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ES2198088T3 - Inhibidores de la angiogenesis de triazina. - Google Patents

Inhibidores de la angiogenesis de triazina.

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Publication number
ES2198088T3
ES2198088T3 ES98963082T ES98963082T ES2198088T3 ES 2198088 T3 ES2198088 T3 ES 2198088T3 ES 98963082 T ES98963082 T ES 98963082T ES 98963082 T ES98963082 T ES 98963082T ES 2198088 T3 ES2198088 T3 ES 2198088T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
triazine
diamine
phenyl
group
compound
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES98963082T
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Henkin
Donald J. Davidson
George S. Sheppard
Keith W. Woods
Richard W. Mccroskey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para inhibir la angiogénesis en el tratamiento del cáncer, retinopatía diabética o degeneración macular en un mamífero, en la que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C20 y alcanoílo C1-C20; B se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C3-C10 y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; Y se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C3-C10 y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazolilo, tienilo y piridilo; donde los grupos que definen B e Y pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C10, alcoxi C1-C20, amino, anillo carbocíclico aromático monocíclico, azido, ciano, halo, haloalquilo C1-C20 y nitro; L se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, -C(=O)-, alquileno C1-C20, alquenileno C2-C20, alquinileno C2-C20, NHC(O)NH-, -O- y -S(O)t-, donde t es 0- 2; o donde dicho compuesto es 6-[1-(difenilmetil)-3- azetidinil]-1, 3, 5-triazina-2, 4-diamina.

Description

Inhibidores de la angiogénesis de triazina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a triazinas sustituidas que son útiles para el tratamiento de estados patológicos que surgen o se exacerban por una angiogénesis, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a métodos para inhibir la angiogénesis en un mamífero.
Antecedentes de la invención
La angiogénesis, el proceso por el que se forman nuevos vasos sanguíneos, es esencial para actividades corporales normales, incluyendo la reproducción el desarrollo de la reparación de heridas. Aunque el proceso no se comprende completamente, se cree que implica una interrelación compleja de moléculas que regulan el crecimiento de células endoteliales (las células principales de los vasos capilares sanguíneos). En condiciones normales, estas moléculas parecen mantener la microvasculatura en un estado quiescente (es decir, uno de no crecimiento capilar) durante periodos prolongados que pueden ser tan largos como de semanas o, en algunos casos, décadas. Cuando es necesario (tal como durante la reparación de heridas), estas mismas células pueden experimentar la rápida proliferación y renovación dentro de un periodo de 5 días ((Folkman, J. and Shing, Y., The Journal of Biological Chemistry, 267 (16), 10931-10934, (1992) y Folkman, J. and Klagsbrun, M., Science, 235, 442-447 (1987).
Aunque la angiogénesis es un proceso muy regulado en condiciones normales, muchas enfermedades (caracterizadas como enfermedades angiogénicas) se producen por una angiogénesis no regulada persistente. Por otro lado, la angiogénesis no regulada puede causar una enfermedad directamente o exacerbar una afección patológica existente. Por ejemplo, la neovascularización ocular está implicada como la causa más común de ceguera y está relacionada con aproximadamente veinte enfermedades oculares. En ciertas afecciones existentes, tales como artritis, los nuevos vasos capilares sanguíneos formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En la diabetes, los capilares formados en la retina invaden el cuerpo vítreo, causa hemorragias y produce ceguera. El crecimiento y metástasis de tumores sólidos también dependen de la angiogénesis (Folkman, J. Cancer Research, 46, 467- 473 (1986). Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82, 4-6 (1989). Se ha demostrado, por ejemplo, que los tumores que miden más de 2 mm deben obtener su propio suministro sanguíneo y por lo tanto inducen el crecimiento de nuevos vasos capilares sanguíneos. Una vez que estos nuevos vasos apilares sanguíneos comienzan a incidir en el tumor, proporcionan un medio para que las células tumorales entren en la circulación y produzcan metástasis en sitios distantes tales como el hígado, el pulmón o los huesos (Weidner, N., et al., The New England Journal of Medicine, 324 (1), 1-8 (1991).
Actualmente se están desarrollando varios inhibidores de la angiogénesis para uso en el tratamiento de enfermedades angiogénicas (Gasparini, G. y Harris, A. L., J. Clin. Oncol., 13(3): 765-782, 1995), pero tienen desventajas asociadas con estos compuestos. Sumarin, por ejemplo, es un potente inhibidor de la angiogénesis pero provoca una grave toxicidad sistémica en los seres humanos a las dosis requerida para la actividad antitumoral. Los compuestos tales como retinoides, interfereones y antiestrogénisos son relativamente seguros para uso en los seres humanos, pero tienen bajos efectos antiangiogénicos. La Irsogladina, un fármaco anti-tumoral con baja toxicidad, tiene solamente efectos angiogénicos débiles. Por lo tanto, continua existiendo la necesidad de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades angiogénicas en mamíferos.
Como técnica antecedente adicional a la presente invención, Hori, T. et al. Jpn. J. Cancer res. 88(1), 12-17 (1997) y Sato, Y. et al, FEBS Letters, Vol. 322, no. 2, 155-158 (1993) describe irsogladina como un inhibidor de la angiogénesis. El documento EP-A-0 563 386 describe triazinas sustituidas como agentes anticancerígenos.
Sumario de la invención
En una realización de la presente invención se describe el uso de un compuesto de fórmula (I),
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para inhibir la angiogénesis en el tratamiento del cáncer, retinopatía diabética o degeneración macular en un mamífero, en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} y alcanoílo C_{1}-C_{20};
B se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazolilo, tienilo y piridilo; donde los grupos que definen B e Y pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{20}, amino, anillo carbocíclico aromático monocíclico, azido, ciano, halo, haloalquilo C_{1}-C_{20} y nitro;
L se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, -C(=O)-, alquileno C_{1}-C_{20}, alquenileno C_{2}-C_{20}, alquinileno C_{2}- C_{20}, NHC(O)NH-, -O- y -S(O)_{t}-, donde t es 0-2; o donde dicho compuesto es 6-[1-(difenilmetil)-3-azetidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
De acuerdo con una realización preferida, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno. En una realización adicionalmente preferida, L es un enlace covalente.
En otra realización de la invención se describe un compuesto de fórmula (I),
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, y alcanoílo C_{1}-C_{20};
B se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{2} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazolilo, tienilo y piridilio; donde los grupos que definen B e Y pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{20}, alcoxi C_{1}-C_{20}, amino, anillo carbocíclico aromático monocíclico, azido, ciano, halo, haloalquilo C_{1}-C_{20} y nitro;
L se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, -C(=O), alquileno C_{1}-C_{20}, alquenileno C_{2}-C_{20}, alquinileno C_{2}- C_{20}, NHC(O)NH-, -O- y -S(O)_{t}-, donde t es 0-2; o donde dicho compuesto es 6-[1-(difenilmetil)-3-azetidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina; con la condición de que se excluyen 2,4-diamino-6-(5-cloro-2-ciclohexiloxi)fenil)- 1,3,5-triazina, 6-(1,1'-bifenil-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina y 6-(1,1'-bifenil-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
También se abarca por la invención un compuesto de fórmula (I)
3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como un agente terapéutico, donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} y alcanoílo C_{1}- C_{20};
B se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazolilo, tienilo y piridilo; donde los grupos que definen B e Y pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{20}, alcoxi C_{1}-C_{20}, amino, anillo carbocíclico aromático monocíclico, azido, ciano, halo, haloalquilo C_{1}-C_{20} y nitro;
L se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, -C(=O)-, alquileno C_{1}-C_{20}, alquenileno C_{2}-C_{20}, alquinileno C_{2}- C_{20}, NHC(O)NH-, -O- y -S(O)_{t}-, donde t es 0-2; o donde dicho compuesto es 6-[1-(difenilmetil)-3-azetidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina; con la condición de que se excluye 2,4-diamino-6-(5-cloro-2-ciclohexiloxi)fenil)-1,3,5- triazina.
En una realización, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno. En otra realización, L es un enlace covalente.
Los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por:
6-[1-(difenilmetil)-3-azetidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(1-fenil-4-piperidinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
trans-6-(4-fenilciclohexil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[3-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1,1'-bifenil]-2-il-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(4'-nitro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(4-pentilciclohexil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N-ciclohexil-N'-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea,
6-(4'-pentil[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4'-(pentiloxi)[1,1'-bifenil]-4-il]1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(4'-amino[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(5-oxazolil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-[[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
4'-(4,6-diamino-1,3,5-triazina-2-il)[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
6-(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-piperidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(1-fenilciclohexil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1-(4-metoxifenil)-4-piperidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-tiazolil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1-(4-metoxifenil)ciclohexil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(2-tienil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(feniletinil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N,N'-(6-[1,1'-bifenil]-4-il-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis[acetamida],
N-(4-amino-6-[1,1'-bifenil]-4-il-1,3,5-triazin-2-il)acetamida,
6-(4-azido[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N,N'-[6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diil]bis[acetamida],
N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]acetamida,
6-(5-fenil-2-furanil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(5-fenil-2-tienil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N, N'-[6-(4-fenilciclohexil)-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis[acetamida],
N-[4-amino-6-(4-fenilciclohexil)-1,3,5-triazin-2-il]acetamida,
6-[4-(feniltio)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(fenilsulfinil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
2,4-diamino-6-[(4-feniletil)fenil]-1,3,5-triazina,
2,4-diamino-6-[(4-(2-nitrofenil)etenil)fenil]-1,3,5-triazina,
6-[1,1'-bifenil]-4-il-N,N'-dimetil-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1,1'-bifenil]-4-il-N-metil-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1,1'-bifenil]-4-il-N,N'-dietil-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(2'-nitro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(1-benzoil-4-piperidinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N,N'-diacetil-6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N-acetil-6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina y
6-(2-piperidin-1-ilfenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención incluye adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha definido anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también incluye el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente para la fabricación de un medicamento para inhibir la angiogénesis en el tratamiento de retinopatía diabética, degeneración macular o cáncer en un mamífero.
Descripción detallada de la invención Definición de términos
El término ``alcanoílo'' como se usa en este documente representa un grupo alquilo de 1-20 átomos de carbono unido al grupo molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término ``alcoxi'' como se usa en este documento representa un grupo alquilo de 1-20 átomos de carbono unido al grupo molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término ``alquilo'' como se usa en este documento representa un grupo monovalente de 1-20 átomos de carbono derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada.
El término ``alquileno'' como se usa en este documento representa un grupo divalente saturado de 1-20 átomos de carbono derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada.
