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ES2212845T3 - Procedimiento para la preparacion de 2-hidroxialquil-halofenonas. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de 2-hidroxialquil-halofenonas.

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ES2212845T3
ES2212845T3 ES99915889T ES99915889T ES2212845T3 ES 2212845 T3 ES2212845 T3 ES 2212845T3 ES 99915889 T ES99915889 T ES 99915889T ES 99915889 T ES99915889 T ES 99915889T ES 2212845 T3 ES2212845 T3 ES 2212845T3
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ES
Spain
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compound
formula
optionally substituted
acid
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ES99915889T
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English (en)
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Michael John Monteith
Kevin Douglas Bailey
John Crosby
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Avecia Ltd
Original Assignee
Avecia Ltd
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Publication date
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1): en la que: X1 y X2 son cada uno independientemente H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de X1 y X2 sea Cl o F; uno de R1 y R2 es H y el otro es OH; y R5 es un grupo alquilo no sustituido, que comprende las etapas de (a) condensar un ácido 2-cloroalcanoico con un alcohol bencílico opcionalmente sustituido para formar un ácido 2-(benciloxi opcionalmente sustituido) alcanoico; (b) convertir el producto de la etapa (a) al cloruro de ácido correspondiente; después: (c) hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con un compuesto de la Fórmula (2) en presencia de una fuente de cobre (I) para dar un compuesto de Fórmula (3) en la que uno de R3 y R4 es H y el otro es benciloxi opcionalmente sustituido; o (d) hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con un compuesto de Fórmula (4): A-----NH-----B en la que A y B representan independientemente grupos alquilo sustituido, alcoxi, arilo u oxiarilo, o están enlazados para formar un anillo heterocíclico para dar una amida, y hacer reaccionar entonces la amida con un compuesto de Fórmula (2) para dar un compuesto de Fórmula (3); y (e) eliminar el grupo bencilo opcionalmente sustituido del compuesto de Fórmula (3) por hidrogenación, produciendo de ese modo el compuesto de Fórmula (1).

Description

Procedimiento para la preparación de 2-hidroxialquil-halofenonas.
Esta invención se refiere a procedimientos para la preparación de ciertos compuestos quirales y a nuevos compuestos usados en los procedimientos.
Las 1-(2,4-dihalofenil)-2-hidroxi-1-propanonas son intermedios claves para la síntesis de una variedad de productos farmacéuticos y agroquímicos, particularmente compuestos antifúngicos y medicinas usadas en el tratamiento de SIDA. Por ejemplo, Sch 42427/SM9164 y ER-30346 se obtienen a partir de estos intermedios.
El grupo 2-hidroxi quiral en estos compuestos se ha preparado mediante \alpha-hidroxilación quiral de la correspondiente 2',4'-difluoropropiofenona. En Tetrahedron Letters, Vol 37, nº 45 p. 8117-8120 (1996) se describe uno de tales métodos. Un método alternativo implica la apertura regioselectiva del anillo de un óxido de 2',4'-fluorofenil-propileno, como se describe en Tetrahedron Letters, Vol 35, nº 45, p. 8299-8302 (1994). Los documentos EP-A-0687672 y WO96/25410 describen un procedimiento en el que las 2-hidroxipropiofenonas se preparan a partir de lactato de etilo. Se ha inventado ahora un procedimiento para preparar 2',4'-dihalo-2-hidroxipropilfenonas con buena pureza enantiómera a partir de ácido L- o D-2-cloropropiónico fácilmente disponible.
