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ES2205183T3 - Pentafluorobencenosulfonamidas y analogos. - Google Patents

Pentafluorobencenosulfonamidas y analogos.

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Publication number
ES2205183T3
ES2205183T3 ES97907843T ES97907843T ES2205183T3 ES 2205183 T3 ES2205183 T3 ES 2205183T3 ES 97907843 T ES97907843 T ES 97907843T ES 97907843 T ES97907843 T ES 97907843T ES 2205183 T3 ES2205183 T3 ES 2205183T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
pentafluorophenylsulfonamidobenzene
methoxy
unsubstituted
compound
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES97907843T
Other languages
English (en)
Inventor
David Clark
John Flygare
Julio C. Medina
Terry Rosen
Bei Shan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tularik Inc
Original Assignee
Tularik Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tularik Inc filed Critical Tularik Inc
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Abstract

LA INVENCION PROPORCIONA METODOS Y COMPOSICIONES RELATIVAS A NUEVOS DERIVADOS Y ANALOGOS DE PENTAFLUOROBENZENOSULFONAMIDAS Y SU USO COMO AGENTES FARMACEUTICOS ACTIVOS. LAS COMPOSICIONES ENCUENTRAN USO ESPECIAL COMO AGENTES FARMACEUTICOS EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS DE ENFERMEDAD, ESPECIALMENTE LA ARTEROESCLEROSIS PARA EL DESARROLLO DE DICHOS AGENTES. LAS COMPOSICIONES INCLUYEN COMPUESTOS DE LA FORMULA (I)

Description

Pentafluorobencenosulfonamidas y análogos.
Campo de la invención
El campo de la invención es derivados de pentafluorobencenosulfonamidas y análogos y su uso como agentes farmacológicamente activos.
Antecedentes
La ateroesclerosis es una causa principal de muerte en los Estados Unidos. La enfermedad es el resultado de la acumulación del exceso de colesterol en las paredes arteriales que forma placas que inhiben el flujo de sangre y promueven la formación de coágulos, causando finalmente ataques al corazón, apoplejía y claudicación. La fuente principal de estos depósitos de colesterol son las partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) que están presentes en la sangre. Hay una correlación directa entre la concentración de LDL y la formación de placas en las arterias. La concentración de LDL en sí está regulada por el suministro de receptores activos de LDL en la superficie celular que se unen a las partículas de LDL y las trasladan desde la sangre al interior celular. En consecuencia, la regulación de la expresión del receptor de LDL proporciona un objetivo terapéutico importante.
Los trastornos de las lipoproteínas se han denominado anteriormente hiperlipoproteinemias y se han definido como el aumento de un nivel de lipoproteínas por encima de lo normal. Las hiperlipoproteinemias dan como resultado aumentos del colesterol, triglicéridos o ambos y son clínicamente importantes debido a su contribución a las enfermedades ateroscleróticas y la pancreatitis.
Las lipoproteínas son complejos macromoleculares esféricos de lípido y proteína. Los constituyentes lipídicos de las lipoproteínas son el colesterol esteríficado y no esterificado (libre), triglicéridos, y fosfolípidos. Las lipoproteínas transportan el colesterol y los triglicéridos desde los sitios de absorción y síntesis a los sitios de utilización. El éster colesterílico y los triglicéridos no son polares y constituyen el núcleo hidrófobo de las lipoproteínas en proporciones variables. El recubrimiento de la superficial de la lipoproteína contiene los constituyentes polares - colesterol libre, fosfolípidos, y apolipoproteínas - que permiten que estas partículas sean miscibles en el plasma.
El colesterol se usa para la síntesis de ácidos biliares en el hígado, la fabricación y reparación de membranas celulares, y la síntesis de hormonas esteroideas. Hay fuentes tanto exógenas como endógenas de colesterol. El americano medio consume aproximadamente 450 mg de colesterol al día y produce de 500 a 1.000 mg más en el hígado y otros tejidos. Otra fuente son los 500 a 1.000 mg de colesterol biliar que se segregan diariamente al intestino; aproximadamente el 50% se reabsorbe (circulación enterohepática). La enzima limitadora de la velocidad en la síntesis del colesterol endógeno es 3-hidroxi-3-metilglutarilo-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Los triglicéridos, que son lípidos no polares constituidos por un esqueleto de glicerol y tres ácidos grasos de longitud y grados de saturación variables, se usan para el almacenamiento en el tejido adiposo y como energía.
Las lipoproteínas se clasifican en grupos basándose en el tamaño, densidad, motilidad electroforética, y la composición de lípidos y proteínas. Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) son lipoproteínas grandes ricas en triglicéridos que son sintetizadas y segregadas por los hepatocitos. La VLDL interactúa con la lipoproteína lipasa en el endotelio capilar, y los triglicéridos del núcleo se hidrolizan para proporcionar ácidos grasos al tejido adiposo y muscular. Aproximadamente la mitad de las partículas de VLDL catabolizadas son captadas por los receptores de LDL hepáticos y la otra mitad permanece en el plasma, haciéndose lipoproteínas de densidad intermedia. La IDL es rica en éster colesterílico comparado con a los triglicéridos y es convertido gradualmente por la triglicérido lipasa hepática a la LDL más pequeña, más densa y rica en éster de colesterol. Al irse convirtiendo la IDL en LDL, se separa la apolipoproteína E, y únicamente permanece una apolipoproteína, apo B-100.
La LDL normalmente porta aproximadamente el 75 por ciento del colesterol en circulación. La captación de LDL por las células está mediada por una molécula receptora glicoproteínica que se une a apo B-100. Aproximadamente el 70 por ciento de la LDL se elimina mediante la captación por los receptores, y el resto es eliminado mediante una ruta celular de eliminación usando mecanismos sin receptor. Los receptores de LDL atraviesan todo el grosor de la membrana plasmática celular y están agrupados en regiones especializadas en las que la membrana pretende formar cráteres llamados cavidades recubiertas. Estas cavidades se invaginan para formar vesículas recubiertas, donde la LDL se separa del receptor y se lleva a un lisosoma de forma que las enzimas digestivas puedan exponer el éster colesterílico y escindir el enlace éster para formar colesterol libre. El receptor se recicla a la superficie celular.
Al irse acumulando dentro de las células el colesterol libre liberado de la LDL, se dan tres consecuencias metabólicas importantes. Primero, hay un descenso de la síntesis de HMG-Coa reductasa, la enzima que controla la velocidad de la síntesis de colesterol de novo por la célula. Segundo, hay una activación de la enzima acil colesterol aciltransferasa (ACAT), que esterifica el colesterol libre a éster de colesterol, la forma de almacenamiento de colesterol en las células. Tercero, la acumulación de colesterol suprime la síntesis celular de receptores de LDL nuevos. Este mecanismo de retroalimentación reduce la captación por las células de LDL de la circulación.
\newpage
Las lipoproteínas juegan un papel central en la aterogénesis. Esta asociación con la causa más común de muerte en el mundo desarrollado define la importancia clínica principal de las hiperlipoproteinemias. Los individuos con un nivel de colesterol elevado presentan un riesgo más elevado de aterosclerosis. Los individuos con un nivel de colesterol elevado presentan un riesgo más elevado de aterosclerosis. Múltiples líneas de los indicios, incluyendo epidemiológicas, autopsias, estudios en animales y ensayos clínicos, han establecido que la LDL es aterógena y que cuanto más elevado sea el nivel de LDL, mayor es el riesgo de aterosclerosis y sus manifestaciones clínicas. Un cierto nivel de aumento de la LDL parece ser un factor necesario en el desarrollo de la aterosclerosis, aunque el proceso está modificado por un gran número de otros factores (por ejemplo presión sanguínea, uso de tabaco, nivel de glucosa en sangre, nivel de antioxidantes, y factores de coagulación). La pancreatitis aguda es otra manifestación clínica principal de la dislipoproteinemia. Se asocia a la quilomicronemia y a niveles elevados de VLDL. La mayoría de pacientes con pancreatitis aguda tienen niveles de triglicéridos por encima de 2.000 mg/dl, pero una conferencia de desarrollo de consenso del NIH en 1983 recomendó que el tratamiento profiláctico de la hipertrigliceridemia debería empezar cuando los niveles en ayunas sobrepasan los 500 mg/dl. No está claro el mecanismo por el que la quilomicronemia y VLDL elevadas provocan pancreatitis. La lipasa pancreática puede actuar sobre los triglicéridos en los capilares pancreáticos, dando como resultado la formación de ácidos grasos tóxicos que provocan la inflamación.
Hay indicios abundantes que indican que el tratamiento de la hiperlipoproteinemia disminuirá o prevendrá las complicaciones ateroscleróticas. Además de una dieta que mantenga un peso corporal normal y minimice las concentraciones de lípidos en plasma, son clínicamente importantes los agentes terapéuticos que reducen las concentraciones en plasma de las lipoproteínas, o disminuyen la producción de lipoproteínas o al potenciar la eficiencia de su eliminación del plasma.
La clase más prometedora de fármacos disponible actualmente para el tratamiento de la hiperlipoproteinemia o hipercolesterolemia actúa inhibiendo la HMG-CoA reductasa, la enzima limitadora de la velocidad de la síntesis del colesterol endógeno. Los fármacos de esta clase inhiben de forma competitiva la actividad de la enzima. Eventualmente, esta inhibición conlleva un descenso en la síntesis endógena de colesterol y mediante mecanismos homeostáticos normales, el colesterol en plasma es captado por los receptores LDL para restablecer el equilibrio de colesterol intracelular.
A través de la liberación de los precursores de LDL y captación de LDL del suero mediada por receptores, los hepatocitos representan un papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis del colesterol en suero. Tanto en modelos humanos como animales, parece existir una correlación inversa entre los receptores de LDL hepáticos y los niveles de colesterol asociado a LDL en suero. En general, un número más elevado de receptores en los hepatocitos dan como resultando unos niveles más bajos de colesterol en suero asociado a LDL. El colesterol liberado en los hepatocitos puede almacenarse en forma de ésteres colesterílicos, convertirse en ácidos biliares y liberarse en las vías biliares, o entrar en una reserva de oxicolesterol. Es esta reserva de oxicolesterol la que se cree que está implicada en la represión por el producto final tanto de los genes del receptor de LDL como de las enzimas implicadas en la ruta de síntesis del colesterol.
