H, NH_{2}, NHCOR_{5};
R_{4} H, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCOR_{5};
R_{5} H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con: F, Cl, Br, I, R_{a}, OR_{a}, CF_{3},
R_{a} H, alquilo C_{1}-C_{6};
A CR_{6}R_{7}, CO, SO_{x}, O;
x un número entero 0, 1 ó 2;
R_{6} H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(CH_{2})_{y}COOR_{8}, CF_{3}, -(CH_{2})_{y}OR_{8}, OR_{8};
y un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{7} H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(CH_{2})_{z}COOR_{8}, -(CH_{2})_{z}OR_{8}, CF_{3};
z un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, pudiendo formar R_{6} y R_{7} uno con otro eventualmente un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{8} H, alquilo C_{1}-C_{6};
B alquilo C_{1}-C_{6}, CONR_{9}R_{10}, Ar, y, cuando A tiene el significado de -C(CH_{3})_{2}: CH_{2}NR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}COR_{11};
Ar fenilo, naftilo, tienilo, piridilo - eventualmente sustituido hasta dos veces con R_{12},
R_{9} H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{10} H, alquilo C_{1}-C_{6}, pudiendo formar R_{9} y R_{10}, en común con el átomo de nitrógeno, un anillo con 3 a 7 átomos de carbono;
R_{11} H, alquilo C_{1}-C_{6}, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), fenilo;
R_{12} H, alquilo C_{1}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), F, Cl, Br, I, R_{a}, CF_{3}, CHF_{2}, C(CH_{3})_{2}-fenilen-OH, COOR_{a}, CONR_{a}R_{b}, OR_{c};
R_{a} H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{b} H, alquilo C_{1}-C_{6}, pudiendo formar eventualmente R_{a} y R_{b}, en común con el átomo de nitrógeno, un anillo con 3 a 7 átomos de carbono;
R_{c} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, COOR_{d}, COR_{d} o un grupo de la fórmula
2
l, m, n, cada uno, un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, realizándose que l+m+n\leq4;
R_{d} alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo,
- eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos - con la condición de que R_{3} y R_{4} no pueden significar ambos en común hidrógeno.
Se prefieren compuestos de la fórmula general I, en la que pueden significar
X O;
Y O;
R_{1} H, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3};
R_{2} H, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3};
R_{3} NH_{2};
R_{4} H;
A CR_{6}R_{7}, O;
R_{6} H, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3};
R_{7} H, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}; pudiendo formar R_{6} y R_{7} uno con otro eventualmente un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
B fenilo, eventualmente sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, I, R_{a}, OR_{c}, CF_{3};
R_{a} H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{c} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, COOR_{d}, COR_{d} o un grupo de la fórmula
3
l, m, n un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, realizándose que l+m+n\leq4;
R_{d} alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo
- eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.
Si no se han dado datos que se desvíen en particular, las definiciones generales se entienden en el siguiente sentido:
Alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6} y respectivamente alquilo C_{1}-C_{8} representan en general un radical de hidrocarburo ramificado o sin ramificar con 1 hasta 4 ó 6 o respectivamente 8 átomo(s) de carbono, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios átomo(s) de halógeno - de modo preferido flúor – que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Como ejemplos se mencionarán los siguientes radicales de hidrocarburos:
Metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo (isopropilo), n-butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo, 1,1-dimetil-etilo, pentilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 1,1-dimetil-propilo, 1,2-dimetil-propilo, 2,2-dimetil-propilo, 1-etil-propilo, hexilo, 1-metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo, 1,1-dimetil-butilo, 1,2-dimetil-butilo, 1,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 2,3-dimetil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 1-etil-butilo, 2-etil-butilo, 1,1,2-trimetil-propilo, 1,2,2-trimetil-propilo, 1-etil-1-metil-propilo y 1-etil-2-metil-propilo. se prefieren – siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta – radicales alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo o 1,1-dimetil-etilo.
