ES2212580T3

ES2212580T3 - Inhibidores de la proteina farnesil-transferasa para el tratamiento de artropatias.

Info

Publication number: ES2212580T3
Application number: ES99931230T
Authority: ES
Inventors: David William Janssen Research Foundation End; Marina Lucie Louise Cools; Jean Pierre Frans Van Wauwe
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1998-07-06
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2019-06-30
Also published as: AU762470B2; NZ509647A; MY122189A; DK1094815T3; KR100674122B1; EP1094815A1; CA2337800C; CZ20004778A3; WO2000001386A1; PL193296B1; EE04579B1; EA200100112A1; SK19872000A3; HUP0103670A3; BG105110A; NO318338B1; EP1094815B1; PL345352A1; DE69912790T2; JP4491136B2

Abstract

Utilización de por lo menos un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de artropatías en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (II) o (III) que es metabolizado in vivo para formar un compuesto de fórmula (I), estando representados dichos compuestos por una forma estereoisomérica, una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Inhibidores de la proteína farnesil-transferasa para el tratamiento de artropatías.

La presente invención se refiere al descubrimiento de que los inhibidores de la proteína farnesil-transferasa son útiles para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de artropatías tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil y gota.

En la publicación Arthritis and Rheumatism, 40(9), 1997, 1636-1643, Roivanen et al. describen mutaciones puntuales del oncogén H-ras en el sinovio artrítico (y en el sano). Se pudieron detectar mutaciones en el codón 13 e inesperadamente asimismo en el codón 14 en sinovios artríticos procedentes de pacientes con artritis reumatoide, osteoartritis y otras artropatías, pero asimismo en los sinovios de testigos sin ninguna enfermedad articular. Permanece sin respuesta, por consiguiente, si las mutaciones tienen alguna importancia en la patogénesis de enfermedades articulares.

El documento WO-97/21.701 describe la preparación, la formulación, y las propiedades farmacéuticas de derivados de (imidazoli-5-il)metil-2-quinolinona que inhiben la proteína farnesil-transferasa de fórmulas (I), (II) y (III), así como de compuestos intermedios de fórmulas (II) y (III) que son metabolizados in vivo para formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) están representados por

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las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en las que

la línea de puntos representa un enlace opcional;

X es oxígeno o azufre;

R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, quinolinil-alquilo C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, mono- di(alquil C_{1-6})amino-alquiloC_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6},

o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, -Alk^{1}-S(O)-R^{9} o -Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9}, en las que Alk^{1} es alcanodiílo C_{1-6},

R^{9} es hidroxi, alquilo C_{1-6},alquiloxi C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-8} o alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};

R^{2}, R^{3} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6},Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, 4,4-dimetiloxazolilo; o

cuando están en posiciones contiguas R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula

-O-CH_{2}-O-		(a-1),
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-		(a-2),
-O-CH=CH-		(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-		(a-4),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-		(a-5), o
-CH=CH-CH=CH-		(a-6);

R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};

R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, trihalometilo, alquiltio C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, o

cuando están en posiciones contiguas R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula

-O-CH_{2}-O-		(c-1), o
-CH=CH-CH=CH-		(c-2);

R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, imidazolilo, halo-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula

-O-R^{10}			(b-1),
-S-R^{10}			(b-2),
-N-R^{11}R^{12}			(b-3),

en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};

R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};

R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-16}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, un aminoácido natural, Ar^{1}-carbonilo, Ar^{2}-alquilcarbonilo C_{1-6},amino-
carbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6}) amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};

en la que Alk^{2} es alcanodiílo C_{1-6};

R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};

R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};

R^{15} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};

R^{17} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, Ar^{1};

R^{18} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;

R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo; y

Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo.

Dichos inhibidores de la proteína farnesil-transferasa reducen el crecimiento de tumores in vivo mediante un efecto directo sobre el crecimiento de células tumorales, pero asimismo indirectamente, es decir inhibiendo la angiogénesis (Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Por consiguiente, un tratamiento con dichos inhibidores suprime el crecimiento de tumores sólidos in vivo por lo menos en parte al inhibir la angiogénesis.

