ES2212971T3 - Derivados de quinolina utiles para la inhibicion de la farnesil protein transferasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es -(CR13R14)n- ó -NR13-, en la que n es 1 ó 2; R1 es H, -(CR13R14)-O-alquilo (C1-C6), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, ciano, -C(O)NR13R14, - C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -C(O)NR13R14, cicloalquilo C3-C6, fenilo o -(heterociclo de 4 a 6 miembros); y en la que cuando Y es -(CR13R14)n- entonces R1 puede seleccionarse adicionalmente ente -NR13R14, nitro, hidroxi y azido; y en donde los restos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterocíclico de los sustituyentes R1 anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno a tres halógenos; R2 es H, halo, ciano, R11 ó -C(O)OR11, en la que los restos cicloalquilo, arilo y heterociclo de los mencionados grupos R2 se encuentran opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterociclo de 4 a 10 miembros.

Description

Derivados de quinolina útiles para la inhibición de la farnesil proteín transferasa.

La presente invención se refiere a una serie de derivados de quinolina que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer en mamíferos. La presente invención también se refiere al uso de los mencionados compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, en especial seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen los mencionados compuestos.

Los oncogenes codifican frecuentemente componentes proteicos de rutas de transducción de señal, los cuales llevan a la estimulación del crecimiento celular y a la mitogénesis. La expresión del oncogén en células cultivadas lleva a una transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células para crecer en ágar blando y al crecimiento de las células como focos densos careciendo de la inhibición por contacto mostrada por las células no transformadas. La mutación y/o sobreexpresión de ciertos oncogenes se asocia frecuentemente con el cáncer en humanos.

Para adquirir el potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína Ras debe sufrir farnesilación del residuo de cisteína localizado en un tetrapéptido terminado con carboxilo. Se han sugerido por tanto, inhibidores del enzima que cataliza esta modificación, la farnesil proteín transferasa, como agentes para combatir tumores en los que el Ras contribuye a la transformación. Las formas oncogénicas mutadas de la Ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos, lo más notablemente en más de un 50% de los carcinomas de colon y pancreáticos (Kohl y col., Science, vol. 260, 1834 a 1837, 1993, incorporada al presente documento en su totalidad como referencia). Los compuestos de la presente invención muestran actividad como inhibidores del enzima farnesil proteín transferasa y se cree, por tanto, que son útiles como agentes anticancerígenos y antitumorales. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser activos contra cualquier tumor que prolifere por causa de la farnesil proteín transferasa.

Se hace referencia a otros compuestos que se indica que presentan actividad de inhibición de la farnesil proteín transferasa en la publicación internacional número WO 97/21701, titulada "Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona que inhiben la farnesil proteín transferasa", la cual tiene la fecha de publicación internacional de 19 de Junio de 1997; en la publicación internacional número WO 97/16443, titulada "Derivados de 2-quinolona que inhiben la farnesil transferasa", la cual tiene la fecha de publicación internacional de 9 de Mayo de 1997; solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/098.136, presentada el 27 de Agosto de 1998, titulada "Derivados de quinolin-2-ona útiles como agentes anticancerosos"; la solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/098.145, presentada el 27 de Agosto de 1998, titulada "Derivados de quinolin-2-ona sustituidos con alquinilo útiles como agentes anticancerosos"; y la solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/119.702, presentada el 11 de Febrero de 1999; las cuales se incorporan al presente documento como referencia en su totalidad.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1

1

y a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

Y es -(CR^{13}R^{14})_{n}- ó -NR^{13}-, en la que n es 1 ó 2;

R^{1} es H, -(CR^{13}R^{14})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, ciano, -C(O)NR^{13}R^{14},
-C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo o -(heterociclo de 4 a 6 miembros); y en la que cuando Y es -(CR^{13}R^{14})_{n}- entonces R^{1} puede seleccionarse adicionalmente ente -NR^{13}R^{14}, nitro, hidroxi y azido; y en donde los restos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo de los sustituyentes R^{1} anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno a tres halógenos;

R^{2} es H, halo, ciano, R^{11} ó -C(O)OR^{11}, en la que los restos cicloalquilo, arilo y heterociclo de los mencionados grupos R^{2} se encuentran opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, y en donde los grupos R^{2} anteriormente indicados, excepto H, halo y ciano, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -NR^{13}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6};

cada uno de los R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H, R^{11}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -OR^{11}, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)R^{11}, -C(O)OR^{11}, -NR^{13}C(O)OR^{11}, -OC(O)H, -OC(O)R^{11}, -NR^{13}SO_{2}R^{11}, -SO_{2}NHR^{13}, -SO_{2}NR^{11}R^{13}, -NR^{13}C(O)H, -NR^{13}C(O)R^{11}, -C(O)NR^{13}H, -C(O)NR^{11}R^{13}, -NHR^{13}, -NR^{11}R^{13}, -CH=NOH, -CH=NOR^{11}, -S(O)jH, -S(O)_{j}R^{11}, en las que j es un número entero de 0 a 2, -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCH, -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{11}, -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSiH_{2}(R^{11}), -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSiH(R^{11})_{2} y -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSi(R^{11})_{3}; y en donde los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} anteriormente indicados están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -C(O)H, - C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OC(O)H, -OC(O) (alquilo C_{1}-C_{6}), -NR^{13}C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -NR^{13}C(O)H, -NR^{13}C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros);

R^{8} es H, hidroxi, -NR^{13}H o -NR^{11}R^{13}.