Tal como se descubrió, los compuestos conformes al invento de la Fórmula I se distinguen por variadas y múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico, así como por su actividad por vía oral. Han de resaltarse las posibilidades de aplicación para las que desempeñan un cierto papel las propiedades antagonistas del receptor de LTB_{4}. En el presente contexto, se han de mencionar especialmente:
Artritis, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, por ejemplo bronquitis crónica, psoriasis, colitis ulcerosa, gastropatías o enteropatías inducidas por agentes antiflogísticos no esteroides, fibrosis cística, enfermedad de Alzheimer, choque, lesiones por reperfusión/isquemias, arteriosclerosis y esclerosis múltiple.
También se pueden tratar con los nuevos compuestos enfermedades o estados, en los cuales sea importante el paso de células desde la sangre a través del endotelio vascular a un tejido (por ejemplo metástasis), o enfermedades y estados en los cuales la combinación del LTB_{4} o de otra molécula (por ejemplo 12-HETE) con el receptor de LTB_{4} tenga una influencia sobre la proliferación celular (por ejemplo leucemia mielocítica crónica). Los nuevos compuestos se pueden utilizar también en combinación con otras sustancias activas, por ejemplo las que encuentran utilización para las mismas indicaciones, o p. ej. con agentes antialérgicos, secretolíticos, \beta_{2}-adrenérgicos, esteroides aplicables por inhalación, antihistamínicos y/o antagonistas del PAF, NSAID así como glucocorticoides. La administración se puede realizar por vía tópica, oral, transdérmica, nasal, parenteral o inhalativa.
Para la investigación farmacológica y bioquímica de las relaciones de efectos se adecuan unos ensayos tal como se reproducen por ejemplo en el documento de Patente PCT WO 93/16036, páginas 15 a 17 - al que se hace aquí referencia por su contenido.
La dosis terapéutica o profiláctica - aparte de la intensidad del efecto de los compuestos individuales y del peso corporal del paciente - depende de la constitución y de la gravedad del estado de enfermedad. En el caso de aplicación por vía oral, la dosis está situada entre 1 y 500 mg, preferiblemente entre 20 y 250 mg. En el caso de aplicación por vía inhalativa, se aportan al paciente entre aproximadamente 0,5 y 25, con preferencia entre aproximadamente 2 y 20 mg de la sustancia activa.
Las soluciones para inhalación contienen por lo general entre aproximadamente 0,5 y 5% de la sustancia activa. Los nuevos compuestos se pueden administrar en los preparados usuales, por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas, obleas, polvos, granulados, soluciones, emulsiones, jarabes, aerosoles para inhalación, pomadas y supositorios.
Los siguientes Ejemplos presentan algunas posibilidades para la formulación de las formas de presentación:
Ejemplos de formulación 1. Tabletas
Composición:
Sustancia activa según el invento 20 partes en peso
Ácido esteárico 6 partes en peso
Glucosa 474 partes en peso
Los constituyentes se elaboran de modo usual para formar tabletas de 500 mg de peso. En caso deseado, el contenido de la sustancia activa se puede aumentar o disminuir, y correspondientemente se puede disminuir o aumentar la cantidad de glucosa.
2. Supositorios
Composición:
Sustancia activa según el invento 100 partes en peso
Lactosa, pulverizada 45 partes en peso
Manteca de cacao 1.555 partes en peso
Los constituyentes se elaboran de modo usual para formar supositorios con un peso de 1,7 g.
3. Polvo para inhalación
Un polvo micronizado de la sustancia activa (compuesto de la Fórmula I; tamaño de partículas aproximadamente 0,5 hasta 7 \mum) se envasa en una cantidad de 5 mg, eventualmente con adición de lactosa micronizada, dentro de cápsulas de gelatina dura. El polvo se inhala a partir de los usuales aparatos de inhalación, p. ej. según el documento de Patente Alemana DE-A 33 45 722, al que se hace referencia por la presente por su contenido.
Los compuestos conformes al invento se pueden preparar partiendo de compuestos conocidos del estado de la técnica, entre otras maneras, según los procedimientos descritos en los siguientes Ejemplos. Otras diferentes ejecuciones de los procedimientos se harán evidentes para un experto en la materia a partir de la presente memoria descriptiva. Sin embargo, se menciona expresamente que estos Ejemplos y la memoria descriptiva asociada con ellos se prevén únicamente con finalidades de explicación y no se han de considerar como una limitación del invento.
