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ES2211608T3 - Compuestos de n-arilmetiltioanilida utiles para inhibir la replicacion del vih. - Google Patents

Compuestos de n-arilmetiltioanilida utiles para inhibir la replicacion del vih.

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Publication number
ES2211608T3
ES2211608T3 ES00963380T ES00963380T ES2211608T3 ES 2211608 T3 ES2211608 T3 ES 2211608T3 ES 00963380 T ES00963380 T ES 00963380T ES 00963380 T ES00963380 T ES 00963380T ES 2211608 T3 ES2211608 T3 ES 2211608T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
atoms
carbon
hydrogen
compound according
hiv
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00963380T
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Gerhard Brouwer
Ewa Maria Osika
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lanxess Canada Co
Uniroyal Chemical Co Inc
Original Assignee
Crompton Co
Uniroyal Chemical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crompton Co, Uniroyal Chemical Co Inc filed Critical Crompton Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2211608T3 publication Critical patent/ES2211608T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que A y X son, independientemente, oxígeno o azufre; R6 es H, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, ciano o nitro; Y es -CH2O-, -OCH2-, -CH2S- o -CH2SO2-; Q es: (A) un grupo aromático con la estructura en la que R1 a R5 son, cada uno, independientemente: (i) hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, hidroxi, acetiloxi, benzoiloxi, amino, acetamido, fenilo, acetiloximetilo, hidroximetilo, trihalometilo, carboxi, (alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, formilo, (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, benzoílo, o (ii) un grupo de fórmula en la que R7 es H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilmetilo, (alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono)carbonilmetilo, cianometilo o arilmetilo, y R8 es hidrógeno o metilo; o (B) un grupo de la fórmula en la que R9 es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y R10 es H, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o (alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo.

Description

Compuestos de N-arilmetiltioanilida útiles para inhibir la replicación del VIH.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de N-arilmetiltioanilida útiles para inhibir la replicación del VIH. Esta invención se refiere también a un método para prevenir o tratar la infección por VIH-1 en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de los compuestos de N-arilmetiltioanilida.
Antecedentes de la invención
Se han descrito diversos compuestos como inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) in vitro que están dirigidos a la transcriptasa inversa (RT) codificada por el virus, por ejemplo, nevirapina, piridinona, TIBO, BHAP, TSAO y quinoxalina. Las patentes de Estados Unidos Nº 5.268.389 y 5.693.827 describen ciertos compuestos útiles para inhibir la replicación del VIH. La selectividad de estos compuestos por VIH-1 se debe a una interacción muy específica con la RT de VIH-1.
La rápida aparición de cepas de VIH-1 resistentes a varios inhibidores de RT específicos de VIH-1 en cultivos celulares y en pacientes con SIDA ha causado preocupación sobre desarrollo posterior de estos inhibidores en la clínica. Por ejemplo, las cepas de VIH-1 que contienen la mutación 100 Leu \rightarrow Ile en su RT son resistentes a TIBO R82913 y R82150. Las cepas de VIH-1 que contienen la mutación 138 Glu \rightarrow Lys en su RT son resistentes a derivados de TSAO. La mutación 181 Tyr \rightarrow Cys en la RT de cepas de VIH-1 produce los virus mutantes resistentes a nevirapina y piridinona. Véase, por ejemplo, Balzarini et al, J. Virology 67(9): 5353-5359 (1993) ("Balzarini I") y Balzarini et al. Virology 192: 246-253 (1993) ("Balzarini II"). Se ha intentado combinar diversos inhibidores de RT de VIH-1 para eliminar la resistencia al virus. Véase, por ejemplo, Balzarini I.
La patente de Estados Unidos Nº 5.696.151 describe ciertos derivados de metilfuranilo y metiltienil-penteniléter útiles contra VIH-1 y contra mutantes de la transcriptasa inversa de VIH-1.
El documento WO 97 19940 A describe ciertos derivados de furano y tiofenocarbotioamida útiles como inhibidores de la replicación de VIH-1 y de mutantes de VIH-1.