Inesperadamente, los presentes solicitantes han encontrado ahora que ciertos inhibidores de la proteína farnesil-transferasa muestran una actividad in vivo con-tra la artritis; el efecto beneficioso se puede atribuir tanto a una reducción de la gravedad de la enfermedad, como también de la incidencia.

La artritis, en particular la artritis reumatoide, es una de las varias enfermedades articulares conocidas colectivamente como artropatías. Las enfermedades se caracterizan por una hiperproliferación de la membrana sinovial en la articulación, la formación de pannus, y la destrucción de cartílago y hueso. Las artropatías comprenden artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, poliartritis, gota, poliartritis epidémica (infección por virus Ross River), artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico; se pueden observar asimismo artropatías en el síndrome de Felty, el síndrome de Reiter y el síndrome de Still.

La terapia actual de las artropatías incluye fármacos tales como esteroides (p.ej. prednisona), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (p.ej. tiomalato de oro y sodio, metotrexato, hidroxicloroquina y sulfasalazina) y fármacos antiinflamatorios no esteroideos; reposo en cama, entablillado de las articulaciones afectadas, aplicación de calor local a la articulación y terapia física.

La presente invención se refiere a la utilización de por lo menos un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de artropatías, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un derivado de (imidazoli-5-il)metil-2-quinolinona de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (II) o (III) que es metabolizado in vivo para formar el compuesto de fórmula (I), estando dichos compuestos representados por

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la línea de puntos representa un enlace opcional;

X es oxígeno o azufre;

R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, quinolinil-alquilo C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloC_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}

o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, -Alk^{1}-S(O)-R^{9} o -Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9}, en la que Alk^{1} es alcanodiílo C_{1-6},

R^{2}, R^{3} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6}) amino-alquiloxi C_{1-6},Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, 4,4-dimetiloxazolilo; o

-O-CH_{2}-O-		(c-1), o
-CH=CH-CH=CH-		(c-2);

-O-R^{10}			(b-1),
-S-R^{10}			(b-2),
-N-R^{11}R^{12}			(b-3),

R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};

en la que Alk^{2} es alcanodiílo C_{1-6};

R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};

R^{17} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6} o Ar^{1};

R^{18} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;

R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

En las fórmulas (I), (II) y (III), R^{4} y R^{5} pueden estar unidos asimismo a uno de los átomos de nitrógeno en el anillo de imidazol. En tal caso el hidrógeno sobre el átomo de nitrógeno está reemplazado por R^{4} o R^{5} y el significado de R^{4} y R^{5} cuando están unidos al átomo de nitrógeno está limitado a hidrógeno, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} y alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6}.

Tal como se utilizan en las definiciones anteriores y en lo sucesivo, halo define flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que presentan de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y otros similares; alquilo C_{1-8} comprende los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que se han definido en alquilo C_{1-6}, así como los homólogos superiores de los mismos que contienen 7 u 8 átomos de carbono tales como, por ejemplo, heptilo u octilo; alquilo C_{1-12} comprende de nuevo alquilo C_{1-8} y los homólogos superiores del mismo que contienen de 9 a 12 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo; alquilo C_{1-16} comprende de nuevo alquilo C_{1-12} y los homólogos superiores del mismo que contienen de 13 a 16 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo y hexadecilo; alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que presentan de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-buteni-lo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, y otros similares; alcanodiílo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que presentan de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos. El término "C(=O)" se refiere a un grupo carbonilo, "S(O)" se refiere a un sulfóxido y "S(O)_{2}" a una sulfona. La expresión "aminoácido natural" se refiere a un aminoácido natural que está unido por medio de un enlace amídico covalente formado por la pérdida de una molécula de agua entre el grupo carboxilo del aminoácido y el grupo amino del resto de la molécula. Ejemplos de aminoácidos naturales son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, triptófano, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina e
histidina.