El término ``alquenileno'' como se usa en este documento representa un grupo divalente no saturado de 2-20 átomos de carbono derivado de un alqueno de cadena lineal o ramificada.
El término ``alquinileno'' como se usa en este documento representa un grupo divalente no saturado de 2-20 átomos de carbono derivado de un alquino de cadena lineal o ramificada.
El término ``amino'' como se usa en este documento representa -NH_{2}.
El término ``azido'' como se usa en este documento representa -N_{3}.
El término ``ciano'' como se usa en este documento representa -CN.
El término ``cicloalquilo'' como se usa en este documento representa un grupo monovalente saturado de 3-10 átomos de carbono derivado de un hidrocarburo cíclico o bicíclico.
El término ``halo'' como se usa en este documento representa F, Cl, Br o I.
El término ``haloalquilo'' como se usa en este documento representa un grupo alquilo al que está unido al menos un átomo de halógeno.
El término ``nitro'' como se usa en este documento representa -NO_{2}.
El término ``profármacos farmacéuticamente aceptables'' como se usa en este documento representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del criterio médico razonable, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores con toxicidad indebida, irritación, reacción alérgica y similares, que corresponde a una relación de beneficio/riesgo razonable, y eficaces para el uso para el que se dirigen, así como a las formas bipolares, cuando es posible, de los compuestos de la invención.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden transformarse rápidamente in vivo en el compuesto parental de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión minuciosa en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Los centros asimétricos o quirales pueden existir en los compuestos de la presente invención. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención se preparan de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o por preparación de mezclas de compuestos enantioméricos seguido de resolución bien conocida para los especialistas en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) unión de una mezcla racémica de enantiómeros, designada como (+/-), a un auxiliar quiral, separación de los diastereómeros resultantes por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales. Los enantiómeros puros se designan en este documento mediante los símbolos ``R'' o ``S'', dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral.
Los isómeros geométricos también pueden existir en los compuestos de la presente invención. La presente invención contempla varios isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la distribución de los sustituyentes alrededor del doble enlace carbono-carbono o de la distribución de los sustituyentes alrededor del anillo carbocíclico. Los sustituyentes alrededor del doble enlace carbono-carbono se designan como que están en la configuración Z o E, donde el término ``Z'' representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono y el término ``E'' representa sustituyentes en el lado opuesto del doble enlace carbono-carbono. La distribución de los sustituyentes alrededor del anillo carbocíclico se designa como cis o trans, donde el término ``cis'' representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término ``trans'' representa sustituyentes en el lado opuesto del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en los que los sustituyentes están dispuestos en el mismo lado y en el opuesto del plano del anillo se designan cis/trans.
Ensayo de Migración Celular Endotélica
El ensayo de migración celular entotélica se realizó esencialmente como se describe por Polverini, P.J. et al., Methods Enzymol, 198: 440-450 (1991). En resumen, se dejaron en un medio sin nutrientes células endotélicas microvasculares (HMVEC) durante una noche en DMEM (Medio Eagle modificado de Dulbecco) que contenían albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1%. Después, las células se recogieron con tripsina y se resuspendieron en DMEM con BSA al 0,1% a una concentración de 1,5 x 10^{6} células/ml. Se añadieron células al interior de una cámara Boyden modificada de 48 pocillos (Nucleopore Corporation, Cabin John, MD). La cámara se unió y se invirtió, y se dejaron unir células durante 2 horas a 37ºC a membranas de quimiotaxis de policarbonato (5 \mum del tamaño del poro) que habían sido impregnadas en gelatina al 0,1% durante una noche y se secaron. Después, la cámara se reinvirtió y el factor de crecimiento de fibroblastos clásico (bFGF) y las sustancias de ensayo se añadieron a los pocillos de la cámara superior (a un volumen total de 50 \mul). Después, el aparato se incubó durante 4 horas a 37ºC. Las membranas se recuperaron, se fijaron y se tiñeron (DiffQuick, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) y se contabilizó el número de células que habían migrado a la cámara superior por 10 campos de gran potencia.
Se substrajo la migración de los niveles de fondo a DMEM + BSA al 0,1% y los datos se mostraron cuando el número de células migraron por 10 campos de gran potencia (400X) o cuando los resultados o cuando se combinaron los resultados de múltiples experimentos, como el porcentaje de inhibición de la migración en comparación con un control positivo. En la Tabla 1 se muestran los resultados.
TABLA 1 Potencias Inhibidoras Contra la Migración Celular Endotélica Microvascular Humana bFGF de Compuestos Representativos
Ejemplo % de Inhibición a (nM)
Irsogladina 53% (600 nM)
1 20 (600)
3 100 (600)
4 62 (600)
6 95 (600)
7 100 (600)
8 30 (600)
9 29 (600)
10 29 (600)
12 36 (600)
13 53% (600 nM)
47 65 (600)
48 55 (600)
TABLA 1 (continuación) Potencias Inhibidoras Contra la Migración Celular Endotélica Microvascular Humana bFGF de Compuestos Representativos
Ejemplo % de Inhibición a (nM)
49 14 (600)
50 100 (600)
51 100 (600)
52 100 (600)
53 85 (600)
55 84 (600)
56 30 (600)
58 100 (600)
60 100 (600)
63 79 (500)
65 32 (200)
68 73 (500)
69 39 (500)
74 82 (500)
75 16 (500)
76 33 (500)
77 50 (500)
Los compuestos de la invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, poseen actividad anti-angiogénica. Como inhibidores de angiogénesis, tales compuestos son útiles en el tratamiento tumores sólidos tanto primarios como metastáticos y carcinomas de mama; colon, recto; pulmón; orofaringe; hipofaringe; esófago, estómago; páncreas; hígado, vesícula biliar; conducto biliar; intestino delgado; tracto urinario incluyendo el riñón, la vejiga y el urotelio; tracto genital femenino incluyendo el cuello del útero, el útero, los ovarios, el coriocarcinoma y la enfermedad trofoblástica gestacional; tracto genital masculino incluyendo la próstata, las vesículas seminales, los testículos y los tumores de células germinales; glándulas endocrinas incluyendo tiroides, suprarrenal y pituitaria; piel incluyendo hemangiomas, melanomas, sarcomas de los huesos o de los tejidos blandos y sarcoma de Kaposi; tumores cerebrales, de los nervios, los ojos y las meninges incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas y meningiomas; tumores sólidos de malignidades hematopoyéticas tales como leucemias e incluyendo cloromas, plasmacitomas, placas y tumores de micosis fungoide y linfoma de células T cutáneo/leucemia; linfomas incluyendo tanto linfomas de Hodgkin como de no Hodgkin; profilaxis de enfermedades autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, inmune y degenerativa; enfermedades oculares incluyendo retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, rechazo al injerto de cornea, fibroplasia retrolenticular, glaucoma neovascular, rubeosis, neovascularización retinal debida a la degeneración macular y al hipoxia; afecciones anormales de neovascularización del ojo; enfermedades de la piel incluyendo psoriasis; enfermedades de los vasos sanguíneos incluyendo hemagiomas y proliferación capilar en plaquetas ateroscleróticas; síndrome de Osler-Webber; angiogénesis miocárdica; neovascularización de plaquetas; telangiectasia; articulaciones hemofílicas; angiofibroma; granulación de heridas; enfermedades caracterizadas por una estimulación excesiva o anormal de las células endoteliales incluyendo adhesiones intestinales. enfermedad de Crohn, aterosclerosis, escleroderma y cicatrices hipertróficas (es decir, queloides) y enfermedades que tienen angiogénesis como una consecuencia patológica incluyendo enfermedad por arañazo de gato (Rochele minalia quintosa) y úlceras (Helicobacter pylori). Otro uso es un agente de control de la natalidad que inhibe la ovulación y la colocación de la placenta.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para la prevención de metástasis de los tumores descritos anteriormente cuando se usan solos o en combinación con radioterapia y/u otros tratamientos quimioterapéuticos administrados convencionalmente a pacientes para el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, cuando se usan en el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse con agentes quimioterapéuticos tales como interferón alfa, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato y prednisona), etopósido, mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona), PRO-MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (rescate de w/leucovin), doxorrubicina, ciclofosfamida, taxol, etopósido/mecloretamina, vincristina, prednisona y procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinhibina, TNP-470, polisulfato de pentosán, factor plaquetario 74, angiostatina, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, talidomida, SP-PG y similares. Otros agentes quimioterapéuticos incluyen agentes de alquilación tales como mostazas nitrogenadas incluyendo mecloetamina, melfán, clorambucilo, ciclosfosfamida e ifosfamida; nitrosoureas incluyendo carmustina, lomustina, semustina y estreptozocina; sulfonatos de alquilo incluyendo busulfán; triazinas incluyendo dicarbazina; etieniminas incluyendo tiotepa y hexametilmelamina; análogos del ácido fólico incluyendo metotrexato; análogos de pirimidina incluyendo 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina; análogos de purina incluyendo 6-mercaptopurina y 6-tioguanina; antibióticos antitumorales incluyendo actinomicina D; las antraciclinas incluyendo doxorrubicina, bleomicina, mitomicina C y metramicina; hormonas y antagonistas de hormonas incluyendo tamoxifeno y corticosteroides y agentes misceláneos incluyendo cisplatina y brequinar.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables que derivan de ácidos inorgánicos u orgánicos. Por ``sal farmacéuticamente aceptable'' se entiende aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y de animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y están en proporción a una relación de beneficio/riesgo razonable. En la técnica se conocen bien sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1997, 66: 1 et seq. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen, pero sin limitación, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y feniltio y otros. Por lo tanto, se obtienen productos dispersables o solubles en agua o en aceite. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición de bases pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, cationes basados en metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y amoniaco y cationes de amina cuaternarios no tóxicos que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de ácidos incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. Las sales preferidas de los compuestos de la invención incluyen fosfato, tris y acetato.
Los compuestos de esta invención pueden combinarse con matrices de liberación sostenida farmacéuticamente aceptables, tales como polímeros biodegradables, para formar composiciones terapéuticas. Una matriz de liberación sostenida, como se usa en este documento, es una matriz hecha de materiales, normalmente polímeros, que son degradables por hidrólisis enzimática o ácido-base o por disolución. Una matriz de liberación sostenida se elige deseablemente a partir de materiales biocompatibles tales como liposomas, polisacáridos (ácido poliláctico), poliglicólido (polímero del ácido glicólico), poliláctido co-glicólido (copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico) polianhídridos, poli(orto)ésteres, polipéptidos, ácido hialurónico, colágeno, sulfato de condroitina, ácidos carboxílicos, ácidos grasos, fosfolípidos, polisacáridos, ácidos nucleicos, ácidos poliamino, ácidos amino tales como fenilalanina, tirosina, isoleucina, polinucleótidos, polivinil propileno, polivinilpirrolidina y silicona. Una matriz biodegradable preferida es una matriz de uno de poliláctido, poliglicólido o poliláctido co-glicólido (co- polímeros del ácido láctico y del ácido glicólico).