Según un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (1):
1
en la que:
X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de X^{1} y X^{2} sea Cl o F;
uno de R^{1} y R^{2} es H y el otro es OH; y
R^{5} es un grupo alquilo no sustituido, preferiblemente alquilo C_{1-6}
que comprende las etapas de
(a)
condensar un ácido 2-cloroalcanoico con un alcohol bencílico opcionalmente sustituido para formar un ácido 2-(benciloxi opcionalmente sustituido) alcanoico;
(b)
convertir el producto de la etapa (a) al cloruro de ácido correspondiente; después:
(c)
hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con un compuesto de la Fórmula (2) en presencia de una fuente de cobre (I) para dar un compuesto de Fórmula (3) en la que uno de R^{3} y R^{4} es H y el otro es benciloxi opcionalmente sustituido;
2
o
(d)
hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con un compuesto de Fórmula (4):
A- - - - -NH- - - - -B
en
la que A y B representan independientemente grupos alquilo sustituido, alcoxi, arilo u oxiarilo, o están enlazados para formar un anillo heterocíclico para dar una amida, y hacer reaccionar entonces la amida con un compuesto de Fórmula (2) para dar el compuesto de Fórmula (3); y
(e)
eliminar el grupo bencilo opcionalmente sustituido del compuesto de Fórmula (3) por hidrogenación, produciendo de ese modo el compuesto de Fórmula (1).
Las etapas a) a d) del procedimiento anterior para la producción de un compuesto de Fórmula (3) forman otro aspecto de la presente invención.
En la etapa (a) la reacción del ácido 2-cloroalcanoico con un alcohol bencílico opcionalmente sustituido transcurre con inversión de la configuración. En consecuencia, la elección del enantiómero del ácido 2-cloroalcanoico se realizará en base a la configuración deseada del compuesto de Fórmula (1) o Fórmula (3) deseado. Los ácidos 2-cloroalcanoicos que se pueden emplear en la presente invención tienen la fórmula general: R^{5}-CR^{6}R^{7}-CO_{2}H, en la que R^{5} es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-6}, y lo más preferible un grupo metilo, y uno de R^{6} o R^{7} es Cl, siendo el otro H. Los ácidos 2-cloroalcanoicos más preferidos son ácido L- y D-2-cloropropiónico.
El alcohol bencílico opcionalmente sustituido es preferiblemente alcohol bencílico o un alcohol bencílico que tienen de 1 a 5 sustituyentes, seleccionado a menudo del grupo que consta de halo, preferiblemente F, Cl o Br; nitro; alquilo C_{1-4}, preferiblemente metilo o etilo; alcoxi C_{1-4}, preferiblemente metoxi o etoxi; carboxi; sulfo y amino. El más preferido es alcohol bencílico.
La condensación en la etapa (a) se realiza preferiblemente en presencia de una base fuerte, preferiblemente una base inorgánica. Ejemplos de bases orgánicas adecuadas incluyen sales de alquil-litio, tales como butil-litio, y sales de alquilamiduro de metal alcalino, especialmente litio, tales como diisopropilamiduro de litio. Ejemplos de bases inorgánicas adecuadas incluyen metales alcalinos, especialmente litio, sodio y potasio metálicos, hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, de sodio o de potasio, hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos, especialmente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y sus mezclas.
La condensación de la etapa (a) se realiza preferiblemente a una temperatura elevada, más preferiblemente 30ºC a 150ºC, especialmente 40ºC a 120ºC.
La etapa (a) de condensación se puede realizar en presencia de un disolvente orgánico que no reacciona con los reactivos empleados. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen halocarbonos, especialmente clorocarbonos tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno, y éteres, particularmente éteres alquílicos C_{1-6}, tales como t-butilmetiléter y tetrahidrofurano. Se prefiere que el alcohol bencílico sirva como su propio disolvente, y en muchas realizaciones se emplea un exceso molar de alcohol bencílico con respecto al ácido cloropropiónico, tal como una relación en moles de alcohol bencílico a ácido 2-cloroalcanoico de 2:1 a 15:1, y habitualmente de 5:1 a 10:1.
La conversión del producto de la etapa (a) al cloruro de ácido correspondiente (es decir, -COCl) se realiza preferiblemente usando cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, un haluro de fósforo, tal como PCl_{3} o PCl_{5}. Se prefieren temperaturas elevadas, especialmente 30ºC a 110ºC, más preferiblemente 35ºC a 90ºC. La reacción se lleva a cabo habitualmente de forma pura, pero se puede emplear un disolvente orgánico que no reacciona con los reactivos. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen halocarbonos, especialmente clorocarbonos tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno; éteres, particularmente éteres alquílicos C_{1-6} tales como t-butilmetiléter y tetrahidrofurano, y disolventes aromáticos tales como tolueno.