R^{9} es -(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o -(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo), en las que el mencionado resto imidazolilo o piridinilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes R^{6};

R^{10} es fenilo o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros aromático, y el mencionado grupo R^{10} está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes R^{6};

cada R^{11} es independientemente alquilo C_{1}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{t} (cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o
-(CR^{13} R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros);

cada R^{13} y R^{14} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{3},

y cada t es un número entero seleccionado independientemente desde 0 a 4.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1, en la que R^{10} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes R^{6}.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1 en la que Y es -NR^{13}-.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1 en la que -Y-R^{1} es ciano o
-C(O)NR^{13}R^{14}.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1 en la que -Y-R^{1} es -C(O)NH_{2}.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1 en la que -Y-R^{1} es -C(O)OR^{13}.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1 en la que -Y-R^{1} es -NR^{13}R^{14}.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1 en la que -Y-R^{1} es hidrógeno.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1 en la que -Y-R^{1} es metilo.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1 en la que -Y-R^{1} es -C=CH_{2}.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1 en la que -Y-R^{1} es hidrógeno, metilo o -C=CH_{2}.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1 en la que R^{6} es hidrógeno, hidroxi, -NR^{13}H o -NR^{11}R^{13}.

Las estructuras de los compuestos preferidos de la invención se establecen en la siguiente tabla 1:

TABLA 1

2

En la tabla 1, "Et" representa un resto etilo, y "Me" representa un resto metilo.

La presente invención también se refiere a un procedimiento de inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración al mencionado mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1, tal como se definió anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es efectivo en la inhibición de la farnesil proteín transferasa. En las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento descritos en el presente documento, "un compuesto de fórmula 1" incluye no solo la fórmula 1 como se describe de forma genérica, sin también cada una de las realizaciones y realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula 1 descritos y reivindicados en el presente procedimiento.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1) para la preparación de un medicamento para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un humano.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas y antiandrógenos, en la preparación de un medicamento para la inhibición del crecimiento celular anormal.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, tal como se definió anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en la inhibición de la farnesil proteín transferasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, tal como se definió anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en la inhibición del crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, agentes antihormonas y antiandrógenos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

"Crecimiento celular anormal", tal como se usa en el presente documento, se refiere a que el crecimiento celular es independiente de los mecanismos regulatorios normales (por ejemplo, la pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras es activada como consecuencia de la mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar la activación de la Ras aberrante. Ejemplos de tales enfermedades proliferativas benignas son la psoriasis, la hipertrofia prostática benigna y la reestenosis.

El término "tratar", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otra forma, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se refiere al acto de tratar, tal como se define "tratar" inmediatamente antes.

El término "halo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otra forma, significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.

El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que presentan restos lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a estos, metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo.

El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye restos de alquilo cíclico en los que alquilo es como se definió anteriormente. Los grupos multicíclicos, tal como bíclicos y tricíclicos se incluyen en esta definición.

El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye restos alquilo que presentan al menos un doble enlace carbono - carbono, en los que alquilo es como se definió anteriormente.

El término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye restos alquilo que presentan al menos un triple enlace carbono - carbono, en los que alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitarse a estos, etinilo y 2-propinilo.

El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye grupos O-alquilo en los que alquilo es como se definió anteriormente.

El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.

El término "heterociclo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otra forma, significa grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos (incluyendo grupos heterocíclicos saturados) que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, S y N, en los que cada anillo de un grupo heterocíclico presenta de 4 a 10 átomos. Los grupos heterocíclicos no aromáticos pueden incluir anillos que presentan sólo 4 átomos, pero los anillos heterocíclicos aromáticos deben presentar al menos 5 átomos. Los grupos heterocíclicos de la presente invención, a menos que se indique de otra forma, pueden contener un anillo o más de un anillo, es decir, pueden ser monocíclicos o multicíclicos, por ejemplo bicíclicos (lo cual puede comprender anillos no aromáticos y/o anillos aromáticos). Preferiblemente, los grupos heterocíclicos bicíclicos de la presente invención contienen de 6 a 10 miembros en sus sistemas de anillo. Los grupos heterocíclicos monocíclicos de la presente invención contienen preferiblemente 5 ó 6 miembros. Los grupos heterocíclicos multicíclicos aromáticos incluyen sistemas de anillo benzocondensados. Los grupos heterocíclicos de la presente invención pueden incluir también sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de un grupo heterociclo de 4 miembros es el azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es el tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es el quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son el pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son el piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los anteriores grupos, ya que se derivan de los compuestos enumerados anteriormente, pueden estar unidos a C o a N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser el pirrol-1-ilo (unido al N) o el pirrol-3-ilo (unido al C).

El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, calcio y potasio de grupos ácido carboxílico y sales clorhidrato de grupos amino. Otras sales farmacéuticamente aceptables de grupos amino son las sales de bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato). La preparación de tales sales se describe a continuación.

Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden presentar centros asimétricos y por tanto existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1, y mezclas de los mismos, se considera que están dentro del alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de fórmula 1, la invención incluye el uso de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas o mezclas de las mismas. Los compuestos de fórmula 1 pueden también existir como tautómeros. La presente invención se refiere al uso de todos los mencionados tautómeros y mezclas de los mismos.