Los compuestos de esta invención o combinaciones de los mismos pueden combinarse con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para formar composiciones terapéuticas. Un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable se refiere a una carga, diluyente, material de encapsulación o formulación auxiliar de cualquier tipo sólido no tóxico, semi-sólido o líquido. Las composiciones pueden administrarse por vía parenteral, sublingual, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, rectal, bucal o tópica (por polvo, pomada, gotas, parche transdérmico o dispositivo de iontoforesis).
El término ``parenteral'', como se usa en este documento, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intraarticular e infusión. Las composiciones farmacéuticas para la inyección parenteral comprende soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Una fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos tales como parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares. Puede realizarse una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes, tales como monoestearato de aluminio y gelatina, que retrasan la absorción. Pueden obtenerse formas de depósito inyectables formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido, poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Dependiendo de la relación entre el fármaco y el polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la relación de fármaco liberado. Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden formularse, por ejemplo, por filtración mediante un filtro que retiene las bacterias o incorporando agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de usarse.
La administración tópica incluye la administración en la piel, la mucosa y las superficies de los pulmones y de los ojos. Las composiciones para la administración tópica, incluyendo aquellas para la inhalación, pueden prepararse en forma de un polvo seco que puede presurizarse o no presurizarse. En composiciones con polvo no presurizado, el ingrediente activo en forma finamente dividida puede usarse en la mezcla con partículas que comprenden un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable con un tamaño superior que tienen un tamaño, por ejemplo, de hasta 100 micrómetros de diámetro. Excipientes inertes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa. Deseablemente, al menos un 95% en peso de las partículas del ingrediente activo tienen un tamaño de partícula eficaz en el intervalo de 0,01 a 10 micrómetros. Para la administración tópica en el ojo, se suministra un compuesto de la invención en un vehículo oftálmico farmacéuticamente adecuado de forma que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en la córnea y en las regiones internas de los ojos, por ejemplo, la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vítreo, humor acuoso, humor vítreo, córnea, iris/ciliar, lentes, coroides/retina y esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, una pomada, un aceite vegetal o un material de encapsulación. Como alternativa, un compuesto de la invención pueden inyectarse directamente en el humor vítreo y acuoso.
La composición puede presurizarse y contener un gas comprimido tal como nitrógeno o un propelente de gas licuado. El medio propelente licuado y, de hecho, la composición total, preferiblemente son tales que el ingrediente activo no se disuelva en un grado sustancial. La composición presurizada también puede contener un agente activo de superficie tal como un agente activo de superficie no iónica líquida o no líquida o puede ser un agente activo de superficie aniónica sólida. En la forma de una sal de sodio, se prefiere usar el agente activo de superficie aniónica sólida.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tal como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que están en estado sólido a temperatura ambiente pero que están en estado líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se mezclan en la cavidad del recto o vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas generalmente se obtienen a partir de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. En la técnica se conocen métodos para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Cuando se usa en el tratamiento anterior o en otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención puede emplearse en forma pura o, cuando existe tal forma, en forma de sal farmacéuticamente aceptable y con o sin un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una ``cantidad terapéuticamente eficaz'' del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar una enfermedad angiogénica (por ejemplo, para limitar el crecimiento tumoral o ralentizar o bloquear la metástasis tumoral) a una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico a cargo del caso dentro del alcance de un criterio médico razonable. El nivel de dosificación terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administración; la vía de administración; la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o en coincidencia con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, estaría dentro de la experiencia de la técnica empezar las dosis del compuesto a niveles menores que los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado. La dosis diaria total de compuestos de esta invención a administrar local o sistémicamente a un ser humano o a otro hospedador mamífero en una sola dosis o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal al día y, más habitualmente, de 1 a 300 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en múltiples dosis para la administración. Por consiguiente, las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para conseguir la dosis diaria.
Se entenderá que los agentes que pueden combinarse con el compuesto de la presente invención para la inhibición, tratamiento o profilaxis de enfermedades angiogénicas no se limitan a los indicados anteriormente, sino que incluyen, en principio, cualquier agente útil para el tratamiento o profilaxis de enfermedades angiogénicas.
Preparación de compuestos de la invención Abreviaturas
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones del esquema y los ejemplos que se presentan a continuación son: DMSO para dimetilsulfóxido, DME para dimetoxietano, EtOAc para acetato de etilo y THF para tetrahidrofurano.
Métodos sintéticos
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos por los que pueden prepararse los compuestos de la invención.
Esquema 1
4
A es -B-L-Y
Como se muestra en el Esquema 1, el anillo de triazina de los compuestos de Fórmula I se prepara a partir de la condensación de ésteres con biguanida (Reacción 1) o a partir de la condensación de nitrilos y cianoguanidina (Reacción 2). La Reacción 2 se realiza en un disolvente polar de alto punto de ebullición tal como 2-metoxietanol y en presencia de una base fuerte tal como hidróxido potásico. La Reacción 1 se realiza en un alcohol, preferiblemente metanol. Los precursores de éster y nitrilo se adquieren de fuentes comerciales o se preparan usando transformaciones químicas conocidas.
\newpage
Esquema 2
5
donde A es -B-L-Y.
Como se muestra en el Esquema 2, la monoacilación selectiva para proporcionar compuestos de Fórmula I se realiza por calentamiento de un precursor diaminotriazina con un anhídrido de ácido carboxílico a una temperatura elevada, preferiblemente 80-90ºC. Como alternativa, la 2,4- diacilación se realiza por calentamiento del precursor de diaminotriazina con un anhídrido de ácido carboxílico a temperaturas elevadas, preferiblemente 140- 160ºC.
Esquema 3
6
A es -B-L-Y;
B e Y son anillos carbocíclicos aromáticos monocíclicos opcionalmente sustituidos o heterociclo; y
L es un enlace covalente o alquinilo
Como se muestra en el Esquema 3, las 2,4-diamino-6-bromoaril-triazinas se convierten en los compuestos de Fórmula I usando reacciones de acoplamiento cruzado de metal de transición-catalizado por catalizadores de paladio tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio. También, la conversión del Ejemplo 20A en un 2,4-diamino-6-(trialquilestannil)aril-triazina por tratamiento con reactivos orgánicos, preferiblemente hexametildiestaño, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, seguido del acoplamiento a través con bromuros de arilo, proporciona una ruta alternativa para los compuestos de Fórmula I. El tratamiento del Ejemplo 20A con reactivos de etinilestaño tales como trimetil(feniletil)estaño en presencia de catalizadores de paladio tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio también proporciona compuestos de Fórmula I
Esquema 4
7
A es -B-L-Y,
B es ciclohexilo,
Y es un anillo carbocíclico aromático monocíclico opcionalmente sustituido; y
L es un enlace covalente
Como se muestra en el esquema 4, los compuestos de fórmula I se prepararon por alquilación de Friedel Crafts de grupos arilo con un cicloalquenil nitrilo seguido de elaboración del intermedio nitrilo como se describe en el Esquema 1 (Reacción 2).
Esquema 5
8
A es -B-L-Y;
B es heterociclo sustituido opcionalmente,
Y es aromático monocíclico sustituido opcionalmente anillo carbocíclilo; y
L es un enlace covalente.
Como se muestra en el Esquema 5, los ésteres de aril piperidinilo se transformaron en compuestos de Fórmula I por arilación de ésteres de ácido isonipecótico con reactivos de triarilbismuto en presencia de acilatos de cobre (III).
\newpage
Esquema 6
9
A es -B-L-Y;
B es ciclobutilo,
Y es monociclilo aromático anillo carbociclilo; y
L es un enlace covalente.
Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos de Fórmula I se prepararon por condensación de bis-tosilatos con ésteres malónicos para formar anillos de cicloalcano, mono-descarboxilados a elevadas temperaturas, y procesados posteriormente de acuerdo con el Esquema 1 (Reacción 1).
Esquema 7
10
A es -B-L-Y;
B es monociclilo aromático anillo carbociclilo o heterociclo
L es un enlace covalente.
Y es monociclilo aromático anillo carbociclilo
Como se muestra en el Esquema 7, las diaminotriazinas que soportan sustituyentes alquilo en los grupos amino pueden prepararse de una manera controlada y predecible por desplazamiento secuencial de cloro del anillo de triazina. El sustituyente 6-arilo o heteroarilo puede introducirse primero por adición nucleófila, por ejemplo como un reactivo de Grignard en cloruro de cianuro, o después de la introducción de nitrógeno, por ejemplo, por acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado por Pd con un ácido borónico.
Los compuestos de la presente invención y los procesos anteriores se entenderán mejor de acuerdo con los siguientes ejemplos, que se pretende que sean una ilustración y no una limitación del alcance de la invención. Los compuestos de los Ejemplos 5,11, 13, 16, 23, 25, 26, 35, 38, 45, 47 - 56, 59, 60, 65 y 68 -72 no son compuestos de la presente invención.
Ejemplo 1 6-[1-(difenilmetil)-3-acetidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Una solución de 1-(difenilmetil)-3-acetidinacarbonitrilo (500 mg, 2,01 mmol) diciandiamida (220 mg, 2,62 mmol) y KOH (34 mg, 0,604 mmol) en 2-metoxietanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas, se diluyó con agua y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aclaró con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título.
MS /DCI/NH_{3}) m/e 333 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta 7,3 (d, 4H), 7,2 (t, 4H), 7,05 (t, 2H), 6,5 - 6,7 (s a, 4H), 4,35 (s, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 3H), 3,1 - 3,5 (m, 2H).
Análisis calculado para C_{19}H_{20}N_{6}\cdot0,75 H_{2}O: C, 65,97; H, 6,26; N, 24,29. Encontrado: C, 65,67; H, 5,65; N 23,84.
Ejemplo 2 6-(1-fenil-4-piperidinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 2A
Una solución de trifenilbismuto (5,02 g, 11,4 mmol), acetato cúprico (1,79 g, 9,85 mmol) e isonipecotato de etilo (1,5 ml, 9,7 mmol) en diclorometano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con agua y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetona al 0-2% / diclorometano para dar el compuesto designado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 234 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2B
El compuesto designado se preparó como en Inorganic Sínthesis, Volumen 7, pp. 56-58 (1963).