La fuente de cobre (I) usada en la etapa (c) es preferiblemente una sal de Cu (I), tal como CuNO_{3}, CuCN o un haluro de cobre (I), especialmente CuCl, CuBr o CuI. La cantidad de fuente de cobre (I) usada es preferiblemente 80 a 200% en moles con relación al número de moles del cloruro de ácido de la etapa (b), más preferiblemente de 85 a 150% en moles, especialmente 90 a 140% en moles.
La etapa (c) se lleva a cabo habitualmente en presencia de un disolvente orgánico que no reacciona con los reactivos que se emplean habitualmente. Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen éteres, particularmente éteres alquílicos C_{1-6} tales como t-butilmetiléter y tetrahidrofurano; y disolventes aromáticos tales como tolueno. La temperatura de reacción de la etapa (c) está habitualmente en el intervalo de -78ºC a 30ºC, y preferiblemente de -40ºC a 0ºC.
El compuesto de Fórmula (2) se prepara habitualmente haciendo reaccionar el bromuro de fenilo apropiadamente sustituido con metal de magnesio en presencia de un disolvente adecuado, a menudo el disolvente empleado en la etapa (c). Preferiblemente, se emplea una relación estequiométrica o un exceso molar moderado de bromuro de fenilo a magnesio, a menudo una relación molar de 1:1 a 2:1, y ventajosamente de 1,25:1 a 1,75:1. La preparación tiene lugar a menudo a una temperatura desde la temperatura ambiente (20-25ºC) hasta 35ºC. Se reconocerá que la preparación de los compuestos de Fórmula (2) puede ser exotérmica, y de esta manera se proporciona ventajosamente un enfriamiento apropiado para controlar tales exotermias.
En el compuesto amínico de Fórmula (4) empleado en la etapa (d), cuando A o B representa un grupo alquilo o alcoxi, es preferiblemente un grupo alquilo o alcoxi C_{1-4}, y particularmente un grupo metilo o metoxi. Cuando A o B representan un grupo arilo o ariloxi, es preferiblemente un grupo fenilo o fenoxi. Cuando A y B están unidos para formar un anillo, el anillo contiene preferiblemente de 5 a 8 miembros, y 1, 2 ó 3 heteroátomos. Además del nitrógeno amínico, puede haber en el anillo otros heteroátomos, especialmente oxígeno. Ejemplos de aminas preferidas incluyen morfolina, pirrolidina y N-metoxi-N-metilamina. La amina se puede emplear como una amina libre o en forma de una sal, especialmente una sal de hidrocloruro. La relación en moles de amina a cloruro de ácido habitualmente es de 1:1 a 2:1. La etapa (d) se lleva a cabo habitualmente en presencia de un disolvente orgánico que no es reactivo con los reactivos que se emplean habitualmente. Ventajosamente, el disolvente empleado es sustancialmente insoluble en agua. Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen halocarbonos, especialmente clorocarbonos tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno; éteres, particularmente éteres alquílicos C_{1-6} tales como t-butilmetiléter y tetrahidrofurano, y disolventes aromáticos tales como tolueno. La etapa (d) se lleva a cabo habitualmente a una temperatura de 0 hasta 30ºC.
En la etapa (e) el grupo bencilo opcionalmente sustituido se puede eliminar por métodos conocidos en la técnica, y se elimina preferiblemente del compuesto de Fórmula (3) por hidrogenación usando un catalizador de metal de transición y gas hidrógeno. Los catalizadores preferidos de metal de transición son los del grupo VIII de la tabla periódica, más preferiblemente paladio, níquel y platino, y especialmente paladio sobre carbón, a menudo sobre carbón activado. Las cargas de metal sobre carbón habitualmente están en el intervalo de 1 a 20% p/p, y preferiblemente de 5% a 10% p/p. Se ha encontrado que, en ciertas realizaciones de la invención, es ventajoso el paladio sobre carbón activado de tipo Degussa. Los disolventes que se pueden emplear en la eliminación del grupo bencilo opcionalmente sustituido por hidrogenación incluyen alcoholes, particularmente alcoholes alquílicos C_{1-4}; ésteres, particularmente ésteres de ácidos carboxílicos C_{1-4} con alcoholes C_{1-4}, preferiblemente acetato de etilo; y disolventes aromáticos tales como tolueno. La etapa (e) se lleva a cabo habitualmente a una temperatura de 10 hasta 30ºC, habitualmente a temperatura ambiente, tal como 15 hasta 25ºC.