La presente invención también incluye precursores farmacéuticos de los compuestos de fórmula 1, tales precursores farmacéuticos son derivados de compuestos de fórmula que comprendan grupos amino libres, comprendiendo los mencionados derivados, derivados de amida, carbamida o peptídicos de los mencionados grupos amino. Los mencionados precursores farmacéuticos pueden comprender un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más, tal como hasta cuatro, residuos de aminoácido, que se encuentran unida de forma covalente mediante enlaces peptídicos. Los residuos de aminoácido útiles en la preparación de los precursores farmacéuticos de la invención incluyen los 20 aminoácidos de origen natural designados por los tres símbolos de letras, la 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulinhomocisteína, homoserina, ornitina y metioninsulfona. Los residuos de aminoácido preferidos son aquellos con un grupo no polar tales como Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe o un grupo polar básico tal como Lys.

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a aquellos citados en la fórmula 1, sino fuera por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que presenta una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los precursores farmacéuticos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mencionados compuestos o de los mencionados precursores farmacéuticos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Los isótopos tritiado, es decir, el ^{3}H, y el carbono-14, es decir el ^{14}C, se prefieren de forma particular por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir el ^{2}H, puede dar lugar a ciertas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semimedia in-vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1 de la presente invención y los precursores farmacéuticos de los mismos se pueden preparar por lo general llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.

Los pacientes que pueden ser tratados con los compuestos de fórmula 1, tal como se definieron anteriormente, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con los procedimientos de la presente invención incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se ha diagnosticado cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cérvix, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas suprarrenales), sarcomas de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o del uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo linfoma del sistema nervioso central (SNC) primario), tumores de la médula espinal, gliomas del tronco cerebral o adenomas de la pituitaria).

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1, o una sal, precursor farmacéutico o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.

Los pacientes que pueden ser tratados con compuestos de fórmula 1, de acuerdo con los procedimientos de la presente invención, también incluyen pacientes que sufren de crecimiento celular anormal, tal como se definió anteriormente.

La presente invención también se refiere a un procedimiento de, y a una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un precursor farmacéutico del mismo, o un derivado marcado isotópicamente del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes anti-angiogénesis, inhibidores de transducción de señal y agentes anti-proliferativos.

Los agentes de anti-angiogénesis, tales como los inhibidores del MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores del MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II), pueden emplearse en combinación con un compuesto de fórmula 1 y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Ejemplos de inhibidores de la COX-II útiles incluyen el CELEBREX^{TM} (celecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles se describen en el documento WO 96/33172 (publicado el 24 de Octubre de 1996), documento WO 96/27583 (publicado el 7 de Marzo de 1996), la solicitud de patente europea
nº 97304971,1 (presentada el 8 de Julio de 1997), solicitud de patente europea nº 99308617,2 (presentada el 29 de Octubre de 1999), documento WO 98/07697 (publicado el 26 de Febrero de 1998), documento WO 98/03516 (publicado el 29 de Enero de 1998), documento WO 98/34918 (publicado el 13 de Agosto de 1998), documento WO 98/34915 (publicado el 13 de Agosto de 1998), documento WO 98/33768 (publicado el 6 de Agosto de 1998), documento WO 98/30566 (publicado el 16 de Julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de Julio de 1994), publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de Julio de 1999), documento WO 90/05719 (publicado el 31 de Mayo de 1990), documento WO 99/52910 (publicado el 21 de Octubre de 1999), documento WO 99/52889 (publicado el 21 de Octubre de 1999), documento WO 99/29667 (publicado el 17 de Junio de 1999), solicitud internacional PCT nº PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de Julio de 1998), solicitud de patente europea nº 99302232.1 (presentada el 25 de Marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961,1 (presentada el 3 de Junio de 1999), solicitud provisional de Estados Unidos n 60/148.464 (presentada el 12 de Agosto de 1999), patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de Enero de 1999), patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de Enero de 1999) y la publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de Junio de 1997), todas ellas se incorporan al presente documento en su totalidad como referencias. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que presentan poca o ninguna actividad de inhibición del MMP-1. Más preferidos son aquellos que inhiben de forma selectiva el MMP-2 y/o el MMP-9 respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13).

Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención son los AG-3340, RO
32-3555, RS 13-0830 y los compuestos citados en la siguiente lista:

ácido 3-[(4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoíl-ciclopentil)-amino]-propiónico;

hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico;

hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;

hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;

ácido 3-[(4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoíl-ciclobutil)-amino]-propiónico;

hidroxiamida del ácido 4-[(4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;

hidroxiamida del ácido (R) 3-[(4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;

hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico;

ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoíl-1-metil-etil)-amino]-propiónico;

ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoíl-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico;

hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico;

hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico; e

hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mencionados compuestos.

Se pueden emplear o también en la presente invención otros agentes anti-agiogénesis, incluyendo otros inhibidores de la COX-II y otros inhibidores del MMP.

Un compuesto de fórmula 1 se puede emplear también con inhibidores de transducción de señal, tales como agentes que puedan inhibir las respuestas del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tal como anticuerpos de EGFR, anticuerpos de EGF, y las moléculas que sean inhibidoras del EGRF; inhibidores del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular), tales como los receptores del VEGF y moléculas que puedan inhibir el VEGF; e inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas o anticuerpos orgánicos que se unan al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN^{TM} (Genentech, Inc. de South San Francisco, California EEUU).

Los inhibidores del EGFR se describen, por ejemplo, en el documento WO 95/19970 (publicado el 27 de Julio de 1995), documento WO 98/14451 (publicado el 9 de Abril de 1998), documento WO 98/02434 (publicado el 22 de Enero de 1998) y en la patente de Estados Unidos 5.747.498 (expedida el 5 de Mayo de 1998), y tales sustancias se pueden emplear en la presente invención como se describe en la misma. Los agentes inhibidores del EGFR incluyen, pero sin limitarse a estos, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EFGR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, de Nueva York, Nueva York, EEUU), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., de Annandale, Nueva Jersey, EEUU, y OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, Nueva Jersey, EEUU), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión del EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachussets). Estos y otros agentes de inhibición del EGFR se pueden emplear en la presente
invención.