El propósito de esta invención es proporcionar nuevos compuestos que por sí mismos puedan inhibir o suprimir la aparición de cepas de VIH-1 de tipo silvestre y cepas mutantes de RT de VIH-1. También es el propósito de esta invención proporcionar un método para prevenir o tratar las infecciones por VIH-1 por medio de la administración de dichos compuestos.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula
1
en la que
A y X son, independientemente, oxígeno o azufre;
R^{6} es H, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, ciano o nitro;
Y es -CH_{2}O-, -OCH_{2}-, -CH_{2}S-, o -CH_{2}SO_{2}-;
Q es:
(A) un grupo aromático con la estructura
2
en la que R^{1} a R^{5} son, cada uno, independientemente:
(i) hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, hidroxi, acetiloxi, benzoiloxi, amino, acetamido, fenilo, acetiloximetilo, hidroximetilo, trihalometilo, carboxi, (alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, formilo, (alquil con 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, benzoílo, o
(ii) un grupo de la fórmula
3
en la que R^{7} es H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilmetilo, (alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono)carbonilmetilo, cianometilo o arilmetilo, y R^{8} es hidrógeno o metilo;
o (B) un grupo de la fórmula
4
en la que
R^{9} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y
R^{10} es H, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o (alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo.
Los compuestos de esta invención son útiles para inhibir la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1), in vitro e in vivo. Los compuestos son útiles en el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades provocadas por el propio VIH-1, tales como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Esta invención se refiere adicionalmente a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a un método de tratamiento de una infección por VIH-1 en un hospedador afectado que comprende administrar al hospedador una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I.
Descripción de la Invención
Son compuestos preferidos de esta invención los compuestos de fórmula I en los que:
A es oxígeno o azufre;
X es azufre;
R^{6} es halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono o ciano;
Y es -CH_{2}O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}S-;
Q es un grupo aromático con la estructura
5
en la que R^{1} a R^{5} son, cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, trihalometilo, ciano, nitro o trihalometoxi.
Son compuestos de fórmula I más preferidos aquellos en los que
A es oxígeno o azufre;
X es azufre;
R^{6} es halógeno, metoxi o ciano
Y es -CH_{2}O- o -OCH_{2}-;
Q es un grupo aromático con la estructura
6
en la que R^{1} a R^{5} son, cada uno, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro, donde uno o más de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
Es particularmente preferido el compuesto de la fórmula
7
en la que R^{1} a R^{5} son, cada uno, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro, donde uno o más de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
Son compuestos de fórmula IA preferidos más particularmente los compuestos de fórmula IA en los que R^{1} es flúor y uno o más de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
Método de síntesis
Los compuestos de esta invención se pueden preparar según el siguiente esquema (A, X, Y, Q y R^{6} son tal y como se han definido anteriormente):
(1) Formación de cloruro de ácido
8
(2) Preparación de hidroximetil anilina substituida protegida
9
10
(3) Formación de amida
11
12
(4) Desprotección, bromación
13
14
15
(5) Arilación
16
17
(6) Tionilación
18
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, sublingual, mediante un pulverizador de inhalación, por vía rectal o tópica, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. Se pueden encontrar excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables en la composición de esta invención en textos farmacéuticos convencionales tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª Edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1980).
La cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención que se puede combinar con el vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo de la edad y el estado del hospedador tratado y del modo de administración particular. En general, los compuestos de esta invención se administran más deseablemente a un nivel de concentración que generalmente proporcione resultados antiviralmente eficaces sin producir ningún efecto secundario dañino o perjudicial.
Aunque los compuestos de esta invención se pueden administrar como los agentes farmacéuticos activos solos, los compuestos se pueden usar también combinados con uno o más agentes farmacéuticos distintos que no sean perjudiciales para la actividad de los compuestos de esta invención o cuya combinación con los compuestos no tenga un efecto perjudicial sobre el hospedador tratado.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la presente invención.