Los compuestos de Fórmula (3) son intermedios valiosos por derecho propio, y generalmente tienen propiedades cristalinas útiles. Esto permite que el compuesto de Fórmula (3) se cristalice, aumentando enormemente de ese modo la pureza, tanto química como particularmente óptica, del compuesto deseado de Fórmula (1), y productos farmacéuticos y agroquímicos más adelante. Adicionalmente, los compuestos de Fórmula (3) son mucho más estables que los compuestos hidroxi libres correspondientes, y por lo tanto son más fácilmente transportables. También se pueden almacenar durante períodos prolongados, siendo sólo necesaria la conversión al compuesto hidroxi libre correspondiente inmediatamente antes de su uso. De este modo, en otra realización preferida, el producto de la etapa (c) o (d) se purifica mediante recristalización antes de que se realice la etapa (e). La recristalización se realiza particularmente en un disolvente orgánico, más preferiblemente en un disolvente de tipo hidrocarburo, especialmente un hidrocarburo alifático lineal o ramificado, tal como n- o iso-pentano, n- o iso-hexano, ciclohexano y fracciones del petróleo.
En consecuencia, la presente invención también proporciona compuestos de Fórmula (3) en la que X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de X^{1} y X^{2} sea Cl o F; uno de R^{3} y R^{4} es H y el otro es benciloxi opcionalmente sustituido; y R^{5} es un alquilo no sustituido, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-6}. Preferiblemente, tanto X^{1} como X^{2} representan Cl o F, y especialmente ambos son F. A menudo, el grupo benciloxi no está sustituido. R^{5} es lo más habitual un grupo metilo.
El procedimiento para la producción de compuestos de Fórmula (3) comprende preferiblemente la etapa adicional de purificar el compuesto de Fórmula (3) por recristalización en un disolvente orgánico, más preferiblemente en uno de los disolventes orgánicos mencionados anteriormente en el procedimiento de recristalización para purificar los productos de las etapas (c) y (d).
La invención se ilustra además sin limitación mediante los siguientes ejemplos, en los cuales todas las partes y porcentajes son en peso excepto que se especifique de otro modo, y %Str es porcentaje de fuerza.
Ejemplo 1
Etapa (i)
3
Se añadió sodio metálico (34,5 g, 1,5 moles) en pequeñas porciones con enfriamiento a alcohol bencílico (440 g, 4,1 moles). La mezcla se agitó a 80º-90ºC durante 2 horas, se enfrió hasta 55ºC, y se añadió ácido L-2-cloropropiónico (68,6 g, 0,63 moles) durante alrededor de 1 hora. La mezcla se agitó a 55ºC hasta que la cromatografía de gases indicó que la condensación estuvo terminada (alrededor de 2 horas). Se añadió agua (350 ml), y el pH se ajustó hasta 6,5 usando HCl concentrado. Se añadió terc-butilmetiléter ("TBME", 250 ml), y la mezcla se agitó durante 5 minutos y después se dejó sedimentar. Se añadió agua (150 ml) y TBME (250 ml). La capa acuosa se eliminó y se lavó con TBME (500 ml y 3 lavados de 250 ml). La capa acuosa lavada se acidificó entonces hasta pH 1,5 usando HCl concentrado para liberar el producto deseado, y el producto se extrajo con TBME (2 x 250 ml). Los 500 ml combinados de TBME se lavaron con agua (200 ml), y el disolvente se eliminó a vacío a 50ºC, a una presión de 6,7 x 10^{4} Pa (300mmHg), para dar el ácido D-2-(benciloxi)propiónico deseado (96,1 g, 84%).