Las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente se entiende que comprenden las formas de sales de adición de ácido no tóxicas y de base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) son capaces de formar. Los compuestos de fórmula (I), (II) y (III) que presentan propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma básica con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, p.ej. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y otros ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámi-co, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y otros ácidos similares.

Los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) que presentan propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p.ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y otras similares, sales con bases orgánicas, p.ej. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina e hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y otros similares.

La expresión sal de adición de ácido o de base comprende asimismo los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) son capaces de formar. Ejemplos de dichas formas son, p.ej. hidratos, alcoholatos y otras similares.

La expresión formas estereoquímicamente isoméricas de compuestos de fórmulas (I), (II) y (III), tal como se ha utilizado anteriormente, define los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que presentan estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) pueden poseer. A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) tanto en forma pura como mezclados entre sí, se entiende que quedan comprendidos dentro del alcance de la presente invención.

Algunos de los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) pueden existir asimismo en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior se entiende que quedan incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Dondequiera que se utilice en lo sucesivo, la expresión "compuestos de fórmulas (I), (II) y (III)" se entiende que incluye también las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas.

Con preferencia, el sustituyente R^{18} está situado en la posición 5 ó 7 del resto quinolinona y el sustituyente R^{19} está situado en la posición 8 cuando R^{18} está en la posición 7.

Son compuestos interesantes estos compuestos de fórmula (I) en la que X es oxígeno.

Son asimismo compuestos interesantes estos compuestos de fórmula (I) en la que la línea de puntos representa un enlace, de modo que se forma un doble enlace.

Otro grupo de compuestos interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, en la que Alk^{1} es metileno y R^{9} es alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6}.

Todavía otro grupo de compuestos interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno o halo; y R^{2} es halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi o hidroxi-alquiloxi C_{1-6}.

Un grupo adicional de compuestos interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} y R^{3} están en posiciones adyacentes y se toman conjuntamente para formar un radical bivalente de fórmula (a-1), (a-2) o (a-3).

Todavía un grupo adicional de compuestos interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.

Todavía otro grupo de compuestos interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{7} es hidrógeno; y R^{6} es alquilo C_{1-6} o halo, con preferencia cloro, especialmente 4-cloro.

Un grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{8} es hidrógeno, hidroxi, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, imidazol, o un radical de fórmula -NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.

Son compuestos preferidos los compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, en la que Alk^{1} es metileno y R^{9} es alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6}; R^{2} es halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi, hidroxi-alquiloxi C_{1-6} o Ar^{1}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es metilo unido al átomo de nitrógeno en la posición 3 del imidazol; R^{5} es hidrógeno; R^{6} es cloro; R^{7} es hidrógeno; R^{8} es hidrógeno, hidroxi, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, imidazolilo, o un radical de fórmula -NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es alquilo C_{1-6}; R^{17} es hidrógeno y R^{18} es
hidrógeno.

Los compuestos más preferidos son:

4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,

6-[amino(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilmetil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;

6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;

monohidrocloruro\cdotmonohidrato de 6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-
2(1H)-quinolinona;

6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,

6-amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-4-(3-propilfenil)-2(1H)-quinolinona; una forma estereoisomérica de los mismos o una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable; y

(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona (Com-
puesto 75 en la Tabla 1 de la Parte Experimental); o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente

\hbox{aceptable.}

Los inhibidores de la proteína farnesil-transferasa se pueden formular en composiciones farmacéuticas tal como es conocido en la técnica; para los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III), se pueden encontrar ejemplos adecuados en el documento WO-97/21.701. Para preparar las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de una sal de adición, como ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Dichas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, con preferencia, para una administración sistémica tal como una administración oral, percutánea o parenteral; o una administración tópica tal como mediante inhalación, una pulverización nasal, gotas oculares o mediante una crema, gel, champú u otro medio similar. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y otros similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes desintegradores y otros similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean, evidentemente, excipientes farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el excipiente comprenderá usualmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el excipiente comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de una solución salina y una solución de glucosa. Se pueden formular soluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) en un aceite para una acción prolongada. Los aceites apropiados para este propósito son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, ésteres de glicol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. Se pueden preparar asimismo suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos apropiados, agentes de suspensión y otros similares. En las composiciones adecuadas para una administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente favorecedor de penetración y/o un agente humectable adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, los cuales aditivos no causan ningún efecto perjudicial importante sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Dichas composiciones se pueden administrar de varias maneras, p.ej., en forma de un parche transdérmico, en forma de un toque o en forma de una pomada. Como composiciones apropiadas para una aplicación tópica se pueden citar todas las composiciones que se emplean usualmente para administrar fármacos por vía tópica, p.ej. cremas, geles, apósitos, champús, tinturas, pastas, pomadas, ungüentos, polvos y otras similares. La aplicación de dichas composiciones se puede realizar mediante un aerosol, p.ej. con un propulsor tal como nitrógeno, dióxido de carbono o freón, o sin un propulsor, tal como una pulverización con bomba, gotas, lociones o un semisólido tal como una composición espesada que se puede aplicar mediante un frotis. En particular, se utilizarán convenientemente composiciones semisólidas tales como ungüentos, cremas, geles, pomadas y otras similares.

Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma unitaria de dosificación tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas fraccionables o revestidas), cápsulas, píldoras, bolsitas de polvo, sellos, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de las de café, cucharadas soperas y otras similares, y múltiplos agrupados de las mismas.

Con preferencia, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa se administra por vía oral o parenteral. Dicha cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad que reduce eficazmente la gravedad de la artritis, es decir disminuye la hinchazón y el reblandecimiento de las articulaciones y reduce el dolor, o la cantidad que reduce la incidencia, es decir el número de articulaciones hinchadas y reblandecidas. Sobre la base de los datos actuales, se ha comprobado que una composición farmacéutica que comprende (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona (compuesto 75) como el ingrediente activo, se puede administrar por vía oral en una cantidad de 10 a 1.500 mg al día, ya sea en forma de una dosis única o subdividida en más de una dosis. Una cantidad preferida varía de 100 a 1.000 mg al día.

La terapia de artropatías que utiliza inhibidores de la proteína farnesil-transferasa se puede combinar convenientemente con terapias de fármacos que utilizan esteroides (p.ej. prednisona), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (p.ej. tiomalato de oro y sodio, metotrexato, hidroxicloroquina y sulfasalazina) y fármacos antiinflamatorios no esteroideos; reposo en cama, entablillado de las articulaciones afectadas, aplicación de calor local a la articulación y terapia física.

La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento para el tratamiento de artropatías en un mamífero, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa a dicho mamífero.

Parte experimental

Las siguientes tablas muestran las fórmulas de los compuestos de fórmula (I), sus datos físicos, y referencias a los ejemplos en el documento WO-97/21.701 de acuerdo con los cuales se pueden preparar los compuestos en cuestión. En el ejemplo farmacológico, se ilustra el efecto de los compuestos de fórmula (I) sobre artritis inducida.

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TABLA 1

3

4

5

	\text{*} : preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 70
	\text{**} : preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 25

TABLA 2

6

7

8

	\text{*} : preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 54
	\text{**} : preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 104

TABLA 3

9

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10

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TABLA 4

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11

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12

TABLA 5

13

14

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TABLA 6

15

16

TABLA 7

17

18

TABLA 8

19

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20

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \text{*}  : \+ R ^{6}  y R ^{7}  tomados conjuntamente para formar
un radical bivalente entre las posiciones 3 y 4 en\cr  \+ el resto
fenilo\cr}

Ejemplos farmacológicos Ejemplo 1 Tratamiento profiláctico

Se inmunizaron ratones DBA1/J macho por vía intradérmica con colágeno de tipo II emulsionado en Coadyuvante de Freund completo el día 0 y el día 21. Se comenzó el tratamiento de los ratones el día 20 (10 animales/grupo de tratamiento). Los ratones se trataron por vía oral dos veces al día (intervalo de tiempo, 6 horas) con vehículo [DMSO:cremofor:solución de NaCl al 0,9%, 1:1:8 (v:v:v)] o con el compuesto 75 en una dosis de 100 mg/kg. Se puntuaron los síntomas de artritis tres veces por semana. Los animales se trataron hasta el día 36, el día 37 se sacrificaron los animales, se recogió sangre para el análisis de anticuerpos anti-colágeno, se hicieron radiografías y se fijaron las patas para una evaluación histológica. El compuesto no mostró ningún signo de toxicidad y no se observó ninguna letalidad.