Ejemplos Materiales y métodos Ejemplo 1 Preparación de N-3-((2-clorofenoxi)metil)-4-cloro-fenil-2-metil-3-furancarbotioamida (Compuesto Nº 6)
19
Etapa 1
Preparación de alcohol 2-cloro-5-nitrobenzoílico
Se disolvieron 30 g de 2-cloro-nitrobenzaldehído en 500 ml de metanol y la solución se enfrió a 0ºC. Después se añadió gota a gota una solución de 10 g de borohidruro sódico en 100 ml de agua durante 90 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. Después, la mezcla de reacción resultante se agitó durante una hora, después se acidificó con HCl 2 N y se dejó en agitación durante una noche. Después, los sólidos se lavaron con agua y se secaron para producir 27 g de alcohol 2-cloro-5-nitrobencílico en forma de un sólido blanco.
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Etapa 2
Preparación de acetato de 2-cloro-5-nitrobenzoílo
Se disolvieron 27 g del alcohol 2-cloro-5-nitrobencílico preparado en la etapa 1 anterior en 122 ml de tolueno. Después se añadieron 22 ml de trietilamina. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 20ºC y después se añadió gota a gota una solución de 10,2 ml de cloruro de acetilo en 10 ml de tolueno, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Posteriormente se añadieron 2,1 ml de trietilamina y 1,1 ml de una solución de cloruro de acetilo/ tolueno y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. Después se añadieron 100 ml de agua, seguido de 50 ml de éter. La fase orgánica resultante se separó, se lavó con HCl 2 N, una solución acuosa de bicarbonato sódico y agua. Después, la fase orgánica lavada se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó, para producir 29,6 g de acetato de 2-cloro-5-nitrobenzoílo en forma de un sólido blanco.
Etapa 3
Preparación de acetato de 5-amino-2-clorobenzoílo
Se añadieron 24 g de hierro en polvo a una solución de 1,6 ml de HCl concentrado, 16,8 ml de agua y 70 ml de etanol. Después se añadieron a la mezcla 29,6 g del acetato de 2-cloro-5-nitrobenzoílo preparado en la etapa 2 anterior en 45 ml de etanol, en tres partes iguales. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. Después se añadieron 2,4 g más de hierro y 0,1 ml más de HCl concentrado a la mezcla de reacción. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora más, se filtró a través de Celite y se evaporó. Después se añadieron 100 ml de agua al material evaporado y la mezcla resultante se extrajo con 100 ml de éter. La solución de éter se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para producir 22,9 g de acetato de 5-amino-2-clorobenzoílo en forma de un aceite.
Etapa 4
Preparación de N-(3-acetoximetil-4-cloro-fenil)-2-metil-3-furancarboxanilida
Se preparó una solución de 22,8 g del acetato de 5-amino-2-clorobenzoílo de la etapa 3 anterior y 17,2 ml de trietilamina en 118 ml de éter, después se añadió gota a gota a una segunda solución de 16,6 g de cloruro del ácido 2-metil-3-tiofenocarboxílico en 118 ml de éter a una temperatura de 0ºC a 10ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se añadieron 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo a la mezcla, la fase orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y los disolventes se eliminaron al vacío para producir 29,87 g de N-(3-acetoximetil-4-cloro-fenil)-2-metil-3-furancarboxamida en forma de un sólido beige.
Etapa 5
Preparación de N-(4-cloro-3-hidroximetilfenil)-2-metil-3-furancarboxamida
Se preparó una solución de 29 g de la N-(3-acetoximetil-4-clorofenil)-2-metil-3-furancarboxamida preparada en la etapa 4 anterior y 14,5 g de hidróxido potásico en 110 ml de agua. Después, la solución se calentó a 70ºC durante 16 horas y después se acidificó con clorhídrico 2 N. El sólido producido de esta manera se recogió, se lavó con agua y se secó, para producir 23,65 g de N-(4-cloro-3-hidroximetilfenil)-2-metil-3-furancarboxamida en forma de un sólido blanco.
Etapa 6
Preparación de N-(3-bromometil-4-clorofenil)-2-metil-3-furancarboxamida
Se disolvieron 12 g de la N-(4-cloro-3-hidroximetilfenil)-2-metil-3-furancarboxamida preparada en la etapa 5 anterior en 180 ml de acetato de etilo. Después se añadieron 1,8 ml de tribromuro de fósforo. La mezcla resultante se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después se añadieron 100 ml de agua a la mezcla. La fase orgánica resultante se separó, se lavó con agua, con una solución acuosa de bicarbonato sódico y agua, y después se secó en sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó por evaporación para producir 12,97 g de N-(3-bromometil-4-clorofenil)-2-metil-3-furancarboxamida en forma de un sólido.