Se sabe que la transcripción del gen del receptor de LDL se reprime cuando las células tienen una provisión excesiva de colesterol, probablemente en forma de oxicolesterol. Una secuencia de ADN en la región del promotor del receptor de LDL, conocida como elemento de respuesta al esterol (SRE), parece conferir esta represión por el producto esterol final. Este elemento ha sido ampliamente investigado (Brown, Goldstein y Russell, patentes de Estados Unidos nº 4.745.060 y 4.935.363). El SRE puede insertarse en genes que normalmente no responden al colesterol, confiriendo una represión por el producto esterol final del gen quimera. El mecanismo exacto de la represión no se comprende. Brown y Goldstein han descrito procedimientos para emplear el SRE en un análisis de detección de fármacos capaces de estimular las células para que sinteticen los receptores de LDL (patente de Estados Unidos nº 4.935.363). Sería muy deseable que la síntesis de los receptores de LDL pudiera regularse por aumento a nivel de la expresión génica. La regulación por aumento de la síntesis de receptores de LDL a este nivel promete reajustar el nivel de colesterol en suero a un nivel más bajo, y clínicamente más deseable. Actualmente, sin embargo, no hay fármacos que reduzcan del colesterol que se sepa que actúan a nivel de la expresión génica. La presente invención describe compuestos que actúan para inhibir directa o indirectamente la represión del gen del receptor de LDL, dando como resultado la inducción del receptor de LDL sobre la superficie de los hepatocitos, facilitando la captación de LDL, la síntesis de ácidos biliares y la secreción para eliminar los metabolitos de colesterol y por lo tanto la reducción de los niveles de colesterol asociado a LDL en suero.
En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que directa o indirectamente regulan por aumento la síntesis de receptores de LDL a nivel de la expresión génica y son de utilidad en el tratamiento de la hipercolesterolemia o hiperlipoproteinemia.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar composiciones terapéuticas para tratar dichas enfermedades.
Un objeto adicional de la invención es proporcionar composiciones terapéuticas para tratar la pancreatitis.
En la presente memoria se describen procedimientos para regular por aumento la síntesis del receptor de LDL, para reducir los niveles de colesterol LDL en suero, y para inhibir la aterosclerosis.
Otros objetos, características y ventajas serán aparentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones.
El documento EP-A-0472449 describe sulfonamidas sustituidas que son de utilidad como antagonistas de los receptores de tromboxano A_{2} que tienen una acción prolongada, adecuados para usarse como agentes antitrombóticos o antiasmáticos.
El documento EP-A-0391799 describe sulfonamidas derivadas de los ácidos benzocíclico o benzoheterocíclico.
El documento EP-A-469901 describe derivados de sulfonamida de utilidad como inhibidores de la agregación plaquetaria.
Sumario de la invención
La invención proporciona composiciones que se refieren a derivados y análogos de pentafluorobencenosulfonamida y su uso como agentes farmacológicamente activos. Las composiciones son particularmente de utilidad como agentes farmacológicos en el tratamiento de estados de enfermedad, en particular hipercolesterolemia y aterosclerosis, o como compuestos principales para el desarrollo de tales agentes.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Y es -S(O)_{2}-; y
Z es -NR^{1}R^{2}; en el que R^{1} es hidrógeno,
alquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido,
alcoxi (C1-C10) sustituido o no sustituido,
alquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
heteroalquilo (C2-C6) sustituido o no sustituido,
heteroalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
alquinilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
cicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
cicloalquenilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
cicloalcadienilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido,
ariloxi sustituido o no sustituido,
arilcicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
arilcicloalquenilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
ariloxicicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
arilalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilalcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilheteroalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
ariloxialquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
ariloxiheteroalquilo (C2-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilo sustituido o no sustituido,
heteroariloxi sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilalcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilheteroalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
heteroariloxialquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido, o
heteroariloxiheteroalquilo (C2-C4) sustituido o no sustituido,
y en el que R^{2} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,
en la que dicho compuesto I tiene actividad farmacológica.
Los sustituyentes para los radicales alquilo, alcoxi, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalcadienilo se seleccionan de forma independiente de
-H
-OH
-O-alquilo (C1-C10)
=O
-NH_{2}
-NH- alquilo (C1-C10)
-N[alquilo (C1-C10)]_{2}
-SH
-S- alquilo (C1-C10)
-halo
-Si[alquilo (C1-C10)]_{3}
en un número que varía de cero a (2N+1), donde N es el número total de átomos de carbono en dicho radical.
Los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se seleccionan de forma independiente de
-halo
-OH
-O-R'
-O-C(O)-R'
-NH_{2}
-NHR'
-NR'R''
-SH
-SR'
-R'
-CN
-NO_{2}
-CO_{2}H
-CO_{2}-R'
-CONH_{2}
-CONH-R'
-CONR'R''
-O-C(O)-NH-R'
-O(C(O)-NR'R''
-NH-C(O)-R'
-NR''-C(O)-R'
-NH-C(O)-OR'
-NR''-C(O)-R'
-NH-C(NH_{2})=NH
-NR'-C(NH_{2})=NH
-NH-C(NH_{2})=NR'
-S(O)-R'
-S(O)_{2}-R'
-S(O)_{2}-NH-R'
-S(O)_{2}-NR'R''
-N_{3}
-CH(Ph)_{2}
ariloxi sustituido o no sustituido,
arilamino sustituido o no sustituido,
hetaroarilamino sustituido o no sustituido,
heteroariloxi sustituido o no sustituido,
arilalcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilalcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido,
perfluoroalcoxi (C1-C4), y
perfluoroalquilo (C1-C4),
en un número que varía desde cero hasta el número total de valencias libres en el sistema de anillo aromático; y donde R' y R'' se seleccionan independientemente de:
alquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido,
heteroalquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido,
alquenilo (C2-C6) sustituido o no sustituido,
heteroalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
alquinilo (C2-C6) sustituido o no sustituido,
cicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
heterocicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
cicloalquenilo (C5-C6) sustituido o no sustituido,
cicloalcadienilo (C5-C6) sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido,
arilalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilheteroalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilalquenilo (C2-C6) sustituido o no sustituido,
ariloxialquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
ariloxiheteroalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilo sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilheteroalquil (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilalquenilo (C2-C6) sustituido o no sustituido,
heteroariloxialquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido, y
heteroariloxiheteroalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden ser reemplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula T-C(O)-(CH_{2})_{n}-U-, en el que T y U se seleccionan independientemente de N, O, y C, y n = 0-2. De forma alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden ser reemplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A-(CH_{2})_{p}-B-, en el que A y B se seleccionan independientemente de C, O, N, S, SO, SO_{2}, y SO_{2}NR', y p = 1-3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede ser reemplazado opcionalmente por un enlace doble. De forma alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden ser reemplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH_{2})_{q}-X-(CH_{2})_{r}-, donde q y r son independientemente 1-3, y X se selecciona de O, N, S, SO, SO_{2} y SO_{2}NR'. El sustituyente R' en SO_{2}NR' se selecciona de hidrógeno o alquilo (C1-C6).
En otra realización, la invención proporciona usos de composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la descripción anterior de Fórmula general I. La invención proporciona usos en la preparación de medicamentos para tratar patologías tales como hipercolesterolemia, aterosclerosis, pancreatitis, e hiperlipoproteinemia, incluyendo la administración a un paciente de una formulación efectiva de una o más de las presentes composiciones.
En otra realización, la invención proporciona compuestos químicamente estables, farmacológicamente activos de Fórmula general I:
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Y es -S(O) o -S(O)_{2}-; y
Z es -NR^{1}R^{2}; en el que R^{2} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{1} se selecciona de:
hidrógeno,
alquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido,
alcoxi (C1-C10) sustituido o no sustituido,
alquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
heteroalquilo (C2-C6) sustituido o no sustituido,
heteroalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
alquinilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
cicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
cicloalquenilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
cicloalcadienilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido,
ariloxi sustituido o no sustituido,
arilcicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
arilcicloalquenilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
ariloxicicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
arilalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilalcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilheteroalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
ariloxialquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
ariloxiheteroalquilo (C2-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilo sustituido o no sustituido,
heteroariloxi sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilalcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilheteroalquenilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
heteroariloxialquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido, y
heteroariloxiheteroalquilo (C2-C4) sustituido o no sustituido,
en el que R^{1} y R^{2} pueden estar conectados por un grupo de enlace E para dar un sustituyente de fórmula
3
en el que E representa un enlace, alquileno (C1-C4), o heteroalquileno (C1-C4), y el anillo formado por R^{1}, E, R^{2} y el nitrógeno contiene no más de 8 átomos, o preferiblemente R^{1} y R^{2} pueden estar unidos covalentemente en un resto que forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con el átomo de nitrógeno de NR^{1}R^{2};
con la condición de que:
en el caso en que Y es -S(O_{2})-, y R^{1} es hidrógeno o metilo, entonces R^{2} es un grupo fenilo o heteroarilo sustituido;
en el caso en que Y es -S(O_{2})-, y R^{2} es un sistema de anillo elegido de 1-naftilo, 5-quinolino, o 4-piridilo, entonces o bien R^{1} no es hidrógeno o R^{2} está sustituido al menos con un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso en que Y es -S(O_{2})-, y R^{2} es fenilo y R^{1} es una unidad propileno que une el nitrógeno de -NR^{1}R^{2}- a la posición 2 del anillo fenilo referido al grupo sulfonamido para formar un sistema 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, y una o más de las valencias restantes del sistema bicíclico así formado está sustituida al menos con un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso en que Y es -S(O_{2})-, y R^{2} es fenilo sustituido con 3-(1-hidroxietilo), 3-dimetilamino, 4-dimetilamino, 4-fenilo, 3-hidroxi, 3-hidroxi-4-dietilaminometilo, 3,4-metilendioxi, 3,4-etilendioxi, 2-(1-pirrolilo), o 2-metoxi-4-(1-morfolino), entonces o R^{1} no es hidrógeno o cuando R^{1} es hidrógeno, una o más de las valencias restantes en el anillo fenilo de R^{2} está sustituida con un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso en que Y es -S(O_{2})-, y R^{2} es 2-metilbenzotiazol-5-ilo, 6-hidroxi-4-metilpirimidin-2-ilo, 3-carbometoxipirazin-2-ilo, 5-carbometoxipirazin-2-ilo, 4-carboetoxi-1-fenilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 6,7-dihidroindan-5-ilo, 7-cloro-5-metil-1,8-naftiridin-2-ilo, 5,7-dimetil-1,8-naftiridin-2-ilo, o 3-cianopirazol-4-ilo, entonces R^{1} es un grupo distinto de hidrógeno.
Descripción detallada de la invención
El término "alquilo" sólo o como parte de otro sustituyente quiere decir, a no ser que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, incluyendo di y multiradicales, que tienen el número de átomos de carbono que se especifica (es decir, C1-C10 quiere decir de uno a diez carbonos) e incluye grupos de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo, homólogos e isómeros de n-pentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 1,5-dimetilhexilo, 1-metil-4-isopropilhexilo y similares. El término "alquileno" sólo o como parte de otro sustituyente quiere decir un radical divalente derivado de un alcano, un ejemplo del cual es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Un "alquilo inferior" es un alquilo de cadena más corta, que generalmente tiene seis o menos átomos de carbono.