Ejemplo 2C
Una solución de los Ejemplo 2A (0,464 g, 1,99 mmol) y 2B (0,211 g, 2,09 mmol) en metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aclaró con metanol, se secó al vacío, y recristalizó en dioxano / etanol para dar el compuesto del título.
pf 202 - 204ºC
MS (DCI / NH_{3}) m/e 271 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,19 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,72 (t, 1H), 6,56 (s a, 4H), 4,11 (q, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,75 (dt, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 2H);
Análisis calculado para C_{14}H_{18}N_{6}\cdot0,67H_{2}O: C, 59,58; H, 6,90; N, 27,78. Encontrado: C, 59,27; H, 6,79; N, 25,51.
Ejemplo 3 trans-6-(4-fenilciclohexil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 3A 4-fenilhexenocarbonitrilo
Una solución de ciclohexanocarbonitrilo (9 ml, 80,6 mmol) y benceno (75 ml) se trató en porciones con AlCl_{3} (13 g, 97 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se destiló a 125ºC (0,6 mm Hg) para dar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 203 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 3B tras-6-(4-fenilciclohexil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
El Ejemplo 3A se procesó como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 270 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,20 - 7,32 (m, 4H), 7,12 - 7,m18 (m, 1H), 6,57 (s a, 4H), 2,46 (tt, 1H), 2,32 (tt, 1H), 1,80 - 1,93 (m, 4H), 1,41 -1,66 (m, 4H);
Análisis calculado para C_{15}H_{19}N_{5}: C, 66,88; H, 7,11; N, 26,00. Encontrado C, 66,85; H, 7,00; N, 26,08.
Ejemplo 4 6-[3-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 3-(1H-pirrol-1-il)benzonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 164 - 170ºC.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 253 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,6 - 7,5 (m, 1H), 7,3 (t, 3H), 7,0 - 6,8 (s a, 4H), 6,3 - 6,25 (m, 2H).
Análisis calculado para C_{13}H_{12}N_{6}: C, 61,89; H, 4,79; N, 33,31. Encontrado: C, 62,20; H, 4,56; N, 32,39.
Ejemplo 5 cis/trans-6-(3-fenilciclobutil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Una solución de 3-fenilciclobutano-1-carboxilato de cis/trans-metilo, preparado como en J. Am. Chem. Soc. 1985. 107, 7247 - 7257, se procesó como en el Ejemplo 2C para dar los compuesto del título.
pf 98 - 102ºC
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,31 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,60 (m, 4H), 3,62 (m, 0,4H), 3,43 (m, 0,4H); 3,18 (m, 0,8H), 2,88 (m, 0,8H), 2,56 (m, 1,2H), 2,38 (m,2,4H);
Análisis calculado para C_{13}H_{15}N_{5}\cdot0,5CH_{3}CO_{2}CH_{2} CH_{3}: C, 63,14, H, 6,71, N, 24,54. Encontrado: C, 62,75; H, 6,73; N, 24,48.
Ejemplo 6 6-[1,1'-bifenil]-2-il-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó [1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo como en el Ejemplo 1, para dar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 264 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,63 - 7,2 (m, 5H), 7,37 - 7,27 (m, 4H), 6,6 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{15}H_{13}N_{5}: C, 68,42; H, 4,97; N, 26,59. Encontrado: C, 67,85; H, 4,94; N, 26,50.
Ejemplo 7 6-(4'-nitro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 309 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,5 - 8,4 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 6,85 (s a, 4H).
Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{6}O_{2}: C, 58,43; H, 3,92; N, 27,42. Encontrado: C, 58,46; H, 3,76; N, 27,12.
Ejemplo 8 trans-6-[4-(4-fenilciclohexil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4-(Trans-4-pentilciclohexil)benzonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 340 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 6,75 (s a, 4H), 1,85 (d, 4H), 1,55 - 1,4 (m, 2H), 1,37 - 1,2 (m, 10H), 1,1 - 1,05 (m, 2H), ,85 (t, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{29}N_{5}: C, 70,76; H, 8,61; N, 20,62. Encontrado: C, 70,71; H, 8,73; N, 20,67.
Ejemplo 9 6-(4-fenoxifenil) -1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4-fenoxibenzonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 198 – 200ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 280 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,3 - 8,2 (m, 2H), 7,5 - 7,4 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,17 - 7,0 (m, 4H), 6,9 - 6,65 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{15}H_{13}N_{5}O: C, 64,51; H, 4,69; N, 25,07. Encontrado. C, 63,84; H, 4,67; N, 24,90.
Ejemplo 10 N-ciclohexil-N'-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triacin-2-il)fenil]urea Ejemplo 10A
Se procesó 4-aminobenzenonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto designado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 203 (M+H)^{+}.
Ejemplo 10B N-ciclohexil-N'-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triacin-2-il)fenil]urea
Una mezcla de Ejemplo 10A (1,0 g, 4,9 mmol), isocianato de ciclohexilo (610 mg, 4,9 mmol), y trietilamina (0,68 ml, 4,9 mmol) en dioxano se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 328 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,4 (s, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,8 - 8,75 (m, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 7,25 - 7,2 (t, 1H), 7,0 - 6,8 (s a, 4H), 6,0 (d, 1H), 3,55 - 3,4 (m, 1H), 1,9 - 1,8 (m, 2H), 1,7 - 1,6 (m, 2H), 1,59 - 1,5 (m, 1H), 1,2 - 0,5 (m, 5H).
Análisis calculado para C_{15}H_{21}N_{7}O: C, 58,70; H, 6,47; N, 29,95. Encontrado C, 58,49; H, 6,59; N, 29,49.
Ejemplo 11 (4,6-diamino-1,3,5-triazina-2-il)fenilmetanona
Se procesó 4-cianobenzofenona como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,6 (t, 2H), 6,9 (s a, 4H).
MS (DCI/NH_{3}) m/e 292 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{16}H_{13}N_{5}O: C, 65,97; H, 4,50; N, 24,04. Encontrado: C, 65,74; H, 4,32; N, 23,93.
Ejemplo 12 N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triacin-2-il)fenil]-N'-fenilurea
El Ejemplo 10A se procesó como en el Ejemplo 10B pero sustituyendo fenilisocianato con ciclohexilisocianato para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,6 - 7,5 (m, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,0 (t, 1H), 6,8 - 6,7 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{16}H_{15}N_{7}O: C, 59,80; H, 4,70; N, 30,51. Encontrado: C, 59,61; H, 4,72; N, 29,91
Ejemplo 13 6-(1,3-dioxa-8-azaspirol[4,5]dec-8-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Una mezcla de 2,4-diamino-6-cloro-1,3,5-triazina (2 g, 14 mmol), 1,4-dioxa- azaspirol[4,5]decano (3 g, 21 mmol), y KOH (100 mg, 1,8 mmol) en dioxano (10 ml) y etanol (40 ml) se calentó a reflujo durante una noche, se diluyó con agua y se filtró. El precipitado se aclaró con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título.
pf 209 - 211ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,14 (s a, 4H), 3,90 (s, 4H), 3,75 - 3,68 (m, 4H), 1,58 - 1,51 (m, 4H);
Análisis calculado para C_{10}H_{16}N_{6}O_{2}: C, 47,61; H, 6,39; N, 33,31. Encontrado: C 47,45; H, 6,34; N, 33,24.
Ejemplo 14 6-(4'-pentil[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4'-Pentil[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 242 -244ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 334 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,3 (d, 2H), 8,75 (d, 2H), 8,65 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 6,75 - 6,82 (s a, 4H), 2,6 (t, 2H), 1,6 - 1,7 (m, 2H), 1,3 - 1,4 (m, 4H), 0,95 (t, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{5}\cdot0,25H_{2}O: C, 71,61; H, 7,09; N, 20,03. Encontrado: C, 71,80; H, 7,00; N, 20,45.
Ejemplo 15 6-[4'-pentiloxi[1,1'-bifenil]-4-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4'-(Pentiloxi)[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 246 - 249ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 350 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,3 (d, 2H), 7,75 - 7,65 (m, 4H), 7,07 (d, 2H), 6,85 - 6,7 (s a, 4H), 4,05 (t, 2H), 1,8 - 1,7 (m, 2H), 1,5 - 1,3 (m, 4H), 0,9 (t, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{5}O: C, 68,75, H, 6,63; N, 20,04. Encontrado: C, 68,64; H, 6,77; N, 19,94.
Ejemplo 16 6-(6-metoxi-2-benzotiazolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 6-Metoxi-2-benzotriazolcarbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 275 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,16 (s a, 2H), 6,95 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{11}H_{10}N_{6}OS: C, 48,17; H, 3,67; N, 30,64. Encontrado: C,48,07; H, 3,75; N, 30,72.
Ejemplo 17 6-(4'-amino[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4'-Amino[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 279 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,25 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,8 - 6,6 (m, 6H), 5,3 (s, 2H);
Análisis calculado para C_{15}H_{14}N_{6}: C, 64,73; H, 5,07; N, 30,20. Encontrado: C, 64,34; H, 5,18; N, 29,91.
Ejemplo 18 6-(4-(5-oxazolil)fenil]- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4-(5-Oxazolil)benzonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 255 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, 2H), 7,9 - 7,8 (t, 3H), 6,9 - 6,7 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{12}H_{10}N_{6}O_{2}: C, 56,69; H, 3,96; N, 33,05. Encontrado: C, 56,40; H, 4,02; N, 33,11.
Ejemplo 19 6-[4-[[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4-[[5-(Trifluorometil)-2-piridinil]oxi]benzonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 349 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,6 (s, 1H), 8,6 - 8,5 (m, 3H), 7,4 - 7,3 (m, 3H), 6,9 - 6,7 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{15}H_{11}F_{3}N_{6}O: C, 51,73; H, 3,18; N, 24,13. Encontrado: C, 51,67; H, 3,20; N, 23,83.
Ejemplo 20 4'-(4,6-diamino-1,3,5-triazina-2-il)[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo Ejemplo 20A
Se procesó 4-Bromobenzonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 267 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20B
Una solución del Ejemplo 20A (0,76 g, 2,9 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,17 g, 0,15 mmol) en dimetilacetamida desgasificada seca (45 ml) se calentó a 100ºC, se trató con hexametildiestaño (1,0 g, 3,1 mmol), se calentó a 100ºC durante 3 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaOH 1 M y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró para dar el compuesto designado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 352 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20C 4'-(4,6-diamino-1,3,5-triazina-2-il)[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
Una solución del Ejemplo 20B (0,95 g, 2,7 mmol), 4-bromobenzonitrilo (0,55 g, 3,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,20 g, 0,17 mmol) en dimetilacetamida desgasificada seca (45 ml) se calentó a 100ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaOH 1 M y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró.