Los inhibidores del VEGF, por ejemplo el SU-5416 y el SU-6668 (Sugen Inc. de South San Francisco, California, EEUU), se pueden combinar también con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores del VEGF se describen por ejemplo en el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de Mayo de 1999), en la solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de Mayo de 1999), en el documento WO 95/21613 (publicado el 17 de Agosto de 1995), documento WO 99/61422 (publicada el 2 de Diciembre de 1999), patente de Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 de Noviembre de 1998), documento WO 98/50356 (publicado el 12 de Noviembre de 1998), patente de Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de Marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de Marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 11 de Agosto de 1998), documento WO 99/10349 (publicado el 4 de Marzo de 1999), documento WO 97/32856 (publicado el 12 de Septiembre de 1997), documento WO 97/22596 (publicado el 26 de Junio de 1997), documento WO 98/54093 (publicado el 3 de Diciembre de 1998), documento WO 98/02438 (publicado el 22 de Enero de 1998), documento WO 99/16755 (publicado el 8 de Abril de 1999) y el documento WO 98/02437 (publicado el 22 de Enero de 1998), todos ellos se incorporan al presente documento en su totalidad como referencias. Otros ejemplos de alguno inhibidores del VEGF específicos útiles en la presente invención son el IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, EEUU); el anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco, California; y el angiozima, un ribozima sintético de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Estos y otros inhibidores del VEGF se pueden emplear en la presente invención como se describe en el presente documento.

Los inhibidores del receptor erbB2, tales como el GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EEUU) y el 2B-1 (Chiron), se pueden combinar además con el compuesto de la invención, por ejemplo aquellos indicados en el documento WO 98/02434 (publicado el 22 de Enero de 1998), en el documento WO 99/35146 (publicado el 22 de Julio de 1999), documento WO 99/35132 (publicado el 15 de Julio de 1999), documento WO 98/02437 (publicado el 22 de Enero de 1998), documento WO 97/13760 (publicado el 17 de Abril de 1997), documento WO 95/19970 (publicado el 27 de Julio de 1995), patente de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de Diciembre de 1996) y la patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de Marzo de 1999), los cuales se incorporan al presente documento en su totalidad como referencias. Los inhibidores del receptor erbB2 útiles en la presente invención se describen también en la solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/117.341, presentada el 27 de Enero de 1999 y en la solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/117.346, presentada el 27 de Enero de 1999, ambas se incorporan al presente documento en su totalidad como referencias. Los compuestos y sustancias inhibidoras del receptor erbB2 descritas en las solicitudes PCT, patentes de Estados Unidos y solicitudes provisionales de Estados Unidos anteriormente mencionadas, así como también otros compuestos y sustancias que inhiban el receptor erbB2 se pueden emplear con el compuesto de la presente invención de acuerdo con la presente invención.

El compuesto de la invención se puede emplear también con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal o cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a estos, agentes capaces de mejorar las respuestas inmunes antitumorales, tales como los anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 del linfocito citotóxico), y otros agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes anti-proliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil proteín transferasa y similares. Los anticuerpos CTLA-4 específicos que se pueden emplear en la presente invención incluyen aquellos descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de Diciembre de 1998) la cual se incorpora como referencia en su totalidad, si bien se pueden emplear en la presente invención otros anticuerpos CTLA4.

Los compuestos de fórmula 1 y sus sales, precursores farmacéuticos y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden emplearse adicionalmente cada uno de ellos, de forma independiente, en una terapia neoadyuvante / adyuvante paliativa en el alivio de los síntomas asociados con las enfermedades citadas en el presente documento así como también de los síntomas asociados con el crecimiento celular anormal. Tal terapia puede ser una monoterapia o pueden tratarse de una combinación con quimioterapia y/o inmunoterapia.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende

(a)

la hidrólisis de un compuesto de fórmula 4, en la que R es alquilo C_{1}-C_{6},

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3

para dar un compuesto de fórmula 3.

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4

(b)

tratamiento del compuesto de fórmula 3 con un reactivo que contenga trifluorometanosulfonilo en presencia de una base para dar el compuesto de fórmula 2

5

y

(c)

tratamiento del compuesto de fórmula 2 con R^{1}-Y-L, en la que L es un derivado de B(OH)_{2}, zinc, cobre o estaño de R^{1}-Y, en presencia de (i) una trifenilfosfina o un compuesto de bis(difenilfosfonio)alquilo y (ii) un catalizador de paladio, con calentamiento, con lo que se produce el compuesto de fórmula 1, en el que cuando R^{1}-Y-L sea una amina, la conversión del compuesto de fórmula 2 al compuesto de fórmula 1 se puede conseguir mediante el calentamiento de la mezcla de un triflato y una amina pura o en un disolvente tal como el THF o la DMF a temperatura de 70 a 110ºC.

Descripción detallada de la invención

En los siguientes esquemas y ejemplos, "Et" representa un resto etilo, y "Me" representa un resto metilo. De ahí que, por ejemplo, "OEt" signifique etoxi. También, "THF" significa tetrahidrofurano y "DMF" significa dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar como se describe a continuación.