Etapa (ii)
4
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (112 g, 0,88 moles) a 20ºC al producto de la etapa (a) (102,86 g, 0,57 moles). La temperatura se elevó rápidamente hasta 35ºC. Cuando cesó la exotermia, la mezcla se calentó hasta 45-50ºC, y se añadió el resto del cloruro de oxalilo a esta temperatura durante 45 minutos. Tras agitar la mezcla a 50-55ºC durante 1,5 horas, la temperatura se aumentó hasta 105ºC con nitrógeno rociado para eliminar cualquier cloruro de oxalilo residual. El cloruro de D-2-(benciloxi)propionilo deseado se obtuvo como un aceite (109,7 g, 94,9%).
Etapa (iii)
5
Se añadió una alícuota (aproximadamente 5-10 ml) de una disolución de 2,4-difluorobromobenceno (98,4 g, 0,5 moles) en tetrahidrofurano ("THF") (75 ml) a una mezcla agitada de limaduras de Mg (12,25 g, 0,51 moles) en THF (340 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 35 minutos a temperatura ambiente se inició la reacción. Cuando la temperatura alcanzó 27ºC, se usó un baño de hielo/agua para enfriar la mezcla de reacción, pero la temperatura aún alcanzó 50ºC antes de que descendiera la exotermia. La mezcla se enfrió hasta 25ºC, y se añadió el resto de la disolución de bromodifluorobenceno/THF a la disolución de Mg/THF con enfriamiento durante 0,5 h a 20-30ºC. La mezcla se agitó durante 1,5 horas adicionales, se añadió CuCl (56,5 g, 0,57 moles, se secó a 110ºC durante 17 horas) durante 20 minutos a 20-30ºC (enfriamiento con banda de hielo), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas adicionales a 20-30ºC. La mezcla se enfrió hasta -30ºC, y se añadió cloruro de ácido durante 20 minutos a -25 hasta 30ºC. La mezcla se dejó entonces calentar hasta temperatura ambiente, y se monitorizó mediante GC. Tras agitar toda la noche (17 horas), aún permaneció un 5% del área de GC del cloruro de ácido.
Se añadieron 200 ml de HCl al 18%, manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Este ácido disolvió casi todos los sólidos excepto algo de CuCl residual. Se añadió TBME (250 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las dos fases oscuras se separaron bien, y se eliminó la fase acuosa (120 ml). A la orgánica se añadió más TBME (100 ml), y la fase orgánica se lavó con HCl al 18% (100 ml). Se añadió agua (100 ml), y se produjo una emulsión. La mezcla se agitó y se dejó sedimentar. Entonces resultó una buena separación. Se eliminó la fase acuosa (240 ml). El extracto orgánico se lavó secuencialmente con 3 x HCl al 18% (200 ml) (en cada caso se eliminaron más de 200 ml de fase acuosa), y después un lavado con agua (200 ml). El lavado con agua dio como resultado un precipitado en la fase orgánica. A la mezcla (que contiene el lavado con agua) se añadió HCl conc. (50 ml). La mezcla se agitó, y después se dejó reposar para dar 2 fases. Se eliminó la fase acuosa, y la fase orgánica diluida con más TBME (250 ml) se lavó con agua (150 ml). Resultó una emulsión, y se añadió HCl conc. (50 ml). La emulsión se aclaró para dar dos fases. Se eliminó la fase acuosa, y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 500 ml). Había algunos sólidos visibles en la fase acuosa, y éstos se eliminaron con los lavados acuosos. La fase orgánica se lavó entonces con HCl al 9% (200 ml), agua (200 ml), bicarbonato de sodio al 5% (200 ml) y agua (200 ml). El disolvente se eliminó a vacío a 60ºC/2,7 x 10^{3} Pa (20mmHg) para dar el producto (3') anterior como un aceite
marrón.