Personal de laboratorio entrenado evaluó la gravedad y la incidencia de los síntomas artríticos a intervalos regulares sin conocer cuáles de los animales habían recibido vehículo o fármaco.

En la Tabla 9, se muestra la puntuación artrítica media. Para cada pata, se indica una puntuación que varía de 0 (normal) a 2 (máximas rojez e hinchazón). Las puntuaciones para las 4 patas se suman y se promedian para los 10 animales por grupo (= Puntuación artrítica media). El compuesto 75 suprime claramente la puntuación artrítica.

TABLA 9 Puntuación artrítica media

21

La Tabla 10 muestra la incidencia de artritis. En el grupo tratado con vehículo la incidencia es de 9 ó 10 animales por grupo. La incidencia para el grupo tratado con el Compuesto 75 es de 7 u 8 animales de cada 10.

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TABLA 10 Incidencia de artritis (% de animales afectados)

23

La Tabla 11 recopila los resultados de las observaciones de la aparición de anquilosis a medida que la artritis avanza. Cada pata se puntúa como sigue: 0 para nada de anquilosis, 1 para anquilosis. De nuevo, los resultados para las cuatro patas se suman y se promedian para los 10 animales. Al final del experimento, la puntuación de anquilosis en el grupo tratado con vehículo (3,1) es claramente superior a la del grupo tratado con el Compuesto 75 (1,2).

TABLA 11 Puntuación de anquilosis

24

En la Tabla 12, se indica la incidencia de anquilosis. En el grupo tratado con vehículo la incidencia es del 90 al 100%, pero únicamente del 60% en el grupo de animales tratado con el Compuesto 75.

TABLA 12 Incidencia de anquilosis (% de animales afectados)

25

En la Tabla 13 se muestra el número medio de patas afectadas en los animales de ensayo tratados con el vehículo y tratados con el compuesto; el compuesto 75 reduce dicho número.

TABLA 13

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Número medio de patas afectadas

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26

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En conclusión, una administración oral dos veces al día del compuesto 75 a animales de ensayo en los que se induce artritis mediante colágeno de tipo II, reduce la puntuación artrítica media; el efecto beneficioso es debido tanto a una reducción de la gravedad (puntuación inferior por pata) como a una reducción de la incidencia (menos patas afectadas).

Ejemplo 2 Tratamiento terapéutico

Se inmunizaron por vía transdérmica ratones DBA1/J macho con colágeno de tipo II emulsionado en Coadyuvante de Freund completo el día 0 y el día 21. Se comenzó el tratamiento de los ratones el día 30 (10 animales/grupo de tratamiento; los animales se distribuyeron aleatoriamente de tal modo que los dos grupos presentaran síntomas artríticos similares al comienzo). Los ratones se trataron por vía oral con vehículo [DMSO:cremofor:solución de NaCl al 0,9%, 1:1:8 (v:v:v)] o con el compuesto 75 en una dosis de 100 mg/kg. Se puntuaron los síntomas de artritis tres veces por semana. Los animales se trataron hasta el día 49, el día 50 se sacrificaron los animales, se recogió sangre para el análisis de anticuerpos anti-colágeno, y se hicieron radiografías. El compuesto no mostró ningún signo de toxicidad y no se observó ninguna letalidad.