El término "heteroalquilo" sólo o en combinación con otro término quiere decir, a no ser que se indique lo contrario, un radical de cadena lineal o ramificada estable constituido por el número de átomos de carbono indicado y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N, y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El (los) heteroátomo(s) puede(n) estar situado(s) en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo entre el resto del grupo heteroalquilo y el fragmento al que está unido, así como unido al átomo de carbono más distal en el grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{3}, -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3}, y -CH_{2}-CH_{2}-S(O)2-CH_{3}. Pueden ser consecutivos hasta dos heteroátomos, tal como, por ejemplo, - CH_{2}-NH-OCH_{3}. El término "heteroalquileno" sólo o como parte de otro sustituyente quiere decir un radical divalente derivado de heteroalquilo, un ejemplo del cual es -CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-NH-.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", solos o en combinación con otros términos, representan, a no ser que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo" respectivamente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares.
El término "alquenilo" empleado sólo o en combinación con otros términos quiere decir, a no ser que se indique lo contrario, un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada estable monoinsaturado o diinsaturado que tiene el número de átomos de carbono que se indica. Los ejemplos incluyen vinilo, propenilo (alilo), crotilo, isopentenilo, butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo, y los homólogos e isómeros superiores. Un ejemplo de un radical divalente derivado de un alqueno es -CH=CH-CH_{2}-.
El término "heteroalquenilo" sólo o en combinación con otro término quiere decir, a no ser que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada estable monoinsaturado o diinsaturado constituido por el número de átomos de carbono que se indica y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N, y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Pueden estar situados de forma consecutiva hasta dos heteroátomos. Los ejemplos incluyen -CH=CH-O-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH=N-OCH_{3}-, -CH=CH-N(CH_{3})-CH_{2}, y -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-SH.
El término "alquinilo" empleado sólo o en combinación con otros términos quiere decir, a no ser que se indique lo contrario, un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada estable que tiene el número de átomos de carbono que se indica, y que contiene uno o dos enlaces triples carbono-carbono, tal como etinilo, 1- y 3-propinilo, 4-but-1-inilo, y los homólogos e isómeros superiores.
El término "alcoxi" empleado sólo o en combinación con otros términos quiere decir, a no ser que se indique lo contrario, un grupo alquilo, como se define anteriormente, conectado al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, isopropoxi, y los homólogos e isómeros superiores.
Los términos "halo" o "halógeno" empleados solos o como parte de otro sustituyente quieren decir, a no ser que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" empleado sólo o en combinación con otros términos quiere decir, a no ser que se indique lo contrario, un grupo fenilo, 1-naftilo, o 2- naftilo. El número máximo de sustituyentes permitidos en cada uno de estos sistemas de anillos es cinco, siete, y siete, respectivamente. Los sustituyentes se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables listados anteriormente.
El término "heteroarilo" empleado sólo o como parte de otro sustituyente quiere decir, a no ser que se indique lo contrario, un sistema de anillos aromáticos heterocíclico mono o bicíclico estable sustituido o no sustituido, constituido por átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El sistema heterocíclico puede estar unido, a no ser que se indique lo contrario, a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé una estructura estable. El sistema heterocíclico puede estar sustituido o no sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de la lista de sustituyentesaromáticos aceptables listados anteriormente. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolinilo, 5-isoquinolilo, 2- quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo, y 6-quinolinilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen sales de estos compuestos con ácidos o bases relativamente no tóxicas, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos específicos de Fórmula I. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen funciones relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra del compuesto I con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea sólo o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen funciones relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de un compuesto I con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea sólo o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o ácidos de fósforo y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tales como acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos tales como ácido glucónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., y col., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, páginas 1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de Fórmula I contienen tanto funciones básicas como ácidas que permiten convertir los compuestos en sales de adición de bases o ácidos.
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La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto progenitor de forma convencional. La forma progenitora del compuesto difiere de las diversas formas salinas en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero en otros respectos las sales son equivalentes a la forma progenitora del compuesto para los fines de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos); se pretende que los racematos, diasteroisómeros, e isómeros individuales estén todos incluidos en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos y uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (^{3}H) o carbono 14 (^{14}C). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivos o no, estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
En diversas realizaciones preferidas de las composiciones farmacéuticas de los compuestos de Fórmula I, Y es S(O_{2}) y Z es NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} es hidrógeno o metilo, y R^{2} es un fenilo sustituido, preferiblemente mono, di, o trisustituido de la forma siguiente. En un grupo de compuestos preferidos, Y es S(O_{2}) y Z es NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} es hidrógeno o metilo, y R^{2} es un grupo fenilo, preferiblemente sustituido en la posición para con uno de los grupos siguientes: hidroxi, amino, alcoxi (C1-C10), alquilo (C1-C10), alquilamino (C1-C10), y [dialquil (C1-C10)]amino, con hasta cuatro sustituyentes adicionales elegidos de forma independiente de hidrógeno, halógeno, alcoxi (C1-C10), alquilo (C1-C10), y [dialquil (C1-C10)]amino. También se prefieren los compuestos de Fórmula I en los que no hay grupo de enlace E entre R^{1} y R^{2}.
Los ejemplos ilustrativos de composiciones y compuestos farmacéuticos de los presentes usos farmacéuticos incluyen:
3-Fluoro-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfinamidobenceno;
4-Dimetilamino-1-pentafluorofenilsulfinamidobenceno;
4-Metil-6-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidopirimidina;
4,6-Dimetoxi-2- pentafluorofenilsulfonamidopirimidina;
2-Pentafluorofenilsulfonamidotiofeno;
3-Pentafluorofenilsulfonamidotiofeno;
3-Pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
4-Pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
4-(N,N-Dimetilamino)-1-(N-etilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
4-terc-Butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-terc-Butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-terc-Butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Metoxi-1,3-difluoro-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Ciclopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Fluoro-4-ciclopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Hidroxi-4-ciclopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Hidroxi-2,3-metilendioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Hidroxi-2,3-etilendioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Hidroxi-2,3-carbodioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,3-Dihidroxi-2-etoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Pentafluorofenilsulfonilindol;
1-Pentafluorofenilsulfonil(2,3-dihidro)indol;
1-Pentafluorofenilsulfonil(1,2-dihidro)quinolina;
1-Pentafluorofenilsulfonil(1,2,3,4-tetrahidro)quinolina;
3,4-Difluoro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Trifluorometoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Cloro-5-pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
2-Hidroxi-1-metoxi-4-[N-(5-hidroxipent-1-il)pentafluorofenilsulfonamido]benceno;
4-(1,1Dimetil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Bromo-3-hidroxi-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Bromo-4-metoxi-5-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Bromo-4-fluoro-5-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamido-3-(trifluorometil)benceno;
4-Metoxi-1-[N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido]benceno;
1-(N-(3-Butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
4-Metoxi-1-(N-(4-pentenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno;
1-[N-(2,3-Dihidroxipropil)pentafluorofenilsulfonamido]-4-metoxibenceno;
1-(N-(3,4-Dihidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
1-(N-(4,5-Dihidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
1-(N-(4-Hidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
4-Metoxi-1-(N-(5-hidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno;
3-Amino-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Pentafluorofenilsulfonamido-4-fenoxibenceno;
6-Pentafluorofenilsulfonamidoquinolina;
2,3-Dihidro-5-pentafluorofenilsulfonamidoindol;
5-Pentafluorofenilsulfonamidobenzo[a] tiofeno;
5-Pentafluorofenilsulfonamido[a] furano;
3-Hidroxi-4-(1-propenil)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Benciloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Metilmercapto-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Alliloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Pentafluorofenilsulfonamido-4-propoxibenceno;
4-(1-Metil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-Metilendioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-(N,N-Dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Amino-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
Pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-Pentafluorofenilsulfonamidoindazol;
4-(N,N-Dimetilamino)-1-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
1,2-Dihidroxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3,5-Dimetoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
7-Hidroxi-2-pentafluorofenilsulfonamidonaftaleno;
3-Fenoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-(1-Morfolino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-Pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trimetoxibenceno;
2-Hidroxi-1,3-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-Dihidroxi-3-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-Pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trihidroxibenceno;
3-Hidroxi-5-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3,5-Dihidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Fluoro-1-metoxi-4-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
Clorhidrato de 4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
2-Anilino-3-pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
Los ejemplos de las composiciones y compuestos farmacéuticos de los presentes usos farmacéuticos incluyen:
4-(N,N-Dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-(N,N-Dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-Etilendioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
Sal sódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
Sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
Sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
Sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-Dimetil-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-Pentafluorofenilsulfonamidoindol;
4-Etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Bromo-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Cloro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Bromo-3-hidroxi-4-metoxi-1pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Bromo-4-metoxi-5-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; y
3-Amino-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
La invención proporciona ciertos compuestos novedosos de Fórmula general I que poseen una o más actividades biológicas valiosas tales como farmacológica, toxicológica, metabólica, etc. Los compuestos ejemplares de esta realización de la invención incluyen:
2-Fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Dimetilamino-1-pentafluorofenilsulfinamidobenceno;
4-Metil-6-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidopirimidina;
4,6-Dimetoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidopirimidina;
2-Pentafluorofenilsulfonamidotiofeno;
3-Pentafluorofenilsulfonamidotiofeno;
3-Pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
4-Pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
4-(N,N-Dimetilamino)-1-(N-etilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
4-terc-Butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-terc-Butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-terc-Butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Metoxi-1,3-difluoro-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Hidroxi-2,3-metilendioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Hidroxi-2,3-etilendioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Hidroxi-2,3-carbodioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,3-Dihidroxi-2-etoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Pentafluorofenilsulfonilindol;
1-Pentafluorofenilsulfonil(2,3-dihidro)indol;
1-Pentafluorofenilsulfonil(1,2-dihidro)quinolina;
1-Pentafluorofenilsulfonil(1,2,3,4-tetrahidro)quinolina;
3,4-Difluoro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Trifluorometoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Cloro-5-pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
2-Hidroxi-1-metoxi-4-[N-(5-hidroxipent-1-il)pentafluorofenilsulfonamido]benceno;
4-(1,1-Dimetil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Bromo-3-hidroxi-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Bromo-4-metoxi-5-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamido-3-(trifluorometil)benceno;
4-Metoxi-1-[N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido]benceno;
1-(N-(3-Butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
4-Metoxi-1-(N-(4-pentenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno;
1-[N-(2,3-Dihidroxipropil)pentafluorofenilsulfonamido]-4-metoxibenceno;
1-(N-(3,4-Dihidroxipropil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
1-(N-(4,5-Dihidroxipropil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
1-(N-(4-Hidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
4-Metoxi-1-(N-(5-hidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno;
3-Amino-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Pentafluorofenilsulfonamido-4-fenoxibenceno;
4-Benciloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Metilmercapto-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Alliloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Pentafluorofenilsulfonamido-4-propoxibenceno;
4-(1-Metil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-Metilendioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-Dimetoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-(N,N-Dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Amino-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
Pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-Pentafluorofenilsulfonamidoindazol;
4-(N,N-Dimetilamino)-1-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
1,2-Dihidroxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3,5-Dimetoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
7-Hidroxi-2-pentafluorofenilsulfonamidonaftaleno;
3-Fenoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-(1-Morfolino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-Pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trimetoxibenceno;
2-Hidroxi-1,3-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-Dihidroxi-3-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-Pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trihidroxibenceno;
4-Ciclopropil-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Fluoro-4-ciclopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
6-Pentafluorofenilsulfonamidoquinolina;
2,3-Dihidro-5-pentafluorofenilsulfonamidoindol;
5-Pentafluorofenilsulfonamidobenzo[a]tiofeno;
5-Pentafluorofenilsulfonamido[a]furano;
3-Hidroxi-4-(1-propenil)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Hidroxi-5-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3,5-Dihidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Fluoro-1-metoxi-4-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
Clorhidrato de 4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; y
2-Analino-3-pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
Los compuestos preferidos de esta realización de la invención tienen propiedades farmacológicas específicas. Los ejemplos de los compuestos más preferidos de esta realización incluyen:
4-(N,N-Dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-(N,N-Dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-Etilendioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
Sal sódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
Sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
Sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
Sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-Dimetil-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-Pentafluorofenilsulfonamidoindol;
4-Etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-Metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Bromo-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Cloro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Bromo-3-hidroxi-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-Bromo-4-metoxi-5-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-Bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-Cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; y
3-Amino-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
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Síntesis
Esquema I
Síntesis de pentafluorofenilsulfonamidas, ésteres sulfónicos, sulfinamidas, y éteres sulfínicos
4
Esquema II
Síntesis alternativa de pentafluorofenilsulfonamidas disustituidas en N,N.