El residuo se recristalizó en dioxano / etanol para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 289 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (d, 2H), 7,96 (s, 4H), 7,88 (d, 2H), 6,81 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{16}H_{12}N_{6}\cdot0,75 H_{2}O: C, 63,67; H, 4,51; N, 27,84. Encontrado: C, 64,06; H, 4,38; N, 27,17.
Ejemplo 21 6-(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina
Una solución del Ejemplo 20A (0,749 g, 2,8 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,15 g, 0,13 mmol) en dimetilacetamida desgasificada seca (45 ml) se calentó a 100ºC, se trató secuencialmente con 4-ácido metoxifenil borónico (0,648 g, 4,3 mmol) en etanol puro (15 ml) y NaHCO_{3} saturado (30 ml), se calentó a 100ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se recristalizó en dioxano / etanol para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 294 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,31 (d, 2H), 7,72 (t, 4H), 7,03 (d, 2H), 6,86 (s a, 4H), 3,81 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{16}H_{15}N_{5}O\cdot0,33 H_{2}O: C, 64,21; H, 5,27; N, 23,40. Encontrado: C, 64,26; H, 5,35; N, 23,43.
Ejemplo 22 6-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il) -1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesaron el Ejemplo 20A y ácido 4-fluorofenil borónico como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 282 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,32 (d, 2H), 7,77 (m, 4H), 7,32 (t, 2H9, 6,75 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{15}H_{12}FN_{5}\cdot0,25H_{2}O: C, 63,04; H, 4,41; N, 24,50. Encontrado: C, 63,41; H, 4,49; N 24,17.
Ejemplo 23 N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triacin-2-il)fenil]bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 10A (575 mg, 2,8 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (554 mg, 3,1 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas, se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título.
pf 197 - 199ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 343 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,20 (s a, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 1H), 7,94 - 7,91 (m, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 2H), 7,60 - 7,50 (m, 3H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 1H);
Análisis calculado para C_{15}H_{14}N_{6}O_{2}S\cdotC_{2}H_{5}OH: C, 52,56; H, 5,18; N, 21,63. Encontrado C 52,47; H, 5,24; N, 21,54.
Ejemplo 24 6-[1-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-piperidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 24A
Una mezcla de 4-bromobifenilo (19,16 g, 82 mmol) en THF (820 ml) a -78ºC se trató con terc-butillitio (100 ml de una solución 1,7 M en pentano, 170 mmol), se agitó durante 8 minutos, se trató con tricloruro de bismuto (8,62 g, 27,4 mmol) en THF (100 ml), se agitó durante 3 horas más, se trató son NH_{4}Cl saturado acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se secó en un estufa de vacío para dar el compuesto designado.
^{13}C RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 153,83, 141,04, 140,69, 138,07, 129,21, 128,75, 127,33, 127,07.
Ejemplo 24B 6-[1-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-piperidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
El Ejemplo 24A e isonipecotato de etilo se procesaron como en los Ejemplos 2A y 2C para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 347 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,58 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,59 (s a, 4H), 3,61 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 1,58 (m, 4H).
Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{6}O_{2}: C, 58,43; H, 3,92; N, 27,42. Encontrado: C, 58,46; H, 3,76; N, 27,12.
Ejemplo 25 N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triacin-2-il)fenil]-2-naftalenosulfonamida
Se procesó 6-(4-Aminofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina como en Ejemplo 23 pero sustituyendo cloruro de 2-naftalenosufonilo con cloruro de bencenosulfonilo para dar el compuesto del título.
pf 230 - 233ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 393 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,55 (s, 1H), 8,5 (s, 1H9, 8,2 - 8,05 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 7,9 - 7,85 (m, 1H9, 7,8 - 7,75 (m, 1H), 7,74 - 7,6 (m, 2H), 7,3 - 7,2 (m, 2H), 6,96 - 6,65 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{19}H_{16}N_{6}O_{2}S\cdot1,5C_{4}H_{8}O_{2}: C, 57,23; H, 5,37; N, 16,02;. Encontrado: C, 57,11; H, 5,33; N, 16,28.
Ejemplo 26 2,5-dicloro-N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triacin-2-il)fenil]-2-bencenosulfonamida
Se procesó el Ejemplo 10A como en Ejemplo 23 pero sustituyendo cloruro de diclorobencenosulfonilo con cloruro de bencenosulfonilo para dar el compuesto del título.
pf 230 - 233ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 411 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H9, 8,05 (m, 3H), 7,75 - 7,7 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,25 - 7,2 (m, 1H), 6,8 - 6,7 (s a, 4H).
Análisis calculado para C_{15}H_{12}Cl_{2}N_{6}O_{2}S\cdot0,5CH_{3}CH_{2}OH: C, 44,24;H, 3,48; N, 19,35. Encontrado: C, 44,43; H, 3,26; N, 19,44.
Ejemplo 27 6-(1-fenilciclohexil) -1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 1-Fenilciclohexanocarbonitrilo como en Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 153 - 155ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 270 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,4 - 7,4 (m, 2H9, 7,15 (t, 2H), 7,2 - 7,1 (m, 1H), 6,6 - 6,5 (s a, 4H), 2,7 - 2,6 (m, 2H), 1,75 - 1,6 (m, 2H), 1,6 - 1,2 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{15}H_{19}N_{5}: C, 66,89; H, 7,11; N, 26,00. Encontrado: C, 66,94; H 7,20; N, 26,04.
Ejemplo 28 6-[1-(4-metoxifenil)-4-piperidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesaron Tris(4'-metoxi[1,1'-bifenil]bismuto, preparado como en el Ejemplo 24A e isonipecotato de etilo como en los Ejemplo 2A y 2C para dar el compuesto del título.
pf 204 - 205ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 301 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,92 (d, 2H9, 6,81 (d, 2H), 6,58 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,82 (m, 4H).
Ejemplo 29 6-[2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-tiazolil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesaron 2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-4-carboxilato de etilo y Ejemplo 2B como en el Ejemplo 2C para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 339 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 6,82 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{13}H_{9}F_{3}N_{6}S: C, 46,15; H, 2,68; N, 24,84. Encontrado: C, 45,85; H, 2,64; N, 24,44.
Ejemplo 30 6-[1-(4-metoxifenill)ciclohexil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 1-(4-metoxifenil)ciclohexanocarbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 159 - 163ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 300 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,15 (d, 2H9, 6,8 (d, 2h), 6,6 (s a, 4H), 3,7 (s, 3H9, 2,72 - 2,6 (m, 2H), 1,7 - 1,6 (m, 2H), 1,6 - 1,2 (m, 6H).
Análisis calculado para C_{16}H_{21}N_{5}O: C 64,19; H, 7,07; N, 23,39. Encontrado: C, 64,13; H, 7,07; N, 23,25.
Ejemplo 31 6-[4-(2-tienil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Una solución del Ejemplo 20A (500 mg, 1,9 mmol) y 2-tri-n-butilestañotiofeno (840 mg, 2,2 mmol) en dimetilacetamida desgasificada seca (15 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (115 mg, 0,1 mmol), se calentó a 100ºC durante 3 horas, se enfrió, se trató con NaOH 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se recristalizó en etanol / dioxano para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 270 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,31 - 8,24 (m, 2H), 7,8 - 7,72 (m, 2H9, 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,2 - 7,16 (m, 1H), 6,92 (s a, 4H).
Análisis calculado para C_{13}H_{11}N_{5}S: C, 57,97; H, 4,11; N, 26,00. Encontrado: C, 57,91; H, 4,06; N, 25,83.
Ejemplo 32 6-[4-(feniletinil)fenil]1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 32A
Se procesaron 4-Bromobenzonitrilo y trimetil(feniletinil)estaño como en el Ejemplo 31 para dar el compuesto designado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 221 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 32B 6-[4-(feniletinil)fenil]1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4-(feniletinil)benzonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 248 - 249ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 289 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,61 - 7,58 (m, 2H), 7,5 - 7,43 (m, 3H), 6,82 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{17}H_{13}N_{5}: C, 71,06; H, 4,56; N, 24, 37. Encontrado: C, 70,79; H, 4,73; N, 24,08.
Ejemplo 33 N-N'-(6-[1,1'-bifenil]-4-il-1,3,5-triacin-2,4-diil)bis[acetamida] Ejemplo 33A
Se procesó 4-fenilbenzonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto designado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 264 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33B
Una solución del Ejemplo 33A (0,26 g, 0,99 mmol) en anhídrido acético (10 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aclaró con NaHCO _{3} saturado, y se secó al vacío para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 348 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,79 (s, 2H9, 8,43 (d, 2H9, 7,91 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 2,41 (s, 6H);
Análisis calculado para C_{19}H_{17}N_{5}O_{2}: C, 65,70; H, 4,93; N, 20,16. Encontrado: C, 65,63; H, 4,84; N, 20,18.
Ejemplo 34 N-(4-amino-6-[1,1'-bifenil]-4-il-1,3,5-triacin-2-il]acetamida
Una solución del Ejemplo 33A (0,38 g, 1,3 mmol) en anhídrido acético (4 ml) se calentó a 80ºC durante 20 horas, se trató con acetato de etilo y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración al vacío, se aclaró con carbonato sódico acuoso y se secó al vacío para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 306 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,22 (s, 1H), 8,39 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,41 (m, 2H9, 2,36 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{17}H_{15}N_{5}O\cdot0,2CH_{3}CO_{2}H: C, 65,86; H, 5,02; N, 22,07. Encontrado: C, 65,82; H, 4,97; N, 22,37.
Ejemplo 35 N-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triacin-2-il)fenil]-1-naftalenosulfonamida
Se procesó el Ejemplo 10A como en el Ejemplo 23 pero sustituyendo el cloruro de naftalenosulfonilo con cloruro de bencenosulfonilo para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 393 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,8 (s, 1H9, 8,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,83 - 7,6 (m, 4H), 7,2 (t, 1H), 7,15 - 7,1 (m, 1H), 6,83 - 6,7 (m, 4H);
Análisis calculado para C_{19}H_{16}N_{6}O_{2}S\cdotH_{2}O: C, 55,59; H, 4,42; N, 20,47. Encontrado: C, 55,57; H, 4,42; N, 20,52.