En la Tabla 14, se muestra la puntuación artrítica media. Para cada pata, se indica una puntuación que varía de 0 (normal) a 2 (máximas rojez e hinchazón). Las puntuaciones para las 4 patas se suman y se promedian para los 10 animales por grupo (= Puntuación artrítica media). El compuesto 75 suprime claramente la puntuación artrítica.

TABLA 14 Puntuación artrítica media

27

La Tabla 15 muestra la incidencia de los síntomas artríticos. La incidencia es del 100% al comienzo del tratamiento. Al final del periodo de tratamiento, la incidencia en el grupo tratado con vehículo se reduce al 80%, mientras que en el grupo tratado con el compuesto 75 la incidencia es del 60%.

TABLA 15 Incidencia de artritis (% de animales afectados)

29

La Tabla 16 recopila los resultados de las observaciones para la aparición de anquilosis a medida que la artritis avanza. Cada pata se puntúa como sigue: 0 para nada de anquilosis, 1 para anquilosis. De nuevo los resultados para las cuatro patas se suman y se promedian para los 10 animales. La anquilosis comienza a tener lugar alrededor del día 30. Durante todo el periodo de tratamiento, la anquilosis es menor en el grupo tratado con el fármaco que en el grupo tratado con el vehículo.

TABLA 16 Puntuación de la anquilosis

30

En la Tabla 17, se indica la incidencia de anquilosis. No se puede observar ninguna diferencia clara entre el grupo tratado con vehículo y el grupo tratado con fármaco.

TABLA 17 Incidencia de anquilosis (% de animales afectados)

31

32

En la Tabla 18 se muestra el número medio de patas afectadas en los animales de ensayo tratados con el vehículo y tratados con el compuesto; el compuesto 75 reduce dicho número.

TABLA 18 Número medio de patas afectadas

33

En la Tabla 19, se representa la puntuación radiográfica de los ratones individuales. Para cada pata, se indica una puntuación que varía de 0 (normal) a 2 (deformación de toda la pata). Se suman las puntuaciones de las cuatro patas.

TABLA 19 Puntuación radiográfica de ratones individuales

34

En conclusión, la administración oral del compuesto 75 a ratones con artritis establecida reduce los síntomas de artritis (hinchazón de las patas, aparición de anquilosis y deterioro de las articulaciones, tal como se observa en las radiografías).

Ejemplo 3 Artritis inducida por Mycobacterium butyricum en ratas Lewis

Se alojaron ratas Lewis macho reproducidas SPF (exentas de patógenos específicos) (Charles River; 225-275 g) en jaulas individuales en condiciones estándar de laboratorio (21 \pm 2ºC; 65 \pm 15% de humedad relativa; ciclo de luz-oscuridad establecido a 12 h). Se inoculó por vía intradérmica Mycobacterium butyricum (fijado [muerto] por calor y suspendido en aceite de parafina en una concentración de 5 mg/ml; 0,05 ml) en la base de la cola de las ratas. El día 14 después de la inoculación, se compararon los diámetros (\diameter) de las patas traseras y de las articulaciones tibiotarsianas (\Sigma\diameter14) con los diámetros iniciales (\Sigma\diameter0) y se asignaron ratas con una hinchazón importante (\Delta\diameter14-0 \geq 6,0 mm) para los diversos grupos de tratamiento (n = 6; uno con un aumento moderado, otro con un aumento intermedio, y otro con un aumento elevado).

Se midieron los pesos corporales y los diámetros de las patas el día 14 y después de un tratamiento de 1 semana el día 21. Se midió asimismo el consumo de dieta y se anotó el número de animales muertos el día 21. La hinchazón de las patas el día 21 se expresó en forma de un porcentaje de la inflamación inicial al comienzo del tratamiento (día 14). Se incluyeron animales testigo en cada sesión experimental. Los compuestos de ensayo se administraron por medio de una dieta medicada. Para tal propósito, los compuestos se mezclaron con gránulos triturados en una proporción para administrar una dosis diaria aproximada. Dicha dieta medicada se administró a voluntad durante el periodo experimental. La dosis real se calculó multiplicando la cantidad consumida de dieta por la concentración del compuesto de ensayo en la dieta.