5
Esquema III
Síntesis de fenoles
6 
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En la presente memoria se describen procedimientos para preparar los presentes compuestos y composiciones. En una realización general, los procedimientos implican combinar cloruro de pentafluorofenilsulfonilo con una amina que tiene la fórmula general R^{1}R^{2}NH en condiciones en las que el cloruro de pentafluorofenilsulfonilo y la amina reaccionan para formar el compuesto deseado, y aislar el compuesto.
Pueden prepararse compuestos con la estructura genérica 1 ó 3 (Esquema I) haciendo reaccionar la amina inicial apropiada en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), éter, tolueno o benceno en presencia de una base tal como piridina, p-dimetilaminopiridina, trietilamina, carbonato sódico o carbonato potásico y cloruro de pentafluorofenilsulfonilo o cloruro de pentafluorofenilsulfinilo, respectivamente. La piridina misma puede usarse también como disolvente. Los disolventes preferidos son piridina y DMF y las bases preferidas son piridina, trietilamina, y carbonato potásico. Esta reacción puede llevarse a cabo en un intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC, de forma conveniente a temperatura ambiente.
Los compuestos con estructura genérica 1 pueden obtenerse también tratando la sulfonamida inicial (Esquema II) con una base tal como LDA, NaH, sal de dimsilo, alquillitio, carbonato potásico, en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno, en un disolvente tal como benceno, tolueno, DMF o THF con un grupo de alquilación que contiene un grupo saliente tal como Cl, Br, I, MsO-, TsO-, TFAO-, representados por E en el Esquema II. Un disolvente preferido para esta reacción es THF y la base preferida es bis(trimetilsilil)amida de litio. Esta reacción puede llevarse a cabo en un intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC, de forma conveniente a temperatura ambiente.
Pueden prepararse ésteres sulfónicos (2) y ésteres sulfínicos (4) haciendo reaccionar el fenol inicial adecuado en un disolvente tal como THF, DMF, tolueno o benceno en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, carbonato sódico, carbonato potásico o 4-dimetilaminopiridina con cloruro de pentafluorofenilsulfonilo o cloruro de pentafluorofenilsulfinilo, respectivamente. La piridina misma puede usarse también como disolvente. Los disolventes preferidos son piridina y DMF y las bases preferidas son carbonato sódico y carbonato potásico. Esta reacción puede llevarse a cabo en un intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC, de forma conveniente a temperatura ambiente.
Los compuestos de estructura general 5, en los que Ar es un grupo aromático y x es de uno a tres, pueden obtenerse a partir de los ésteres metílicos correspondientes (Esquema III) mediante reacción con tribromuro de boro en un disolvente de polaridad baja tal como hexanos o CH_{2}Cl_{2} en atmósfera inerte a una temperatura en el intervalo de -45ºC a 30ºC. En una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en CH_{2}Cl_{2} a aproximadamente 30ºC.
Ocasionalmente, los sustratos para las transformaciones que se muestran en los Esquemas I-III pueden contener grupos funcionales (por ejemplo, amino, hidroxi o carboxi) que no son inmediatamente compatibles con las condiciones de la reacción dada. En tales casos, estos grupos pueden protegerse con un grupo protector adecuado, y este grupo protector eliminarse de forma subsiguiente a la transformación para dar la función original usando procedimientos notorios tales como los que se ilustran en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, John Wiley & Sons, Inc., 1991.
Los compuestos usados como materiales iniciales en esta invención pueden comprarse de fuentes comerciales o, de forma alternativa, se sintetizan fácilmente mediante procedimientos estándar que son conocidos para los expertos en la técnica.
Algunos de los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de estereoisómeros, y la invención incluye todas las formas esteroisoméricas de estos compuestos. En el caso de isómeros ópticamente activos, tales compuestos pueden obtenerse de los precursores ópticamente activos correspondientes usando los procedimientos descritos anteriormente o resolviendo mezclas racémicas. La resolución puede llevarse a cabo usando diversas técnicas tales como cromatografía, recristalización repetida de sales asimétricas derivadas, o derivatización, técnicas que son notorias para los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida o básica pueden formar una amplia variedad de sales con diversas bases o ácidos inorgánicos y orgánicos, respectivamente. Estas sales deben ser farmacológicamente aceptables para administrarse a mamíferos. Las sales de los compuestos ácidos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto ácido con una cantidad molar apropiada de la base inorgánica u orgánica elegida en un disolvente acuoso u orgánico adecuado y después evaporando el disolvente para obtener la sal. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención pueden obtenerse de forma similar mediante tratamiento con el ácido inorgánico u orgánico deseado y subsiguiente evaporación del disolvente y aislamiento.
Los compuestos de la invención pueden marcarse de formas diversas. Por ejemplo, los compuestos pueden proporcionarse en forma de isótopos radioactivos; por ejemplo, tritio y los isótopos de 14C. De forma similar, los compuestos pueden unirse de forma ventajosa, covalente o no covalentemente, a una amplia variedad de compuestos unidos que pueden proporcionar profármacos o funcionar como vehículos, marcas, adyuvantes, coactivadores, estabilizadores, etc. Por lo tanto, los compuestos que tienen las limitaciones estructurales requeridas engloban tales compuestos unidos directa o indirectamente (por ejemplo mediante una molécula enlace), a tales compuestos unidos.
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Análisis
Se demostró que las presentes composiciones tienen actividad farmacológica en ensayos in vitro e in vivo, por ejemplo son capaces de modular específicamente una fisiología celular para reducir una patología asociada o proporcionar o mejorar una profilaxis. Los compuestos preferidos son capaces de regular específicamente la expresión génica del receptor de LDL. Los compuestos pueden evaluarse in vitro para determinar su capacidad de aumentar la expresión del receptor de LDL usando análisis de transferencia Western, por ejemplo, como se describe en Tam y col. (1991) J. Biol. Chem. 266, 16764.
Los modelos animales establecidos para evaluar los efectos hipocolesterolémicos de los compuestos son conocidos en la técnica. Por ejemplo, la reducción de los niveles de colesterol por los compuestos descritos en la presente memoria se demuestra en hámsteres alimentados con una dieta rica en colesterol, usando un protocolo similar al descrito en Spady y col. (1988) J. Clin. Invest. 81, 300; Evans y col. (1994) J. Lipid Res. 35, 1634; Lin y col. (1995) J. Med. Chem. 38, 277.
Formulación y administración
Los presentes compuestos y composiciones pueden usarse en un procedimiento para tratar una enfermedad o proporcionar profilaxis medicinal, para regular por aumento la expresión génica del receptor de LDL en una célula, para reducir la concentración de colesterol en sangre en un hospedador, etc. Estos procedimientos generalmente implican poner en contacto la célula o administrar al hospedador una cantidad efectiva de los presentes compuestos o composiciones farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones y compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse de cualquier forma efectiva tal como vía oral, parenteral o tópica. En general, los compuestos se administran en dosis en el intervalo de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 2.000 mg al día, aunque necesariamente se darán variaciones dependiendo de la enfermedad diana, el paciente, y la vía de administración. Las dosis preferidas se administran oralmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal al día.
En una realización, la invención proporciona los presentes compuestos combinados con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como solución salina estéril u otro medio, agua, gelatina, un aceite, etc. para formar composiciones farmacéuticamente aceptables. Las composiciones y/o compuestos pueden administrarse solos o en combinación con cualquier vehículo, diluyente, etc. conveniente y tal administración puede proporcionarse en dosis únicas o múltiples. Los vehículos de utilidad incluyen medios sólidos, semisólidos o líquidos incluyendo agua y disolventes orgánicos no tóxicos.
En la presente memoria se describen los presentes compuestos en forma de profármacos, que pueden ser convertidos metabólicamente al presente compuesto por el hospedador. Se conocen una amplia variedad de formulaciones de profármacos.
Las composiciones pueden proporcionarse en cualquier forma conveniente incluyendo comprimidos, cápsulas, grageas, pastillas, caramelos, polvos, spray, cremas, supositorios, etc. Las composiciones como tales, en monodosis farmacéuticamente aceptables o a granel, pueden incorporarse en una amplia variedad de envases. Por ejemplo, las monodosis pueden incluirse en una variedad de envases incluyendo cápsulas, pastillas, etc.
Las composiciones pueden combinarse de forma ventajosa y/o usarse en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos hipocolesterolémicos y/o hipolipidémicos, distintos de los presentes compuestos. En muchos casos, su administración en conjunción con las presentes composiciones potencia la eficacia de tales agentes. Los agentes hipocolesterolémicos y/o hipolipidémicos ejemplares incluyen: complejantes de ácidos biliares tales como aminas cuaternarias (por ejemplo colestiramina y colestipol); ácido nicotínico y sus derivados; inhibidores de HMG-CoA reductasa tales como mevastatina, pravastatina, y simvastatina; gemfibrozil y otros ácidos fíbricos tales como gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato, benzafibrato y cipofibrato; probucol; raloxifeno y sus derivados; y mezclas de los mismos.