En referencia al esquema 1 siguiente, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar haciendo reaccionar un triflato intermedio (trifluorosulfonato o "TF") con un intermedio de R^{1}-Y-L, en la que R^{1} e Y son como se definieron anteriormente. L se selecciona entre derivados de B(OH)_{2}, Zn, Cu y Sn, en presencia de una trifenilfosfina o bis(difenilfosfino)alquilo y un catalizador de paladio, tal como el acetato de paladio o Pd(PPh_{3})_{4}, con o sin una base tal como el carbonato de sodio o de potasio, y un disolvente tal como el tolueno, THF, DMF o dimetoxietano a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50 a 100ºC durante un periodo de aproximadamente 1 a 24 horas. Cuando R^{1}-Y-L sea una amina la conversión del compuesto de fórmula 2 a un compuesto de fórmula 1 se puede conseguir mediante el calentamiento de la mezcla de un triflato y una amina pura o en un disolvente tal como el THF o la DMF a una temperatura de 70 a 110ºC.

Esquema 1

6

En referencia al esquema 2 siguiente, los compuestos de fórmula 2 se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 3 con un reactivo que contenga trifluorometanosulfonilo, tal como el anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico o PhHNTf en presencia de una base, tal como DMAP o 2,6-lutidina. La reacción incluye inicialmente la tautomerización de la quinolona a 2-hidroxi-quinolina que se derivatiza hasta el derivado de quinolina deseado.

Esquema 2

7

En referencia al esquema 3 siguiente, los compuestos de fórmula 3 se pueden preparar mediante hidrólisis de un éter intermedio de fórmula 4, en el que R es alquilo C_{1}-C_{6}, de acuerdo con procedimientos familiares para los especialistas en la técnica, tales como por agitación del intermedio de fórmula 4 en una solución ácida acuosa, o en un disolvente orgánico con un ácido de Lewis. Un ácido apropiado es, por ejemplo, el ácido clorhídrico. Un ácido de Lewis apropiado y el disolvente son, por ejemplo, el yodotrimetilsilano y el diclorometano.

Esquema 3

8

En referencia al esquema 4 siguiente, los intermedios de fórmula 4, indicados anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 5, en el que W es un grupo saliente apropiado, tal como halo, con una cetona intermedio de fórmula 6. Esta reacción se lleva a cabo convirtiendo el intermedio de fórmula 5 en un compuesto organometálico, mediante agitación del mismo con una base fuerte tal como el butillitio, y a continuación adición de la cetona intermedio de fórmula 6. Aunque en primera instancia esta reacción da un derivado hidroxi (R^{6} es hidroxi), el mencionado derivado hidroxi se puede transformar en otros intermedios en los que R^{8} presenta otra definición llevando a cabo las transformaciones del grupo funcional de forma familiar para los especialistas en la técnica.

Esquema 4

9

En referencia al esquema 5 siguiente, los compuestos de fórmula 9 se pueden preparar por medio de apertura del anillo del resto isoxazol del intermedio de fórmula 7 agitando el mismo con un ácido, tal como el TiCl_{3}, en presencia de agua. El tratamiento consiguiente del intermedio resultante de fórmula 8 con un reactivo adecuado, tal como el R_{2}CH_{2}COCl o el R_{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5}, en las que R^{2} es como se definió anteriormente, da lugar bien directamente a un compuesto de fórmula 9 o bien a un intermedio que se puede transformar en un compuesto de fórmula 9 mediante tratamiento con una base, tal como el terc-butóxido de potasio. El intermedio de fórmula 9 se puede transformar en un intermedio de fórmula 5 mediante agitación del mismo con un reactivo de alquilación en O, tal como el tetrafluoroborato de trimetiloxonio (BF_{4}OMe_{3}) durante un periodo de tiempo, típicamente de cuatro a quince horas, y a continuación adición de una base fuerte como un hidróxido de sodio acuoso.

Esquema 5

10

En referencia al esquema 6 siguiente, los compuestos de fórmula 1d en los que R^{8} es un radical de fórmula -NR^{11}R^{13}, en la que R^{11} y R^{13} son como se describieron en el presente documento, se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 11, en la que W es un grupo saliente apropiado, tal como halo, con un reactivo de fórmula 12. Se puede llevar a cabo la mencionada reacción mediante agitación de los reactantes en un disolvente apropiado, tal como el tetrahidrofurano.

Esquema 6

11

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En referencia al esquema 7 siguiente, los compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} es hidroxi (estando representados los mencionados compuestos por la fórmula 1e) se pueden convertir en compuestos de fórmula 1f, en la que R^{11} presenta el significado descrito en el presente documento menos hidrógeno, o en compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} sea -OC(O)H ó -OC(O)R^{11}, mediante procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, incluyendo las reacciones de alquilación en O o de acilación en O; tal como haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1e con un reactivo de alquilación tal como el R^{11}-W, en la que R^{11} es como se describió anteriormente, en las condiciones apropiadas, tal como en un disolvente aprótico dipolar, tal como la DMF, en presencia de una base, tal como el hidruro de sodio. W es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo halo o un grupo sulfonilo.

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Esquema 7

12

En referencia al esquema 8 siguiente, el compuesto de fórmula 1 en la que R^{15} es hidrógeno se puede transformar en un compuesto de fórmula 13 en la que R^{15} es alquilo C_{1}-C_{10} haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1 con un reactivo de fórmula R^{15}-W, en el que W es un grupo saliente apropiado, en un disolvente apropiado, tal como la diglima, en presencia de una base, tal como el terc-butóxido de potasio. Los compuestos de fórmula 13 se pueden emplear para preparar compuestos de fórmula 1 empleando procedimientos conocidos.