Basándose en una distribución de frecuencias de una serie de datos de testigos (n = 181), se establecieron criterios de todo o nada para los efectos inducidos por el fármaco. El cambio de peso corporal promediado durante el periodo experimental de 1 semana en la población testigo fue de una reducción de 7 g. Únicamente 8 de las 186 ratas testigo (4,3%) mostraron una reducción del peso corporal superior a 21 g, lo cual se adoptó como criterio para el empeoramiento de la reducción inducida por Mycobacterium del aumento de peso corporal. Únicamente 5 de las 186 ratas testigo (2,7%) mostraron un aumento del peso corporal superior a 10 g, lo cual se adoptó como criterio para una reversión de la reducción inducida por Mycobacterium del aumento de peso corporal. En la misma serie de animales testigo, la hinchazón de las patas en el día 21 fue de un promedio del 117% del valor inicial en el día 14. Únicamente 4 ratas (2,1%) mostraron un porcentaje de hinchazón inferior al 80%, lo cual se adoptó como criterio para una actividad antiinflamatoria. Dieciséis ratas testigo (8,6%) mostraron un porcentaje de hinchazón superior al 150%, lo cual se adoptó como criterio para una tendencia hacia una actividad proinflamatoria. Cinco ratas testigo (2,7%) mostraron un porcentaje de hinchazón superior al 170%, lo cual se adoptó como criterio para una actividad proinflamatoria.

En la tabla 20, se recopilan los resultados obtenidos con diferentes dosis del compuesto 75.

35

: #: número de animales

Claims

1. Utilización de por lo menos un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de artropatías en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (II) o (III) que es metabolizado in vivo para formar un compuesto de fórmula (I), estando representados dichos compuestos por

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36

\vskip1.000000\baselineskip

una forma estereoisomérica, una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que

la línea de puntos representa un enlace opcional;

X es oxígeno o azufre;

R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, quinolinil-alquilo C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, mono- di(alquil C_{1-6})amino-alquiloC_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}

o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, -Alk^{1}-S(O)-R^{9} o -Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9},

en la que Alk^{1} es alcanodiílo C_{1-6},

\newpage

-O-CH_{2}-O- (c-1), o -CH=CH-CH=CH- (c-2);

-O-R^{10} (b-1), -S-R^{10} (b-2), -N-R^{11}R^{12} (b-3),

en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};

R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};

R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-16}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, un aminoácido natural, Ar^{1}-carbonilo, Ar^{2}-alquilcarbonilo C_{1-6},amino-
carbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6}) amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6},

o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};

en la que Alk^{2} es alcanodiílo C_{1-6};

R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};

R^{18} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;

R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

2. La utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I) y en la que X es oxígeno.

\newpage

3. La utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I) y en la que las líneas de puntos representan un enlace.

4. La utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I) y en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6} o mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}.

5. La utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I) y en la que R^{3} es hidrógeno y R^{2} es halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi o hidroxi-alquiloxi C_{1-6}.

6. la utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I) y en la que R^{8} es hidrógeno, hidroxi, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, imidazolilo o un radical de fórmula -NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.

7. La utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es

4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)-metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;

monocloruro\cdotmonohidrato de 6-[(4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-
quinolinona;

6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, y

6-amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-4-(3-propilfenil)-2(1H)-quinolinona; una forma estereoisomérica de los mismos o una sal de adición de ácido o de base de los mismos farmacéuticamente aceptable.

8. La utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es

(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona; o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable.

9. La utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica se administra por vía oral o parenteral.

10. La utilización según la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica se administra por vía oral en una cantidad de 100 a 1.500 mg diariamente, ya sea en forma de una dosis única o subdividida en más de una dosis.

11. La utilización según la reivindicación 1, en la que la artropatía es artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, poliartritis, gota, poliartritis epidémica (infección por virus Ross River), artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, lupus eritomatoso sistémico; o la artropatía observada en el síndrome de Felty, el síndrome de Reiter o el síndrome de Still.