Los compuestos y composiciones pueden usarse también en una variedad de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo las pruebas de diagnóstico. Por ejemplo, pueden distinguirse diversos procesos de expresión génica del receptor de LDL en ensayos de sensibilidad con los presentes compuestos y composiciones, o grupo de pruebas analíticas de los mismos. En ciertos análisis y en estudios de distribución in vivo, es deseable usar versiones marcadas de los presentes compuestos y composiciones, por ejemplo ensayos de desplazamiento de radioligando. En consecuencia, la invención proporciona a los presentes compuestos y composiciones que comprenden una marca detectable, que puede ser espectroscópica (por ejemplo fluorescente), radioactiva, etc.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.
Ejemplos
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro de RMN Varian Gemini a 400 MHz. Los picos significativos se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete), constante(s) de acoplamiento en Hertzios, numero de protones. Los espectros de masas de ionización de electrones (IE) se registraron en un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A. La espectroscopía de masas por bombardeo con átomos rápidos (BAR) se llevó a cabo con un espectrómetro de masas de campo elevado VG analítico ZAB 2-SE. Los resultados de la espectroscopia de masas se comunican como la relación de masa y carga, y la abundancia relativa del ión se comunica entre paréntesis.
Ejemplo 1
7
4-(N,N-Dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
A clorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina (3g, 14,6 mmol) suspendido en piridina (50 ml) a 0ºC en atmósfera de argón se añadió gota a gota cloruro de pentafluorobencenosulfonilo (2,38 ml, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después el volumen de la mezcla se redujo a 10 ml a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la reacción se inactivó con agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera y se secaron con MgSO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido blanco con un rendimiento del 63% (3,4 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7.01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,92 ppm (s, 6H). BAR m/z (abundancia relativa): 367 (100%, M+H^{+}), 135 (30%), 121 (25%). Anál. calc. para C_{14}H_{11}F_{5}N_{2}O_{2}S: C 45,95; H 3,03; N 7,65. Hallado: C 45,83; H 2,99; N 7,62.
Ejemplo 2
8
3-(N,N-Dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,12 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2,94 ppm (s, 6H). BAR m/z: 366 (100%, M^{+}). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-(N,N-dimetilamino)anilina.
Ejemplo 3
9
1,2-Etilendioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,97 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,21 ppm (s, 4H). BAR m/z: 381 (100%, M+H^{+}). Anál. calc. para C_{14}H_{8}F_{5}NO_{4}S: C 44,09; H 2,12; N 3,68, S 8,39. Hallado: C 43,83; H 2,19; N 3,62, S 8,20. El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3,4-etilendioxianilina.
10
1,2-Metilendioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,85 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,97 ppm (s, 2H). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3,4-metilendioxianilina.
Ejemplo 5
11
1,2-Dimetoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,98 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 ppm (s, 3H). IE, m/z: 383 (50, M^{+}), 152 (100). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3,4-dimetoxianilina.
Ejemplo 6
12
2-Hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,93 (s, 1H), 6,7-6,8 (m, 3H), 5,68 (bs, 1H), 3,85 ppm (s, 3H). IE, m/z: 333 (20, M^{+}), 138 (100). Pf: 118-20ºC. El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-hidroxi-4-metoxianilina.
Ejemplo 7
13
2-Fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (DMSO) 11,15 (br s, 1H), 7,13 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,5 2,5 Hz, 1H), 6,94 ppm (dd, J = 8,8 1,5 Hz, 1H), 3,79 ppm (s, 3H), IE, m/z: 371 (20, M^{+}), 140 (100). Anál. calc. para C_{13}H_{7}HF_{6}NO_{3}S: C 42,06; H 1,90; N 3,77, S 8,64. Hallado: C 42,19; H 1,83; N 3,70, S 8,60. Pf 118-119ºC. El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-fluoro-p-anisidina.
Ejemplo 8
14
4-Metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,83 ppm (s, 3H). IE, m/z: 353 (60, M^{+}), 122 (100). Pf 102-103ºC. El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 4-metoxianilina.
Ejemplo 9
15
3-Hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 1,3 Hz, 7,8 Hz, 1H), 6,52 ppm (dd, J = 2,4 Hz, 83 Hz, 1H). IE, m/z: 339 (80, M^{+}), 256 (50) 81 (100). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-hidroxianilina.
Ejemplo 10
16
4-Hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,65 ppm (d, J = 8,9 Hz, 2H). IE, m/z: 339 (30, M^{+}), 140 (100). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 4-hidroxianilina.
Ejemplo 11
17
1,2-Dimetil-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7.03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85-6,82 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 ppm (s, 3H). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3,4-dimetilanilina.
Ejemplo 12
18
4-(N, N-Dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (s, 1), 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,25 (dd, J = 7,0 Hz, 7,3 Hz, 4H), 1,10 ppm (t, J = 7,2 Hz, 6H). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 4-(N,N-dietilamino)anilina.
Ejemplo 13
19
4-Amino-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49 ppm (d, J = 8,7 Hz, 2H). IE, m/z: 338 (7, M^{+}), 107 (100), 80 (40). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 1,4-diaminobenceno.
Ejemplo 14
20
Pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13-7,2 (m, 3H), 7,0 ppm (s, 1H). IE, m/z: 323 (90, M^{+}), 92 (100). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por anilina.
Ejemplo 15
21
5-pentafluorofenilsulfonamidoindazol
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 7,98 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 ppm (d, J = 8,3 Hz, 1H). IE, m/z: 364 (50, M+H^{+}), 133 (100). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 5-aminoindazol.
Ejemplo 16
22
5-Pentafluorofenilsulfonamidoindol
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,2 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,3 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 ppm (s, 1H), 6,50 ppm (s, 1H). IE, m/z: 362 (M^{+}), 131 (100). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 5-aminoindol.
Ejemplo 17
23
4-(N,N-Dimetilamino)-1-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno
Se disolvió 4-(N,N-dimetilamino)-1-(pentafluorofenilsulfonamido)benceno (100 mg, 0,273 mmol) en THF seco (2,5 ml) y al sistema se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (0,274 ml) en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos seguido de la adición de MeI (65 mg, 0,028 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta la mañana siguiente, el disolvente se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por HPLC usando sílice como fase estacionaria y eluyendo con EtOAc al 20%/Hex (v/v) para dar el producto en forma de sólido blanco con un rendimiento del 60% (62 mg). IE, m/z: 380 (35, M^{+}), 149 (100). RMN ^{1}H (CD_{3}OD) 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,93 (s, 6H). Anál. calc. para C_{15}H_{13}F_{5}SO_{2}N_{2}: C 47,37; H 3,45; N 7,37. Hallado: C 47,37; H 3,49; N 7,32.
Ejemplo 18
24
1,2-Dihidroxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
Se suspendió 1-hidroxi-2-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno (250 mg, 0,678 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se añadió BBr_{3} como solución 1 M en CH_{2}Cl_{2} (0,746 mmol, 1,1 eq). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (75 ml) y se extrajo 3 veces con porciones de 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 30% (v/v)/Hex para dar el producto en forma de sólido blanco con rendimiento del 41% (98 mg). RMN ^{1}H (DMSO): 10,63 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,39 ppm (dd, J = 9 Hz 3 Hz, 1 H).
Ejemplo 19
25
4-Etoxi-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
A una solución en agitación de p-fenetidina (0,100 g, 0,729 mmol) en dimetilformamida (3,65 ml) a 25ºC se añadió cloruro de pentafluorobencenosulfonilo (0,135 ml, 0,911 mmol), seguido de carbonato sódico (0,116 g, 1,09 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavóó con cloruro de amonio al 20 (2 x 20 ml) y cloruro sódico saturado (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó (sulfito sódico), y el acetato de etilo se eliminó a presión reducida para dar un aceite marrón rojizo. La cromatografía en columna (3:1 acetato de etilo/hexano) dio el compuesto del título (0,222 g, 83%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,37 ppm (t, J = 7 Hz, 2H). IR (solo) 3000-3600, 1750 cm^{-1}. IE, m/z: 367 (M^{+}), 154 (136).
Los compuestos de los Ejemplos 20 a 26 se prepararon por un protocolo similar al del Ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por la amina apropiada.
Ejemplo 20
26
3,5-Dimetoxi-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 3,5-dimetoxianilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 6,91 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 3,72 ppm (s,6H).
Ejemplo 21
27
3-Etoxi-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 3-etoxianilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,56 ppm (t, J = 6 Hz, 3H).
Ejemplo 22
28
7-Hidroxi-2-pentafluorobencenosulfonamidonaftaleno
El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 5-amino-7-hidroxinaftaleno. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,88 ppm (q, J = 8 Hz, 1H).
Ejemplo 23
29
3-Fenoxi-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 3-fenoxianilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,34 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8Hz, 1H), 6,74 (s, 1H).
Ejemplo 24
30
3-Metoxi-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 3-metoxianilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,20 (d, J = 8Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,79 ppm (s, 1H).
Ejemplo 25
31
4-(1-Morfolino)-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 4-(1-morfolino)anilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 8 Hz, 4 H), 3,15 ppm (t, J = 8 Hz, 4 H).
Ejemplo 26
32
5-Pentafluorobencenosulfonamido-1,2,3-trimetoxibenceno
El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 3,4,5-trimetoxianilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,14 (s, 1H), 6,46 (s, 2H), 3, 69 (s, 6H), 3,59 (s, 3H).
Ejemplo 27 1,3-Dimetoxi-2-hidroxi-5-pentafluorobencenosulfonamidobenceno 1,2-Dihidroxi-3-metoxi-5-pentafluorobencenosulfonamidobenceno 5-Pentafluorobencenosulfonamido-1,2,3-trihidroxibenceno
1,2,3-Metoxi-5-pentafluorobencenosulfonamidobenceno (269 mg, 0,65 mmol) se suspendió en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se añadió BBr_{3} como solución 1 M en CH_{2}Cl_{2} (3,26 mmol, 5 eq). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (75 ml) y se extrajo 3 veces con porciones de 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía en sílice eluyendo con EtOAc al 30% (v/v)/Hex para dar los tres productos. Los compuestos de los Ejemplos 28 y 29 se prepararon de forma similar a la descrita anteriormente comenzando con el producto del Ejemplo 20 y tratándolo con BBr_{3}.
33
1,3-Dimetoxi-2-hidroxi-5-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 10,85 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,41 (s, 2H), 3,66 ppm (s, 6H).
34
1,2-Dihidroxi-3-metoxi-5-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 10,73 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,66 ppm (s, 3H).
35
5-Pentafluorobencenosulfonamido-1,2,3-trihidroxibenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 11,0 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 6,13 ppm (s, 2H).
Ejemplo 28
36
3-Hidroxi-5-metoxi-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 11,2 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 29
37
3,5-Dihidroxi-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,15 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,31 (s, 2H).
Ejemplo 30
38
2-Fluoro-1-metoxi-4-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno
Preparado usando un procedimiento similar al del Ejemplo 18 sustituyendo 4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno por la sulfonamida no sustituida apropiada (producto del Ejemplo 7). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,97-6,94 (m, 2H), 6,89 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H),3,35 ppm (t, J = 1 Hz). IE, m/z: 385 (20, M^{+}), 154 (100). Anál. calc. para C_{14}H_{9}F_{6}NO_{3}: C 43,64; H 2,35; N 3,64. Hallado: C 43,55; H 2,38; N 3,65.