Ejemplo 36 6-(4'-azido[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 36A
Una solución de 4'-amino[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (0,490 g, 2,53 mmol) en ácido trifluoroacético (12, 5 ml) se trató secuencialmente con nitrito sódico (0,338 g, 4,90 mmol) y azida sódica (0,33 g, 5,1 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se trató con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO_{4}), y se concentró para dar el compuesto designado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 238 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 36B 6-(4'azido-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó el Ejemplo 36A como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 
\
230ºC (se descompone)
MS (DCI/NH_{3}) m/e 305 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,32 (d, 2H), 7,79 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 6,74 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{8}\cdot0,33 H_{2}O: C, 58,07; H, 4,11; N, 36,12. Encontrado: C, 58,15; H, 3,84; N, 33,09.
Ejemplo 37 6-[4-(4-morfolinil]sulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 37A
Una solución de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (600 mg, 2,98 mmol), morfolina (300 mg, 3,44 mmol) y piridina (350 \mul, 342 mg, 4,33 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se trató con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el compuesto designado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 270 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 37B 4-(2,4-diamino-1,3,5-triacin-2-il)-N-(4-morfolin)bencenosulfonamida
El Ejemplo 37A se procesó como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 337 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 6,91 (s a, 4H), 3,65 - 3,60(m, 4H), 2,94 - 2,88 (m, 4H);
Análisis calculado para C_{13}H_{16}N_{6}O_{3}S: C, 46,42; H, 4,79; N, 24,98. Encontrado: C, 46,21; H, 4,69; N, 25,24.
Ejemplo 38 6-[3-(2-furanil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 6-(4-Bromofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina como en el Ejemplo 31 pero sustituyendo 2-tri-n-butilestañofurano con 2-tri-n-butilestañotiofeno para dar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 254 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,3 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,8 - 6,7 (s a, 4H), 6,65 - 6,6 (m, 1H).
Análisis calculado para C_{13}H_{11}N_{5}O: C, 60,30; H, 5,57; N, 24,30. Encontrado: Cm 59,83; H, 5,44; N, 24,86.
Ejemplo 39 N-N'---[6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diil]bis[acetamida]
El Ejemplo 9 se procesó como en el Ejemplo 33B para dar el compuesto del título.
pf 243 - 245ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 364 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,74 (s, 2H9, 8,38 (d, 2H9, 7,47 (t, 2h), 7,24 (t, 1H), 7,14 (dd, 4H), 2,38 (s, 6H);
Análisis calculado para C_{19}H_{17}N_{5}O_{3}: C, 62,80; H, 4,72; N, 19,27. Encontrado: C, 62,56; H, 4,82; N, 19,40.
Ejemplo 40 N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triacin-2-il]acetamida
El Ejemplo 9 se procesó como en el Ejemplo 34 para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 322 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,21 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,37 (s a, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 2,32 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{17}H_{15}N_{5}O_{2}: C, 63,54; H, 4,71; N, 21,79. Encontrado: C, 63,25; H, 4,79; N, 21,84.
Ejemplo 41 6-(5-fenil-2-furanil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 41A
Se procesaron 5-bromo-2-furoato de metilo, ácido fenilborónico, y tetraquis(trifenilfosfina)paladio como en el Ejemplo 21 para dar el compuesto designado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 203 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41B 6-(5-fenil-2-furanil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Los ejemplos 41A y 2B se procesaron como en el Ejemplo 2C para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 254 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,80 (d, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,78 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{13}H_{11}NO: C 61,65; H, 4,37; N, 27,65. Encontrado: C, 61,33; H, 4,37; N, 27,42.
Ejemplo 42 6-(5-fenil-2-tienil).1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 5-feniltiofeno-2-carboxilato de metilo como en los Ejemplos 41A y 41B para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 270 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,80 (d, 1H), 7,71 - 7,76 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,31 - 7,49 (m, 3H), 6,78 (s a, 4H).
Análisis calculado para C_{13}H_{11}N_{5}S\cdot0,5H_{2}O: C, 56,09; H, 4,34; N, 25,16. Encontrado: C, 56,35; H, 4,01; N, 25,27.
Ejemplo 43 N-N'-[6-(4-feniciclohexil)-1,3,5-triacin-2,4-diil]bis[acetamida]
El Ejemplo 3 se procesó como en el Ejemplo 33B para dar el compuesto del título.
pf 235 - 236ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 354 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,61 (s, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 1,98 (m, 4H), 1,63 (m, 4H).
Análisis calculado para C_{19}H_{23}N_{5}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O: C, 63,76; H, 6,62; N, 19,57. Encontrado: C, 63,83; H, 6,52; N, 19,27.
Ejemplo 44 N-[4-amino-6-(4-fenilciclohexil)-1,3,5-triacin-2-il]acetamida
El Ejemplo 3 se procesó como en el Ejemplo 34 para dar el compuesto del título.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 312 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,02 (s, 1H), 7,28 (m, 7H), 2,54 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,96 (m, 4H), 1,59 (m, 4H).
Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{5}O: C, 65,57; H, 6,80; N, 22,49. Encontrado: C, 65,37; H, 6,85; N, 22,74.
Ejemplo 45 6-(4-fenil-1-naftalenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 45A
Una solución de 4-metoxi-1-naftalenocarbonitrilo (3,5 g, 19 mmol) en diclorometano (15 ml) a -78ºC se trató con BBr_{3} (5 g, 20 mmol) en diclorometano (15 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se trató con AlCl_{3} (5 g, 38 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 30% / hexano para dar el compuesto designado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 187 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 45B
Una solución de Ejemplo 45A (1,0 g, 5,9 mmol), trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) y N-fenil-trifluorometanosulfonamida (2,1 g, 5,9 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se trató con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con HCl al 10%, KOH al 20%, agua, y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el compuesto designado.
MS(DCI/NH_{3}) m/e 319 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 45C
El Ejemplo 45B y ácido fenilborónico se procesaron como en el Ejemplo 21 para dar el compuesto designado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 247 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 45D 6-(4-fenil-1-naftalenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
El Ejemplo 45C se procesó como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 239 - 240ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 314 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,84 - 8,80 (m, 1H), 7,97 (d, 1h), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,69 - 7,48 (m, 8H), 6,84 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{19}H_{15}N_{5}: C, 72,82; H, 4,82; N, 22,34. Encontrado: C, 72,68; H, 4,77; N, 22,35
Ejemplo 46 6-[4-(feniltio)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Una solución de 4-bromobenzonitrilo (1,0 g, 5,5 mmol), tiofenol (644 mg, 5,8 mmol), K_{2}CO_{3} (1,9 g, 13,7 mmol) y CuI (1,05 g, 5,5 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, se trató con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 5% / hexano para dar el compuesto designado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 229 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 46B 6-[4-(feniltio)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
El Ejemplo 46A se procesó como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 213 - 215ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 296 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (d, 2H9, 7,44 - 7,41 (m, 5H), 7,32 (d, 2H), 6,77 (s a, 4H).
Análisis calculado para C_{15}H_{13}N_{5}S: C, 60,99; H, 4,43; N, 23,71. Encontrado: C, 607,0; H, 4,32; N, 23,55.
Ejemplo 47 6-(2-quinilinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 2-quinolinocarbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 239 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,5 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,15 - 8,0 (m, 2H), 7,9 - 7,8 (m, 1H), 7,75 - 7,7 (m, 1H), 7,1 - 7,0 (s a, 2H), 7,07 - 6,9 (s a, 2H).
Análisis calculado para C_{12}H_{10}N_{6}: C, 60,49; H, 4,23; N, 35,27. Encontrado: C, 60,24; H, 3,94; N, 35,12.
Ejemplo 48 6-(3-quinolinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 3-quinilinocarbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 239 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,7 (d, 1H), 9,1 (d, 1H), 8,2 - 8,1 (m, 2H), 6,9 - 6,85 (m, 1H), 6,8 - 6,7 (m, 1H), 7,05 - 6,9 (s a, 4H).
Análisis calculado para C_{12}H_{10}N_{6}: C 60,49; H, 4,23; N, 35,27. Encontrado: C, 60,32; H, 4,06; N, 35,54.
Ejemplo 49 6-(benzo[b]tien-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó benzo[b]tiofeno-2-acetonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 216 - 218ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 258 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,4 - 7,32 (m, 2H9, 6,65 (s a, 4H), 3,90 (s, 2H).
Análisis calculado para C_{12}H_{11}N_{5}S: C, 56,01; H, 4,30; N, 27,21. Encontrado: C, 55,97; H, 4,19; N, 27,31.
Ejemplo 50 6-(2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-6-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-6-carbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 270 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,05 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H9, 6,9 (d, 1H), 6,78 - 6,75 (s a, 4H), 6,70 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 1,20 (s, 6H).
Análisis calculado para C_{14}H_{15}N_{5}O: C, 62,44; H, 5,61; N, 26,00. Encontrado: C,62,19; H, 5,70; N, 25,54.
Ejemplo 51 6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-2-carbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 246 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,0 - 6,75 (m, 8H), 3,5 (t, 1H), 3,3 (d, 2H).
Análisis calculado para C_{11}H_{11}N_{5}O_{2}: C, 53,81; H, 4,52; N, 28,55. Encontrado: C, 53,80; H, 4,36; N, 28,40.
Ejemplo 52 6-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]decan-1-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesaron triciclo[3,3,1,1^{3,7}]decano-1-carboxilato de metilo y el Ejemplo 2B como en el Ejemplo 2C para dar el compuesto del título.
pf 261 - 262ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 246 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,47 (s a,4H), 2,05-1,95 (m, 3H), 1,9-1,88 (m, 6H), 1,77-1,60 (m, 6H).
Análisis calculado para C_{13}H_{19}N_{5}: C, 643,64: H, 7,80; N, 28,54. Encontrado: C, 63,48; H, 7,66; N, 28,34.
Ejemplo 53 6-(1-isoquinolinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 1-isoquinolinocarbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 239 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,7 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (dt, 1H), 7,65 (d, 1H), 6,9 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{12}H_{10}N_{6}\cdot0,3H_{2}O: C, 60,49; H, 4,23; N, 35,27. Encontrado: C, 59,55; H, 4,35; N, 34,03.
Ejemplo 54 (+/-)-4-(4,6-diamino-1,3,5-triazina-2-il)-\alpha-fenilbencenometanol
Una mezcla de Ejemplo 11 (150 mg, 0,515 mmol) y borohidruro sódico (6 mg, 0,15 mmol) en etanol (5ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se aclaró con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título.
pf 214 - 216ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 294 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 82, (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,7 (s a, 4H), 6,0 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
Análisis calculado para C_{16}H_{15}N_{5}O: C, 65,51; H, 5,15; N, 23,87. Encontrado C, 65,33; H, 4,91; N, 23,65.