\newpage
Etapa (iv)
6
Se burbujeó gas hidrógeno a través de una disolución de (3') (2 g, 0,0072 moles) en metanol (50 ml) en presencia de un catalizador (paladio al 5% sobre carbón, 0,2 g con un contenido de agua del 50%, Degussa Tipo E101). Cuando la cromatografía de gases mostró que la reacción había llegado a su terminación, se eliminó el catalizador por filtración en hidrógeno, y se eliminó el metanol a vacío para dar (1') como un aceite (1,3 g, 95%).
Ejemplo 2 (i) Preparación de morfolinamida
7
El cloruro de D-2-benciloxipropionilo, preparado por el método del Ejemplo 1, etapas (i) y (ii), se disolvió en diclorometano (88 ml), y se enfrió (0-10ºC). Se disolvió morfolina en diclorometano (88 ml), y se añadió a la disolución de cloruro de D-2-benciloxipropionilo en diclorometano, manteniendo la temperatura entre 0-10ºC. La adición tomó 25 minutos, y se formó un precipitado blanco. La reacción se agitó durante dos horas a aproximadamente 25ºC. Se añadió agua, y se recuperó la capa orgánica inferior y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró para dar un aceite (48,5 g, rendimiento de 96%).
(ii) Preparación de disolución madre de Grignard: bromuro de 2,4-difluorofenilmagnesio
8
Se añadió magnesio a la cantidad mínima de THF (10 ml) requerida para cubrir el metal. Se disolvió 2,4-difluorobromobenceno en el resto del THF (56 ml). Se cargaron aproximadamente 5 ml de esta disolución a la suspensión de Mg/THF. El inicio ocurrió tras 5 minutos como se puede ver mediante una exotermia que alcanzó 50ºC antes de que se aplicara enfriamiento para devolver la temperatura hasta 30ºC. Se añadió el resto de la disolución de 2,4-difluorobromobenceno durante 30 minutos, manteniendo la temperatura a 25-35ºC. La mezcla se agitó durante 2-2,5 horas a 30-35ºC. El volumen total fue alrededor de 66 ml obteniendo una disolución \sim1,6 M asumiendo reacción completa.
(iii) Reacción de morfolinamida con Grignard
9
La morfolinamida se disolvió en el THF. La disolución de Grignard se añadió durante 20 minutos a 20-30ºC (requirió ligero enfriamiento). La reacción se agitó durante 1 hora, y se muestreó mediante GC. El % de conversión se usó para calcular una carga adicional de Grignard. Se añadió el Grignard adicional, y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en HCl ac. 1 N a 20-30ºC (requirió ligero enfriamiento). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica superior se recuperó y se concentró para dar un aceite naranja (22,8 g, 99% de rendimiento).
(iv) Recristalización
El producto bruto de la etapa (iii) se disolvió en hexano (10 ml), y se enfrió (0-5ºC). La disolución se agitó durante 2-3 horas. La mezcla se sembró tras 1 hora. El material cristalizó como un sólido blanco/amarillo que se filtró a través de un aparato preenfriado, y se lavó con hexano frío (5 ml) para dar 9,4 g a 99% de fuerza - 50% de recuperación basado en % de fuerza.
Ejemplo 3 (i) Preparación de amida de Weinreb
10
Se añadió gota a gota una disolución de piridina en diclorometano (16 ml) a una suspensión de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y cloruro de D-2-benciloxi-propionilo (preparado mediante el método del Ejemplo 1, etapas (i) y (ii)) en diclorometano (89 ml) a 20-30ºC. La mezcla se agitó toda la noche. Se eliminó el disolvente, y el residuo se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. Se recuperó la fase orgánica y se concentró para dar un aceite (22,0 g, 95% de rendimiento).
(ii) Preparación de disolución madre de Grignard: bromuro de 2,4-difluorofenilmagnesio
Preparado mediante el método anterior para el Ejemplo 2 (ii).
(iii) Reacción de amida de Weinreb con Grignard
11
La amida de Weinreb se disolvió en el THF. La disolución de Grignard se añadió durante 20 minutos a 20-30ºC (requirió ligero enfriamiento). La reacción se agitó durante 30 minutos, y se muestreó mediante GC. El % de conversión se usó para calcular una carga adicional de Grignard. Se añadió el Grignard adicional, y la reacción se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se vertió lentamente en HCl ac. 1 N a 20-30ºC (requirió ligero enfriamiento). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica superior se recuperó y se concentró para dar un aceite 17,4 g, rendimiento de 89%.