Ejemplo 31
39
2-Bromo-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), IE, m/z: 433 (35, M^{+}), 202 (100). El compuesto se prepara mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-bromo-4-metoxianilina.
Ejemplo 32
40
2-Cloro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,19 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3,85 ppm (s, 3H). IE, m/z (abundancia relativa): 387 (10, M^{+}), 156 (100). El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-cloro-4-metoxianilina.
Ejemplo 33
41
Clorhidrato de 4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
Se disolvió 4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno (2 g, 5,5 mmol) en 15 ml de éter dietílico a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se hizo burbujear HCl gaseoso por la mezcla de reacción durante 5 minutos. La mezcla se filtró y el sólido resultante se lavó dos veces con porciones de 15 ml de éter dietílico helado para dar el producto en forma de sólido blanco (1,89 g, rendimiento del 86%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 7,62 (dd, J = 9,0 Hz, 1,6 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 9,0 Hz, 1,6 Hz, 2H), 3,28 ppm (s, 6H). BAR m/z: 367 (100%, M+H^{+}), 135 (90%), 121 (45%). Anál. calc. para C_{14}H_{13}ClF_{5}N_{2}O_{2}S: C 41,79; H 3,01; N 6,97, S 7,95. Hallado: C 41,71; H 3,05; N 7,01, S 7,96.
Ejemplo 34
42
3,4-Difluoro-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3,4-difluoroanilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,13 (m, 3H), 6,91 ppm (m, 1H). IE, m/z (abundancia relativa): 359 (20), 128 (100). Anál. calc. para C_{13}H_{4}F_{7}NO_{2}S: C 40,12; H 1,12; N 3,90. Hallado: C 40,23; H 1,17; N 3,89.
Ejemplo 35
43
4-Trifluorometoxi-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 4-(trifluorometoxi)anilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,18 ppm (m,4H). IE, m/z (abundancia relativa): 407 (20), 176 (100). Anál. calc. para C_{13}H_{5}F_{8}NO_{3}S: C 38,34; H 1,24; N 3,44. Hallado: C 38,33; H 1,30; N 3,43.
Ejemplo 36
44
2-Cloro-5-pentafluorofenilsulfonamidopiridina
El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 5-amino-2-cloropiridina. RMN ^{1}H (DMSO-d^{6}): 8,18 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,75, 2,89 Hz, 1H), 7,50 ppm (d, J = 8,75 Hz, 1H). IE, m/z: 358 (20, M^{+}), 127 (100). Anál. calc. para C_{11}H_{4}ClF_{5}N_{2}O_{2}S: C 36,83; H 1,12; N 7,81; S 8,94; Cl 9,90. Hallado: C 37,00; H 1,16; N 7,78; S 8,98; Cl 10,01. Cristales blancos con p.f. = 144-145ºC.
Ejemplo 37
45
2-Hidroxi-1-metoxi-4-[N-(5-hidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido]benceno
Se preparó N-(5-hidroxipentil)-2-hidroxi-1-metoxi-4-aminobenceno por aminación reductiva de 5-amino-2-metoxifenol con dialdehído glutárico con NaBH_{4} en MeOH. Se preparó 2-hidroxi-1-metoxi-4-(N-pentan-5-ol-pentafluorofenilsulfonamido)benceno deforma similar al ejemplo 1 sustituyendo diclorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por N-(5-hidroxipentil)-2-hidroxi-1-metoxi-4-aminobenceno. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,59, 2,48 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,7 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 6,39 Hz, 2H), 1,5 ppm (m, 6H). Anál. calc. para C_{18}H_{18}F_{5}NO_{5}S: C 47,47; H 3,98; N 3,08; S 7,04. Hallado: C 47,47; H 4,04; N 3,11; S 6,97. Cristales blancos con p.f. = 118º.
Ejemplo 38
46
4-(1,1-Dimetil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
El compuesto se preparó mediante un protocolo similar al del ejemplo 46 sustituyendo 3-cloroanilina por 4-terc-butoxianilina. 4-terc-Butoxianilina se preparó por el procedimiento de Day (J. Med. Chem. 1975, 18, 1065). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,07 (m 2), 6,92 (m, 2), 6,88 (m, 1), 1,31 (s, 9). EM (IE): m/z 395 (1, M^{+}), 339 (28), 108 (100). Anál. calc. para C_{16}H_{14}F_{5}NO_{3}S: C 48,61;H 3,57; N 3,54; S 8,11. Hallado: C 48,53; H 3,60; N 3,50; S 8,02.
Ejemplo 39
47
1-Bromo-3-hidroxi-4-metoxi-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó por brominación del compuesto del ejemplo 6 con N-bromosuccinamida en diclorometano. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,28 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,89 ppm (s, 3H). IE, m/z (abundancia relativa): 449 (25), 447 (25), 218 (100), 216 (100). Anál. calc. para C_{13}H_{8}BrF_{5}NO_{4}S: C 34,84; H 1,57; N 3,13; S 7,15. Hallado: C 34,75; H 1,60; N 3,07; S 7,08.
Ejemplo 40
48
2-Bromo-4-metoxi-5-hidroxi-1-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó por brominación del compuesto del ejemplo 6 con N-bromosuccinamida en diclorometano. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,28 (s, 1H), 7,16 (br s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,85 ppm (s, 3H). IE, m/z (abundancia relativa): 449 (25), 447 (25), 218 (100), 216 (100). Anál. calc. para C_{13}H_{8}F_{5}NO_{4}S: C 34,84; H 1,57; N 3,13; S 7,15. Hallado: C 34,84; H 1,57; N 3,05; S 7,06.
Ejemplo 41
49
1-Bromo-4-fluoro-5-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
El compuesto se preparó por brominación del compuesto del ejemplo 7 con agua de bromo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,49 (d, J = 11,72 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,84 ppm (s 3H). IE, m/z: 449 (20, M^{+}), 451 (20), 228 (100), 230 (100). Anál. calc. para C_{13}H_{6}BrF_{6}NO_{3}S: C 34,69; H 1,34; N 3,11; S 7,12; Br 17,75. Hallado: C 34,76; H 1,29; N 3,05; S 7,12; Br 17,68. Cristales blancos con p.f. = 109ºC.
Ejemplo 42
50
Sal sódica 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó tratando el compuesto del ejemplo 6 con una cantidad equimolar de NaOH_{(ac.)} 1 N. Después se liofilizó la mezcla y el residuo se recristalizó de acetato de etilo/éter. RMN ^{1}H (DMSO) 8,40 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 3,62 ppm (s, 3H). Anál. calc. para C_{13}H_{7}F_{5}NNaO_{4}S: C 39,91; H 1,80; N 3,58; Na 5,88; S 8,19. Hallado: C 39,79; H 1,86; N 3,50; Na 5,78; S 8,07.
Ejemplo 43
51
Sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la del ejemplo 42 sustituyendo NaOH 1 N por KOH 1 N. RMN ^{1}H (DMSO) 8,30 (br s, 1H), 6,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 3,61 ppm (s, 3H). Anál. calc. para C_{13}H_{7}F_{5}KNO_{4}S: C 38,33; H 1,73; N 3,44; S 7,87. Hallado: C 38,09; H 1,79; N 3,39; S 7,97.
Ejemplo 44
52
Sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la del ejemplo 43 sustituyendo el compuesto del ejemplo 6 por el del ejemplo 7. RMN ^{1}H (DMSO) 6,80 (t, J = 1 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 3,68 ppm (s, 3H). Anál. calc. para C_{13}H_{6}F_{6}KNO_{3}S: C 38,15; H 1,48; N 3,42; S 7,83. Hallado: C 38,09; H 1,51; N 3,35; S 7,73. P.f. = 202-205ºC.
Ejemplo 45
53
Sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorobencenosulfonamidobenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la del ejemplo 44 sustituyendo KOH 1 N por NaOH 1 N. RMN ^{1}H (DMSO) 6,80 (t, J = 10 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 9, 2Hz, 1H), 3,69 ppm (s, 3H). Anál. calc. para C_{13}H_{6}F_{6}NNaO_{3}S: C 39,71; H 1,54; N 3,56; Na 5,85; S 8,15. Hallado: C 39,56; H 1,62; N 3,49; Na 5,88; S 8,08.
Ejemplo 46
54
3-Cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
A una solución de cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (0,15 ml, 1,00 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió 3-cloroanilina (260 mg, 2,04 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y después se filtró con una capa de gel de sílice. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo que al cromatografiar dio 265 mg (74%) de producto. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,28-7,24 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,10-7,08 (m, 1H), 7,07 (s, 1H). EM (IE): m/z 357 (42, M^{+}), 258 (76), 126 (87), 99 (100). Anál. calc. para C_{12}H_{5}ClF_{5}NO_{2}S: C 40,30; H 1,41; N 3,92; S 8,96. Hallado: C 40,18; H 1,35; N 3,84; S 8,90.
Ejemplo 47
55
4-Cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 46 sustituyendo 3-cloroanilina por 4-cloroanilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 2H). EM (IE): m/z 357 (27, M^{+}), 258 (38), 126 (100), 99 (85). Anál. calc. para C_{12}H_{5}ClF_{5}NO_{2}S: C 40,30; H 1,41; N 3,92; S 8,96. Hallado: C 40,19; H 1,37; N 3,87; S 8,88.
Ejemplo 48
56
3-Nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 46 sustituyendo 3-cloroanilina por 3-nitroanilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 8,14 (s, 1H), 8,06-7,03 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), EM (IE): m/z 368 (54, M^{+}), 137 (70), 91 (100). Anál. calc. para C_{12}H_{5}F_{5}N_{2}O_{4}S: C 39,14; H 1,37; N 7,61; S 8,71. Hallado: C 39,39; H 1,45; N 7,46; S 8,58.
Ejemplo 49
57
4-Metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamido-3-trifluorometilbenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 46 sustituyendo 3-cloroanilina por 4-metoxi-3-trifluorometilanilina que se obtuvo por hidrogenación del compuesto nitro correspondiente. Sólido blanco, pf 121.123ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,43-7,37 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,8, 1H), 3,88 (s, 3H). EM (IE): m/z 421 (16, M^{+}), 190 (100). Anál. calc. para C_{14}H_{7}F_{8}NO_{3}S: C 39,92; H 1,67; N 3,32; S 7,61. Hallado: C 40,17; H 1,68; N 3,28; S 7,67.