Etapa 7
Preparación de N-3-((2-clorofenoxi)metil)-4-clorofenil-2-metil-3-furancarboxamida
Se disolvieron 2 g de la N-(3-bromometil-4-clorofenil)-2-metil-3-furancarboxamida producida en la etapa 6 en 20 ml de 2-butanona para producir una solución. Después se añadieron 0,84 g de carbonato potásico, 0,79 g de 2-clorofenol y 0,2 g de bromuro de tetrabutilamonio a la solución. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo para producir una segunda solución. Esta segunda solución se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 N y agua y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó para producir 2,7 g de un sólido, que se purificó por disolución en acetato de etilo:hexano (20:80) y la solución resultante se hizo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice. La eliminación del disolvente produjo 2,0 g de N-3-((2-clorofenoxi)metil)-4-clorofenil-2-metil-3-furancarboxamida en forma de un sólido blanco.
Etapa 8
Preparación de N-3-((2-clorofenoxi)metil)-4-clorofenil-2-metil-3-furancarbotioamida
Se añadieron 1,5 g de la N-3-((2-clorofenoxi)metil)-4-clorofenil-2-metil-3-furancarboxamida preparada en la etapa 7 anterior, 0,8 g de reactivo de Lawesson (0,8 g) y 1,6 g de bicarbonato sódico a 35 ml de tolueno, y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante cinco horas. Después, la mezcla de reacción se pasó a través de un lecho corto de óxido de aluminio neutro, se eluyó con éter/hexano 1:1 y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para producir 0,77 g de N-3-((2-clorofenoxi)metil)-4-clorofenil-2-metil-3-furancarbotioamida en forma de un sólido amarillo, p.f. 116-117ºC. La resonancia magnética nuclear y el espectro de masas fue coherentes con la estructura reivindicada.
Los otros compuestos presentados en la tabla 1 se prepararon de una forma similar.
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TABLA 1 
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20
21
22
23 
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TABLA 1B 
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24 
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25
Células y virus
Se obtuvieron células CEM de la American Tissue Cell Culture Collection (Rockville, Md.). VIH-1(III_{B}) se obtuvo originalmente del sobrenadante de cultivo de células H9 infectadas persistentemente por VIH-1 y fue proporcionada por R.C. Gallo y M. Popovic (National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD).
La selección y caracterización de las cepas mutantes de RT de VIH-1 se realizó de la siguiente manera: se seleccionó VIH-1/100-Ile ("100-Ile") por su resistencia frente a TIBO R82150 como se describe en Balzarini et al, Virology 192: 246-253 (1993); se seleccionó VIH-1/103-Asn ("103-Asn") por su resistencia frente a TIBO R82913 como se describe en Balzarini et al, Virology 192: 246-253 (1993); se seleccionó VIH-1/106-Ala ("106-Ala") por su resistencia frente a nevirapina como se describe en Balzarini et al, J. Virol. 67: 5353-5359 (1993); se seleccionó VIH-1/Lys-138 ("Lys-138") por su resistencia frente a TSAO-m^{3}T como se describe en Balzarini et al, Virology 192: 246-253 (1993) y Balzarini et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90: 6952-6956 (1993); se seleccionó VIH-1/181-Cys ("181-Cys") por su resistencia frente a piridinona L-697,661 como se describe en Balzarini et al, Virology 192: 246-253 (1993); y se seleccionó VIH-1/188-His ("188-His") por su resistencia frente a HEPT como se describe en Balzarini et al, Mol. Pharmocol. 44: 694-701 (1993). Después, 188-His se convirtió en VIH-1/188-Leu ("188-Leu") tras un paso adicional en cultivo celular en ausencia de HEPT. Se seleccionaron VIH-1/101-Glu ("101-Glu") y VIH-1/190-Glu ("190-Glu") por su resistencia frente al derivado de tiocarboxanilida denominado UC38 como se describe en Balzarini et al, Antiviral Research 27: 219-236 (1995). Se seleccionó VIH-1/184-Ile ("184-Ile") por su resistencia frente a la combinación de 3TC y TSAO-m^{3}T como se describe en Balzarini et al, Molecular Pharm. 49: 882-890 (1996). Se seleccionó VIH-1/ 184-Val ("184-Val") por su resistencia frentea 3TC como se describe en Balzarini et al, Molecular Pharm. 49: 882-890 (1996).