Ejemplos de síntesis
Los compuestos conformes al invento se pueden obtener por reducción a partir de los correspondientes compuestos de nitrilo, o bien por hidrogenación catalítica en el seno de disolventes tales como metanol, etanol, alcoholes superiores, DMF, agua con catalizadores tales como níquel Raney, Pd/C, platino, o con reactivos del tipo de hidruros - especialmente hidruros complejos - tales como NaBH_{4}, Ca(BH_{4})_{2}, LiAlH_{4} y otros hidruros de aluminio o boro, a temperaturas de 0 – 100ºC y presiones de 760 Torr en adelante (Ejemplo 1).
Los compuestos se pueden preparar, además de ello, a partir de compuestos clorometílicos de la Fórmula (II) o de correspondientes compuestos con un grupo lábil nucleófugo, tal como un halógeno, alquilsulfonato o arilsulfonato, con aminoalquilfenoles (III) y con agentes coadyuvantes básicos tales como hidróxidos, alcoholatos, carbonatos, en el seno de disolventes polares tales como DMF, acetonitrilo o etanol (Ejemplo 2).
4
(R_{1} hasta R_{4}, así como A, B y X son como se han definido al comienzo; Hal significa en primer término halógeno o un radical alquilsulfonato o arilsulfonato).
Ejemplo 1
5
Hidrocloruro de 4-[[3-[[4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-fenoxi]metil]fenil]metoxi]bencilamina.
Se disolvieron 2 g de 4-[[3-[[4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]fenoxi]metil]fenil]metoxi]benzonitrilo en 50 ml de metanol y se añadió a ello níquel Raney. La mezcla se hidrogenó durante 6 h a temperatura ambiente y presión normal. El catalizador se filtró con succión y el disolvente se separó por destilación. El residuo se recogió en metanol, se acidificó con ácido clorhídrico etanólico y el producto se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol 1:1. Después de cristalización con acetato de etilo y éter se obtuvieron 0,5 g de un producto en forma del hidrocloruro con el punto de fusión 161-162ºC.
Ejemplo 2
6
Hidrocloruro de 2-[4-[[3-[[4-[1-fenil-1-metil-etil]fenoxi]metil]fenil]metoxi]]-etilamina.
Se disolvieron 1,15 g de 4-aminoetil-fenol en 15 ml de metanol y se añadieron 1,5 g de metilato de sodio como una solución al 30% en metanol. El disolvente se separó por destilación y el residuo se añadió a una solución de 2,93 g de cloruro de 3-(4-(2-fenil-propil)-fenoximetil)-bencilo en 25 ml de acetonitrilo. La mezcla se agitó durante 3 h a 60-70ºC. El disolvente se separó por destilación, el residuo se acidificó con ácido clorhídrico alcohólico y el producto se precipitó con éter. La sustancia se cromatografió con una mezcla de diclorometano y metanol 7:3. Rendimiento: 1 g, p. f. 145ºC.
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Claims (8)

1. Compuestos de la fórmula general I
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en la que pueden significar
X O, NH, N(CH_{3}), CH_{2};
Y O, NH, N(CH_{3}), CH_{2};
R_{1} H, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3};
R_{2} H, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3};
R_{3} H, NH_{2}, NHCOR_{5};
R_{4} H, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCOR_{5};
R_{5} H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con: F, Cl, Br, I, R_{a}, OR_{a}, CF_{3},
R_{a} H, alquilo C_{1}-C_{6};
A CR_{6}R_{7}, CO, SO_{x}, O;
x un número entero 0, 1 ó 2;
R_{6} H, alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{y}COOR_{8}, CF_{3}, -(CH_{2})_{y}OR_{8}, OR_{8};
y un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{7} H, alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{z}COOR_{8}, -(CH_{2})_{z} OR_{8}, CF_{3};
z un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, pudiendo formar R_{6} y R_{7} uno con otro eventualmente un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{8} H, alquilo C_{1}-C_{6};
B alquilo C_{1}-C_{6}, Ar, CONR_{9}R_{10} y, cuando A tiene el significado -C(CH_{3})_{2}: CH_{2}NR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}COR_{11};
Ar fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, eventualmente sustituido hasta dos veces con R_{12},
R_{9} H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{10} H, alquilo C_{1}-C_{6}, pudiendo formar R_{9} y R_{10}, en común con el átomo de nitrógeno, un anillo con 3 a 7 átomos de carbono;
R_{11} H, alquilo C_{1}-C_{6}, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), fenilo;
R_{12} H, alquilo C_{1}-C_{6}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), F, Cl, Br, I, R_{a}, CF_{3}, CHF_{2}, C(CH_{3})_{2}-fenilen-OH, COOR_{a}, CONR_{a}R_{b}, OR_{c};
R_{a} H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{b} H, alquilo C_{1}-C_{6}, pudiendo formar eventualmente R_{a} y R_{b}, en común con el átomo de nitrógeno, un anillo con 3 a 7 átomos de carbono;
R_{c} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, COOR_{d}, COR_{d} o un grupo de la fórmula
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l, m, n un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, realizándose que l+m+n\leq4:
R_{d} alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo,
- eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos - con la condición de que R_{3} y R_{4} no pueden significar ambos en común hidrógeno.