Ejemplo 50
58
4-Metoxi-1-(N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno
A una solución de 4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno (448 mg, 1,27 mmol) en THF (3 ml) se añadió trifenilfosfina (333 mg, 1,27 mmol) y alcohol de alilo (0,09 ml, 1,27 mmol). Se añadió dietilazodicarboxilato (0,20 ml, 1,27 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió sobre NaCl saturado (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado (10 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La concentración seguida de cromatografía ultrarrápida (25:25:1 / hexanos:CH_{2}Cl_{2}:EtOAc) dio 451 mg (90%) de producto en forma de sólido blanco, pf 59-60ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,06 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,37 (d, J = 6,3, 2H), 3,80 (s, 3H). EM (IE): m/z 393 (33, M^{+}), 162 (100), 134 (66). Anál. calc. para C_{16}H_{11}F_{5}NNO_{3}S: C 48,98; 2,83; N 3,57; S 8,17. Hallado: C 49,13; H 3,15; N 3,63; S 8,15.
Ejemplo 51
59
1-(N-(3-Butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno
El compuesto sepreparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 50 sustituyendo alcohol de alilo por 3-buten-1-ol. Sólido blanco, pf 64-66ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,08 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,10-5,04 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (q, J = 6,9, 2H). EM (IE): m/z 407 (13, M^{+}), 366 (24), 135 (100). Anál. calc. para C_{17}H_{14}F_{5}NO_{3}S: C 50,13; H 3,46; N 3,44; S 7,87. Hallado: C 50,25; H 3,51; N 3,43; S 7,81.
Ejemplo 52
60
4-Metoxi-1-(N-(4-pentenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 50 sustituyendo alcohol de alilo por 4-penten-1-ol. Semisólido de baja fusión. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,08 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,02-4,96 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, J = 7,04, 2H), 2,11 (q, J = 6,9, 2H), 1,60 (penteto, J = 7,3, 2H). EM (IE): m/z 421 (30, M^{+}), 190 (100). Anál. calc. para C_{18}H_{16}F_{5}NO_{3}S: C 51,31; H 3,83; N 3,32; S 7,61. Hallado: C 51,44; H 3,89; N 3,38; S 7,54.
Ejemplo 53
61
1-(N-(2,3-Dihidroxipropil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno
A una solución de 4-metoxi-1-(N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno (101 mg, 0,26 mmol) en acetona: agua (8:1, 1 ml) a temperatura ambiente se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (34,0 mg, 0,29 mmol) y OsO_{4} (0,10 ml de solución 0,16 M en H_{2}O, 1,60 x 10^{-2} mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se trató con NaHSO_{3} saturado (5 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió sobre NaHSO_{3} saturado (5 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y concentraron. La cromatografía ultrarrápida (1:1, 1:2 / hexanos:EtOAc) dio 90 mg (83%) de producto en forma de sólido blanco, pf 130-131ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,11 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,90-3,65 (m, 5H). Anál. calc. para C_{16}H_{13}F_{5}NO_{5}S: C 45,08; H 3,07; N 3,29; S 7,52. Hallado: C 45,09; H 3,33; N 3,27; S 7,46.
Ejemplo 54
62
1-(N-(3,4-Dihidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 53 sustituyendo 4-metoxi-1-(N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno por 1-(N-(3-butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno. Sólido blanco, pf 126-128ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,10 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78,3,73 (m, 1H), 3,64 (dd, 1, J = 2,9, 10,7, 1H), 3,47 (dd, J = 7,3, 11,2; 1H), 2,67 (bs, 1H), 1,92 (bs, 1H), 1,62 (m, 2H).
Ejemplo 55
63
1-(N-(4,5-Dihidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 53 sustituyendo 4-metoxi-1-(N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno por 4-metoxi-1-(N-(4-pentenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno. Sólido blanco, pf 116-118ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,07 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 7,5, 10,8; 1H), 1,90 (bs, 2H), 1,66-1,49 (m, 4H). Anál. calc. para C_{18}H_{18}F_{5}NO_{5}S: C 47,48; H 3,98; N 3,08; S 7,04. Hallado: C 47,58; H 3,85; N 3,06; S 6,95.
Ejemplo 56
64
1-(N-(4-hidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno
A una solución de 1-(N-(3-butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno (410 mg, 1,01 mmol) en THF (6,5 ml) a -78ºC se añadió BH_{3}\cdotTHF (1,00 ml de una solución 1 M en THF, 1,00 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 1 h y a 0ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se trató con H_{2}O (20 ml) y perborato sódico (513 mg, 5,14 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se vertió sobre H_{2}O (20 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl sat. (20 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La concentración seguida de cromatografía (2:1 / hexanos:EtOAc) dio 270 mg (64%) de producto en forma de sólido blanco, pf 88-90ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,08 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,0, 2H), 1,63-1,55 (m, 5H), 1,50 (bs, 1H). Anál. calc. para C_{17}H_{16}F_{5}NO_{4}S: C 48,00; H 3,79; N 3,29; S 7,54. Hallado: C 48,08; H 3,76; N 3,34; S 7,46.
Ejemplo 57
65
4-Metoxi-1-(N-(5-hidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 56 sustituyendo 1-(N-(3-butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno por 4-metoxi-1-(N-(4-pentenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno. Sólido blanco, pf 96-97ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,08 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, J = 6,8, 2H), 3,62 (t, J = 6,4, 2H), 1,58-1,43 (m, 6H). Anál. calc. para C_{18}H_{18}F_{5}NO_{4}S: C 49,20; H 4,13; N 3,19; S 7,30. Hallado: C 49,11; H 4,09; N 3,14; S 7,19.
Ejemplo 58
66
4-Metoxi-3-nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 46 sustituyendo 3-cloronanilina por 4-metoxi-3-nitroanilina que se preparó por el procedimiento de Norris (Aust. J. Chem. 1971, 24, 1449). Sólido amarillo anaranjado, pf 95-97ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,64 (d, J = 2,7, 1H), 7,51 (dd, J = 2,7, 9,0, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9,0, 1H), 3,95 (s, 3H). Anál. calc. para C_{13}H_{7}F_{5}N_{2}O_{5}S: C 39,21; H 1,77; N 7,03; S 8,05. Hallado: C 39,19; H 1,73; N 6,97; S 7,95.
Ejemplo 59
67
3-Amino-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
A una solución de 4-metoxi-3-nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno (627 mg, 1,58 mmol) en etanol (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (51 mg). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno con una presión de 1 atmósfera. Después de 14 h, la mezcla se pasó por una capa de celite y el filtrado se concentró para dar un residuo sólido. La cromatografía en gel de sílice (2:1, 1:1 hexanos:EtOAc) dio 542 mg (93%) de producto en forma de sólido blanco, pf 142-143ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,64 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,4; 1 H), 6,44 (d, J = 2,1; 1 H), 6,30 (d, J = 2,1, 8,4 , 1H), 4,88 (bs, 2H), 3,69 (s, 3H). Anál. calc. para C_{13}H_{9}F_{5}N_{2}O_{3}S: C 42,40; H 2,46; N 7,61; S 8,71. Hallado: C 42,29; H 2,36; N 7,52; S 8,60.
Ejemplo 60
68
4-Butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
A una solución de cloruro de pentafluorobencenosulfonilo (203 mg, 0.763 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió 4-butoxianilina (0,26 ml, 1,53 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se vertió sobre HCl 1 M (15 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado (10 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La concentración seguida de cromatografía ultrarrápida (25:25:1 / hexanos:CH_{2}Cl_{2}:EtOAc) dio 189 mg (63%) de producto. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,07 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6,5, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5, 2 H). EM (IE): m/z 395 (30, M^{+}), 164 (35), 108 (100). Anál. calc. para C_{16}H_{14}F_{5}NO_{3}S: C 48,61; H 3,57; N 3,54; S 8,11. Hallado: C 48,54; H 3,53; N 3,50; S 8,02.
Ejemplo 61
69
1-Pentafluorofenilsulfonamido-4-fenoxibenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-fenoxianilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,36-7,30 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,98-6,90 (m, 4H). EM (IE): m/z 415 (32, M^{+}), 184 (100), 77 (66). Anál. calc. para C_{18}H_{10}F_{5}NO_{3}S: C 52,05; H 2,43; N 3,27; S 7,72. Hallado: C 51,78; H 2,45; N 3,25; S 7,53.
Ejemplo 62
70
4-Benciloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-benciloxianilina. 4-Benciloxianilina se obtuvo de la sal clorhidrato disponible en el mercado mediante tratamiento con NaOH acuoso. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,38-7,37 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 7,91-7,88 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,01 (s, 1H). EM (IE): m/z 429 (19, M^{+}), 91 (100). Anál. calc. para C_{19}H_{12}F_{5}NO_{3}S: C 53,14; H 2,82; N 3,26; S 7,45. Hallado: C 53,07; H 2,78; N 3,21; S 7,35.
Ejemplo 63
71
4-Metilmercapto-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-(metilmercapto)anilina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,17 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,44 (s, 3H). EM (IE): m/z 369 (24, M^{+}), 138 (100), 77 (66). Anál. calc. para C_{13}H_{8}F_{5}NO_{2}S_{2}: C 42,28; H 2,18; N 3,79; S 17,36. Hallado: C 42,20; H 2,21; N 3,72; S 17,28.
Ejemplo 64
72
2-Metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por o-anisidina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,54 (dd, J = 1,5, 8,0; 1H), 7,13 (dt, J = 1,5, 8,0, 1H), 6,94 (dt, J = 1,2 8,0, 1H), 6,84 (dd, J = 1,2, 8,0, 1H), 3,79 (s, 3H), EM (IE): m/z 353 (82, M^{+}), 122 (100), 94 (95). Anál. calc. para C_{13}H_{8}F_{5}NO_{3}S: C 44,19; H 2,28; N 3,97; S 9,06. Hallado: C 44,10; H 2,26; N 3,92; S 9,03.
Ejemplo 65
73
4-Alliloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-aliloxianilina. 4-Aliloxianilina se preparó por el procedimiento de Butera (J. Med. Chem. 1991, 34, 3212). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,08 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,04-5,94 (m, 1H), 5,39-5,34 (m, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H). EM (IE): m/z 379 (11, M^{+}) 148 (32), 41 (100). Anál. calc. para C_{15}H_{10}F_{5}NO_{3}S: C 47,50; H 2,66; N 3,96; S 8,45. Hallado: C 47,53; H 2,68; N 3,62; S 8,37.
Ejemplo 66
74
1-Pentafluorofenilsulfonamido-4-propoxibenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-propoxianilina. 4-Propoxianilina se obtuvo por hidrogenación catalítica de 4-aliloxinitrobenceno. 4-Alliloxinitrobenceno se preparó por el procedimiento de Butera (J. Med. Chem. 1991, 34, 3212). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,09 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,87 (t, J = 6,5, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4, 3H). EM (IE): m/z 381 (20, M^{+}), 150 (40), 108 (100). Anál. calc. para C_{15}H_{12}F_{5}NO_{3}S: C 47,25; H 3,17; N 3,67; S 8,41. Hallado: C 47,01; H 3,20; N 3,61; S 8,31.