(iv) Recristalización
Se disolvieron en hexano (1,5 ml) 2 g del producto bruto procedente de la etapa (c), y se enfrió (0-5ºC). La disolución se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se sembró tras 1 hora. El material cristalizó como un sólido blanco/amarillo que se filtró a través de un aparato preenfriado, y se lavó con hexano frío (0,5 ml) para dar 1,2 g a 98% de fuerza-66% de recuperación basado en % de fuerza.

Claims (12)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1):
12
en la que:
X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de X^{1} y X^{2} sea Cl o F;
uno de R^{1} y R^{2} es H y el otro es OH; y
R^{5} es un grupo alquilo no sustituido,
que comprende las etapas de
(a)
condensar un ácido 2-cloroalcanoico con un alcohol bencílico opcionalmente sustituido para formar un ácido 2-(benciloxi opcionalmente sustituido) alcanoico;
(b)
convertir el producto de la etapa (a) al cloruro de ácido correspondiente; después:
(c)
hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con un compuesto de la Fórmula (2) en presencia de una fuente de cobre (I) para dar un compuesto de Fórmula (3) en la que uno de R^{3} y R^{4} es H y el otro es benciloxi opcionalmente sustituido;
13
o
(d)
hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con un compuesto de Fórmula (4):
A- - - - -NH- - - - -B
en
la que A y B representan independientemente grupos alquilo sustituido, alcoxi, arilo u oxiarilo, o están enlazados para formar un anillo heterocíclico para dar una amida, y hacer reaccionar entonces la amida con un compuesto de Fórmula (2) para dar un compuesto de Fórmula (3); y
(e)
eliminar el grupo bencilo opcionalmente sustituido del compuesto de Fórmula (3) por hidrogenación, produciendo de ese modo el compuesto de Fórmula (1).
2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (3):
14
en la que:
X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de X^{1} y X^{2} sea Cl o F;
uno de R^{3} y R^{4} es H y el otro es benciloxi opcionalmente sustituido;
R^{5} es un grupo alquilo no sustituido,
que comprende las etapas de
(a)
condensar un ácido 2-cloroalcanoico con un alcohol bencílico opcionalmente sustituido para formar un ácido 2-(benciloxi opcionalmente sustituido) alcanoico;
(b)
convertir el producto de la etapa (a) al cloruro de ácido correspondiente; después:
(c)
hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con un compuesto de la Fórmula (2);
15
en presencia de una fuente de cobre (I) para dar un compuesto de Fórmula (3);
o
(d)
hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con un compuesto de Fórmula (4):
A- - - - -NH- - - - -B
en
la que A y B representan independientemente grupos alquilo sustituido, alcoxi, arilo u oxiarilo, o están enlazados para formar un anillo heterocíclico para dar una amida, y hacer reaccionar entonces la amida con un compuesto de Fórmula (2) para dar un compuesto de Fórmula (3).
3. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la fuente de cobre (I) empleada en la etapa (c) se selecciona del grupo que consta de CuNO_{3}, CuCN, CuCl, CuBr y CuI.
4. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto de fórmula (4) se selecciona del grupo que consta de morfolina, pirrolidina y N-metoxi-N-metilamina.
5. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que X^{1} y X^{2} son ambos F.
6. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto de fórmula (3) se purifica por recristalización.
7. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{5} es un grupo alquilo C_{1-6}.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que R^{5} representa un grupo metilo.
9. Un compuesto que tiene la fórmula química general (3):
16
en la que:
X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de X^{1} y X^{2} sea Cl o F;
uno de R^{3} y R^{4} es H y el otro es benciloxi opcionalmente sustituido; y
R^{5} es un grupo alquilo no sustituido.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que X^{1} y X^{2} son ambos F.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en el que R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6}.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{5} representa un grupo metilo.
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