2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que pueden significar:
X O;
Y O;
R_{1} H, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3};
R_{2} H, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3};
R_{3} NH_{2};
R_{4} H;
A CR_{6}R_{7}, O;
R_{6} H, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3};
R_{7} H, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}; pudiendo formar R_{6} y R_{7} uno con otro eventualmente un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
B fenilo, eventualmente sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, I, R_{a}, OR_{c}, CF_{3};
R_{a} H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{c} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, COOR_{d}, COR_{d} o un grupo de la fórmula
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l, m, n un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, realizándose que l+m+n\leq4;
R_{d} alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo
- eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.
3. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (II)
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en la que R_{1}, R_{2}, A, B y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y Hal, además de halógeno, puede significar un grupo lábil nucleófugo, preferiblemente cloro, alquilsulfonato o arilsulfonato, con un fenol o tiofenol de la fórmula general III
42
en la que R_{3}, R_{4} e Y están definidos como en la reivindicación 1, en presencia de un compuesto que reacciona de modo básico - preferiblemente en presencia de hidróxidos, alcoholatos o carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos que reaccionan de modo básico - en el seno de un disolvente polar, preferiblemente, dimetilformamida, acetonitrilo o etanol, o en el seno de una mezcla de estos disolventes, y el producto de la reacción se aísla, eventualmente se lleva a cabo una separación de racematos y - en caso deseado - se forma una sal por adición de ácidos con un ácido farmacológicamente inocuo.
4. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, así como A, B, X e Y están definidos como en la reivindicación 1, caracterizado porque, de manera en sí conocida, se hidrogena un correspondiente derivado de benzonitrilo de la fórmula general IV
43
en el seno de un disolvente tomado del grupo formado por metanol, etanol o un alcohol superior, DMF o agua en presencia de un catalizador tomado del grupo formado por níquel Raney, Pd/C, platino o con reactivos del tipo de hidruros - especialmente hidruros complejos, tomados del grupo formado por NaBH_{4}, Ca(BH_{4})_{2}, LiAlH_{4} u otros hidruros de aluminio o boro – a temperaturas situadas en un intervalo de 0 a 100ºC y bajo una presión de hidrógeno mayor que 760 Torr para formar la correspondiente amina de la fórmula general I.
5. Preparado farmacéutico, caracterizado por un cierto contenido de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, y sus sales por adición de ácidos junto con las usuales sustancias coadyuvantes y de vehículo.
6. Utilización de compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, como medicamentos.
7. Utilización de compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento con efecto antagonista de LTB_{4}.
8. Utilización de compuestos de la Fórmula general I, de sus estereoisómeros así como de sus sales por adición de ácidos, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico de artritis, asma, una enfermedad pulmonar obstructiva crónica tal como bronquitis crónica, psoriasis, colitis ulcerosa, gastropatías o enteropatías inducidas por antiflogísticos no esteroides, fibrosis cística, enfermedad de Alzheimer, choque, lesiones por reperfusión/isquemias, arteriosclerosis y esclerosis múltiple.
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