Ejemplo 67
75
4-(1-Metil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
El compuesto se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-isopropoxianilina. 4-Isopropoxianilina se preparó a partir de 4-fluoronitrobenceno por analogía con el procedimiento de Day (J. Med. Chem. 1975, 18, 1065). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,08 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (m,2H), 4,48 (hepteto, J = 6,1, 1H), 1,30 (d, J = 6,04, 6H). EM (IE): m/z 381 (7, M^{+}), 339 (8), 108 (100). Anál. calc. para C_{15}H_{12}F_{5}NO_{3}S: C 47,25; H 3,17; N 3,67; S 8,41. Hallado: C 47,08; H 3,18; N 3,60; S 8,34.
Ejemplo 68
76
1-Pentafluorobencenosulfonamidobenceno
A una solución en agitación de fenol (0,068 g, 0,729 mmol) en dimetilformamida (3,65 ml) a 25ºC se añade cloruro de pentafluorobencenosulfonilo (0,135 ml, 0,911 mmol), seguido de carbonato sódico (0,116 g, 1,09 mmol), y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml), se lava con cloruro de amonio al 20% (2 x 20 ml), y cloruro sódico saturado (2 x 20 ml). La fase orgánicas se seca (sulfito sódico), y el acetato de etilo se elimina a vacío. La cromatografía en columna (3/1 acetato de etilo/hexano) da el compuesto del título.
Ejemplo 69
77
1-Pentafluorobencenosulfonilindol
A una solución en agitación de indol (0,085 g, 0,729 mmol) en dimetilformamida (3,65 ml) a 25ºC se añade cloruro de pentafluorobencenosulfonilo (0,135 ml, 0,911 mmol), seguido de carbonato sódico (0,116 g, 1,09 mmol), y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (50 ml), se lava con cloruro de amonio al 20% (2 x 20 ml), y cloruro sódico saturado (2 x 20 ml). La fase orgánica se seca (sulfito sódico), y el acetato de etilo se elimina a vacío. La cromatografía en columna (3/1 acetato de etilo/hexano) da el compuesto del título.
Ejemplo 70
78
2-Fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno
A 3-fluoro-p-anisidina (3 g, 21,2 mmol) suspendido en THF (50 ml) con piridina (1,84 g, 23,3 mmol) a 0ºC en atmósfera de argón se añade gota a gota cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (5,3 g, 21,2 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0ºC y se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se sigue con TLC. Después de que se ha completado la reacción, la mezcla se diluye con acetato de etilo y la reacción se inactiva con agua. Se separan las fases y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y secan con salmuera y Na_{2}SO_{4} el disolvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en sílice para dar el compuesto del título.
Ejemplo 71 2-Analino-3-pentafluorofenilsulfonamidopiridina
A una solución de cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (863 mg, 3,24 mmol) en piridina (9 ml) a temperatura ambiente se añadió 3-amino-2-analinopiridina (600 mg, 3,24 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se fraccionó entre HCl 1 M (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). El extracto orgánico se secó y concentró para dar un aceite que se purificó por MPLC para dar 377 mg (28%) de producto en forma de sólido naranja. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,50 (bs, 1H), 7,80 (d, J = 5,1, 1H), 7,61 (d, J = 8,0, 1H), 7,32 (t, J = 8,0, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 7,3, 1H), 6,80 (dd, J = 5,6, 7,7, 1H), 4,20 (bs, 1H). EM (BAR): m/z 438 (M^{+Na}), 416 (M+H).
Ejemplo 72
Se evaluaron los compuestos para determinar su capacidad de aumentar la expresión del receptor de LDL en células Hep G2 usando análisis de transferencia Western como se describe en Tam y col., J. Biol. Chem., 266, 16764 (1991). Los datos presentados (EC_{max}) reflejan la concentración mínima a la que se observó la inducción máxima del receptor de LDL para cada compuesto. En todos los casos, el nivel de inducción fue superior al observado en condiciones sin lípidos (sistema activado).
Compuesto EC_{max} (\mum)
Ejemplo 1 0,5
Ejemplo 2 5
Ejemplo 3 5
Ejemplo 4 \leq 5
Ejemplo 6 0,15
Ejemplo 7 0,5
Ejemplo 8 0,5
Ejemplo 9 5
Ejemplo 12 5
Ejemplo 15 15
Ejemplo 17 5
Ejemplo 24 15
Ejemplo 25 15
Ejemplo 30 15
Ejemplo 31 < 5
Ejemplo 32 1,5

Claims (25)

1. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula I:
79
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Y es -S(O)_{2}-; y
Z es -NR^{1}R^{2}; en el que R^{1} es hidrógeno,
alquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido,
alcoxi (C1-C10) sustituido o no sustituido,
alquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
heteroalquilo (C2-C6) sustituido o no sustituido,
heteroalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
alquinilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
cicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
cicloalquenilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
cicloalcadienilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido,
ariloxi sustituido o no sustituido,
arilcicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
arilcicloalquenilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
ariloxicicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
arilalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilalcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilheteroalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
ariloxialquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
ariloxiheteroalquilo (C2-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilo sustituido o no sustituido,
heteroariloxi sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilalcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilheteroalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
heteroariloxialquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido, o
heteroariloxiheteroalquilo (C2-C4) sustituido o no sustituido,
y en el que R^{2} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,
en la que dicho compuesto I tiene actividad farmacológica.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es fenilo sustituido, en la que los sustituyentes en R^{2}, que varían en número de uno a cuatro, se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, y di(alquil C_{1-6})amino.
3. La composición de la reivindicación 2, en la que el compuesto es 1,2-dimetoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; 1,2-dihidroxi-4-pentafluorofenilsulfonamido-
benceno; sal monosódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; sal monopotásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; 2-bromo-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; 2-cloro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; o sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
4. La composición de la reivindicación 1 en la que el compuesto es 2-Hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; sal sódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; o sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
5. La composición de la reivindicación 1 en la que el compuesto es 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
6. La composición de la reivindicación 1 en la que el compuesto es 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
7. La composición de la reivindicación 1 en la que el compuesto es sal sódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
8. La composición de la reivindicación 1 en la que el compuesto es sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
9. La composición de la reivindicación 1 en la que el compuesto es sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
10. La composición de la reivindicación 1 en la que el compuesto es sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la que la represión del gen del receptor de LDL es inhibida directa o indirectamente por el compuesto.
12. Un compuesto que tiene la Fórmula I:
80
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Y es -S(O)- o -S(O)_{2}-; y
Z es NR^{1}R^{2}, en el que R^{2} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{1} se selecciona de
hidrógeno,
alquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido,
alcoxi (C1-C10) sustituido o no sustituido,
alquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
heteroalquilo (C2-C6) sustituido o no sustituido,
heteroalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
alquinilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
cicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
cicloalquenilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
cicloalcadienilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido,
ariloxi sustituido o no sustituido,
arilcicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
arilcicloalquenilo (C5-C7) sustituido o no sustituido,
ariloxicicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido,
arilalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilalcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilheteroalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
arilalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
ariloxialquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
ariloxiheteroalquilo (C2-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilo sustituido o no sustituido,
heteroariloxi sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilalcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilheteroalquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido,
heteroarilalquenilo (C3-C6) sustituido o no sustituido,
heteroariloxialquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido, o
heteroariloxiheteroalquilo (C2-C4) sustituido o no sustituido,
en el que R^{1} y R^{2} pueden estar conectados por un grupo de enlace E para dar un sustituyente de fórmula
81
en el que E representa un enlace, alquileno (C1-C4), o heteroalquileno (C1-C4), y el anillo formado por R^{1}, E, R^{2} y el nitrógeno contiene no más de 8 átomos;
con la condición de que:
en el caso en que Y es -S(O_{2})-, y R^{1} es hidrógeno o metilo, entonces R^{2} es un grupo fenilo o heteroarilo sustituido;
en el caso en que Y es -S(O_{2})-, y R^{2} es un sistema de anillo elegido de 1-naftilo, 5-quinolino, o 4-piridilo, entonces o bien R^{1} no es hidrógeno o R^{2} está sustituido al menos con un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso en que Y es -S(O_{2})-, y R^{2} es fenilo y R^{1} es una unidad propileno que une el nitrógeno de -NR^{1}R^{2}- a la posición 2 del anillo fenilo referido al grupo sulfonamido para formar un sistema 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, y una o más de las valencias restantes del sistema bicíclico así formado está sustituida al menos con un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso en que Y es -S(O_{2})-, y R^{2} es fenilo sustituido con 3-(1-hidroxietilo), 3-dimetilamino, 4-dimetilamino, 4-fenilo, 3-hidroxi, 3-hidroxi-4-dietilaminometilo, 3,4-metilendioxi, 3,4-etilendioxi, 2-(1-pirrolilo), o 2-metoxi-4-(1-morfolino), entonces o R^{1} no es hidrógeno o cuando R^{1} es hidrógeno, una o más de las valencias restantes en el anillo fenilo de R^{2} está sustituida con un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso en que Y es -S(O_{2})-, y R^{2} es 2-metilbenzotiazol-5-ilo, 6-hidroxi-4-metilpirimidin-2-ilo, 3-carbometoxipirazin-2-ilo, 5-carbometoxipirazin-2-ilo, 4-carboetoxi-1-fenilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 6,7-dihidroindan-5-ilo, 7-cloro-5-metil-1,8-naftiridin-2-ilo, 5,7-dimetil-1,8-naftiridin-2-ilo, o 3-cianopirazol-4-ilo, entonces R^{1} es un grupo distinto de hidrógeno;
en el que dicho compuesto tiene actividad farmacológica.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que el compuesto es 1,2-dimetoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfo-namidobenceno; 1,2-dihidroxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; sal monosódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; sal monopotásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; 2-bromo-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfo-namidobenceno; 2-cloro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; o sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
14. El compuesto de la reivindicación 12 que es 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; sal sódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; o sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
15. El compuesto de la reivindicación 12 que es 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
16. El compuesto de la reivindicación 12 que es 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
17. El compuesto de la reivindicación 12 que es sal sódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
\newpage
18. El compuesto de la reivindicación 12 que es sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
19. El compuesto de la reivindicación 12 que es sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
20. El compuesto de la reivindicación 12 que es sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20 en el que la represión del gen del receptor de LDL es inhibida directa o indirectamente por el compuesto.
22. Uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21 en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento o prevención de un estado de enfermedad caracterizado por niveles anormalmente elevados de partículas de lipoproteína de baja densidad o colesterol en la sangre.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en el que el estado de enfermedad es aterosclerosis, pancreatitis, hipercolesterolemina o hiperlipoproteinemia.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23 en la que el tratamiento o prevención comprende la administración de la composición o compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente hipolipidémico o un agente hipocolesterolémico que no está representado por la fórmula I.
25. El uso de la reivindicación 22, 23 ó 24, en el que la represión del gen del receptor de LDL es inhibida directa o indirectamente por el compuesto.
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