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Esquema 8

13

En referencia al esquema 9 siguiente, los compuestos de fórmula 1h se pueden preparar haciendo reaccionar una 2-cianoquinolina de fórmula 1a con un peróxido tal como el peróxido de hidrógeno en un disolvente aprótico tal como el DMSO, formando así la amida correspondiente en la posición 2 de la quinolina de fórmula 1h, en la que R' y R'' son hidrógeno. El compuesto de fórmula 1h en la que R' y R'' son hidrógeno se puede transformar en un compuesto de fórmula 1h en la que R' y R'' presentan un significado como el que se definió anteriormente, a parte de hidrógeno mediante procedimientos de alquilación en N familiares para los especialistas en la técnica.

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Esquema 9

14

De forma alternativa los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar haciendo reaccionar una nitrona de fórmula 6 con un reactivo electrófilo que contenga sulfonilo, tal como el cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una base, tal como el carbonato de potasio acuoso. La reacción involucra inicialmente la formación de un derivado de
2-hidroxi-quinolina, la cual se tautomeriza a continuación hasta el derivado de quinolinona deseado. La aplicación de las condiciones de catálisis de transferencia de fase, las cuales son familiares para los especialistas en la técnica, puede mejorar la velocidad de la reacción.

En referencia al esquema 10 siguiente, los intermedios de fórmula 15 se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 14 con un reactivo que contenga trifluorometanosulfonilo, tal como el anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico o PhHNTf, en presencia de una base, tal como la DMAP o la 2,6-lutidina. La reacción incluye inicialmente la tautomerización de la quinolona hasta la 2-hidroxi-quinolina que se derivativa hasta el derivado de quinolina deseado.

Esquema 10

15

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En referencia al esquema 11 siguiente, el intermedio de fórmula 16 se puede preparar mediante el acoplamiento de un triflato intermedio (sulfonato de trifluorometano) de fórmula 15 con un compuesto de fórmula R^{1}-Y-L, en la que R^{1} se define como anteriormente, y L se selecciona entre derivados de B(OH)_{2}, Zn, Cu y Sn, en presencia de una trifenilfosfina o de bis(difenilfosfino)alquilo y un catalizador de paladio, tal como el acetato de paladio o Pd(PPh_{3})_{4}, con o sin una base tal como el carbonato de sodio o de potasio, y un disolvente tal como el tolueno, THF, DMF o dimetoxietano a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 50 - 100ºC durante un periodo de aproximadamente 1 a 24 horas. Cuando R^{1}-Y-L sea una amina, la conversión del compuesto de fórmula 15 a un compuesto de fórmula 16 se puede conseguir mediante el calentamiento de la mezcla de un triflato y una amina pura o en un disolvente tal como el THF o DMF a una temperatura de 70 a 110ºC.

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Esquema 11

16

En referencia al esquema 12 siguiente, el compuesto de fórmula 18 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 17 con un intermedio de fórmula 19, en la que R^{24} es SR^{23}, y R^{23} es hidrógeno o fenilo. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada, tal como terc-butillitio (cuando R^{23} sea H) o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (cuando R^{23} sea fenilo), en un disolvente apropiado, tal como el THF. El grupo -SR^{23} se puede eliminar de forma reductiva del compuesto de fórmula 18 con níquel RANEY^{TM} o de forma oxidativa con ácido nítrico o peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético, dando como resultado un compuesto de fórmula 1. De forma alternativa, el compuesto de fórmula 18 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 17 con un intermedio de fórmula 19, en la que R^{24} es SiR^{25}R^{26}R^{27}, y R^{25}, R^{26} y R^{27} son alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada, tal como el n-butillitio en un disolvente apropiado, tal como el THF. El grupo SiR^{25}R^{26}R^{27} se puede eliminar del compuesto de fórmula 18 para obtener un compuesto de fórmula 1 mediante reacción con un ácido acético o un reactivo fluorado tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un disolvente tal como el tetrahidrofurano.

Esquema 12

17

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Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar también por redisposición fotoquímica intramolecular de compuestos de fórmula 6, mencionados anteriormente. La mencionada redisposición se puede llevar a cabo disolviendo los reactivos en un disolvente inerte a la reacción e irradiando con una longitud de onda de 366 nm. Es ventajoso el emplear soluciones desgasificadas y llevar a cabo la reacción en una atmósfera inerte, tal como argon libre de oxígeno o gas nitrógeno, con el fin de minimizar las reacciones secundarias no deseadas.

Se puede convertir un sustituyente -Y-R^{1} de un compuesto de fórmula 1 en otro compuesto de fórmula 1 que presenta un sustituyente -Y-R^{1} diferente por medio de reacciones o transformaciones de grupos funcionales familiares para los especialistas en la técnica. Ya se ha descrito anteriormente una variedad de tales transformaciones. Otros ejemplos son la hidrólisis de amidas a los ácidos carboxílicos o aminas correspondientes; la hidrólisis de nitrilos a la amidas correspondientes; los grupos amino en los restos imidazol o fenilo se pueden reemplazar por hidrógeno mediante reacciones de diazotación, familiares para los especialistas en la técnica y a continuación reemplazo del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes se pueden transformar en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden transformar en aminas secundarias o terciarias; los enlaces dobles se pueden hidrogenar para dar el correspondiente enlace simple.

Los compuestos de fórmula 1 y algunos de los intermediarios descritos anteriormente pueden presentar uno o más centros estereogénicos en su estructura. Los mencionados centros estereogénicos pueden estar presentes en una configuración R o S.