Actividad antiviral de los compuestos de ensayo en cultivos celulares
Se suspendieron células CEM^{\sim}300.000 células por ml de medio de cultivo y se infectaron con aproximadamente 100 CCID_{50} (siendo CCID_{50} la dosis infecciosa del 50% del cultivo celular) de VIH-1(III_{B}) (denominado "WT" en la tabla 3) o una de las cepas mutantes de RT de VIH-1 descritas anteriormente. Después se añadieron 100 \mul de las suspensiones de células infectadas a pocillos de 200 \mul de una placa de microtitulación que contenían 100 \mul de los compuestos de ensayo diluidos en serie (5 veces) apropiadamente. Se examinó microscópicamente el efecto inhibidor de los compuestos de ensayo sobre la formación de un sincitio en las células CEM inducido por VIH-1 en el cuarto día después de la infección. La concentración eficaz del 50% (EC_{50}) se definió como la concentración del compuesto de ensayo que inhibe en un 50% la formación del sincitio en los cultivos de células infectados por VIH-1.
TABLA 2 Actividad contra VIH-1 (III_{B})
26
27
28
29

Claims (20)

1. Un compuesto de la fórmula
30
en la que
A y X son, independientemente, oxígeno o azufre;
R^{6} es H, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, ciano o nitro;
Y es -CH_{2}O-, -OCH_{2}-, -CH_{2}S- o -CH_{2}SO_{2}-;
Q es:
(A) un grupo aromático con la estructura
31
en la que R^{1} a R^{5} son, cada uno, independientemente:
(i) hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, hidroxi, acetiloxi, benzoiloxi, amino, acetamido, fenilo, acetiloximetilo, hidroximetilo, trihalometilo, carboxi, (alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, formilo, (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, benzoílo, o
(ii) un grupo de fórmula
32
en la que R^{7} es H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilmetilo, (alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono)carbonilmetilo, cianometilo o arilmetilo, y R^{8} es hidrógeno o metilo;
o (B) un grupo de la fórmula
33
en la que
R^{9} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y
R^{10} es H, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o (alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:
A es oxígeno o azufre;
X es azufre;
R^{6} es halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono o ciano
Y es -CH_{2}O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}S-;
Q es un grupo con la estructura
34
en la que R^{1} a R^{5} son, cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, trihalometilo, ciano, nitro o trihalometoxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que
R^{6} es halógeno, metoxi o ciano;
Y es -CH_{2}O- o -OCH_{2}-;
Q es un grupo aromático con la estructura
35 
\newpage
en la que R^{1} a R^{5} son, cada uno, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro, donde uno o más de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
4. Un compuesto de la fórmula
36
en la que R^{1} a R^{5} son, cada uno, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro, donde uno o más de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R^{1} y R^{5} son flúor, y R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R^{1} es nitro y R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R^{1} es flúor, R^{5} es metoxi y R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R^{1} es bromo y R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R^{1}, R^{2} y R^{5} son flúor y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R^{1} es trifluorometilo y R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son flúor y R^{4} es hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R^{1} es flúor y R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
13. Un compuesto de la fórmula
37
14. Una composición farmacéutica útil para tratar una infección por VIH-1 en un hospedador infectado, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica útil para tratar una infección por VIH-1 en un hospedador infectado, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica útil para tratar una infección por VIH-1 en un hospedador infectado, comprendiendo dicha una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica útil para tratar una infección por VIH-1 en un hospedador infectado, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica útil para tratar una infección por VIH-1 en un hospedador infectado, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Uso del compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 y 13 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por VIH-1 en un paciente aquejado de la misma.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 y 13 para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de VIH-1.
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