Ejemplo 55 6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carbonitrilo como en el Ejemplo 10 para dar el compuesto del título.
pf 241 - 244ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 246 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,8 - 8,75(m, 2H), 6,95 - 6,9 (m, 1H), 6,9 - 6,8 (s a, 4H), 4,25 - 4,33 (m, 4H);
Análisis calculado para C_{11}H_{11}N_{5}O_{2}: C, 53,87; H, 4,52; N, 28,56. Encontrado: C, 53,93; H, 4,27; N, 28,31.
Ejemplo 56 6-(1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf > 245ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 221 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,6 - 6,5 (s a, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,9 (t, 5H), 1,87 (t, 5H).
Análisis calculado para C_{10}H_{16}N_{6}: C, 54,53; H, 7,32; N, 38,15. Encontrado: C, 54,40; H, 7,38; N, 38,25.
Ejemplo 57 6-[4-(fenilsulfinil)fenil]1,3,5-triazina-2,4-diamina
Una mezcla de Ejemplo 49 (102 mg, 0,34 mmol) y Oxone (106 mg, 0,17 mmol) en ácido acético (2 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se trató con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se recristalizó en etanol par dar el compuesto del título.
pf 253 - 255ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 312 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,75 - 7,72 (m, 2 H), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 6,82 (s a, 4H).
Análisis calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS\cdot0,25H_{2}O: C 57,03; H, 4,30; N, 22,17. Encontrado: C, 57,47; H, 4,04; N, 21,81.
Ejemplo 58 6-[3-(fenilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4-(fenilsulfonil)benzonitrilo (J. Org. Chem. 1989, 54, 4691) como en el Ejemplo 1, para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 328 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,41 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,71 - 7,60 (m, 3H), 6,92 (s a, 4h);
Análisis calculado para C_{15}H_{13}N_{5}O_{2}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 54,28; H, 4,10; N, 21,10. Encontrado: C, 54,28; H, 3,92; N, 20,82.
Ejemplo 59 E/Z-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazina-2-il)fenil]fenil]metanona, oxima
Una mezcla del Ejemplo 11 (300 mg, 1,03 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (70 mg, 1,0 mmol) en 1:1 etanol / piridina (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas, se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se trató con agua, y se filtró. El precipitado se aclaró con agua y se secó para dar el compuesto del título.
pf 97 - 107ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 307 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,42 (s, 0,5 H), 11,41 (s, 0,5 H), 8,35 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,3- 7,5 (m, 7H), 6,8 (s a, 4H).
Análisis calculado para C_{16}H_{14}N_{6}O\cdotCH_{3}CH_{2}OH: C, 61,35; H, 5,72; N, 23,84. Encontrado: C, 61,67; H, 5,29; N, 23,37.
Ejemplo 60 6-pirazinil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó pirazincarbonitrilo como en el Ejemplo 1, para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 190 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,9 (s a, 2H), 7,1 (s a, 2H), 8,75 - 8,8 (m, 2H), 9,3 (s, 1H);
Análisis calculado para C_{7}H_{7}N_{7}: C 44,44; H, 3,72; N, 51,82. Encontrado: C, 44,40; H, 3,62; N, 51,79.
Ejemplo 61 2,4-diamino-6-[(4-feniletenil)fenil]-1,3,5-triazina Ejemplo 61A
Una solución de cloruro de benciltrifenilfosfonio (22,8 g, 58 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente se trató con hexametildisilazida de litio (1 M en tolueno, 53 ml, 53 mmol), se calentó a reflujo durante 15 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 4-cianobenzaldehído (7 g, 53 mmol) en THF (40 ml), se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se acidificó con HCl al 10%, y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo caliente y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice para dar el compuesto designado.
Ejemplo 61B
El Ejemplo 61A se procesó como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
pf 216 - 217ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 290 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,25 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 6,75 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}N_{5}\cdot0,5CH_{3}CH_{2}CH_{3}: C, 68,45; H, 5,74; N, 21,00. Encontrado: C, 68,50; H, 5,49, N, 21,43.
Ejemplo 62 2,4-diamino-6-[(4-(2-nitrofenil)etenil)fenil]-1,3,5-triazina
Se procesó bromuro de 4-nitrobenciltrifenilfosfonio como en los Ejemplos 61A y 61B para dar el compuesto del título.
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 335 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,25 (t, 4H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (m, 2H), 6,8 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}N_{6}O_{2}: C, 61,07; H, 4,22; N, 25,14. Encontrado: C, 60,78; H, 4,12; N, 24,89.
Ejemplo 63 6-[1,1'-bifenil]-4-il-N-N'-dimetil-1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 63A 2-[1,1'-bifenil]-4-il-4,6-dicloro-1,3,5-triazina
Una mezcla de bromuro de 4-fenil-fenil magnesio (preparado a partir de 4- bromobifenilo (7,75 g, 33 mmol) y limaduras de magnesio (0,83 g, 35 mmol) en 40 ml de éter) y cloruro cianúrico (4,00 g, 21,7 mmol) en benceno (90 ml) y se agitó a 0ºC durante 90 minutos. La reacción se evaporó a sequedad, y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con hexanos al 50%/ cloruro de metileno para dar el compuesto deseado (2,80 g, 43%).
MS (DCI/NH_{3}) m/e 301 (M+H)^{+}.
Ejemplo 63B 6-[1,1'-bifenil]-4-il-N-N'-dimetil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Una mezcla del Ejemplo 63A (0,52 g, 1,72 mmol) y N-metilamina (30 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se redujo en volumen y se diluyó con agua. El precipitado se recogió, se aclaró con agua y éter, y se secó. La purificación de fase inversa HPLC proporcionó el compuesto deseado.
pf 198 - 200ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 292 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,37 (m, 2H), 7,74 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (m a, 2H), 2,28 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{17}H_{17}N_{5}\cdot0,25H_{2}O: C, 69,01; H, 5,96; N, 23,6. Encontrado: C, 69,37; H, 5,85; N, 23,63.
Ejemplo 64 6-[1,1'-bifenil]-4-il-N-metil-1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 64A 4-[1,1'-bifenil]-4-il-6-cloro-1,3,5-triacin-2-amina
Una mezcla de 2-[1,1'-bifenil]-4-il-4,6-dicloro-1,3,5-triazina (Ejemplo 63A) (0,804 g, 2,67 mmol) en 40 ml de éter e hidróxido amónico concentrado (2 ml, 30 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se agitó a 0ºC durante 60 minutos y a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se redujo en volumen, se diluyó con agua, y el precipitado se recogió, se aclaró con agua y éter, y se secó para dar el compuesto deseado (0,090 g, 12%).
MS (DCI/NH_{3}) m/e/ 282 (M+H)^{+}.
Ejemplo 64B 6-[1,1'-bifenil]-4-N-metil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
El Ejemplo 64A (0,090 g, 0,32 mmol) y N-metilamina (6 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se redujo en volumen y se diluyó con agua. El precipitado se recogió, se aclaró con agua y éter y se secó para dar el compuesto deseado (0,062 g, 70%).
pf 237 - 238ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 278 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,51 (t, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,25 (q, 1H), 6,79 (s a, 2H), 2,79 (d, 3H);
Análisis calculado para C_{16}H_{15}N_{5}\cdot0,5C_{4}H_{8}O_{2}: C, 67,27; H, 5,96; N, 21,79. Encontrado: C, 67,20; H, 5,71; N, 22,05.
Ejemplo 65 6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 65A 6-(biciclo[2.2.1]hept-2-en-5-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó biciclo[2.2.1]hept-2-eno-5-carbonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 204 (M+H)^{+}.
Ejemplo 65B 6-(biciclo[2.2.1]hept.2.il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Una solución del Ejemplo 65A en metanol se redujo con gas hidrógeno y paladio sobre carbono, se filtró y se evaporó para dar el compuesto deseado.
pf 216 - 217ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 206 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,52 (s a, 4H), 2,83 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,21 (m,1H), 2,03 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,6 -1,2 (m, 5H), 6,52 (m, 1H).
Análisis calculado para C_{10}H_{15}N_{5}: C, 58,52; H, 7,37; N, 34,12. Encontrado: C, 58,59; H, 7,40; N, 34,00.
Ejemplo 66 6-[1,1'-bifenil]-4-il-N-N'-dietil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Una mezcla de 2,4-di-N-etilamino-6-cloro-1,3,5-triazina (0,55 g, 2,7 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,19 g, 0,16 mmol) en dimetilacetamida desgasificada seca (45 ml) se calentó a 100ºC, se trató secuencialmente con ácido 4-(fenil)fenilborónico (Yabroff et al., Journal of the American Chemical Society, Volumen 56, 1934, páginas 1850 - 1856) (0,80 g, 4,0 mmol) en etanol puro (15 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (30 ml), y la mezcla de reacción se mantuvo a 100ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró y se secó al vacío. El residuo se recristalizó en 2:1 de dioxano / etanol para dar 0,15 g (17%) del compuesto deseado en forma de sólido blanco.
pf 183 - 184ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 320 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 1,16 (m, 6H).
Análisis calculado para C_{19}H_{21}N_{5}O\cdot0,2C_{4}H_{8}O_{2}: C 70,91; H, 6,55; N, 8,28. Encontrado: C, 71,21; H, 6,50; N, 21,13.
Ejemplo 67 6-(2'-nitro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4-Ciano-2'-nitrofenilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto deseado.
pf > 250ºC
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,3 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,05 (dd, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,8 (s a, 4H).
MS (DCI/NH_{3}) m/e 309 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{6}O_{2}: C, 58,44; H, 3,92; N, 27,26. Encontrado: C, 58,46; H, 3,99; N, 27,15.
Ejemplo 68 6-(6-metil-3-piridinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 6-Metilnicotinitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto deseado.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 203 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,23 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 11), 7,38 (d, 1H), 6,81 (s a, 4H), 2,56 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{9}H_{10}N_{6}: C, 53,45; H, 4,98; N, 41,55. Encontrado: C, 53,46; H, 4,94; N, 41,84.
Ejemplo 69 6-(6-cloro-3-piridinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesaron 6-cloronicotinato de metilo y diamida imidodicarbonimídica (2B) como en el Ejemplo 2C para dar el compuesto deseado.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 223, 225 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,17 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H, J = 11), 7,62 (d, 1H), 6,91 (s a, 4H);
Análisis calculado para C_{8}H_{7}ClN_{6}: C, 43,15; H, 3,16; N, 37,74. Encontrado: C, 43,05; H, 3,08; N, 37,50.