Los compuestos de fórmula 1 tal como se preparan en los procedimientos anteriores son por lo general mezclas racémicas de enantiómeros, las cuales se pueden separar una de otra siguiendo procedimientos de resolución familiares para los especialistas en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula 1 se pueden transformar en las correspondientes formas de sal diastereomérica mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Las mencionadas formas de sal diastereomérica se separan a continuación, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y se liberan los enantiómeros de las mismas mediante álcalis. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula 1 incluye la cromatografía líquida empleando una fase estacionaria quiral. Las mencionadas formas isoméricas estereoquímicamente puras también se pueden derivar de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, procurando que la reacción tenga lugar de forma estereospecífica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, el mencionado compuesto se sintetizará por procedimientos estereoespecíficos de preparación. Estos procedimientos emplearán de forma ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.

Los compuestos de fórmula 1 que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con ácidos inorgánicos y orgánicos. Si bien tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, es frecuentemente deseable en la práctica el aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego simplemente convertir esta última en el compuesto básico libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y a continuación transformar esta última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la presente invención se preparan fácilmente mediante tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación del disolvente se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de adición de ácido deseada se puede precipitar también a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Las sales catiónicas de los compuestos de fórmula 1 se preparan de forma similar, pero mediante la reacción de un grupo carboxi con un reactivo de sal catiónica apropiado, tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, N',N'-dibenciletilendiamina, N-metilglucamina (meglumina), etanolamina, trometamina o dietanolamina.

Los compuestos de fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (en los sucesivo denominados, de forma colectiva, como "los compuestos terapéuticos") se pueden administrar de forma oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), parenteral, intravenosa o de forma tópica. Se prefiere la administración oral. En general, los compuestos de fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se administran de la forma más deseable en dosificaciones que varían de aproximadamente 1,0 mg hasta aproximadamente 500 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por día en dosis únicas o divididas (es decir, múltiples). Los compuestos terapéuticos se administrarán normalmente en dosificaciones diarias que varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día, en dosis única o dividida. Pueden tener lugar variaciones dependiendo del peso y de la afección de la persona a tratar y de la ruta particular de administración elegida. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin provocar efecto secundario alguno perjudicial, procurando que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo de todo el día.

Los compuestos terapéuticos se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por alguna de las dos rutas previamente indicadas, y tal administración se puede realizar en dosis únicas o múltiples. De forma más particular, los compuestos terapéuticos nuevos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, elixires, jarabes y similares. Los mencionados vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medio acuoso estéril y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además las composiciones farmacéuticas pueden ser edulcoradas y/o aromatizadas de forma adecuada.

Para la administración oral se pueden emplear comprimidos que contengan varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con distintos disgregantes tales como el almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como la polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional, los agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato de sodio y el talco son frecuentemente muy útiles para los fines de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de tipo similar se pueden emplear también como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen la lactosa o azúcar de la leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes, y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varios combinaciones similares de las mismas.

Para la administración parenteral se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deberían ser adecuadamente tamponadas si fuese necesario y primeramente hacer isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas para los fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para los fines de inyección intra-articular, intra-muscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.

De forma adicional, también es posible el administrar los compuestos terapéuticos de forma tópica y esto se puede realizar preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.

Los compuestos terapéuticos se pueden administrar también a un mamífero distinto de un humano. La dosificación a administrar a un mamífero dependerá de la especie animal y la enfermedad o trastorno a tratar. Los compuestos terapéuticos se pueden administrar a animales en forma de una cápsula, bolo, comprimido o pócima líquida. Los compuestos terapéuticos se pueden administrar también a animales mediante inyección o como un implante. Las mencionadas formulaciones se preparan de forma convencional de acuerdo con la práctica veterinaria convencional. Como alternativa los compuestos terapéuticos se pueden administrar con el pienso del animal y para este fin se puede preparar un aditivo o premezcla alimenticia concentrado para la mezcla con el alimento normal del
animal.

Los compuestos de fórmula 1 muestran actividad como inhibidores de la farnesilación de la Ras y son útiles en el tratamiento del cáncer y en la inhibición del crecimiento celular anormal en mamíferos, incluyendo humanos. La actividad de los compuestos de fórmula 1 como inhibidores de farnesilación de la Ras se puede determinar mediante su capacidad, respecto de un control, para inhibir la farnesil transferasa de la Ras in vitro. Se describe a continuación un ejemplo de uno de estos procedimientos.

Se emplea para el análisis de los compuestos una preparación bruta de farnesil transferasa (FTasa) humana que comprende la fracción citosólica de tejidos de cerebro homogenizados en un formato de ensayo de 96 pocillos. La fracción citosólica se prepara mediante homogenización de aproximadamente 40 gramos de tejido fresco en 100 ml de tampón de sacarosa / MgCl_{2}/ EDTA (empleando un homogenizador Dounce; 10 - 15 vueltas), centrifugando los homogenatos a 1.000 x g durante 10 minutos a 4ºC, centrifugando de nuevo el sobrenadante a 17.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y luego recogiendo el sobrenadante que resulta. Este sobrenadante se diluye hasta que contenga una concentración final de HCl Tris 50 mM (pH 7,5), DTT 5 mM, KCl 0,2 M, ZnCl_{2} 20 \muM, PMSF 1 mM y se centrifuga de nuevo a 178.000 x g durante 90 minutos a 4ºC. El sobrenadante, denominado "FTasa bruta", se ensaya en cuanto a su concentración en proteína, se recoge en alícuotas y se conserva a - 70ºC.