Ejemplo 70 6-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 5-bromonicotinonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto deseado.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 267 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,3 (d, 1H), 8,82 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,62 - 8,64 (m, 1H), 6,8 - 7,1 (s a, 1H);
Análisis calculado para C_{8}H_{7}BrN_{6}: C, 35,98; H, 2,64; N, 31,47. Encontrado C, 35,89; H, 2,53; N, 31,22.
Ejemplo 71 6-(2,3-dihidro-2,2,3,3-tetrafluoro-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina
Se procesó 6-Ciano-2,3-dihidro-2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-benzodioxano como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto deseado.
pf 179 - 179ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 275 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,16 (s a, 2H), 6,95 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{11}H_{7}F_{4}N_{5}O_{2}: C; 41,65, H, 2,22; N, 22,08. Encontrado: C, 41,55; H, 2,10; N, 22,09.
Ejemplo 72 6-[4-[(4-clorofenil)metoxi]fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 4-[(4-clorofenil)metoxi]benzonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto deseado.
pf 246 - 248ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 342 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,45 (s, 4H), 7,25 (d, 2H9, 6,9 (d, 2H), 6,6 (s a, 4H), 5,05 (s, 2H9, 3,55 (s, 2H).
Análisis calculado para C_{17}H_{16}ClN_{5}O: C, 59,74; H, 4,72; N, 20,49. Encontrado: C, 59.64; H, 4,64; N, 20,49.
Ejemplo 73 6-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 73A 1-[(4-cianofenil)sulfonil]piperidina
Una mezcla de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (0,51 g, 2,5 mmol) y piperidina (0,60 ml, 517 mg, 6,04 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, HCl al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El sólido blanco resultante (0,61 g, 96%) se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 73B 6-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]1-3,5-triazina-2,4-diamina
El producto del Ejemplo 73A se procesó como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto deseado.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 335 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 6,90 (s a, 4H), 2,90 - 2,97 /m, 4H), 1,50 - 1,59 (m, 4H), 1,32 - 1,42 (m, 2H);
Análisis calculado para C_{14}H_{18}N_{6}O_{2}S: C, 50,28; H, 5,42; N, 25,13. Encontrado: C, 50,43; H, 5,32; N, 25,12.
Ejemplo 74 6-(1-benzoil-4-piperidinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina Ejemplo 74A 1-benzoil-4-piperidinacarbonitrilo
Una mezcla de 1-benzoil-4-piperidona (2,0 g, 9,8 mmol), isocianuro de tosilmetilo (2,5 g, 12,8 mmol) y etanol (1,0 ml, 17,1 mmol) en 30 ml de DME se enfrió en un baño de etanol / hielo y se añadió terc-butóxido potásico a una velocidad tal como para mantener la temperatura de la reacción a < 10ºC. El baño de refrigeración se retiró, y la reacción se dejo agitar durante una noche a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración, se aclararon con DME y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de gel de sílice, y se concentró para dar 2,14 g (66%) de un aceite ligeramente amarillo.
Ejemplo 74B 6-(1-benzoil-4-piperidinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
El producto del Ejemplo 74A se procesó como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto deseado.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 285 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,19 - 7,32 (m, 5H), 6,50 (s a, 4H9, 3,44 (s, 2H), 2,78 - 2,86 (m, 2H), 2,16 - 2,28 (m, 1H), 1,90 - 1,99 (m, 2H), 1,63 - 1,76 (m, 4H);
Análisis calculado para C_{15}H_{20}N_{6} \cdot H_{2}O: C, 59,58; H, 7,33; N, 27,79. Encontrado C, 60,06; H, 7,19; N, 27,94.
Ejemplo 76 N-N'-diacetil-6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 6-[4-(fenilsulfonil)fenil]1,3,5-triazina-2,4-diamina (Ejemplo 58) como en el Ejemplo 33B para dar el compuesto deseado:
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 412 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,18 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,01 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 2,37 (s, 6H).
Análisis calculado para C_{19}H_{17}N_{5}O_{4}: C, 55,47; H, 4,16; N, 17,02. Encontrado: C, 55,47; H, 4,19; N, 17,11.
Ejemplo 77 N-acetil-6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 6-[4-(fenilsulfonil)fenil]1,3,5-triazina-2,4-diamina (Ejemplo 58) como en el Ejemplo 34 para dar el compuesto deseado.
pf > 260ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 370 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,68 (t, 2H), 2,56 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{17}H_{15}N_{5}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O: C, 53,96; H, 4,26; N, 18,51. Encontrado: C, 53,75; H, 3,91; N, 18,83.
Ejemplo 78 6-[2-(1-piperidinil)fenil)]-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Se procesó 2-(1-piperidinil)benzonitrilo como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto deseado:
pf > 250ºC
MS (DCI/NH_{3}) m/e 271 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,27 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,63 (s a, 4H), 3,88 (m, 4H), 1,47(m a, 6H).
Análisis calculado para C_{14}H_{18}N_{6}: C, 62,20; H, 6,71; H, 31,09. Encontrado: C, 61,88, H, 6,36, N, 31,37.

Claims (14)

1. El uso de un compuesto de fórmula (I),
11
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para inhibir la angiogénesis en el tratamiento del cáncer, retinopatía diabética o degeneración macular en un mamífero, en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} y alcanoílo C_{1}- C_{20};
B se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazolilo, tienilo y piridilo; donde los grupos que definen B e Y pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{20}, amino, anillo carbocíclico aromático monocíclico, azido, ciano, halo, haloalquilo C_{1}-C_{20} y nitro;
L se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, -C(=O)-, alquileno C_{1}-C_{20}, alquenileno C_{2}-C_{20}, alquinileno C_{2}- C_{20}, NHC(O)NH-, -O- y -S(O)_{t}-, donde t es 0-2; o donde dicho compuesto es 6-[1-(difenilmetil)-3-azetidinil]- 1,3,5-triazina-2,4-diamina.
2. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L es un enlace covalente.
4. Un compuesto de fórmula (I),
12
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, y alcanoílo C_{1}-C_{20};
B se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{2} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazolilo, tienilo y piridilio; donde los grupos que definen B e Y pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{20}, alcoxi C_{1}-C_{20}, amino, anillo carbocíclico aromático monocíclico, azido, ciano, halo, haloalquilo C_{1}-C_{20} y nitro;
L se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, -C(=O), alquileno C_{1}-C_{20}, alquenileno C_{2}-C_{20}, alquinileno C_{2}- C_{20}, NHC(O)NH-, -O- y -S(O)_{t}-, donde t es 0-2; o donde dicho compuesto es 6-[1-(difenilmetil)-3-azetidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina; con la condición de que se excluyen 2,4-diamino-6-(5-cloro-2-ciclohexiloxi)fenil)- 1,3,5-triazina, 6-(1,1'-bifenil-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina y 6-(1,1'-bifenil-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
5. Un compuesto de fórmula (I),
13
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como un agente terapéutico, donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} y alcanoílo C_{1}- C_{20};
B se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico aromático monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} y heterociclo donde el heterociclo se selecciona entre el grupo compuesto por piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazolilo, tienilo y piridilo; donde los grupos que definen B e Y pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{20}, alcoxi C_{1}-C_{20}, amino, anillo carbocíclico aromático monocíclico, azido, ciano, halo, haloalquilo C_{1}-C_{20} y nitro;
L se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, -C(=O)-, alquileno C_{1}-C_{20}, alquenileno C_{2}-C_{20}, alquinileno C_{2}- C_{20}, NHC(O)NH-, -O- y -S(O)_{t}-, donde t es 0-2; o donde dicho compuesto es 6-[1-(difenilmetil)-3-azetidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina; con la condición de que se excluye 2,4-diamino-6-(5-cloro-2-ciclohexiloxi)fenil)-1,3,5- triazina.
6. El compuesto de la reivindicación 4 ó 5, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 4 ó 5, en el que L es un enlace covalente.
8. Un compuesto de la reivindicación 4, seleccionado entre el grupo compuesto por
6-[1-(difenilmetil)-3-azetidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(1-fenil-4-piperidinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
trans-6-(4-fenilciclohexil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[3-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1,1'-bifenil]-2-il-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(4'-nitro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(4-pentilciclohexil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N-ciclohexil-N'-[\sim-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea,
6-(4'-pentil[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4'-(pentiloxi)[1,1'-bifenil]-4-il]1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(4'-amino[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(5-oxazolil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-[[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
4'-(4,6-diamino-1,3,5-triazina-2-il)[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
6-(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-piperidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(1-fenilciclohexil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1-(4-metoxifenil)-4-piperidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-tiazolil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1-(4-metoxifenil)ciclohexil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(2-tienil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(feniletinil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N,N'-(6-[1,1'-bifenil]-4-il-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis[acetamida],
N-(4-amino-6-[1,1'-bifenil]-4-il-1,3,5-triazin-2-il)acetamida,
6-(4-azido[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N,N'-[6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diil]bis[acetamida],
N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2-il]acetamida,
6-(5-fenil-2-furanil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(5-fenil-2-tienil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N,N'-[6-(4-fenilciclohexil)-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis[acetamida],
N-[4-amino-6-(4-fenilciclohexil)-1,3,5-triazin-2-il]acetamida,
6-[4-(feniltio)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(fenilsulfinil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
2,4-diamino-6-[(4-feniletil)fenil]-1,3,5-triazina,
2,4-diamino-6-[(4-(2-nitrofenil)etenil)fenil]-1,3,5-triazina,
6-[1,1'-bifenil]-4-il-N,N'-dimetil-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1,1'-bifenil]-4-il-N-metil-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1,1'-bifenil]-4-il-N,N'-dietil-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(2'-nitro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(1-benzoil-4-piperidinil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N,N'-diacetil-6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N-acetil-6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina y
6-(2-piperidin-1-ilfenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Un compuesto que es trans-6-(4-fenilciclohexil)-1,3,5-triazina-2,4- diamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5-9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5-7 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la angiogénesis en el tratamiento de la retinopatía diabética o la degeneración macular en un mamífero.
12. El uso de un compuesto de la reivindicación 8 ó 9 para fabricar un medicamento para inhibir la angiogénesis en el tratamiento de la retinopatía diabética o la degeneración macular en un mamífero.
13. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5-7 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la angiogénesis en el tratamiento del cáncer en un mamífero.
14. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la angiogénesis en el tratamiento del cáncer en un mamífero.
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