El ensayo empleado para medir la inhibición in vitro de la FTasa humana es una modificación del procedimiento descrito por Amersham LifeScience para el uso de su kit (TRKQ 7010) de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de farnesil transferasa (3H). La actividad del enzima FTasa se determina en un volumen de 100 \mul que contiene N-(2-hidroxietil) piperazin-N-(ácido 2-etanosulfónico) (HEPES), pH 7,5, MgCl_{2} 30 mM, KCl 20 mM, Na_{2}HPO_{4} 5 mM, ditiotreitol (DTT) 5 mM, Tritón X-100 al 0,01%, dimetilsulfóxido al 5% (DMSO), 20 mg de FTasa bruta, pirofosfato de [^{3}H]-farnesilo 0,12 mM ([^{3}H]-FPP; 36000 dpm/pmol, Amersham LifeScience), y 0,2 \muM de péptido Ras KTKCVIS biotinilado (Bt-KTKCVIS) que se ha biotinilado terminalmente en N en su grupo amino alfa y que se sintetizó y purificó mediante HPLC por los investigadores. La reacción se inicia mediante la adición del enzima y finaliza mediante la adición de EDTA (suministrada como el reactivo de parada en el estuche TRKQ 7010) seguido de una incubación de 45 minutos a 37ºC. Se consigue la Bt-KTKCVIS prenilada y no prenilada mediante la adición de 150 \mul de perlas de SPA recubiertas de esteptavidina (TRKQ 7010) por pocillo e incubando la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. La cantidad de radiactividad unida a las perlas de SPA se determina empleando un contador de placa MicroBeta 1450. Bajo estas condiciones de ensayo, la actividad del enzima es lineal respecto a las concentraciones del aceptor de grupo prenilo, Bt-KTKCVIS y FTasa bruta, y se puede detectar la inhibición de la interacción de Bt-KTKCVIS con la FTasa. La actividad del enzima se satura con respecto al dador prenilo, FPP. El tiempo de reacción del ensayo se encuentra también en el intervalo lineal.

Los compuestos de ensayo se disuelven de forma rutinaria en DMSO al 100%. La inhibición de la actividad de la farnesil transferasa se determina mediante el cálculo de incorporación en porcentaje de farnesilo tritiado en presencia del compuesto de prueba frente a su incorporación en los pocillos de control (ausencia de inhibidor). Los valores CI_{50}, esto es, la concentración requerida para producir la mitad de la farnesilación máxima de Bt-KTKCVIS se determina a partir de las respuestas a la dosis obtenidas. En el ensayo descrito anteriormente los compuestos de la invención inhiben la farnesil transferasa con valores de CI_{50} característicos de orden subnanomolar a submicromolar.

Se pueden preparar los siguientes ejemplos 1 - 13 de acuerdo con procedimientos descritos anteriormente y se dan para ilustrar aspectos de la presente invención.

TABLA 1

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Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula:

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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Y es -(CR^{13}R^{14})_{n}- ó -NR^{13}-, en la que n es 1 ó 2;

R^{1} es H, -(CR^{13}R^{14})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, ciano, -C(O)NR^{13}R^{14},
-C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo o -(heterociclo de 4 a 6 miembros); y en la que cuando Y es -(CR^{13}R^{14})_{n}- entonces R^{1} puede seleccionarse adicionalmente ente -NR^{13}R^{14}, nitro, hidroxi y azido; y en donde los restos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterocíclico de los sustituyentes R^{1} anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno a tres halógenos;

R^{2} es H, halo, ciano, R^{11} ó -C(O)OR^{11}, en la que los restos cicloalquilo, arilo y heterociclo de los mencionados grupos R^{2} se encuentran opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterociclo de 4 a 10 miembros, y en donde los grupos R^{2} anteriormente indicados, excepto H, halo y ciano, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -NR^{13}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6};

cada uno de los R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H, R^{11}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -OR^{11}, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)R^{11}, -C(O)OR^{11}, -NR^{13}C(O)OR^{11}, -OC(O)H, -OC(O)R^{11}, -NR^{13}SO_{2}R^{11}, -SO_{2}NHR^{13}, -SO_{2}NR^{11}R^{13}, -NR^{13}C(O)H, -NR^{13}C(O)R^{11}, -C(O)NR^{13}H, -C(O)NR^{11}R^{13}, -NHR^{13}, -NR^{11}R^{13}, -CH=NOH, -CH=NOR^{11}, -S(O)jH, -S(O)_{j}R^{11}, en las que j es un número entero de 0 a 2, -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCH, -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{11}, -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSiH_{2}(R^{11}), -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSiH(R^{11})_{2} y -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSi(R^{11})_{3}; y en donde los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} anteriormente indicados están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -C(O)H, - C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OC(O)H, -OC(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -NR^{13}C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -NR^{13}C(O)H, -NR^{13}C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t} (cicloalquilo C_{3}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros);

R^{8} es H, hidroxi, -NR^{13}H o -NR^{11}R^{13}.

R^{9} es -(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o -(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo), en las que el mencionado resto imidazolilo o piridinilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes R^{6};

R^{10} es fenilo o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros aromático, y el mencionado grupo R^{10} está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes R^{6};

cada R^{11} es independientemente alquilo C_{1}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros);

cada R^{13} y R^{14} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{3},

y cada t es un número entero seleccionado independientemente desde 0 a 4.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{10} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes R^{6}.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -NR^{13}-.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Y-R^{1} es ciano o -C(O)NR^{13}R^{14}.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y-R^{1} es -C(O)OR^{13}.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Y-R^{1} es -NR^{13}R^{14}.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Y-R^{1} es hidrógeno, metilo o -C=CH_{2}.

8. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

9. El uso de un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la inhibición del crecimiento celular anormal.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.